Водна суспензія для введення в ніс та спосіб лікування з її використанням

Номер патенту: 52722

Опубліковано: 15.01.2003

Автор: ДОІ Кодзі

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Водна суспензія для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозоцелюлозу.

2. Водна суспензія для введення в ніс згідно з пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить 0,05-3 мас.% лотепреднолу етабонату і 0,5-10 мас. % мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози.

3. Водна суспензія для введення в ніс згідно з пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить 0,1-1,5 мас. % лотепреднолу етабонату і 1-5 мас. % мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози.

4. Спосіб лікування запалення або алергії, який включає введення на слизову оболонку носа ефективної кількості водної суспензії для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозоцелюлозу.

5. Спосіб згідно з пунктом 4, який відрізняється тим, що водна суспензія для введення в ніс містить 0,05-3 мас.% лотепреднолу етабонату і 0,5-10 мас.% мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози.

Текст

1 Водна суспензія для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозоцелюлозу 2 Водна суспензія для введення в ніс згідно з пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить 0,05 Змас % лотепреднолу етабонату і 0,5 - 10мас% мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози 3 Водна суспензія для введення в ніс згідно з пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить 0,1 1,5мас% лотепреднолу етабонату і 1 - 5мас % мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози 4 Спосіб лікування запалення або алергії, який включає введення на слизову оболонку носа ефективної КІЛЬКОСТІ водної суспензії для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозоцелюлозу 5 Спосіб згідно з пунктом 4, який відрізняється тим, що водна суспензія для введення в ніс містить 0,05 - Змас % лотепреднолу етабонату і 0,5 Юмас % мікрокристалічної натрій кармелозоцелюлози О Даний винахід стосується стабілізованої водної суспензії лотепреднолу етабонату, який виявляє протизапальну і протиалерпчну активність, для застосування у вигляді крапель у ніс Лотепреднол етабонат є синтетичним адренокортикотропним гормоном, який характеризується чудовою протизапальною і протиалерпчною активністю, і, внаслідок цієї активності у поєднанні з низькою можливістю подразнення шкіри (слизуватої оболонки) та низьким ризиком побічних явищ, ця сполука, як вважається, повинна бути цінною як лікарський засіб для зовнішнього застосування, наприклад, мазь або рідина Однак, оскільки лотепреднол етабонат є по суті нерозчинним у воді, його передбачують у формі суспензії, коли мова йде про рідку лікарську форму для зовнішнього застосування Дотепер у якості суспендувального агента-стабілізатора для таких водонерозчинних (включаючи важкорозчинні у воді) лікарських засобів застосовують звичайно, наприклад, метилцелюлозу (МС = МЦ), пдроксипропілметилцелюлозу (НРМС = ГПМЦ), натрій карбоксиметилцелюлозу (Na-КМЦ) або полівшілпіролідон (РУР= ПВП) Коли мова йде про лотепреднол етабонат, однак жодне з названих сполучень МЦ, ГПМЦ, Na КМЦ і ПВП, у КІЛЬКОСТІ, звичайно використовуваній для приготування лікарського засобу, не забезпечує достатньо стабілізованих суспензій Таким чином, при зберіганні такої суспензії протягом тривалого часу, наприклад 3 МІСЯЦІ або більше, частки лотепреднолу етабонату агрегують і випадають в осад з утворенням відкладень на дні і бічних стінках контейнера і, як тільки це відбувається, початковий стан суспензії, який виникає безпосередньо після її приготування, неможливо відновити, навіть якщо контейнер енергійно струшують і обертають Звичайно концентрація активного інгредієнту в суспензії буде відрізнятися від концентрації, котра була безпосередньо після приготування Крім того, коли лікарська форма представляє собою краплі в ніс, суспензію готують у вигляді загальноприйнятого назального спрею, але агрегація і відкладення часток відбувається у ВІДДІЛІ сопла насоса кількісної подачі, що порушує подачу планованої КІЛЬКОСТІ або приводить до засмічення отвору сопла Тому необхідна ВІДПОВІДЬ на питання, як водну суспензію лотепреднолу етабонату зберегти стабільною протягом тривалого часу Базуючись на вищевикладеній точці зору, стабільну водну суспензію лотепреднолу етабонату пропонує міжнародна заявка WO 95/11669 Однак, ю 52722 коли суспензію вводять у носову порожнину, вона стікає з носового отвору через и низьку в'язкість, меншу ніж 80 сантипуаз Тому недоліками суспензії є те, що час