Способи та композиції для лікування або профілактики зовнішнього отиту

Реферат: Винахід належать до способу лікування або профілактики інфікування зовнішнього отиту та його наслідків шляхом місцевого введення фармацевтично прийнятної композиції в зовнішній слуховий прохід, де зазначена композиція не містить целюлоз, що підвищують в’язкість, або засобів, що підвищують в’язкість, вибраних з альгінової кислоти, желатину, карбомеру акації та цетостеарилового спирту, або адгезивних компонентів, і не є у формі гелю, і де зазначена композиція містить ліпідний носій, і принаймні два активні засоби, вибрані із групи, що складається з антибіотиків, протигрибкових засобів, антипаразитарних засобів, противірусних засобів, нестероїдних протизапальних засобів, знеболювальних засобів, анестетичних засобів і стероїдів, де ліпідний носій є ліпідною емульсією типу «масло у воді», ліпідною мікроемульсією або ліпідною везикулою, та де ліпіди вибирають з фосфоліпідів, які вибирають зі сполук фосфатидилу, що вибираються з фосфатидилгліцерину, фосфатидилінозитолу, фосфатидилхоліну, фосфоліпону 90Н, фосфатидилсерину, фосфатидилетаноламіну, сфінголіпідів, цереброзидів, гангліозидів, кардіоліпінів, трилінолеїнів, лецетину та церамідів, при цьому зазначений спосіб включає введення зазначеної композиції в зовнішній слуховий прохід однією дозою, достатньою для клінічного покращення або повного виліковування даного хворого стану. Також винахід належить до застосування заявленої композиції. UA 111147 C2 (12) UA 111147 C2 UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується неінвазивних способів та композицій для лікування зовнішнього отиту (інфікування або зараження і запалення зовнішнього вуха) без застосування препарату на основі целюлозного компоненту підвищення в'язкості, гелю або адгезиву. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Кожного року мільйони тварин і людей, особливо дітей, захворюють на зовнішній отит, тобто на інфікування і/або зараження зовнішнього вуха, що часто супроводжується болісним запаленням ураженої тканини. Особливо схильними до цієї хвороби є тварини з вислими вухами, до котрих належать багато порід собак. Їхні закриті зовнішні слухові проходи являють собою сприятливе середовище для розмноження мікробів і виникнення запалення, а власники цих тварин, до того ж, можуть і не помітити такого хворого стану, який би можна було легко виявити у тварини з відкритими вухами. Викликати зовнішній отит здатні найрізноманітніші бактерії, віруси і грибки. Часто первинне лікування таких випадків обмежується застосуванням антибіотиків перорального або місцевого застосування. Медикаменти перорального застосування можуть розбавлятися внаслідок їх системного розподілу і наражати пацієнта на ризик їхньої побічної дії, пов'язаної з системним постачанням (наприклад, дріжджові інфекції у пацієнтів жіночої статі). До того ж, ризик грибкового розростання у слухових проходах пацієнтів, що отримують лікування лише топічними антибіотиками щодо бактеріальних інфекцій, примушує застосовувати ретельну діагностику і лікування всіх факторів, які можуть викликати зовнішній отит та ускладнення від нього (Schraeder and Issacson, Pediatrics, 111(5):1123, 2003). У такому разі перевага віддається місцевому лікуванню зовнішнього отиту, особливо у застосуванні до дітей і тварин, дотримання якими довготривалого режиму перорального прийому ліків на практиці дуже важко здійснюється. При місцевому застосуванні одного або багатьох активних засобів для лікування зовнішнього отиту ефективність лікування часто залежить від того, як довго медикамент може утримуватися в контакті з ураженою тканиною, особливо в тому випадку, коли має місце грибкова або паразитарна інвазія (наприклад, вушних кліщів). Застосування звичайних вушних крапель у такому випадку є проблематичним, оскільки тривалість дії цих крапель на тканини, з якими вони контактують, безпосередньо залежить від рухів голови пацієнта, внаслідок котрих введені краплі можуть легко витікати із вуха. Для збільшення тривалості перебування топічних медикаментів у зовнішньому слуховому проході раніше застосовувалися плинні гелі з адгезивною здатністю, збільшеною добавками целюлози (наприклад, гідроксипропілметилцелюлози), гелеподібні тампони, мусові, пінні та інші препарати з певною адгезивною властивістю. Але при застосуванні таких препаратів знову виникала проблема сумісності ураженої тканини з режимом дозування, оскільки відчуття товщини шару і/або клейкості препарату у вусі може стати джерелом фрустрації, особливо у тварин і малих дітей. Якщо сприйняття утримуваного протягом тривалого часу топічного препарату було неможливим, то іншим варіантом, який застосовувався частіше і був менш підходящим, було введення розчинів меншої в'язкості, тобто звичайних вушних крапель. Таким чином, назріла потреба у способі місцевого лікування зовнішнього отиту, який би не був пов'язаний із застосуванням композицій на основі гелів, целюлози або адгезивів і який би можна було наносити не часто (тобто один або два рази протягом всього курсу лікування) та поліпшувати (тобто значною мірою зменшувати симптоми) або повністю виліковувати хворий стан. СУТЬ ВИНАХОДУ У світлі вищевикладеного даним винаходом пропонується багатокомпонентна композиція для лікування згубної або паразитарної інфекції, грибкових заражень, а також запалень, який би можна було поміщати у вухо та утримувати в ньому протягом достатнього часу для лікування зовнішнього отиту без застосування гель-подібного, целюлозного або іншого адгезивного препарату. Авторами