Фармацевтична композиція для профілактики і лікування психічних, поведінкових, когнітивних розладів

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики і лікування психічних, поведінкових, когнітивних розладів у вигляді твердої лікарської форми, яка містить мемантин і мелатонін, а також допоміжні речовини, які включають: розчинник, вибраний з групи лактози, крохмалю, похідного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, цукрози, інвертованого цукру, декстрози і декстрати; дезінтегруючого агента, вибраного з групи натрію карбоксиметилцелюлози, кроскармелози, желатинованого крохмалю; зв'язуючого агента, вибраного з групи полівінілпіролідону, желатину, похідних целюлози, природної камеді, UA 112352 C2 (12) UA 112352 C2 поліетиленгліколю, альгінату натрію; антифрикційного агента, вибраного з групи стеаринової кислоти та/або її солей, колоїдного діоксиду кремнію, тальку, бензоату натрію, ацетату натрію і олеату натрію. UA 112352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до галузі неврології, і стосується нових композицій, що містять Мемантин і Мелатонін. Попередній рівень техніки Мемантин - потенціал залежний, середньої афінності неконкурентний антагоніст NMDAрецепторів. Мемантин блокує ефекти патологічно підвищених рівнів глутамату, який може призвести до дисфункції нейронів. Надає нейропротективну, антиспастичну, протипаркінсонічну дії. Гальмує глутаматергічну нейротрансмісію і прогресування нейродегенеративних процесів, надає нейромодулюючу дію. Сприяє нормалізації психічної активності, покращує пам'ять, підвищує здатність до концентрації уваги, корекції рухових порушень [Ditzler K.Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementiasyndrome. A double-blind, placebocontrolledtrial. Arzneimittel-Forschung. 1991; 41: 773-80.]. Крім основного механізму дії (вплив на глутаматергічну трансмісію), мемантин має додатковий серотонінергічний ефект (неконкурентний антагоніст 5НТЗ-рецепторів) і, можливо, його антидепресивний ефект обумовлений саме цим механізмом. Клінічно антидепресивну дію мемантину показано у ряді робіт на моделі великої депресії [Ferguson JM, Shingleton RN.An open-label, flexible-dose study of memantine in major depressive disorder.ClinNeuropharmacol 2007; 30 (3): 136-44.]. При одноразовому введенні мемантину пік його концентрації в головному мозку досягається через 1 год. Період напіввиведення мемантину досить тривалий і становить близько 100 год. Такий довгий період напіввиведення дозволяє припустити, що даний лікарський препарат має ефект накопичення при хронічному прийомі. Так, при одноразовому введенні мемантину концентрація дофаміну залишається незмінною, але при тривалому застосуванні концентрація дофаміну в передніх відділах головного мозку зростає в 10 разів і більше. Чим довше застосовується мемантин, тим більше наростає концентрація дофаміну. Аналіз концентрації метаболітів дофаміну показав, що результатом застосування мемантину є збільшення не тільки вивільнення, а й синтезу дофаміну [Hesselink MB, DeBoer AG, Breimer DD etal.J NeuralTransm 1999; 106: 803-18.]. З даних літератури відомо, що хронічне введення мемантину впливає на збільшення концентрації не тільки дофаміну, а й ацетилхоліну, а також сприяє збільшенню кількості мускаринових церебральних рецепторів. Таким чином, можна припустити, що цей препарат має складну опосередковану медіаторну дію як на нейрони кори лобових часток, так і на енторінальну кору та її зв'язки з тім'яно-скроневими відділами головного мозку. Другий аспект терапевтичної активності мемантину - нейропротективна дія. Цей ефект є безпосереднім результатом блокади NMDA-рецепторів, закриття іонотрофних каналів і, відповідно, стабілізації клітинної мембрани, що захищає клітини від загибелі. Нейропротективну дію мемантину було доведено на моделі церебральної ішемії в експерименті [Danysz W, Parsons CG, Mobius H-J etal.NeurotoxRes 2000; 2: 85-97.]