Водна суспензія циклесоніду для аерозольного розпилення

1. Спосіб одержання стерильної водної суспензії циклесоніду, придатної для аерозольного розпилення, який полягає у тому, що (а) приготовляють водну суспензію циклесоніду, яка містить одну або декілька неіонних фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, і (б) одержану на стадії (а) водну суспензію автоклавують. 2. Спосіб одержання стерильної водної суспензії циклесоніду, придатної для аерозольного розпилення, який полягає у тому, що (а) приготовляють водну суспензію циклесоніду, яка містить принаймні один неіонний регулятор осмомолярності та необов'язково інші фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, і (б) одержану на стадії (а) водну суспензію автоклавують. 3. Спосіб за п. 1 або 2, у якому циклесонід вибирають із групи, що включає [11β, 16α(R)]-16,17[(циклогексилметилен)біс(окси)]-11-гідрокси-21-(2метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-дієн-3,20-діон, 2 (19) 1 3 87123 4 катори рН суспензії, хелатоутворювачі, консервансмоль/кг, від 250 до 350 мосмоль/кг або від 280 до ти та суміші цих речовин між собою. 300 мосмоль/кг. 10. Спосіб за п. 2, у якому прийнятні допоміжні 24. Стерильна водна суспензія за п. 21 або 22, у речовини вибирають із групи, що включає суспенякій середній розмір частинок циклесоніду станодуючі агенти, модифікатори рН суспензії, хелатоувить менше 12 мкм, переважно становить від 0,1 творювачі, консерванти та суміші цих речовин між до 8 мкм, переважно від 1 до 6 мкм, найбільш песобою. реважно від 2 до 4 мкм. 11. Спосіб за п. 10, у якому прийнятні допоміжні 25. Стерильна водна суспензія за п. 22, яка місречовини являють собою неіонні допоміжні речотить неіонний регулятор осмомолярності, вибравини. ний із групи, що включає маніт, гліцерин, глюкозу, 12. Спосіб за п. 9 або 10, у якому модифікатор рН лактозу, трегалозу, сахарозу, пропіленгліколь, сосуспензії використовують як допоміжну речовину, рбіт, ксиліт, поліетиленгліколь, етанол, ізопропаяка являє собою органічну кислоту, вибрану із грунол, циклодекстрини, похідні циклодекстринів і пи, що включає лимонну кислоту, винну кислоту, суміші цих речовин між собою. молочну кислоту та їх суміші. 26. Стерильна водна суспензія за п. 25, яка міс13. Спосіб за п. 9 або 10, у якому суспендуючий тить регулятор осмомолярності, вибраний із групи, агент вибирають із групи, що включає полісорбати, що включає маніт, гліцерин, глюкозу та їх суміші. тилоксапол, полоксамери, полоксаміни, поліоксіе27. Стерильна водна суспензія за п. 21, у якій притиленові похідні рицинової олії, фосфоліпіди, гідйнятні допоміжні речовини вибрані з групи, що роксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелювключає регулятори осмомолярності, суспендуючі лозу, гідроксіетилцелюлозу, метилцелюлозу, агенти, модифікатори рН суспензії, хелатоутворюполівінілпіролідон, полівініловий спирт та їх суміші. вачі, консерванти та суміші цих речовин між со14. Спосіб за п. 13, у якому суспендуючі агенти бою. являють собою ефіри поліоксіетиленсорбітану та 28. Стерильна водна суспензія за п. 22, у якій прижирних кислот (полісорбати). йнятні допоміжні речовини вибрані з групи, що 15. Спосіб за п. 1, при здійсненні якого включає суспендуючі агенти, модифікатори рН (а) неіонні допоміжні речовини або допоміжні ресуспензії, хелатоутворювачі, консерванти та суміші човини розчиняють у воді, цих речовин між собою. (б) розчин при необхідності фільтрують, 29. Стерильна водна суспензія за п. 22, у якій при(в) у розчині до гомогенності суспендують циклейнятні допоміжні речовини являють собою неіонні сонід та допоміжні речовини. (г) одержану на стадії (в) водну суспензію автокла30. Стерильна водна суспензія за п. 27 або 28, яка вують. містить модифікатор рН суспензії як допоміжну 16. Спосіб за п. 2, при здійсненні якого речовину, яка являє собою органічну кислоту, виб(а) неіонний регулятор осмомолярності та при нерану із групи, що включає лимонну кислоту, винну обхідності інші допоміжні речовини розчиняють у кислоту, молочну кислоту та їх суміші. воді, 31. Стерильна водна суспензія за п. 27 або 28, у (б) розчин при необхідності фільтрують, якій суспендуючий агент вибраний із групи, що (в) у розчині до гомогенності суспендують циклевключає полісорбати, тилоксапол, полоксамери, сонід та полоксаміни, поліоксіетиленові похідні рицинової (г) одержану на стадії (в) водну суспензію автоклаолії, фосфоліпіди, гідроксипропілметилцелюлозу, вують. гідроксипропілцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, 17. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, у метилцелюлозу, полівінілпіролідон, полівініловий якому автоклавування проводять при температурі спирт і суміші цих речовин між собою. вище 90°С. 32. Стерильна водна суспензія за п. 31, у якій су18. Спосіб за п. 17, у якому автоклавування проспендуючі агенти являють собою ефіри поліоксіеводять при температурі вище 120 °С. тиленсорбітану та жирних кислот (полісорбати). 19. Спосіб за п. 17, у якому автоклавування про33. Водна суспензія циклесоніду для введення в водять при 121 °С протягом принаймні 15 хв. організм шляхом аерозольного розпилення, у якій 20. Спосіб за п. 1 або 2, у якому осмомолярність концентрація циклесоніду становить від 0,005 до стерильної водної суспензії циклесоніду, придат0,5 % (у відношенні маси до об'єму) (тобто від 0,05 ної для аерозольного розпилення, становить від до 5мг/мл). 225 до 430 мосмоль/кг, від 250 до 350 мосмоль/кг 34. Водна суспензія за п. 21, 22 або 33, у якій сеабо від 280 до 300 мосмоль/кг. редній розмір частинок циклесоніду становить ме21. Стерильна водна суспензія циклесоніду, яка нше 12 мкм, переважно становить від 0,1 до 8 мкм, придатна для аерозольного розпилення та містить більш переважно від 1 до 6 мкм, найбільш переодну або декілька неіонних фармацевтично приважно від 2 до 4 мкм. йнятних допоміжних речовин. 