було встановлено, що для досягнення повністю вилікуваного стану може бути достатнім застосовування препаратів згідно з даним винаходом лише один раз і, в разі потреби, лише з однією додатковою дозою. Медикаментами, котрі є кращими для застосування згідно з даним винаходом, є такі, що використовуються в лікуванні або профілактиці зовнішнього отиту та ускладнень від нього (наприклад, пуриту). Даний винахід є особливо підходящим для постачання медикаментів, таких як антибіотики або противірусні засоби (в залежності від джерела наявної інфекції), протигрибкові засоби, протизапальні та інші знеболювальні засоби. Для попередження хронічних рецидивів інфікування зовнішнього вуха способи згідно з даним винаходом можуть використовуватися також між активними інфекціями для постачання профілактичних засобів у зовнішній слуховий прохід. 1 UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Подана вище суть даного винаходу не несе в собі будь-яких обмежень і не виключає інших особливостей і переваг даного винаходу, які з очевидністю можуть випливати із представленого нижче докладного опису кращих варіантів здійснення винаходу, а також із Формули винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ A. Способи місцевого лікування зовнішнього отиту Даним винаходом пропонуються способи місцевого лікування і профілактики зовнішнього отиту шляхом введення багатокомпонентних активних речовин, які у кращому варіанті включають принаймні два, а в найкращому варіанті – принаймні три активні засоби, що застосовуються у профілактиці або лікуванні інфекції, зараження і запалення зовнішнього вуха. Термін "місцеве введення" означає, що композицію згідно з даним винаходом вводять у зовнішній слуховий прохід, тобто ззовні мембранної перетинки (барабанної перетинки). Композиції згідно з даним винаходом не містять гелеутворювальних засобів, метилцелюлози та інших адгезивних компонентів, але при цьому є достатньо потужними в покращенні і повному лікуванні зовнішнього отиту однією дозою. Місцеве введення у зовнішній слуховий прохід здійснюють, наприклад, шляхом уведення композиції згідно з винаходом у зовнішній слуховий прохід за допомогою прийнятних медичних засобів, а саме, наприклад, шляхом нанесення несучої композиції на мембрану безголковим шприцом, піпеткою або тампоном на стрижні у слуховий прохід. У разі потреби досягти рівня терапевтично ефективної дози даної антибіотичної сполуки введення проводять повторно. Проте, особлива перевага, яку надає винахід, полягає в тому, що він дозволяє покращувати (суттєво знижувати симптоми) або повністю виліковувати (усувати симптоми) зовнішній отит при малодозованому курсі лікування, що складається із однієї дози. Якщо конкретний випадок зовнішнього отиту демонструє незвично високу стійкість щодо лікування, але клінічні симптоми даного стану покращуються після першої введеної дози, то по витіканні певного, підходящого з медичної точки зору часового інтервалу може вводитися наступна доза. Наприклад, як показано у Прикладі 1, однією дозою може вводитись топічна несуча композиція кількістю від 10 до 20 крапель з наступною дозою на 14 день або на 7 день лікування у випадку важких симптомів, якщо клінічні спостереження стану пацієнта вказують на те, що перша доза не дала повністю виліковування стану. Фахівець у даній галузі зможе легко визначити режими дозування, підходящі для випадків продовження лікування тієї або іншої інфекції. B. Носії на основі ліпідів для застосування в даному винаході На сьогоднішній день кращими топічними носіями для активних компонентів, призначених для введення згідно з даним винаходом, є матеріали на основі ліпідів, такі як ліпідні емульсії (включаючи мікроемульсії та емульсії типу "масло у воді"), а також ліпідні везикули, такі як ліпосоми, ліосоми, міцели і трансферосоми (надгнучкі ліпідні везикули). Сьогодні кращими, особливо серед підходящих для даного винаходу невезикулярних препаратів, є препарати на основі фосфоліпідів. У найкращому варіанті медикамент, який постачається згідно з даним винаходом, перебуває в ліпідному носію (наприклад, у ліпідному бімолекулярному шарі ліпосоми), а не у водній фазі (як, наприклад, у ядрі ліпосоми). Отже, кращими є розчинні в ліпідах медикаменти (які, будучи в ліпідному шарі везикули, можуть у загальному випадку постачатися у більш високій концентрації, ніж диспергований у водній фазі водорозчинний медикамент). Проте для використання в даному винаході це не є обов'язковим. Способи готування ліпідних емульсій і везикул є добре відомими фахівцям у даній галузі. Тому вони розглядаються в даному описі лише коротко, на прикладі найбільш прийнятного на сьогоднішній день варіанта топічної несучої композиції для використання в даному винаході, тобто ліпосоми, приготованої без стеричного стабілізатора і без гелеутворювального та адгезивного засобу, що збільшує в'язкість. Під "ліпосомою" мається на увазі сферична ліпідна везикула, що є зв'язаною упорядкованим ліпідним бімолекулярним шаром і замикає в собі водну фазу. Ліпідній бімолекулярний шар ліпосоми, зазвичай, утворюється із природних або штучних фосфоліпідів, хоча він може утворюватися і з відмінних від фосфоліпідів сполук. Ліпідний бімолекулярний шар ліпосоми є упорядкованим, тобто "головні" і "хвостові" структури його ліпідних молекул вишиковуються послідовно одна за одною. Ліпосоми, підходящі для використання в даному винаході, можуть бути одношаровими (тобто такими, що мають один ліпідний бімолекулярний шар) або, що краще, багатошаровими. Ліпосоми, які є "багатошаровими", мають