. Превентивне введення мемантину зменшало зону ішемічної напівтіні, вираженість церебрального набряку, а також зменшувало площу самого вогнища ішемії. Подібний результат було отримано на інших моделях ураження головного мозку. Припускають, що мемантин може надавати стимулюючий ефект на синтез ряду нейротрофічних факторів, зокрема мозкоспецифічного нейротрофічного фактору (brain derived neurotrophic factor), що також приводить до стабілізації нейрональної мембрани і захисту клітини від загибелі. Було показано, що застосування антагоністів NMDA-рецепторів надає позитивний ефект на когнітивні функції пацієнтів при хворобі Паркінсона [Дамулин И.В. Рус.мед. журн. 2001; 9 (25): 1178-82., Литвиненко И.В., Одинак М.М. Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова, 2004; 4: 76-81.]. Мемантин (1-аміно-З, 5-диметил адамантана) є аналогом 1-аміно-циклогексану. Формула розкрита, наприклад, у патентах США NN 4,122,193; 4,273,774; 5,061,703. Мемантин та інші 1аміноалкілциклогексани довели свою корисність у зниження різних прогресивних нейродегенеративних розладів, таких як деменція у пацієнтів з помірною та важкою хворобою Альцейгемера, хвороба Паркінсона, і м'язова еластичність, що розкрито в патентах США NN 5,061,703; 5,614,560 і 6,034,134. Мелатонін (N-ацетил-5-метокситриптамін) - нейропептид, що синтезується, в основному, епіфізом і має ряд унікальних властивостей при дії на організм людини і ссавців. Значущим є факт циркадіанної (приблизно добової) періодичності вироблення в пінеалоциті біологічно активних сполук. Синтез мелатоніну ефективно відбувається лише з настанням темряви і падає в світлу фазу доби - факт, вперше показаний R. Wurtman у 1960 році. Достатньо короткого світлового імпульсу (силою 0,1-1 lux), щоб придушити цей процес. У денні години в тканини залози, навпаки, накопичується серотонін. Денний ритм продукції мелатоніну залежить від активності NAT у сітківці, яка, в свою чергу, залежить від іонів кальцію, 1 UA 112352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дофаміну і гама-аміномасляної кислоти (ГАМК). За допомогою мелатоніну епіфіз бере участь в організації добового періодизму і в регуляції циклічних процесів, виступаючи посередником між пейсмекерним механізмом супрахіазматичних ядер (СХЯ) і периферійними органами. Епіфіз разом з СХЯ гіпоталамуса входить у систему так званого біологічного годинника організму, що має ключове значення у механізмах "рахунку внутрішнього часу" і старіння [Арушанян Е.Б., 2005; Анисимов В.Н., 2007]. Основними функціями епіфізу в організмі є: регуляція циркадіанних і сезонних ритмів; регуляція репродуктивної функції; антиоксидантний захист та протипухлинний захист [Анисимов В.Н., 1998, 2003]. Хоча основним джерелом мелатоніну, що циркулює в крові, є епіфіз, виявлений і паракрінний синтез мелатоніну практично у всіх органах і тканинах: тимусі, шлунково-кишковому тракті, гонадах, сполучній тканині [Reiter R.J.; Райхлин И.М., Кветной И.М.; Huether G.]. Мелатонін (N-ацетил-5-метоксітріптамін) - це індольне з'єднання, що виробляється епіфізом, сітківкою і кишечником. З віком епіфіз людей і тварин, як і тимус, інволює. Зменшується число активних секреторних елементів залози, пінеалоцитів, з падінням вироблення мелатоніну. Приблизно до 45 років у плазмі міститься лише половина тієї кількості гормону, яка виробляється в юнацтві. У літніх людей, при цьому, ще й змінюються, амплітуда і динаміка добової секреції мелатоніну [Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Шатило В.Б. Пинеальная железа: пути коррекции при старении. СПб.Наука 15-2006. 204 с, Reiter R.J. The aging pineal gland and its physiological consequences //BioEssays-1992. - V. 14. - p. 169-175., Skene D.J., Swaab D.F. Melatonin rhythmicity: effect of age and Alzheimer disease //Exp. Gerontol. - 2003. - V.38. - p.199-206.]