35. Водна суспензія циклесоніду за п. 33, яка яв22. Стерильна водна суспензія циклесоніду, яка ляє собою стерильну суспензію. придатна для аерозольного розпилення та містить 36. Водна суспензія циклесоніду за п. 33, яка явпринаймні один неіонний регулятор осмомолярноляє собою лікарську форму за п. 21 або 22. сті та необов'язково інші фармацевтично прийнят37. Стерильні водні суспензії за п. 21 або 22, які ні допоміжні речовини. містять як допоміжні речовини маніт і полісорбат 23. Стерильна водна суспензія за п. 21 або 22, або гліцерин і полісорбат. осмомолярність якої становить від 225 до 430 мо38. Стерильна водна суспензія за п. 37, яка додатково містить соляну кислоту або лимонну кислоту. 5 87123 6 39. Спосіб профілактики або лікування у пацієнта якому стерильну водну суспензію циклесоніду хворобливого стану, при якому показано застосувводять в організм шляхом аерозольного розпивання глюкокортикостероїду, який полягає у ввелення. денні в організм пацієнта в терапевтично ефекти41. Лікарський продукт у вигляді герметично завній кількості стерильної водної суспензії критої ємності, яка містить стерильну водну суциклесоніду за п. 21, 22 або 33. спензію за будь-яким з п. 21, 22 або 33 та етикетку 40. Спосіб за п. 39, у якому хворобливим станом є з інформацією про застосування цієї водної суастма, пацієнтом є дитина, а лікування полягає в спензії шляхом аерозольного розпилення у ході проведенні безперервного курсу лікування, при безперервного курсу лікування. Даний винахід стосується способу одержання стерильних водних суспензій циклесоніду шляхом стерилізації пропарюванням. Винахід стосується також фармацевтичних композицій, зокрема водних суспензій циклесоніду, призначених для введення в організм шляхом аерозольного розпилення для профілактики і/або лікування респіраторних захворювань. У патенті US 5482934 описані складні ефіри прегна-1,4-дієн-3,20-діон-16-17-ацеталей-21 та їх застосування при лікуванні запальних станів. Ці сполуки мають наступну загальну структуру де R1 означає 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, циклогексил або феніл, a R2 означає ацетил або ізобутаноїл. Циклесонід являє собою міжнародну непатентовану назву (МНН) сполуки формули І, у якій R1 означає циклогексил, а R2 означає ізобутаноїл і повна хімічна назва якої звучить як [11β,16α(R)]-16,17[(циклогексилметилен)біс(окси)]-11 -гідрокси-21 (2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-дієн-3,20діон. За результатами фармакокінетичних досліджень цієї сполуки, яка випробовувалася на ефективність як протиастматичний засіб, було встановлено, що її можна використовувати в складі лікарської форми, яка вводиться в організм за допомогою інгалятора. Циклесонід після його прийому усередину лише помірно всмоктується в шлунково-кишковому тракті та має низьку системну активність. Після перорального прийому концентрація цієї лікарської речовини в печінці досягає високого рівня, і вона винятково швидко метаболізується печінковими оксидазами, чим обумовлений короткий період її напіввиведення із плазми. Циклесонід має в три рази більш низьку системну активність, ніж будесонід, але має в порівнянні з ним більш високу протизапальну активність. Лікарські форми, придатні для введення в організм у їх складі циклесоніду шляхом інгаляції за допомогою інгаляторів, що перебувають під тиском, з дозувальною шкалою (ІДШ), описані, наприклад, в US 6264923 та US 6120752. Крім порошкових інгаляторів (ПІ) і інгаляторів, що перебувають під тиском, з дозувальною шкалою (ІДШ) інший клас пристроїв, що дозволяють вводити в організм лікарські засоби шляхом інгаляції, утворюють аерозольні розпилювачі. Аерозольне розпилення рідких лікарських форм є кращим методом введення лікарських речовин у легені насамперед дітей і людей похилого віку, не здатних правильно управлятися з порошковими інгаляторами та інгаляторами з дозувальною шкалою. Із цієї причини циклесонід доцільно переробляти в лікарські форми, придатні для їх введення в організм шляхом аерозольного розпилення. На відміну від розчинних у воді лікарських речовин, на основі яких можна легко приготувати їх придатні для аерозольного розпилення водні розчини, приготування таких розчинів на основі нерозчинних у воді лікарських речовин, таких як циклесонід, неможливо. Тому подібні лікарські речовини повинні вводитися в організм у вигляді суспензій. Розмір аерозольних крапельок, що утворюються після аерозольного розпилення суспензії, для можливості їх безперешкодного проходження в легені та осідання на них повинен становити приблизно 1-7 мкм. З урахуванням цього при необхідності введення в організм лікарських речовин у складі суспензій важливе значення має розмір суспендованих частинок лікарської речовини, оскільки, як очевидно, розпилювати у вигляді аерозолю можливо тільки частинки, розміри яких менше розмірів самих крапельок аерозолю. Так, наприклад, для приготування таких суспензій придатні мікронізовані лікарські речовини з середнім розміром частинок від 2 до 6 мкм. Інша вимога, що висувається до суспензії для аерозольного розпилення, полягає в тому, що подібні суспензії повинні бути ізотонічними (ізоосмотичними) щоб уникнути подразнення тканини, яка контактує з фармацевтичним препаратом. Крім цього лікарські форми, призначені для введення в організм шляхом аерозольного розпилення, повинні бути стерильними. На відміну від розчинів, які вже в готовому вигляді можна піддавати стерилізації пропарюванням або фільтруванням через бактеріальний фільтр, одержання стерильних суспензій, частинки твердої фази яких мають певні розміри, є більш складною задачею. Суспензії мікронізованої лікарської речовини, середній розмір частинок якої становить від 2 до 6 мкм, неможливо стерилізувати фільтруванням, оскільки тверді частинки таких розмірів просто не можуть проходити через фільтр. 