множину шарів або мембран. Ліпосома цього типу містить водяний флюїд замкнений у просторі між ліпідними бімолекулярними шарами. Отже багатошарові ліпосоми мають принаймні два ліпідні бімолекулярні шари. 2 UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кращими для застосування в даному винаході є ліпосоми, окреслені в даному описі і в патентній заявці спільної власності США U.S. patent application Ser. No. 10/366,584, поданої 12 лютого 2003 р, вміст якої включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Проте, фахівцеві в даній галузі повинно бути цілком зрозуміло, що використовуватися можуть також інші ліпосомні препарати, включаючи сполуки фосфатидилу, такі як фосфатидилгліцерин, фосфатидилхолін, фосфатидилсерин, фосфатидилетаноламін, сфінголіпіди, цереброзиди і гангліозиди. Особливо підходящими серед них є діацилфосфатидилгліцерини, у яких ліпідна частина містить 14-18 атомів вуглецю, а ще краще – 16-18 атомів вуглецю, і які є насиченими. До числа особливо підходящих фосфоліпідів належать яйцеві фосфатидилхолін, дипальмітоїлфосфатидилхолін і дистеароїлфосфатидилхолін. Такі ліпіди можуть використовуватися також у невезикулярних топічних несучих композиціях згідно з даним винаходом. Розміри ліпосом і ліпідних везикул, якщо вони використовуються в даному винаході, можуть бути різними, але у препаратах, вироблених однією партією, розміри таких везикул повинні бути приблизно однаковими. Отже розміри ліпосом можуть складати 20 мкм, 25 мкм і навіть 30 мкм. Але в кращих варіантах здійснення винаходу приблизно 95 % ліпосом мають діаметр приблизно від 0,5 мкм до 10 мкм. В одному з варіантів принаймні 80 % ліпосом у кращій композиції, виготовленій згідно з описаними тут способами мають розміри приблизно від 0,5 мкм до 5 мкм. У цих даних вираз "приблизно" означає можливість коливання розмірів в інтервалі 5 % в один та інший бік від зазначеної величини. Фактичний діаметр ліпосоми є функцією дотримуваної кривої охолодження, а також тривалості та інтенсивності перемішування або циклонування при гідратації, коли ці процеси використовуються у виготовленні ліпосом. Можливими є також варіанти, в котрих ліпосоми є багатошаровими структурами, в котрих ліпосома більшого розміру замикає в собі одну або більше ліпосом менших розмірів. У даному винаході можуть використовуватися і звичайні ліпосоми, виготовлені за допомогою відомих у даній галузі способів, але більш прийнятними є запропоновані тут ліпосоми, які не містять розчинного в ліпідах консервантів, що містяться у звичайних ліпосомах, див., наприклад, патенти США (U.S. Pat. Nos. 4,761,288, 4,897,269, автор Mezei), вміст кожного з котрих включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Дійсно, композиції згідно з даним винаходом переважно не містять консервантів, хоча в разі необхідності забезпечення належних умов зберігання в них можуть використовуватися водорозчинні консерванти, такі як бензойна кислота або сіль бензетоніуму (наприклад, бензетоніум хлорид), а в найкращому варіанті – продукт, нерозчинний в жирі, такий як DOWCIL™ 200 (нерозчинний в жирі 96 % цис-1-(3хлораліл)-3,5,7-триаза-1-азоніаадамантан хлорид, Dow Biocides) та інші подібні продукти, відомі в даній галузі, включаючи інші продукти марки DOWCIL™. Але композиції, виготовлені згідно з даним винаходом, не містять метилцелюлози та будьякого іншого засобу підвищення в'язкості або гелеутворювального засобу. Під виразом "засіб підвищення в'язкості або гелеутворювальний засіб" тут мається на увазі засіб, який додається до композиції для підвищення її в'язкості. Такий засіб підвищує в'язкість композиції принаймні на 10000 сантипуаз при температурі 25° C. Засобами підвищення в'язкості можуть бути, наприклад, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), альгінова кислота, желатин, карбомер акації (гуміарабік) і цетостеариловий спирт. Фосфоліпіди не охоплюються цим визначенням засобів підвищення в'язкості. Якщо ліпосома є везикулою на основі фосфоліпідів, то кращим для неї ліпідом є фосфоліпон 90H, який отримують та очищають із соєвого лецитину і який має хімічну назву 1,2діацил-5N-гліцеро-3-фосфатидилхоліну. Він є мінімум на 90 % фосфатидилхоліном і повністю гідрогенізований. Проте фахівцеві в даній галузі повинно бути цілком ясним, що в даному винаході можуть використовуватися також інші ліпіди. Наприклад, фосфатидилхолін може бути нижчої чистоти або може містити інші ліпіди або несучі матеріали, наприклад, пропіленгліколь/етанол, тригліцериди з ланцюгами середньої довжини, жир/етанол, фосфатидинова кислота, холестерин і фосфатидилінозитол. Фосфоліпід може бути природним або штучним, тобто ним можуть бути, наприклад, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозитол, фосфатидилгліцерин, фосфатидинова кислота, лізофосфоліпіди, яйцевий або соєвий фосфоліпід, або ж комбінація цих речовин. Фосфоліпід може бути сольовим або безсольовим, гідрогенізованим або частково гідрогенізованим, природним, синтетичним або напівсинтетичним. Промисловістю випускаються, наприклад, такі підходящі фосфоліпіди, як яйцеві фосфоліпіди P123 (Pfanstiehl, Waukegen, Ill.), Lipoid E80 (Lipoid, Ludwigshafen, Germany), і такі гідрогенізовані соєві фосфоліпіди, як Фосфоліпон 80H®, 80G®, 90H® і 100H® (Nattermann, Munich, Germany), а також соєвий фосфатидилхолін з 99 % чистотою (Avanti Polar Ліпіди, Alabaster, Ala.). 