утримування и занадто короткий для досягнення фармацевтичного ефекту і те, що відчуття при застосуванні виявляються неприємними Автори даного винаходу досліджували способи стабілізації водної суспензії лотепреднолу етабонату і поліпшення внутрішньоносової ретенцм активних інгредієнтів і відчуття при застосуванні, використовуючи загусники, які включають ПОХІДНІ целюлози, такі як метилцелюлоза, натрій карбоксиметил целлюлоза, пдроксипропіл метил целюлоза і т п , синтетичні високомолекулярні сполуки, такі як ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт, полівшілпіролідон, карбокСИВІНІЛОВИЙ полімер і т п , і сахариди, такі як сорбіт, маніт, цукроза і т п , катіонні поверхневоактивні речовини, які включають солі четвертинної амонієвої основи, аніонні поверхнево-активні речовини, які включають алкілсульфати, і неюнні поверхнево-активні речовини, які включають полісорбат 80, пдрогенізоване полюксиетиленом касторове масло і т п У результаті автори виявили, що мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза не тільки високоефективна в стабілізації суспензії лотепреднолу етабонату, але також характеризується низькою можливістю подразнення шкіри (слизуватої оболонки), викликає сприятливе відчуття при застосуванні і сприяє збільшенню утримування слизуватою оболонкою активного інгредієнта, і на підставі отриманих даних розробили даний винахід У зв'язку з цим даний винахід спрямований на (1) водну суспензію для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозу целюлозу, (2) водну суспензію (1), яка містить 0,05 - 3% за вагою лотепреднолу етабонату і 0,5 - 10% за вагою мікрокристалічної натрій кармелози целюлози, (3) водну суспензію (1), яка містить 0,1 - 1,5% за вагою лотепреднолу етабонату і 1 - 5% за вагою мікрокристалічної натрій кармелози целюлози, (4) спосіб лікування запалення або алергії, який включає введення на слизувату носа ефективної КІЛЬКОСТІ водної суспензії для введення в ніс, яка містить лотепреднол етабонат і мікрокристалічну натрій кармелозу целюлозу, і (5) спосіб ВІДПОВІДНО до п (4), в якому водна суспензія для введення в ніс містить 0,05 - 3% за вагою лотепреднолу етабонату і 0,5 - 10% за вагою мікрокристалічної натрій кармелози целюлози Концентрація лотепреднолу етабонату у водній суспензії для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу переважно складає 0,05 - 3% за вагою і більш переважно 0,1 -1,5% за вагою Тим часом, мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза зазвичай представляє собою суміш, яка містить не менше 80% за вагою кристалічної целюлози і 9 - 13% за вагою натрій кармелози Хоча це залежить від присутності інших добавок, и концентрація у водній суспензії переважно складає 0,5 - 10% за вагою і більш переважно 1 - 5% за вагою Водна суспензія для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу, крім лотепреднолу етабонату, містить одну або більше інших активних сполук, таких як нестероідний протизапальний агент, наприклад мефенамшова кислота, антипстамінна речовина, наприклад клемастину фумарат, терфенадин, хлорфенирамшу малеат, дифенпдраміну пдрохлорид і т п , протиалерпчний агент, такий як, траниласт, натрію кромоглікат, кетотифену фумарат і т п , антибіотик, наприклад, ерітроміцин, тетрациклін і т п , і/або протимікробний агент, наприклад, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфізоксазол і т п , кожний у ВІДПОВІДНІЙ КІЛЬКОСТІ Додатково водна суспензія для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу може містити ІНШІ фармакологічно активні речовини, такі як судиннозвужувальний фактор, анестезуючий поверхню агент і т п , у ВІДПОВІДНИХ кількостях Судинозвужувальні засоби включають, але не обмежуються, нафазолину нітрат і фенілефріну пдрохлорид Ці фармакологічно активні речовини зазвичай використовують у КІЛЬКОСТІ 0,01 - 10% за вагою і переважно 0,05 - 5% за вагою Водна суспензія для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу може містити різні добавки, котрі взагалі широко використовують у носових краплях Такі добавки представляють собою консерванти, агенти, які забезпечують ІЗОТОНІЧНІСТЬ, буферні розчини, стабілізатори, агенти контролю рН і суспендувальні агенти Використовувані консерванти включають параамінобензойні кислоти (наприклад, метил п-пдроксибензоат, пропіл ппдроксибензоат і т п), швертні мила (наприклад, бензалконійхлорид, бензетонійхлорид, хлоргексидинглюконат, цетилпіридинійхлорид і т п ), ПОХІДНІ спирту (наприклад, хлорбутанол, фенетиловий спирт і т п), органічні кислоти (наприклад, депдрооцтова кислота, сорбінова кислота і т п ), феноли (наприклад, п-хлорметоксифенол, пхлорметакрезол і т п) і ртуть-органічні сполуки (наприклад, тимерозол, нітрат фенілртул, нітромерзол і т п) Агенти, які забезпечують ІЗОТОНІЧНІСТЬ, включають, але не обмежуються ними, гліцерин, пропилен гліколь, сорбітол і манітол Використовувані буфери серед інших включають борну кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту й амінокислоти Стабілізатори включають антиоксиданти (наприклад, дибутилпдрокситолуол (ВНТ), бутилпдроксианізол (ВНА), пропілгаллат і т п) і хелатні агенти, (етилендіамштетраоцтова кислота, лимонна кислота і т п) Агенти, які контролюють рН, включають хлористоводневу кислоту, оцтову кислоту, гідроксид натрію, фосфорну кислоту, лимонну кислоту і т п У якості суспендувальних агентів застосовують різні поверхнево-активні речовини (неюнні поверхнево-активні речовини, такі як полісорбат 80, гідроване полюксиетиленом касторове масло, тілоксапол, катіонні поверхневоактивні речовини, такі як солі четвертинного амонію, аніонні поверхнево-активні речовини, такі як алкілсульфати, і амфотерні поверхнево-активні речовини, такі яклецитин РІВНІ додатку таких добавок змінюють для різних активних інгредієнтів і їхніх кількостей, але зазвичай віддають перевагу ВІДПОВІДНОСТІ фізіологічному стану в порожнині носа (ІЗОТОНІЧНІСТЬ носовому секрету) Загалом, діапазон осмотичного тис 52722 ку повинен відповідати 0,2 - 4% за вагою розчину солі, переважно 0,5 - 2% за вагою розчину солі і більш переважно 0,9 -1,5% за вагою розчину солі рН водної суспензії для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу переважно відповідає інтервалу рН, звичайно застосовуваному для носових крапель, тобто рН 5 - 7 Діапазон осмотичного тиску для водної суспензії для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу передбачають в діапазоні осмотичного тиску, використовуваному зазвичай для назального введення, 140 - 1140мосм, переважно 200 870мосм і більш переважно 280 - ЗЮмосм В'язкість водної суспензії для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу переважно передбачають у межах в'язкості, яка забезпечує гарне утримування суспензії в носовій порожнині і не допускає витікання и з носового отвору після введення, зазвичай 400 - 3000 сантипуаз, переважно 1000 - 1600 сантипуаз і більш переважно 1200 1450 сантипуаз Водну суспензію для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу власне кажучи роблять за відомою технологією Наприклад, її роблять за способом, який описаний в Prescribing guidelines IX (видано Japanese Association of Pharmacists, 128 129, опубліковано Yakuji Nippo, Ltd) Водну суспензію для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу вводять способом, використовуваним взагалі для носових крапель, наприклад методом розпилення або краплинним способом При здійсненні, наприклад, розпилення у залежності від віку, ваги тіла і стану пацієнта рекомендована доза і введення для лікування алергічного риніту або вазомоторного риніту у дорослого пацієнта включають вдихання через ніс 1 - 2 доз сполуки, яка розпилюється, із сопла носового діспергатора один або два рази на день Коли застосовують краплинний спосіб, у залежності від віку, ваги тіла і стану пацієнта рекомендована доза і введення для лікування алергічного риніту у дорослого пацієнта включають закапування 1 - 2 рази на день по 2 - 3 краплі водної суспензії винаходу, яка містить 0,05 - 3% за вагою або переважно 0,1 - 1,5% за вагою лотепреднолу етабонату, у ніздрю пацієнта, який знаходиться в положенні стоячи або сидячи з вигнутою назад шиєю ПРИКЛАДИ Наступні експериментальні приклади призначені для подальшого розкриття винаходу й ілюструють застосування винаходу Варто розуміти, що вони тільки ілюструють і ніяким способом не обмежують обсяг винаходу Рецептура Лотепреднол етабонат 0,5г Концентрований гліцерин 2,6г Полісорбат80 0,2г Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 2,0г Лимонна кислота достатня КІЛЬКІСТЬ Бензалконій хлорид 0,005г Очищена вода до одержання Методика 100г (рН 5,5) У змішувачі (6000 обертів/хвилину) 90г очищеної води, 0,5г лотепреднолу етабонату, 2,6г концентрованого гліцерину, 0,5мл 1% розчину бензалконій хлориду і 0,2г полісорбату 80 перемішують протягом ЗО хвилин До цієї рідкої суміші додають 2,0г мікрокристалічної натрій кармелози целюлози («Avicel RC-A591 NF», виробництво Asahi Chemical Industry Co , Ltd) і всю суміш далі перемішують у змішувачі (750 обертів на хвилину) протягом 60 хвилин Після ЦЬОГО додають відповідну КІЛЬКІСТЬ лимонної кислоти, а також очищеної води для доведення рН до 5,5 Суміш додатково перемішують протягом 10 хвилин для одержання 