7 87123 8 Інший метод одержання стерильних суспензій стерилізації готової суспензії пропарюванням існує полягає в стерилізації (порошкової) лікарської резначний ризик збільшення в розмірах частинок човини сухим жаром з наступним приготуванням твердої фази в процесі стерилізації. Крім цього суспензії в асептичних умовах. Однак переробці циклесонід не здатний залишатися хімічно стабіцим методом можна піддавати тільки ті лікарські льним при настільки високій температурі через речовини, які мають достатню стабільність для наявність у нього ацетальної структури в його 16 того, щоб витримувати високі температури в прота 17 положеннях. цесі такої стерилізації (відповідно до європейської У публікації WO 04/004739 описані стерильні фармакопеї 4.07, глава 5.1.1, лікарську речовину водні суспензії, які містять циклесонід, стерилізопотрібно витримувати при температурі 160°С провані автоклавуванням, після якого концентрація тягом принаймні 2 год). У публікації WO 99/25359 циклесоніду в суспензії становить 95% або більше описаний спосіб стерилізації порошкового глюков порівнянні з його концентрацією до автоклавукортикостероїду. Відповідно до цієї публікації WO вання. У зазначеній публікації йдеться далі, що 99/25359 процес стерилізації глюкокортикостероїоднорідність вмісту циклесоніду в суспензії навіть дів сухим жаром можна проводити при значно мепісля її стерилізації автоклавуванням можна заншій температурі в порівнянні з температурою, яка безпечити включенням до її складу гідроксипропівважається мінімально необхідною для термічної лметилцелюлози. стерилізації інших речовин. При цьому лікарську Наявні у продажу лікарські форми у вигляді речовину витримують при температурі 110-120°С суспензій глюкокортикостероїдів для аерозольного протягом менше 10 год. У зазначеній публікації розпилення випускаються, наприклад, під товарWO 99/25359 описані далі стерильні фармацевтиними знаками Pulmicort™ та Flixotide™. Призначечні композиції (лікарські форми), які містять глюконі для аерозольного розпилення препарати кортикостероїд та одну або декілька фармацевтиPulmicort™ містять будесонід як лікарську (діючу) чно прийнятних домішок, один або декілька речовину. Крім лікарської речовини до складу тафармацевтично прийнятних розріджувачів або кої суспензії входять хлорид натрію (як регулятор один або декілька фармацевтично прийнятних осмомолярності), полісорбат 80 (як суспендуючий носіїв. Як приклад таких домішок у цій публікації агент), натрієва сіль ЕДТК (як хелатоутворювач), згадуються поверхнево-активні речовини, регулялимонна кислота/цитрат натрію (як забуферюватори рН, хелатоутворювачі, агенти для надання льний агент) і вода. Призначені для аерозольного суспензії ізотонічності та загусники. Подібні стерирозпилення препарати Flixotide™ містять пропіольні фармацевтичні композиції можна одержувати нат флутиказону. Крім лікарської речовини така змішанням стерилізованого глюкокортикостероїду суспензія містить хлорид натрію (як регулятор осз будь-якими прийнятними додатковими інгредієнмомолярності), полісорбат 20 і сорбітанмонолаутами, наприклад, з поверхнево-активною речовират (як суспендуючі агенти), дигідрат монофосфаною, регулятором рН або хелатоутворювачем, ту натрію та безводний двоосновний фосфат агентом для надання суспензії ізотонічності та натрію (як забуферювальний агент), а також воду. загусником. Всі ці компоненти, відмінні від власне Подібна лікарська форма та її одержання описані діючої речовини - глюкокортикостероїду, можна також у публікації WO 95/31964. стерилізувати фільтруванням їх водних розчинів. У На с. 4 цієї публікації йдеться, що такі суспенприкладах 4 та 5 зазначеної публікації описані зії в нерозфасованому вигляді стерилізують шлястерильні лікарські форми, які містять будесонід. хом термічної стерилізації парою. У публікації WO 00/25746 описаний спосіб В основу даного винаходу була покладена заодержання стерильного мікронізованого глюкокордача запропонувати водну суспензію, яка містить тикостероїду (дипропіонату беклометазону) шляциклесонід, зокрема стерильну водну суспензію, хом його опромінення гамма-випромінюванням. придатну для її введення в організм шляхом інгаОднак для одержання стерильної водної суляції. спензії необхідно в ході всього виробничого проПри автоклавуванні водних суспензій циклецесу її одержання дотримуватися асептичних умов соніду, що призначені для аерозольного розпиі використовувати стерилізовані інгредієнти, вклюлення та містять допоміжні речовини, які включачаючи стероїд, для чого, як очевидно, потрібна ють звичайно в склад лікарських форм для велика й спеціальна виробнича установка. аерозольного розпилення (такі як хлорид натрію як Інший метод одержання стерильних водних регулятор осмомолярності), спостерігається аглофармацевтичних композицій полягає в стерилізамерація частинок циклесоніду в процесі стерилізації суспензії опроміненням. У Ilium та ін. (Pharm. ції, що робить суспензію більш не придатною для Chemi. Sci.,, 2-е вид., 1974, сс. 167-174) водну сувведення в організм шляхом інгаляції. спензію, яка містить стероїд, рекомендується стеПри створенні винаходу несподівано було рилізувати опроміненням бета- або гаммавстановлено, що стерильні водні суспензії циклевипромінюванням. соніду, які містять регулятори осмомолярності, Іншим широко розповсюдженим методом стеможна одержувати автоклавуванням водної сурилізації фармацевтичних композицій (лікарських спензії циклесоніду при використанні в ній як доформ) є автоклавування (стерилізація пропарюпоміжних речовин неіонних регуляторів осмомоляванням). Оскільки при автоклавуванні матеріал, рності. У цьому випадку в процесі стерилізації що стерилізують, звичайно нагрівають до темпеподібної суспензії не спостерігається ніякої аглоратури 121 °С, цей метод не придатний для стемерації (злипання) частинок циклесоніду та ніякого рилізації нестабільних лікарських речовин у присузначного їх збільшення за розмірами. тності води при настільки високій температурі. При 9 87123 10 Об'єктом даного винаходу відповідно до цього необхідного терапевтичного ефекту, залежить, як є спосіб одержання стерильної водної суспензії