3 UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У разі потреби як співрозчинники ліпідної фази можуть використовуватися дегідратований спирт і пропіленгліколь, а вітамін E-ацетат може включатися як антиоксидант. У різноманітних варіантах здійснення винаходу можуть використовуватися інші ліпіди або ліпідоподібні речовини, такі як цераміди, лецитини, фосфатидилетаноламіни, фосфатидилсерини, кардіоліпіни, трилінолеїни та інші подібні сполуки. У даному винаході можуть використовуватися також відмінні від фосфоліпідів матеріали. Підходящими нефосфоліпідними матеріалами є, наприклад, утворюючі ліпідні везикули поліоксіетиленові жирні естери, етери поліоксіетиленових жирних кислот, діетаноламіни, довголанцюгові ациламіди, довголанцюгові аміди ацил-амінокислот, довголанцюгові ациламіди, поліоксіетилен-сорбітанолеати, поліоксіетилен-гліцеринмоностеарати, гліцеринмоностеарати, а також суміші, аналоги і похідні цих сполук. Везикули можуть містити також стероїд і засіб для створення заряду. До числа кращих стероїдів належать холестерин, гідрокортизон, а також їхні аналоги, похідні і суміші. Кращими матеріалами для продукування негативного заряду є олеїнова кислота, дицетилфосфат, пальмітинова кислота, цетилсульфат, ретинойна кислота, фосфатидинова кислота, фосфатидилсерин та їх суміші. Для створення чистого позитивного заряду у везикули в разі потреби можуть додаватися довголанцюгові аміни, наприклад, стеариламіни або олеїламіни, довголанцюгові сполуки піридинію, наприклад, цетилпіридинійхлорид, сполуки четвертинного амонію або суміші цих сполук, доти, поки ліпідна везикула може нести достатні кількості водної фази. Даним винаходом передбачається використання також інших ліпосомних препаратів, включаючи нефосфоліпідні ліпосоми. У патенті США U.S. Pat. No. 4,761,288, виданому 2 серпня 1988 р. на ім'я Mezei, вміст якого включений тут з метою спрощення посилання, описаний лiпосомний матеріал для постачання ліків, котрий може служити типовим прикладом ліпосомних композицій, які в загальному випадку є підходящими для застосування в даному винаході. У випадку використання як топічного носія модифікація ліпосоми (або іншої ліпідної везикули, використовуваної в даному винаході), зроблена з метою стеричної стабілізації цієї везикули або з метою надання лікам цілеспрямованої дії або створення везикули (або іншого використовуваного носія на основі ліпідів) зі здатністю повільного виділення лікарського компоненту, може перешкоджати місцевій активності даної композиції і, отже, не є бажаною. Теоретично кількість сполук, які можуть бути введені в ліпідний носій для їх використання в даному винаході, не є обмеженою. Проте, фахівцям у даній галузі добре відомо, що ефективність інкапсуляції в загальному випадку є більшою у тих ліпосомних композиціях, які мають порівняно високу величину відношення величин вмісту ліпіди/вода, а ліпідорозчинний лікарський компонент, що постачається в ліпідній фазі, взагалі може надходити в більш високій концентрації, ніж водорозчинний лікарський компонент, що постачається у водній фазі. Наприклад, в одну везикулу може бути інкапсульовано два і більше інгредієнтів. Але, якщо активні сполуки є несумісними, то їх можна інкапсулювати окремо, а топічні несучі композиції об'єднати в єдину композицію для лікування двох або більше показань або у композицію для лікування одного показання багатьма активними сполуками. Можна також одночасно лікувати зовнішній слуховий прохід шляхом введення топічної несучої композиції, що містить одну або більше активних сполук для лікування зовнішнього слухового проходу, інкапсульовані у везикулу, і другий набір із однієї або більше активних сполук для лікування слухового проходу, диспергованих у неінкапсульованій формі у навколишній водній фазі. В альтернативному варіанті можуть використовуватися невезикулярні ліпіди з усіма неінкапсульованими активними компонентами. Композиції згідно з даним винаходом бажано постачати у формі повільного виділення, наприклад, у ліпосомах, виготовлених у розрахунку на високу стійкість щодо розщеплення. Фахівцям у даній галузі повинні бути відомі способи виробництва, які дозволяють досягати цієї цілі. Такими способами можуть бути, наприклад, додавання холестерину в ліпідну фазу, див., наприклад, патент США (U.S. Pat. No. 6,352,716), включений тут шляхом посилання як ілюстрація способу вбудовування холестерину в ліпосоми з цією ціллю. Такі ліпідні везикули з відносно низькою розчинністю повинні залишатися в місці їх призначення, повільно вивільняючи один або більше активних засобів. Ці везикули можуть також мати дезінфекційну та інші властивості, корисні в лікуванні та керуванні швидкості інфікування в зовнішньому вусі. Наприклад, використання гексадецилтриметиламонійброміду, потужного дезінфекційного засобу, як матеріалу, що продукує позитивний заряд усередині везикули, дає побічну перевагу. У таких варіантах здійснення винаходу везикули діють як препарат з пролонгованою дією, оскільки всі вони розкладаються. C. Корисні активні засоби для лікування і профілактики зовнішнього отиту 4 UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "активний засіб" означає будь-яку біологічно активну сполуку, придатну до використання в лікуванні і/або профілактиці зовнішнього отиту та його наслідків, а також болю і запалення, що з ним пов'язуються. Отже, особливо підходящими з цього погляду медикаментами видаються антибіотики, що використовуються в лікуванні та профілактиці зовнішнього отиту у ссавців і, зокрема, людей. В залежності від тяжкості даного хворого стану та причин, що його викликали, такими антибіотиками можуть бути, наприклад, амоксицилін (та інші пеніциліни), ципрофлоксацин (та інші хінолонові антибіотики, такі як офлоксацин), клавуланат (та інші