100г водної суспензії (а) В'язкість суспензії, вимірювана віскозиметром типу BL (число обертів ЗО обертів на хвилину, адаптер №3, виробництво Tokimech Co , Ltd) складає 1160 сантипуаз Приклад 2 Рецептура Лотепреднол етабонат 0,5г Концентрований гліцерин 2,6г Полісорбат80 0,2г Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 3,0г Лимонна кислота достатня КІЛЬКІСТЬ Бензалконій хлорид 0,005г Очищена вода до одержання 100г (рН 5,5) За таким же способом, як описують у прикладі 1, одержують 100г водної суспензії (в) для введення в ніс В'язкість суспензії складає 1380 сантипуаз Приклад З Рецептура Лотепреднол етабонат 1,0г Концентрований гліцерин 2,6г Полісорбат80 0,2г Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 3,0г Лимонна кислота достатня КІЛЬКІСТЬ Бензалконій хлорид 0,005г Очищена вода до одержання 100г (рН 5,5) За способом таким, як описують у прикладі 1, одержують 100г водної суспензії (с) для введення в ніс В'язкість суспензії складає 1440 сантипуаз Приклад 4 Рецептура Лотепреднол етабонат 0,5г Пропіленгліколь 2,0г Гідроване полюксиетиленом касторове масло 60 0,2г Мікрокристалічна натрій кармелоза целюлоза 3,0г фосфорна кислота достатня КІЛЬКІСТЬ Бензетонійхлорид 0,005г Очищена вода до одержання 100г (рН 5,5) За способом таким, як описують у прикладі 1, одержують 100г водної суспензії (d) для введення 52722 в ніс В'язкість суспензії складає 1340 сантипуаз Експериментальний приклад 1 Дослідження відчуттів при застосуванні Водні суспензії (а) по (d), отримані в прикладах 1 по 4, і водну суспензію (є) (рН 5,5), яка не містить мікрокристалічну натрій кармелозу целюлозу, але в іншому ідентичну (а), використовують у яко 8 сті досліджуваних лікарських засобів Кожну з вищезгаданих водних суспензій (а) (є) наливають у носові пульверизатори8 мл і 5 учасників інструктують, як упорскувати 70мкл водної суспензії в ніздрі й оцінювати відчуття при застосуванні Результати представляють у таблиці 1 Таблиця 1 Суспензія (а) (в) (с) (d) (є) Результат Ніхто З 5 учасників не повідомляє ні про витікання суспензії про відчуття подразнюваності Ніхто З 5 учасників не повідомляє ні про витікання суспензії про появу неприємних відчуттів Ніхто З 5 учасників не повідомляє ні про витікання суспензії про відчуття подразнюваності Ніхто З 5 учасників не повідомляє ні про витікання суспензії про появу подразнюваності Усі з 5 учасників повідомляють, що відчувають дискомфорт застосування подразнюваності Експериментальний приклад 2 Дослідження стабільності суспензії Вищеописані водні суспензії (а) - (є) ВІДПОВІДНО заливають у поліетиленові контейнери (8мл) для введення в ніс і однорідність кожної суспензії оці з носа після застосування, ні з носа після застосування, ні з носа після застосування, ні з носа після застосування, ні через виділення з носа після нюють безпосередньо після готування суспензії, на 7 день після готування і через 3 МІСЯЦІ збереження при 25°С Результати представляють у таблиці 2 Таблиця 2 Суспензія (а) (в) (с) (d) (є) Безпосередньо після одержання Ніяких плаваючих кристалів у зовсім однорідній водній фазі Також Також Також 7 днів 3 Ніяких плаваючих кристалів у зовсім однорідній водній фазі МІСЯЦІ Ніяких плаваючих кристалів у зовсім однорідній водній фазі також також також також також також Так як деяка КІЛЬКІСТЬ кристалів Так як деяка КІЛЬКІСТЬ кристалів Деяка КІЛЬКІСТЬ крисплаває у водній фазі безпосередньо плаває у водній фазі безпосередньо талів плаває у водній після готування суспензії, то пода- після готування суспензії, то подафазі льшу оцінку не проводили льшу оцінку не проводили Водна суспензія для введення в ніс ВІДПОВІДНО до даного винаходу зберігається стабільною протягом тривалого періоду часу без ознак агрегації, преципитацм або відкладень часток активного інгредієнта лотепреднолу етабонату Крім того, після вприскування в ніздрі суспензія добре утримується на поверхні слизуватої оболонки і не викраплює До того ж, суспензія не викликає подразнювальної дії, створюючи досить задовільне відчуття при застосуванні ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Intranasal aqueous suspension

Назва патенту російською

Водная суспензия для введения в нос

МПК / Мітки

МПК: A61K 47/38, A61P 37/08, A61K 38/35, A61K 9/08

Мітки: спосіб, суспензія, використанням, водна, лікування, ніс, введення

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/4-52722-vodna-suspenziya-dlya-vvedennya-v-nis-ta-sposib-likuvannya-z-vikoristannyam.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Водна суспензія для введення в ніс та спосіб лікування з її використанням</a>

Подібні патенти