очевидно, від особливостей людини, яку лікують, і циклесоніду, придатної для аерозольного розпиконкретному розладу або захворювання. Ця кільлення, який полягає у тому, що кість залежить також від ефективності використо(а) приготовляють водну суспензію циклесонівуваного аерозольного розпилювача та ступеня ду, яка містить принаймні один неіонний регулятор проникнення аерозольних крапельок у легені та осмомолярності та необов'язково інші фармацевосідання на них. Відповідна концентрація циклесотично прийнятні допоміжні речовини, і ніду в суспензії для аерозольного розпилення мо(б) одержану на стадії (а) водну суспензію авже варіюватися від 0,005 до 0,5% (у відношенні токлавують. маси до об'єму) (тобто від 0,05 до 5 мг/мл). Циклесонід являє собою МНН діючої речовиПід неіонним регулятором осмомолярності відповідно до винаходу мається на увазі фармани, хімічна назва якої звучить як [11b,16a-(R)]цевтично прийнятний засіб неіонної природи, що 16,17-[(циклогексилметилен)біс(окси)]-11-гідроксизвичайно використовується в складі фармацевти21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-дієн-3,20чних розчинів і/або суспензій для надання їм ізодіон. Циклесонід і спосіб його одержання описані в тонічності, тобто осмотического тиску, що дорівUS 5482934. Відповідно до винаходу назва "цикнює осмотичному тиску рідин організму. Неіонні лесонід" охоплює також сольвати циклесоніду, регулятори осмомолярності, які можна використофізіологічно функціональні похідні циклесоніду або вувати відповідно до даного винаходу, можна виїх сольвати. Фізіологічно функціональні похідні бирати, наприклад, із групи, що включає маніт, циклесоніду, які можна згадати щодо даного винагліцерин, глюкозу, лактозу, трегалозу, сахарозу, ходу, переважно являють собою хімічні похідні пропіленгліколь, сорбіт, ксиліт, поліетиленгліколь, циклесоніду, які мають подібну до нього фізіологіетанол, ізопропанол, циклодекстрини, похідні цикчну функцію, або активний метаболіт циклесоніду, лодекстринів і суміші цих речовин між собою. До наприклад, 21-гідроксизаміщена похідна циклесокращих неіонних регуляторів осмомолярності наніду (названа також дезізобутирилциклесонідом лежать маніт, гліцерин, глюкоза та їх суміші. Ціль або скорочено дез-ЦИК). Повна хімічна назва 21додавання до пропонованого у винаході суспензії гідроксизамещенної сполуки звучить як 16a,17регулятора осмомолярності полягає в наданні їй (22R,S)-циклогексилметилендіокси-11β, 21 ізотонічності або осмотического тиску, близького дигідроксипрегна-1,4-дієн-3,20-діон. Ця сполука та до осмотичному тиску рідин організму, тобто в спосіб її одержання описані в WO 94/22899. Відпонаданні осмомолярності, що дорівнює 290 мосмовідно до винаходу під назвою "циклесонід" маєтьмоль/кг. У кращому варіанті здійснення винаходу ся на увазі не тільки чистий R-епімер сполуки [ 11 неіонний регулятор осмомолярності повинен бути β, 16α]-16,17- [(циклогексилметилен)біс(окси)]-11 присутнім у пропонованій у винаході суспензії в гідрокси-21 -(2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4такій кількості, щоб осмомолярність суспензії стадієн-3,20-діону, але і суміші її R/S-епімерів у будьновила від 225 до 430 мосмомоль/кг, краще від якому їх необхідному співвідношенні в суміші (тоб250 до 350 мосмомоль/кг, найбільш краще від 280 то маються на увазі сполуки [11β, 16a(R)]-16,17до 300 мосмомоль/кг. Для спеціаліста в даній га[(циклогексилметилен)біс(окси)]-11-гідрокси-21-(2лузі очевидно, що кількість регулятора осмомоляметил-1-оксопропокси)прегна-1,4-дієн-3,20-діон та рності, яка необхідна для встановлення осмомо[11β,16α(S)]-16,17лярності на необхідне значення, залежить від [(циклогексилметилен)біс(окси)]-11 -гідрокси-21 наявності в лікарській формі інших допоміжних (2-метил-1 -оксопропокси)прегна-1,4-дієн-3,20речовин, що впливають на її загальну осмомолярдіон), при цьому кращі суміші, які містять в основность. ному R-епімери. Відповідно до винаходу вираз Крім циклесоніду та неіонного регулятора ос"містить в основному R-епімери" означає, що на момолярності суспензія, одержувана пропоновачастку S-епімерів у подібній суміші припадає не ним у винаході способом, може містити одну або більше 5%, переважно не більше 1%. декілька додаткових прийнятних допоміжних речоСередній розмір частинок циклесоніду, присувин. тнього у водній суспензії, бажано повинен знахоЯк приклад відповідних допоміжних речовин дитися в інтервалі, що дозволяє ефективно вводиможна назвати суспендуючі агенти, модифікатори ти циклесонід в організм шляхом аерозольного рН суспензії, хелатоутворювачі та необов'язково розпилення. У кращому варіанті середній розмір консерванти. Щодо цього було встановлено, що частинок циклесоніду (визначений лазерною дифпри одержанні суспензій пропонованим у винаході рактометрією) повинен становити менше 12 мкм, способом слід уникати включення до їх складу краще від 0,1 до 8 мкм, більш краще від 1 до 6 іонних допоміжних речовин (наприклад, іонних мкм, найбільш краще від 2 до 4 мкм. Циклесонід з буферних систем), оскільки вони можуть привести таким розміром його частинок можна одержувати до збільшення в розмірах частинок циклесоніду і їх мікронізацією більших частинок циклесоніду, які агломерації в суспензії в процесі її автоклавуванутворюються в процесі його одержання (наприня. Тому в кращому варіанті здійснення винаходу клад, способом, описаним в WO 98/009982), або відповідні допоміжні речовини слід вибирати із можна одержувати безпосередньо відповідними групи неіонних допоміжних речовин. методами кристалізації, що дозволяють одержуваВідповідно до цього в іншому варіанті здійсти частинки необхідного розміру. нення винаходу в ньому пропонується спосіб одеКількість циклесоніду або його фармацевтично ржання стерильної водної суспензії циклесоніду, прийнятної солі, сольвату або фізіологічно функціональної похідної, яка необхідна для досягнення 11 87123 12 придатної для аерозольного розпилення, який має особливо важливе