інгібітори бета-лактамаз), цефаклор (та інші цефалоспорини, такі як цефіксим), азитроміцин (та інші макролідні антибіотики, такі як кларитроміцин), і сульфізоксазол (а також інші лікарські сульфа-препарати, такі як сульфаметоксазол). Для застосування в даному винаході кращими є антибіотики, добре розчинні в ліпідах і, можливо, розчинні у воді, а особливо підходящими серед них є тіамфенікол і його аналоги (наприклад, хлорамфенікол). У кращому варіанті композиції згідно з даним винаходом містять численні засоби, що є корисними в лікуванні зовнішнього отиту, включаючи,наприклад, протигрибкові і протизапальні сполуки. До числа протизапальних сполук, підходящих для введення разом з антибіотиками або для вживання незалежно від антибіотичної терапії, належать і такі, що іноді виявляються менш ефективними або добре переносними при пероральному введенні, тобто, наприклад, нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drugs), такі як диклофенак, напроксен, кетопрофен, целекоксиб, індометацин та їхні фармацевтично прийнятні похідні. Стероїдні сполуки можуть уводитися як альтернатива або в додаток до NSAID засобів у випадку відповідних показань (наприклад, при хронічних формах зовнішнього отиту з пуритом), але не є обов'язковими для використання в даному винаході. Використовувати при цьому можна такі стероїди: бетаметазон, бетаметазон дипропіонат, флуоцинонід, флуоцинолін ацетонід, гідрокортизон, метилпреднізолон, клобетазол, беклометазон, дексаметазон натрій фосфат, триамцинолон та їхні фармацевтично прийнятні похідні. У кращих варіантах здійснення винаходу призначені для введення фармацевтично активні засоби містять протигрибковий засіб. До числа підходящих протигрибкових засобів у першу чергу входять такі, що діють на клітинну стінку або мембрану грибків, хоча застосовуватися можуть також інші клінічно показані засоби (наприклад, такі, що мають внутрішньоклітинну дію). У загальному випадку активними протигрибковими засобами, що діють на стінку або мембрану клітини можуть бути, наприклад, аліламіни, азоли, поліенові антимікотики та ехінокандини. Зокрема цими засобами можуть бути, наприклад, тербінафін, міконазол, кетоконазол, амфотерицини, флуконазол, флуцитозин, натаміцин, амфотерицин B, ністатин, кромолін, лодоксамід, левокабастин, нафазолін, антазолінe, феніраміман та їхні фармацевтично прийнятні похідні. Тербінафін, у разі відсутності щодо нього протипоказань (наприклад, у пацієнтів, хворих на вовчий лишай), є на сьогоднішній день кращим протигрибковим засобом для використання в даному винаході. У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично активний засіб може містити також локальний анестезувальний або знеболювальний засіб. Таким засобом можуть бути, наприклад, бензокаїн, бензилбензоат, бупівакаїн, каламін, хлоропрокаїн, хлороксиленол, цинкокаїн, кокаїн, дексивакаїн, діамокаїн, дібукаїн, диклонін, етидокаїн, гексилкаїн, кетамін, левобупівакаїн, лідокаїн, ментол, мепівакаїн, оксетазаїн, фенол, прамоксин, прилокаїн, аметокаїн, тетракаїн, пропаракаїн, пропоксикаїн, пірокаїн, резорцинол, ризокаїн, родокаїн, ропівакаїн, тетракаїн та їхні фармацевтично прийнятні похідні. Завдяки швидкій дії композицій згідно з даним винаходом у повному виліковуванні зовнішнього отиту, застосування таких анестезувальних або знеболювальних засобів може не знадобитися. Зовнішній отит часто, особливо у тварин, є пов'язаним з паразитарним зараженням, а найчастіше – з отокаріозом або зараженням Otodectes cynotis (вушними кліщами). Місцеве лікування від вушних кліщів раніше часто проводили у відносно довготривалих курсах місцевої інсектицидної терапії, наприклад, композицією з піретрином. Але останнім часом стали застосовуватися коротші курси терапії мектиновими і міциновими сполуками, зокрема, наприклад, авермектинами (такими як івермектин і селамектин) та мілбеміцином, що вводилися у вуха шляхом ін'єкцій або на шкіру. У разі клінічного показання такі антипаразитарні сполуки можуть уводитися окремою добавкою або разом із композиціями згідно з даним винаходом. Крім того, при наявності клінічного показання противірусні сполуки, такі як ацикловір, можуть уводитися замість антибіотичних сполук або окремою добавкою до них. Нижче розглянуті приклади, що ілюструють процес виготовлення і застосування кращої композиції згідно з даним винаходом для лікування зовнішнього отиту у собак. У цих прикладах продемонстровано, що більшості тварин був повернутий здоровий стан у курсі лікування лише 5 UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 однією дозою. Тварини, у котрих ознаки хворого стану спостерігалися на 14 день після такого лікування, отримували ще одну дозу і повністю повертали свій здоровий стан. Цілком зрозуміло, що даний винахід може використовуватися для лікування зовнішнього отиту у будь-якого ссавця, до котрого фармацевтично прийнятні, безцелюлозні, негельовані композиції згідно з даним винаходом можуть прикладатися місцевим чином у зовнішній слуховий прохід у дозі, достатній для клінічного покращення (значного зниження симптомів аж до сприйнятливості щодо видужання повторним лікуванням, бажано із застосуванням однієї дози повторного лікування) або для повного виліковування хворого стану. Хоча лікарі і ветеринари є добре обізнаними у визначенні підходящих концентрацій ліків для дозування індивідуальними активними засобами, все ж концентрації та інтервали дозування, ефективність яких повинна бути достатньою для більшості клінічних ситуацій і видів, становлять від 0,1 до 2,0 %(мас.) активного компоненту, постаченого в