. В експериментах на тваринах і спостереженні за терапією літніх людей, як в нормі, так і при різних формах церебральної патології, включаючи судинний характер, мелатонін покращує процеси пам'яті, зорового і слухового сприйняття, концентрацію уваги. Даними фактами визначаються лікувальні можливості мелатоніну в якості потенційного ноотропного агента [Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонін - новое ноотропное средство? //Экспер. и клин.фармакол. - 2005. - Т.68. с.74-79., Арушанян Э.Б. Эпифизарный гормон мелатонін и неврологическая патология //Рус. мед. журн. - 2006. - Т. 14. - 5 с.1057-1063.]. У дослідах на моделях гострого порушення мозкової гемодинаміки у тварин: тотальна або фокальна ішемія за рахунок оклюзії артерій, фототромбоз - мелатонін незмінно надавав виразний нейропротективний ефект [Reiter R.J., Tan D.X, Leon J. etal.When melatonin gets of your nerves: its beneficial actions in experimental models of stroke //Exp. Biol. Med. - 2005. - V.230. p.104-117.]. У мишей на моделі закритої травми мозку застосування гормону протягом тижня прискорювало нормалізацію поведінки тварин і відновлювальні процеси в осередку ушкодження у вигляді зменшення його розмірів з підвищенням плазмового змісту ряду антиоксидантів, включаючи аскорбінову кислоту [Beni S.M., Kohen R., Reiter R.J. etal.Melatonin-induced neuroprotection after closed head injury is associated with increased brain antioxidants and attenuated late-phase activation of NF-kB and AP-1 //FASEB J. - 2004. - V.18. - p. 149-151., Mesenge C, Verrecchia C, Boulu R.G. Neuroprotection by melatonin in mice submitted to brain injury //Naunyn. Schmiedeberg'sArch.Pharmacol. - 1998. V.358. - p.R32/]. Дані, отримані за допомогою об'єктивних методів візуалізації (магнітно-ядерного резонансу), показали, що повторне введення щурам мелатоніну в 2 рази знижує обсяг ішемічного набряку мозку [Torii K., Uneyama Η., Nishino H. Melatonin suppresses cerebral edema caused by middle cerebral artery occlusion/reperfusion in rats assessed by magnetic resonance imaging.// J.PinealRes. - 2004. -V.36. p. 18-24.]. Облік морфометричних характеристик нейронів різних церебральних утворень, таких як: неокортексу, гіпокампу, стриатуму, з даними із магнітно - ядерної резонансної томографії дозволяє виявити статистично значимий захисний ефект епіфізарного гормону, де за його допомогою вдавалося зберегти життєздатність значного числа клітинних елементів. При цьому істотно обмежувалася вираженість мозкового набряку. Відзначено факт, що в корі великих півкуль набряк слабшав сильніше, ніж в смугастому тілі [Kondoh Т., Uneyama N., Nishino H. Melatonin reduces cerebral edema formation caused by transient for ebrainis chemiak in rats //LifeSci. -.2002. - V.72. - p.583-590., Regriny O., Delagrange P., Scalbert E. etal. Melatonin improves cerebral circulation security margin in rats //Am. J. Physiol. - 1998. - V.275. - p.H139-H134., Sinha K., Degaonkar M.N., Jagannathan N.R. Effect of melatonin on ischemia/reperfusion injury induced by middle cerebral artery occlusion in rats //Eur.J. Pharmacol. - 2002. - V.428. - p. 185-192.]. Є припущення, що мелатонін еволюційно входить у природну систему захисту мозку від ішемічного ушкодження, про що свідчать результати дослідів на тваринах, у яких різними способами - екстирпація епіфізу, тривале утримання при яскравому освітленні створювали дефіцит гормону. При таких умовах виявлялися набагато вираженні осередки інфаркту мозкової тканини при моделюванні інсульту шляхом кортикального фототромбозу або локальної оклюзії 2 UA 112352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 серединної церебральної артерії. Тоді як ін'єкції мелатоніну на фоні, наприклад, тієї ж епіфізектомії приводили до достовірного захисту коркових нейронів від ішемії різної етіології [Kilic E., Ozdemir Y., Bolay H. Pinealectomy aggravates and melatonin administration attenuates brain damage in focal ischemia. //J. Cerebr. BloodFlowMetabol. -1999.-V.19.-p.511-516.]