значення при розфасовуполягає у тому, що ванні суспензії у флакони для багаторазового за(а) приготовляють водну суспензію циклесоністосування препарату, що міститься у них. Як приду, яка містить одну або декілька неіонних фармаклад прийнятних консервантів можна назвати цевтично прийнятних допоміжних речовин, і бензойну кислоту, сорбінові кислоти та їх солі, (б) одержану на стадії (а) водну суспензію авпропіонову кислоту та її солі, фенол і відповідні токлавують. похідні, такі як крезол і хлоркрезол, хлорбутанол, Суспендуючі агенти використовують для одбензиловий спирт, фенілетиловий спирт, бутилпанорідного розподілу окремих частинок циклесоніду рабен і пропілпарабен. в суспензії і тим самим для забезпечення її гомоНижче представлені склади кращих пропоногенності. Як приклад суспендуючих агентів, які ваних у винаході композицій або лікарських форм, можна використовувати в складі одержуваних що містять наступні компоненти в суспендованопропонованим у винаході способом суспензій, мому/розчиненому у воді для ін'єкцій вигляді: жна назвати ефіри поліоксіетиленсорбітану та жициклесонід мікроні- 0,025-0,1% (у відношенні марних кислот (полісорбати), прості алкіларилові зований си до об'єму) поліефіри спиртів, такі як тилоксапол, полоксаме2,5% (у відношенні маси до гліцерин ри, полоксаміни, поліоксіетиленові похідні рицинооб'єму) вої олії, фосфоліпіди, гідроксипропілметилцелюполісорбат 20 0,0125-0,05% (у відношенні лозу, гідроксипропілцелюлозу, маси до об'єму) циклесонід мікроні- 0,025-0,1% (у відношенні магідроксіетилцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, полівініловий спирт та їх суміші. До зований си до об'єму) гліцерин кращих суспендуючих агентів належать поліоксіе2,5% (у відношенні маси до тиленові похідні рицинової олії, полоксамери, пооб'єму) полісорбат 80 0,0125-0,05% (у відношенні лісорбати, тилоксапол та їх суміші. Особливо кращими суспендуючими агентами є полісорбати, маси до об'єму) наприклад, полісорбат 20 (моноефір поліоксіетициклесонід мікроні- 0,025-0,1% (у відношенні мазований си до об'єму) лену 20, сорбітану та лауринової кислоти) і полісорбат 80 (моноефір поліоксіетилену 20, сорбітану 5,0% (у відношенні маси до маніт та олеїнової кислоти). об'єму) полісорбат 20 0,0125-0,05% (у відношенні Концентрація використовуваних у складі лікарської форми суспендуючих агентів значною маси до об'єму) мірою залежить від концентрації суспендованої циклесонід мікроні- 0,025-0,1% (у відношенні мазований си до об'єму) лікарської речовини. Суспендуючий агент додають маніт у кількості, необхідній для одержання ефективної 5,0% (у відношенні маси до гомогенної суспензії циклесоніду. Співвідношення об'єму) між лікарською речовиною та суспендуючим агенполісорбат 80 0,0125-0,05% (у відношенні том звичайно може варіюватися в межах від 0,05:1 маси до об'єму) до 50:1. Ще одним об'єктом даного винаходу є стериПри необхідності до суспензії можна додавати льна водна суспензія циклесоніду, яка придатна модифікатори її рН. Як приклад відповідних модидля аерозольного розпилення та містить одну або фікаторів рН можна назвати неорганічні та органідекілька неіонних фармацевтично прийнятних дочні кислоти із групи, що включає соляну кислоту, поміжних речовин. фосфорну кислоту, сірчану кислоту, лимонну кисНаступним об'єктом винаходу є стерильна волоту, винну кислоту, молочну кислоту та їх суміші. дна суспензія циклесоніду, яка містить принаймні Краще використовувати органічні кислоти. Оскільодин неіонний регулятор осмомолярності та неки для циклесоніду, як відомо, характерна нестаобов'язково інші фармацевтично прийнятні допобільність у лужних умовах, значення рН суспензії міжні речовини. Таку стерильну водну суспензію переважно встановлювати на нейтральне або злекраще одержувати пропонованим у винаході спогка кисле. собом. В одному з варіантів здійснення винаходу До суспензії можна далі додавати в прийнятпропонована в ньому стерильна водна суспензія них концентраціях (наприклад, від 0,01 до 0,1%) не містить ніякого консерванту. хелатоутворювачі, такі як едитинова кислота або її Ще одним об'єктом винаходу є водна суспенсолі (едетати). Хелатоутворювачі можуть виконузія циклесоніду, яка призначена для введення в вати функції антиокисників-синергістів, які зв'язуорганізм шляхом аерозольного розпилення та ють присутні в слідових кількостях важкі метали та концентрація циклесоніду в якій становить від поліпшують таким шляхом хімічну стабільність 0,005 до 0,5% (у відношенні маси до об'єму) (тобто лікарської речовини або допоміжних речовин. Хевід 0,05 до 5 мг/мл). У кращому варіанті така сулатоутворювачі можуть, крім того, мати деяку проспензія є стерильною. тимікробну активність. Суспензії, які піддають стерилізації пропоноПропонована у винаході лікарська форма неваним у винаході способом, можна одержувати зважаючи на її стерилізацію пропонованим у винатрадиційними методами приготування суспензійході способом необов'язково може містити один них лікарських форм. У кращому варіанті здійсабо декілька консервантів. Перевага, пов'язана з нення винаходу суспензії, які піддають стерилізації додаванням консерванту до пропонованих у винапропонованим у винаході способом, можна одерході лікарських форм, полягає в збереженні при їх жувати розчиненням неіонного регулятора осмовикористанні їх мікробіологічної якості. Цей фактор молярності та необов'язково інших допоміжних 13 87123 14 речовин (наприклад, суспендуючого агенту) в (г) одержану на стадії (в) водну суспензію авочищеній воді або воді для ін'єкцій. При необхідтоклавують. ності цей розчин допоміжних речовин можна філь[Якщо не зазначене інше, кількості, виражені у трувати (стерилізувати фільтруванням). У цьому відсотках (%), являють собою масові відсотки розчині потім до гомогенності суспендують цикле(мас.