одиничних дозах до 1 мл або 10-20 крапель в залежності від судження лікаря стосовно відповідного курсу лікування і міцності дози ліків. Описаний вище винахід ілюстрований нижче прикладами його практичного втілення, які не несуть з собою будь-яких обмежень щодо об'єму даного винаходу, визначеного доданою Формулою винаходу. ПРИКЛАД 1 АНТИБІОТИЧНА, ПРОТИГРИБКОВА NSAID-ВМІСНА КОМПОЗИЦІЯ ЗГІДНО З ДАНИМ ВИНАХОДОМ Був приготований ліпідний носій із фосфоліпону 90H і в нього примішані перелічені нижче активні і неактивні інгредієнти до маси 100 г таким чином. Була приготована водна фаза шляхом додавання води у змішувальну посудину з циклонною гідратаційною камерою в оболонці із нержавіючої сталі. Камеру змішувальної посудини закрили кришкою для запобігання випарюванню води та обладнали донним виходом і вентилем для регулювання потоку матеріалу із посудини. Для готування Препарату 1B додавали DOWCIL™ 200, який розчиняли у воді. Для готування обох препаратів додавали половину тіамфеніколу і розчиняли у воді, і суміш нагрівали до 50 °C.+/- 2° C. Перемішування проводили з малою швидкістю, щоб уникнути утворення піни. Під час нагрівання суміші до неї додавали диклофенак і перемішували до його розчинення. Коли температура суміші досягала 50° C +/- 2° C, у циклон при перемішуванні повільно додавали ксантанову смолу доти, поки всі інгредієнти не розчинялися або (стосовно смоли) повністю не гідратувалися. Температуру піднімали і, коли температура суміші досягала інтервалу між 55 °C і 60 °C, перемішування завершували. Для готування ліпідної фази використовували другу змішувальну посудину в оболонці із нержавіючої сталі, розташованій поблизу першої посудини. У другій посудині перемішування пропіленгліколю, спирту, холестерину, вітамін E-ацетат, тербінафін і другої половини тіамфеніколу з фосфоліпоном 90H спочатку проводили повільно для уникнення утворення піни або поверхневих пухирців. Включали верхній змішувач і подавали нагрів для підйому температури суміші до 55 °C-60 °C поки всі інгредієнти не розчинялися. Камеру закривали кришкою для запобігання випарюванню спирту під час цього процесу. Ліпідну фазу швидко додавали до водної фази при перемішуванні з середньою інтенсивністю. Для цього на нижніх отворах камер відкривали вентилі, якими регулювали потоки із обох камер. Потоки водної і жирової фаз зустрічалися на включеному в лінію регулювальному трійнику, і диспергувальний насос прокачував ці дві фази по лінії далі. Для оптимізації гідратації ліпідної фази суміш циклували з перепусканням її крізь диспергувальну сітку 60 меш. Після цього суміш спрямовували у верхівку камери і повний продукт процесу протягом 10 хвилин циклували, перепускаючи його крізь насос і знову повертаючи в камеру. Після циклування подвійній оболонці камери давали охолодитися у режимі подальшого повільного перемішування доти, поки температура продукту не досягала 40° C, на чому весь процес завершувався. Цей процес об'єднання матеріалів у кращому варіанті є достатньо швидким для того, щоб забезпечувати ретельне перемішування, не викликаючи утворення поверхневої піни або пухирців. Процес охолодження в кращому варіанті є повільним і здійснюється зі швидкістю приблизно 6 °C за годину шляхом вливання або швидкого перекачування першого компоненту в другий, змішуючи їх за допомогою донних отворів і трійників. Нагріву суміш не піддавали. У результаті отримували такі препарати. ПРЕПАРАТ 1A 6 UA 111147 C2 Інгредієнт Тербінафін HCL Тіамфенікол Диклофенак-натрій Фосфоліпон 90H Холестерин Вітамін E-Ацетат Пропіленгліколь Вода Спирт Ксантанова смола 5 Тіамфенікол Диклофенак-натрій Фосфоліпон 90H Холестерин Вітамін E-Ацетат Пропіленгліколь Вода Спирт Ксантанова смола DOWCIL™ 200 15 20 25 30 Примітки 1,5 Перед змішуванням 1/2 розчиняли в жирі, а 1/2 у воді 1,0 0,5 4,5 0,2 1,0 5,0 80,18 6,0 0,1 Наступна композиція, яка містила консервант і в меншій концентрації тербінафін, мала трохи нижчу ефективність. Це вказує на те, що нижчу концентрацію протигрибкового засобу можна використовувати, не втрачаючи можливості досягати повного видужування хворих вух курсом однодозового лікування. ПРЕПАРАТ 1B Інгредієнт Тербінафін HCL 10 Кількість, %(мас.) Кількість, %(мас.) Примітки 1,0 Розчинений в жирі Перед змішуванням 1/2 розчиняли в жирі, а 1/2 у воді Розчинений у воді 1,0 0,5 3,5 0,2 1,0 5,0 81,58 6,0 0,1 0,02 ПРИКЛАД 2 ЛІКУВАННЯ ЗОВНІШНЬОГО ОТИТУ У СОБАК Був проведений курс однодозового лікування двадцяти шести собак різних порід з підтвердженим діагнозом зовнішнього отиту, включаючи бактеріальну інфекцію, грибкове зараження і запалення, за допомогою композицій, описаних у Прикладі 1, які вводили тваринам крапельним способом по 20 крапель на хворе вухо. Собакам під номерами 1-16 вводили Препарат 1B, а собакам під номерами 17-26 вводили Препарат 1A. Хворий стан вух тварин оцінювали за ознаками зовнішнього отиту на 7 день і 14 день після введення ліків. Остаточним показником ефективності лікування було поліпшення клінічного індексу до 2 балів або нижче для обох вух тварини від початкової його величини принаймні 6 балів на вухо, яка являла собою передумову для залучення тварини до даних досліджень. Клінічні індекси об'єктивно визначалися та оцінювалися лікарем на основі стандартної шкали оцінок для кожної із таких ознак зовнішнього отиту: біль, еритема, ексудат, опухання, запах і виразки. Індексам ознак хвороби приписували такі величини: БІЛЬ: 0 = відсутній, 1 = легкий/помірний, тобто відчуття болю при пальпації, 2 – гострий, тобто відчуття болю при підйомі вуха. ЕРИТЕМА: 0 = відсутня, 1 = легка/помірна, тобто від ледве помітного до очевидного почервоніння за отоскопічною оцінкою, 2 = сильна, тобто бурякового або яскраво-червоного кольору і/або така, що простягається у вушну тканину. ЕКСУДАТ: 0 = відсутній, 1 = легкий/помірний, тобто в невеликій кількості спостерігається у слуховому проході, 2 = сильний, тобто простягається назовні із слухового проходу і може укриватися струпами. ОПУХАННЯ: 0 = відсутнє, 1 = легке/помірне, тобто спостерігається деяке закупорювання слухового проходу, 2 = сильне, тобто слуховий прохід повністю закупорений. ЗАПАХ: 0 = відсутній, 1 = легкий/помірний, тобто неприємний запах відчувається при піднятому вусі, 2 = сильний, тобто неприємний запах 7 UA 111147 C2 5 10 15 відчувається без підняття вуха. ВИРАЗКИ: 0 = відсутні, 1 = легкі/помірні, тобто візуально спостерігаються невеликі подряпини, 2 = сильні, тобто великі подряпини, що можуть кровоточити або вже кровоточать. Одна із тварин, які отримували Препарат 1B, продемонструвала ознаки особливо сильного інфікування і була піддана повторному лікуванню на 7 день. У двох тварин, що отримували Препарат 1B, було помічено дріжджове розростання на 14 день. Отже цим тваринам було призначено повторне лікування. Жодній із тварин, що отримували Препарат 1A, повторного лікування не знадобилося, хоча в однієї із них лікування було визнане безуспішним (відсутність помітного покращення стану та повного видужання). У цілому реакція на лікування не була на 14 день статистично значущою у чотирьох тварин. Серед можливих причин неуспіху лікування можна назвати наявність бактерій або грибків, які були нечутливими щодо використовуваних активних засобів, або інші фактори. У всіх цих чотирьох тварин захворювання на зовнішній отит було дуже важким та отримало 12 балів за 12 бальною шкалою. Проте, у дев'ятнадцяти тварин захворювання на зовнішній отит було повністю вилікувано на 14 день після введення одиничної дози. Всі ці тварини продемонстрували значущі ознаки покращення стану на 7 день, включаючи тварин, у котрих початковий стан оцінювався індексом 12 балів за 12 бальною шкалою. Індекси (в балах) на 0, 7 і 14 дні лікування (Препарат 1A) № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 Кличка собаки Puggles Sadie Marley Lilly Cinder Talbert Callie Sandy Sasha Cinnamon Chuck Patches Brigley Blanca Angel Wiggles Sophia Nokie Sasha Tank Pearl Bosco Jasmine Lucky Kittie Marley 1 відвідування (0 день) Дата Індекс 3/30 3/31 4/13 4/15 4/15 4/28 4/30 5/5 5/5 5/12 5/12 5/14 5/18 5/21 5/21 5/26 6/9 6/10 6/15 6/17 6/17 6/18 6/22 6/24 6/29 6/29 2 відвідування (7 день) Дата Індекс 8 12 10 10 12 12 11 12 11 9 11 12 9 9 11 12 9 8 9 12 10 12 12 11 11 12 4/8 4/8 4/21 4/23 4/22 5/5 5/7 5/14 5/12 5/19 5/18 5/20 5/28 5/29 5/27 6/2 6/16 6/15 6/23 6/24 6/24 6/22 6/29 7/1 7/6 7/7 R = повторне лікування R(Y) = дріжджі, повторне лікування * = неуспіх 8 2 3 1 2 3 4 2 6 3 1 1 2 1 2 1 3 2 2 0 2 2 3 0 2 2 5 3 відвідування (14 день) Дата Індекс R 4/20 4/30 4/27 4/30 4/29 5/12 5/14 5/21 5/19 5/26 5/26 5/28 6/3 6/15 6/3 6/9 6/23 6/22 7/1 7/1 7/6 7/6 7/8 7/8 7/13 7/14 2 11 0 1 2 7 2 6 1 1 0 0 0 2 0 6 0 0 0 2 2 0 0 4 0 8 * * R(y)* R(y) * * UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід, ілюстративний опис котрого представлений вище, може втілюватися на практиці і без будь-яких елементів та обмежень, котрі в цьому описі виокремлено не розглянуті. Використані тут терміни і вирази несуть лише описове, а не обмежувальне, призначення, і є спрямованими не на те, щоб їх використанням виключати будь-які еквіваленти показаних та описаних ознак або їхніх частин, а на те, щоб визнати допустимими різноманітні модифікації в рамках заявленого об'єму даного винаходу. Таким чином, повинно бути цілком зрозуміло, що представлені тут кращі варіанти здійснення та опційні ознаки даного винаходу не виключають модифікацій і варіацій описаних концепцій, до котрих можуть звертатися фахівці в даній галузі, і що такі модифікації та варіації вважаються охопленими об'ємом даного винаходу, визначеним доданою Формулою винаходу. Вміст згаданих або цитованих вище статей, патентів і патентних заявок, а також всіх інших документів та електронних джерел інформації є включений тут в усій його повноті шляхом посилання в такій самій мірі, як би вміст кожної із цих публікацій був включений індивідуально в усій його повноті шляхом посилання. Заявники залишають за собою право фізично включати в дану заявку будь-які і всі матеріали та інформацію із будь-яких таких статей, патентів, патентних заявок та інших документів. Даний винахід, ілюстративний опис котрого представлений вище, може відповідним чином втілюватися на практиці і без будь-яких елементів та обмежень, котрі в цьому описі виокремлено не розглянуті. Так, наприклад, вирази "який включає", "включаючи", "який містить" тощо є узагальнюючими і не допускають будь-яких обмежень. Крім того, використані тут терміни і вирази несуть лише описове, а не обмежувальне, призначення, і є спрямованими не на те, щоб їх використанням виключати будь-які еквіваленти показаних та описаних ознак або їхніх частин, а на те, щоб визнати допустимими різноманітні модифікації в рамках заявленого об'єму даного винаходу. Таким чином, повинно бути цілком зрозуміло, що представлені тут кращі варіанти здійснення та опційні ознаки даного винаходу не виключають модифікацій і варіацій описаних концепцій, до котрих можуть звертатися фахівці в даній галузі, і що такі модифікації та варіації вважаються охопленими об'ємом даного винаходу. Даний винахід описаний вище в узагальненому і родовому