%) у перерахунку на загальну масу лікарської сонід із прийнятним розміром частинок (наприформи (у відношенні маси до об'єму)]. клад, перемішуванням або з використанням турНижче винахід проілюстрований на прикладах, боемульгатора, такого як Ultraturrax). Готовий що не обмежують його обсяг. склад розфасовують у відповідні ємності (наприПриклади клад, флакони), закупорюють і стерилізують проПриклад 1 парюванням. В іншому варіанті готовий склад мо2,5 кг гліцерину та 12,5 г полісорбату 80 розжна стерилізувати пропарюванням у чиняють в 100 л води для ін'єкцій. Одержаний рознерозфасованому вигляді, а потім розфасовувати чин фільтрують через фільтр з розміром пор 0,2 в асептичних умовах у стерильні флакони та закумкм. Далі додають 25 г мікронізованого циклесоніпорювати їх. Замість скляних флаконів можна таду та суспензію для її гомогенізації перемішують кож використовувати ємності, які виготовляють у протягом принаймні 1 год. Потім суспензію розфаході єдиного формовочно-фасовочносовують у скляні флакони. Кожен флакон містить закупорювального процесу. У цьому випадку готопо 2 мл суспензії. Флакони протягом 15 хв стерилівий склад можна стерилізувати пропарюванням у зують в автоклаві в присутності насиченої пари нерозфасованому вигляді, а потім розфасовувати при температурі 121°С. в асептичних умовах у такі ємності. Можливо таПриклад 2 кож спочатку розфасовувати готовий склад в єм5 кг маніту та 25 г полісорбату 20 розчиняють ності, що виготовляють у ході єдиного формовочв 100 л води для ін'єкцій. Одержаний розчин фільно-фасовочно-закупорювального процесу, і лише трують через фільтр з розміром пор 0,2 мкм. Далі після цього стерилізувати їх пропарюванням. додають 50 г мікронізованого циклесоніду та суПід стерилізацією пропарюванням або під авспензію для її гомогенізації перемішують протягом токлавуванням відповідно до даного винаходу принаймні 1 год. Потім суспензію розфасовують у мається на увазі спосіб стерилізації у відповідному скляні флакони. Кожен флакон містить по 2 мл апарату для стерилізації парою (автоклаві) під суспензії. Флакони протягом 15 хв стерилізують в високим тиском і при високій температурі, що заавтоклаві в присутності насиченої пари при темпедовольняє критеріям фармакопеї США (US ратурі 121°С. Pharmacopeia 26, глава 1211 "Sterilization and Приклад 3 sterility assurance of compendial articles"), європей5,5 кг глюкози та 12,5 г тилоксаполу розчиняської фармакопеї (Ph. Eur. 4.07, глава 5.1.1 ють в 100 л води для ін'єкцій. Одержаний розчин "Methods of preparation of sterile products") або інфільтрують через фільтр з розміром пор 0,2 мкм. ших фармакопей. Під стерильною водною суспенДалі додають 25 г мікронізованого циклесоніду та зією в даному контексті мається на увазі водна суспензію для її гомогенізації перемішують протясуспензія, що задовольняє критеріям фармакопеї гом принаймні 1 год. Потім суспензію розфасовуСША (US Pharmacopoeia 26, глава 71 "Sterility ють у скляні пляшки, кожна з яких вміщає приблиtests"), європейської фармакопеї (Ph. Eur. 4.07, зно по 1 л суспензії. Після цього пляшки протягом глава 2.6.1 "Sterility"...) або інших фармакопей. 20 хв стерилізують в автоклаві в присутності насиПри здійсненні пропонованого у винаході споченої пари при температурі 121°С. Після заверсобу лікарську форму (суспензію) краще піддавати шення процесу стерилізації стерильну суспензію впливу температури, що перевищує 90°С, яка барозфасовують в асептичних умовах у ємності, які жано становить 120°С, найбільш краще принаймні виготовляють у ході єдиного формовочно121 °С. В іншому кращому варіанті при здійсненні фасовочно-закупорювального процесу. Як кінцепропонованого у винаході способу лікарську форвий продукт одержують виготовлені з поліетилену му (суспензію) витримують при температурі, що або поліпропілену в ході єдиного формовочностановить принаймні 121 °С, протягом принаймні фасовочно-закупорювального процесу ємності, що 15 хв у присутності насиченої пари під тиском. містять по 2 мл суспензії. Можливо також використання інших прийнятних Приклад 4 комбінацій температури (наприклад, температури 5 кг маніту та 25 г полісорбату 20 розчиняють нижче 90°С) і тривалості стерилізації, за умови, що в 100 л води для ін'єкцій. Значення рН одержаного при всіх таких комбінаціях одержують стерильну розчину встановлюють на 6 додаванням до нього лікарську форму, яка задовольняє вимогам / станлимонної кислоти. Після цього розчин фільтрують дартів, викладених у різних фармакопеях. через фільтр з розміром пор 0,2 мкм. Далі додаНаступним об'єктом винаходу є спосіб одерють 50 г мікронізованого циклесоніду та суспензію жання стерильної суспензії циклесоніду, який подля її гомогенізації перемішують протягом прилягає у тому, що наймні 1 год. Потім суспензію розфасовують у (а) неіонний регулятор осмомолярності та при скляні флакони. Кожен флакон містить по 2 мл необхідності інші допоміжні речовини розчиняють суспензії. Флакони протягом 40 хв стерилізують в у воді, автоклаві в присутності насиченої пари при темпе(б) розчин при необхідності фільтрують, ратурі 121 °С. (в) у розчині до гомогенності суспендують цикПорівняльні приклади лесонід та Приклад 5 15 87123 16 У воді для ін'єкцій приготовляли суспензії, які ня аналізованої суспензії 0,1%-ним розчином полімістять 0,05% мікронізованого циклесоніду, сорбату 80 у воді, обчислення згідно з Фраунгофе0,025% полісорбату 20 (композиція І), полісорбату ру, при необхідності обробка ультразвуком). 80 (композиція II) або кремофору RH40 (композиОтримані значення d10, d50 та d90 представлені в ція III) як суспендуючий агент та 0,9% хлориду наведеній нижче таблиці. Відповідно до винаходу натрію як регулятор осмомолярності. Потім сувеличини d10, d50 та d90 означають розмір частиспензії розфасовували в скляні флакони та стеринок, серед яких 10, 50, відповідно 90% від усієї їх лізували пропарюванням (121 °С, 20 хв). До та кількості мають розмір менше зазначеного. Перед після стерилізації лазерною дифрактометрією випроведенням вимірювань аналізовані зразки значали розмір суспендованих частинок (прилад струшували для ресуспендування осілих частинок. Particle sizer series 2600, фірма Malvern, розведенКомпозиція І II III До стерилізації d50 [мкм] d10 [мкм] 1,98 2,27 2,05 4,15 4,74 4,29 З наведених у таблиці даних видно, що у всіх суспензіях було виявлене збільшення розмірів частинок після стерилізації. При цьому були помітні великі, злиплі агломерати частинок. Приклад 6 У воді для ін'єкцій приготовляли суспензії, які містять 0,05% мікронізованого циклесоніду, 0,025% полісорбату 20 як суспендуючий агент та 2,5% гліцерину (композиція IV), 5% маніту (композиція V) або 5% глюкози (композиція VI) як регулятор осмомолярності. Потім суспензії розфасовували в скляні флакони та стерилізували Композиція IV V VI До стерилізації d50[мкм] d10[мкм] 0,432 0,447 0,461 2,357 2,260 2,424 З наведених у таблиці даних видно, що при використанні неіонних регуляторів осмомолярності не спостерігалося ніякого значного збільшення розміру частинок. Чистота циклесоніду у всіх композиціях після стерилізації за даними РХВРаналізу перевищувала 99,5%, що вказує на стабільність лікарської речовини. Приклад 7 Приготовляли суспензії, які містять 0,05% мікронізованого циклесоніду та 0,025% полісорбату 20 як суспендуючий агент, а також містять 0,9% хлориду натрію (композиція І) як іонний регулятор осмомолярності або не містять зовсім ніякого іонКомпозиція І VII d90 [мкм] 8,83 9,32 8,81 13,53 11,39 10,37 2,581 2,508 З наведених у таблиці даних видно, що в суспензії, яка не містить іонний регулятор осмомолярності, не було виявлено ніякого значного збільшення розміру частинок після завершення процесу стерилізації. 80,06 79,01 74,05 110,12 109,92 108,88 пропарюванням (121 °С, 20 хв). До та після стерилізації лазерною дифрактометрією визначали розмір суспендованих частинок (прилад Mastersizer 2000, фірма Malvern, розведення аналізованої суспензії водою, обчислення згідно Мі, прийнятий для суспендованих частинок показник заломлення 1,52). Перед проведенням вимірювань аналізовані зразки струшували для ресуспендування осілих частинок. Отримані значення d10, d50 та d90 представлені в наведеній нижче таблиці. d90[мкм] d10 [мкм] 4,854 4,638 4,943 1,260 1,248 1,268 Після стерилізації d50 [мкм] d90 [мкм] 2,317 2,281 2,713 3,980 3,871 6,036 ного регулятора осмомолярності (композиція VII). Потім суспензії розфасовували в скляні флакони та стерилізували пропарюванням (121 °С, 20 хв). До та після стерилізації лазерною дифрактометрією визначали розмір суспендованих частинок (прилад Mastersizer 2000, фірма Malvern, розведення аналізованої суспензії водою, обчислення згідно Мі, прийнятий для суспендованих частинок показник заломлення 1,52). Перед проведенням вимірювань аналізовані зразки струшували для ресуспендування осілих частинок. Отримані значення d10, d50 та d90 представлені в наведеній нижче таблиці. До стерилізації d50[мкм] d90 [мкм] d10[мкм] 0,382 0,393 Після стерилізації d50 [мкм] d90 [мкм] d10 [мкм] 5,623 5,483 d10[мкм] 1,259 Після стерилізації d50[мкм] d90[мкм] великі білі агломерати 2,268 3,887 Приклад 8 Для дослідження стерилізованих суспензій, які містять неіонні регулятори осмомолярності, на стабільність розмірів частинок при зберіганні розміри частинок суспензій визначали після їх збері 17 87123 18 гання протягом 4 тижнів при кімнатній температурі. ки струшували для ресуспендування осілих частиПеред проведенням вимірювань аналізовані зразнок. Композиція IV Композиція V VI d10[мкм] 1,260 d10 [мкм] 1,248 1,268 Спочатку d50[мкм] 2,317 Спочатку d50 [мкм] 2,281 2,713 d90[мкм] 3,980 d90 [мкм] 3,871 6,036 Як видно з наведених у таблиці даних, при зберіганні суспензій у них не спостерігалося ніякої значної зміни розмірів частинок, що вказує на високу стабільність суспензій. Приклад 9 Описаним у прикладах 1 та 2 методом приготовляли суспензії, які містять 0,05% мікронізовано Полісорбат 20, 0,025% Маніт, 5% Лимонна кислота до рН 4 Полісорбат 20, 0,025% Маніт, 5% Лимонна кислота до рН 5 Полісорбат 20, 0,025% Маніт, 5% Лимонна кислота до рН 6 Полісорбат 20, 0,025% Маніт, 5% рН 7, без додавання лимонної кислоти го циклесоніду. Крім цього до суспензії для регулювання її значення рН додавали лимонну кислоту. До та після стерилізації описаним у прикладі 6 методом визначали розміри частинок зразків. До стерилізації Після стерилізації d10[мкм] d50[мкм] d90[мкм] d10[мкм] d50[мкм] d90[мкм] 0,455 2,355 4,894 1,302 2,806 6,573 0,440 4,810 1,299 2,636 5,002 2,471 5,137 1,266 2,765 6,785 0,475 d10 [мкм] 0,468 2,351 0,468 У результаті додавання лимонної кислоти не спостерігалося ніякої значної зміни розмірів частинок після завершення процесу стерилізації. Приклад 10 Описаним у прикладах 5 та 6 методом приготовляли суспензії, які містять 0,05% мікронізовано Полісорбат 20, 0,025% Маніт, 5% Лимоннокислий буфер, 0,0001 моль/л Полісорбат 20, 0,025% Маніт, 5% Лимоннокислий буфер, 0,001 моль/л Полісорбат 20, 0,025% Маніт, 5% Лимоннокислий буфер, 0,01 моль/л Після 4-тижневого зберігання d10 [мкм] d50 [мкм] d90 [мкм] 1,349 2,430 4,087 Після 4-тижневого зберігання d10 [мкм] d50 [мкм] d90 [мкм] 1,320 2,374 3,991 1,223 2,727 6,236 2,428 5,033 1,325 2,529 4,379 го циклесоніду. Крім цього до суспензій у різних концентраціях додавали лимоннокислі буфери з рН 5 (лимонна кислота/цитрат натрію). До та після стерилізації визначали розміри частинок зразків описаним у прикладі 6 методом. До стерилізації d50 d90 [мкм] [мкм] 2,445 5,041 d10 [мкм] 1,250 Після стерилізації d50 d90 [мкм] [мкм] 2,886 9,170 0,484 2,545 5,241 1,270 4,479 21,788 0,468 2,445 5,041 1,527 6,798 47,779 Результати вимірювання розмірів частинок до та після стерилізації свідчать про те, що зі збільшенням концентрації буфера розміри частинок суспензій після їх стерилізації збільшуються. Звід си видно, що суспензії, які містять іонні забуферювальні агенти, проявляють схильність до збільшення розміру їх частинок у процесі стерилізації. Приклад 11 19 87123 20 У воді для ін'єкцій приготовляли суспензії, які тім суспензії розфасовували в