поданні. Будь-яке більш звужене видове і субродове групування, що потрапляє в даний родовий опис, також утворює частину даного винаходу. Це включає родовий опис даного винаходу з застереженням або негативним обмеженням, що усуває будь-який предмет розгляду із даного роду, незважаючи на те цитований тут або ні виокремлено даний видалений матеріал. Інші варіанти втілення винаходу окреслені в доданій нижче Формулі винаходу. Крім того, фахівцеві в даній галузі повинно бути цілком зрозумілим, що там, де ознаки або аспекти даного винаходу описані у поданні груп Маркуша, даний винахід тим самим є описаним також у поданні будь-якого індивідуального члена або підгрупи членів групи Маркуша. Об'єм даного винаходу визначений доданою нижче Формулою винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб лікування або профілактики інфікування зовнішнього отиту та його наслідків шляхом місцевого введення фармацевтично прийнятної композиції в зовнішній слуховий прохід, де зазначена композиція не містить: целюлоз, що підвищують в'язкість, або засобів, що підвищують в'язкість, вибраних з альгінової кислоти, желатину, карбомеру акації та цетостеарилового спирту, або адгезивних компонентів, і не є у формі гелю, і де зазначена композиція містить: ліпідний носій, і принаймні два активні засоби, вибрані із групи, що складається з антибіотиків, протигрибкових засобів, антипаразитарних засобів, противірусних засобів, нестероїдних протизапальних засобів, знеболювальних засобів, анестетичних засобів і стероїдів, де ліпідний носій є ліпідною емульсією типу "масло у воді", ліпідною мікроемульсією або ліпідною везикулою, та де ліпіди вибирають з фосфоліпідів, які вибирають зі сполук фосфатидилу, що вибираються з фосфатидилгліцерину, фосфатидилінозитолу, фосфатидилхоліну, фосфоліпону 90Н, фосфатидилсерину, фосфатидилетаноламіну, сфінголіпідів, цереброзидів, гангліозидів, кардіоліпінів, трилінолеїнів, лецетину та церамідів, 9 UA 111147 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 при цьому зазначений спосіб включає введення зазначеної композиції в зовнішній слуховий прохід однією дозою, достатньою для клінічного покращення або повного виліковування даного хворого стану. 2. Спосіб за п. 1, в якому сполукою фосфатидилу є 1,2-діацил-5N-гліцеро-3-фосфатидилхолін. 3. Спосіб за п. 1, в якому сполукою фосфатидилу є діацилфосфатидилгліцерин, у якому ліпідна частина містить 14-18 атомів вуглецю і яка є насиченою. 4. Спосіб за п. 3, в якому ліпідна частина містить 16-18 атомів вуглецю і яка є насиченою. 5. Спосіб за будь-яким із пунктів 1-4, в якому ліпідним носієм є ліпідна везикула. 6. Спосіб за будь-яким із пунктів 1-5, в якому одним активним засобом у зазначеній композиції є антибіотик. 7. Спосіб за будь-яким із пунктів 1-5, в якому одним активним засобом у зазначеній композиції є протигрибковий засіб. 8. Спосіб за будь-яким із пунктів 1-5, в якому одним активним засобом у зазначеній композиції є нестероїдні протизапальні ліки (NSAID). 9. Спосіб за п. 6, в якому антибіотик вибирають із групи, що складається із хінолонових антибіотиків, пеніцилінових антибіотиків, макролідних антибіотиків, цефалоспоринових антибіотиків, сульфа-антибіотиків та інгібіторів бета-лактамаз. 10. Спосіб за п. 9, в якому зазначений антибіотик містить тіамфенікол. 11. Спосіб за п. 7, в якому зазначеним протигрибковим засобом є аліламіновий протигрибковий засіб. 12. Спосіб за п. 11, в якому аліламіном є тербінафін. 13. Спосіб за п. 8, в якому нестероїдними протизапальними ліками (NSAID) є диклофенак. 14. Спосіб за будь-яким із пунктів 1-5, в якому активними засобами є антибіотик, протигрибковий засіб і нестероїдні протизапальні ліки (NSAID). 15. Спосіб за п. 14, в якому антибіотиком є тіамфенікол, протигрибковим засобом є тербінафін а нестероїдними протизапальними ліками (NSAID) є диклофенак. 16. Спосіб за п. 15, в якому тербінафін постачають у концентрації від 1 до 1,5 % (мас.) від маси композиції. 17. Спосіб за п. 15, в якому диклофенак постачають у концентрації 0,5 % (мас.) від маси композиції. 18. Спосіб за п. 15, в якому зазначена композиція додатково містить нерозчинний у жиру консервант. 19. Застосування ліпідного носія і принаймні двох активних засобів, вибраних із групи, що складається з антибіотиків, протигрибкових засобів, антипаразитарних засобів, противірусних засобів, нестероїдних протизапальних засобів, знеболювальних засобів, анестетичних засобів і стероїдів у приготуванні фармацевтично прийнятної композиції для лікування або профілактики інфікування зовнішнього отиту та його наслідків шляхом місцевого введення фармацевтично прийнятної композиції в зовнішній слуховий прохід, та для лікування або профілактики, що включає введення композиції в зовнішній слуховий прохід однією дозою, достатньою для клінічного покращення або повного виліковування даного хворого стану, де ліпідний носій є ліпідною емульсією типу "масло у воді", ліпідною мікроемульсією або ліпідною везикулою, та де ліпіди вибирають з фосфоліпідів, які вибирають зі сполук, що вибираються з фосфатидилгліцерину, фосфатидилінозитолу, фосфатидилхоліну, фосфоліпону 90Н, фосфатидилсерину, фосфатидилетаноламіну, сфінголіпідів, цереброзидів, гангліозидів, кардіоліпінів, трилінолеїнів, лецетину та церамідів, та де зазначена композиція не містить: целюлоз, що підвищують в’язкість, або засобів, що підвищують в’язкість, вибраних з альгінової кислоти, желатину, карбомеру акації та цетостеарилового спирту, або адгезивних компонентів, і не є у формі гелю. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10