скляні флакони та містять 0,05% мікронізованого циклесоніду, стерилізували пропарюванням при 110°С протягом 0,025% полісорбату 20 як суспендуючий агент та 120 хв. До та після стерилізації визначали розміри 2,5% гліцерину (композиція IV) або 5% маніту частинок зразків описаним у прикладі 6 методом. (композиція V) як регулятор осмомолярності. По До стерилізації Твін 20, ,025% Гліцерин, ,5% Твін 20, ,025% Маніт, 5% Після стерилізації при 110°С протягом 120 хв Після приблизно 5-місячного зберігання при кімнатній температурі d10 [мкм] 0,932 d50 [мкм] 2,093 d90 [мкм] 4,138 d10 [мкм] 1,388 d50 [мкм] 2,500 d90 [мкм] 4,204 d10 [мкм] 1,314 d50 [мкм] 2,505 d90 [мкм] 4,483 0,785 1,825 4,133 1,269 2,415 4,255 1,255 2,388 4,352 Отримані результати свідчать про те, що ні після завершення процесу стерилізації, ні після приблизно 5-місячного зберігання стерильних суспензій при кімнатній температурі не спостерігалося ніякої значної зміни розмірів їх частинок. Промислова придатність Пропоновану у винаході водну суспензію циклесоніду можна використовувати для профілактики або лікування хворобливого стану у ссавця, такого як людина (називається також пацієнтом), при якому показано застосування глюкокортикостероїду. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також спосіб профілактики або лікування у ссавця, такого як людина, хворобливого стану, при якому показано застосування глюкокортикостероїду, який полягає у введенні в організм ссавця в терапевтично ефективній кількості водної суспензії циклесоніду, зокрема пропонованої у винаході стерильної водної суспензії циклесоніду. Пропонована у винаході водна суспензія циклесоніду найбільш придатна для профілактики і/або лікування респіраторних захворювань. До таких респіраторних захворювань відповідно до винаходу належать, зокрема, захворювання, пов'язані із запальними захворюваннями дихальних шляхів і/або оборотною обструкцією дихальних шляхів, як, наприклад, астма, нічна астма, астма при навантаженні, хронічні обструктивні захворювання легень (ХОЗЛ) (наприклад, хронічний бронхіт і бронхіт зі стерторозним диханням, емфізема), круп, інфекція дихальних шляхів і захворювання верхніх дихальних шляхів (наприклад, риніт, такий як алергійний та сезонний риніт). Пропоновані у винаході водні суспензії найбільш придатні для внутрішньолегеневого введення, насамперед шляхом аерозольного розпилення. Пропоновану у винаході суспензію можна також вводити в організм будь-яким іншим прийнятним шляхом. Для введення в організм шляхом аерозольного розпилення пропоновану у винаході суспензію можна розпилювати за допомогою відповідних розпилювачів, наприклад, за допомогою розпилювача, з'єднаного з компресором (струминного розпилювача) (наприклад, за допомогою розпилювачів Pari LC star™, Pari LC plus™, Omron VC™, Sidestream MS 2400 та 2200™, Halolite™, Circulaire™ і компресорів eg Pari Proneb™ Ultra, DeVilbriss Pulmo Aide™, Medic Aid Portaneb™, Invacare Envoy™, MPV Truma MicroDrop™), a також за допомогою розпилювачів нового покоління з різними принципами дії (наприклад, eflow™ фірми PARI, Omron U22 та Microair™ фірми Omron, AeroNeb™ фірми Aerogen, Touchspray™ фірми Odem, Microhaler™ фірми Pfeiffer). Введення в організм шляхом аерозольного розпилення найбільш придатне для лікування пацієнтів, які страждають респіраторним захворюванням та які мають труднощі з правильним поводженням з іншими пристроями для інгаляції, наприклад, дітей віком від грудного до пубертатного або людей похилого віку, не здатних правильно управлятися з порошковими інгаляторами та інгаляторами з дозувальною шкалою. У кращому варіанті під пацієнтом відповідно до винаходу мається на увазі дитина. Під дитиною відповідно до даного винаходу мається на увазі людина у віці менше вісімнадцяти років (наприклад, у віці сімнадцяти років, п'ятнадцяти років, десяти років, дев'яти років, п'яти років, двох років, 6 місяців і т.д.). У кращому варіанті під дитиною мається на увазі людина препубертатного віку й, зокрема, людина віком від 6 місяців до 10 років, насамперед від 12 місяців до 8 років. Кількість циклесоніду або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату або фізіологічно функціональної похідної, що необхідна для досягнення необхідного терапевтичного ефекту, залежить, як очевидно, від особливостей пацієнта, якого лікують, і конкретного розладу або захворювання, що підлягає лікуванню. При монотерапії циклесонід звичайно вводять в організм пацієнтів шляхом інгаляції в добовій дозі, що варіюється від 0,05 до 2 мг, переважно від 0,1 до 1 мг, і яку можна вводити в організм однією дозою або декількома більш дрібними дозами. У кращому варіанті добову дозу циклесоніду вводять в організм однією дозою або двома більш дрібними дозами, більш краще однією дозою. Разову добову дозу циклесоніду можна вводити в організм у будь-який час доби, наприклад, ранком або, що більш краще, ввечері. У кращому варіанті застосування циклесоніду в добовому дозуванні є частиною безперервного курсу лікування тривалістю переважно більше одного 21 87123 22 дня, найбільш переважно більше одного тижня, містить пропоновану у винаході водну суспензію наприклад, курсу лікування тривалістю два тижні, та етикетку з інформацією про застосування водкурсу лікування тривалістю один місяць, курсу ліної суспензії шляхом аерозольного розпилення в кування тривалістю один рік або довічного курсу ході безперервного курсу лікування. Подібна ємлікування. Дозування циклесоніду при кожному ність може являти собою ємність будь-якого прийого застосуванні може залишатися незмінним або йнятного типу, наприклад ємність, що виготовляможе варіюватися протягом безперервного курсу ється з поліетилену або поліпропілену в ході лікування. єдиного формовочно-фасовочно-закупорювальноЩе одним об'єктом винаходу є лікарський го процесу. продукт у вигляді герметично закритої ємності, яка Комп’ютерна верстка І. Скворцова Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601