. Вираженим фактором оксидантного стресу при порушеннях мозкового кровообігу внаслідок атеросклерозу, інсульту або черепно-мозкової травми визнається патологічна гіперактивність глутамінової кислоти [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга //Успехи физиол. наук. - 2002. - Т.ЗЗ. - с.80-93.]. Накопичення глутамату в синапсах і міжклітинному просторі спричиняє запуск глутаматкальцієвого каскаду. За допомогою порушення N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів глутамат відриває канали в нейрональних мембранах для іонів кальцію і внутрішньоклітинне накопичення їх у великих кількостях, що неминуче визначає пошкодження клітинних структур. Мелатонін чітко стримує глутаматну нейротоксичність. Як встановлено на культурі ізольованих кортикальних нейронів, їх пошкодження при надлишку глутамату або NMDA помітно гальмувалося після додавання в інкубаційне середовища мелатоніну. Це відбувається в певній мірі за рахунок його здатності зв'язувати кальмодулін і обмежувати функцію NMDA-рецепторів. А епіфізектомія спричиняли збільшення щільності останніх з одночасним посиленням ПОЛ у різних мозкових утвореннях. Мелатонін забезпечує захист нейронів від агресії NO, надлишок якого може потенціювати глутаматну нейротоксичність [GuerreroJ.M., ReiterRJ., OrtizG. etal. Melatonin prevents increases in neuronal nitric oxide and cyclic GMP production after transient brain ischemia and reperfusion in the Mangolian gerbil //J.Pineal Res. - 1997. - V.23. - p.24-31.]. Мелатонін також нормалізує діяльність мітохондрій [El-Abhar H.S., Shaalan M., Barakat M. et al.Effect of melatonin and nifedipine on some antioxidant enzymes and different energy fuels in the blood and brain of global ischemic rats//J.Pineal Res. - 2002. - V.33. - p.87-94.], не тільки лімітує внаслідок гіпоксії дефекти мітохондріальної функції і гіперфосфорилювання білків і дезорганізацію цитоскелета, а також і відновлює функцію тірозінкіназного рецепторного апарату, який є важливим елементом системи фосфорилювання і бере участь у репаративних процесах нервової тканини за рахунок залучення в це нейротрофинів [Olivieri G., Otten U., Meier F. etal.Beta-amyloid modulates tyrosine kinase В receptor expression in SH SY SY neuroblastome cells: influence of the antioxidant melatonin //Neurosci. - 2003. - V.120. - p. 659-665.]. Мелатонін, ймовірно, стимулює нейрогенез і в дорослій нервовій тканини. В культурі стовбурових клітин виявлено, що вони можуть експресувати мелатонінові рецептори, переважно 1-го типу. Додавання до них розчину мелатоніну в низькій концентрації провокує серед іншого індукцію мРНК одного з нейротрофінів - гліального ростового фактора (GDNF) [Niles L.P., Armstrong K.J., RinconCastro L.M. etal.Neural stem cells express melatonin receptors and neurotrophic factors: colocalization of the MT 1 receptors with neuronal and glial markers //BMC Neurosci. - 2004. - V.5. p. 41-50.]. Відомі патентні документи, де розкривається застосування Мелатоніну. Патент РФ №2268737 - спосіб лікування атопічного дерматиту шляхом призначення Мелатоніну в дозуванні 3 мг, в 21.00, курсом 21 день; патент РФ №2428183 - застосування мелатоніну як адаптогену; патент РФ № 2418586 - спосіб корекції порушень у репродуктивних органах шляхом введення мелатоніну; патент РФ №2394571 - спосіб лікування таких запальних захворювань кишечника шляхом введеннямелатоніну за 40 хвилин до сну: патент РФ № 2336890 - склади, що містять мелатонін, glingobiloba і біотин, та розкривається склад для стимулювання росту волосся; патент РФ № 2294741 - спосіб лікування хворих на ішемічну хворобу серця, де застосувують мелатонін на фоні стандартної терапії; заявка РФ №2008150624 (заявка РСТ US 373.06.2007 20070521) -лікування депресивних розладів; заявка РФ №2009141713 (заявка РСТ US 100.06.2008 20080411) - захисні композиції від ішемії/реперфузії, де згадується в комбінації мелатонін; заявка РФ № 2009137472 - таблетка мелатоніну і способи виготовлення і застосування, що містить мелатонін в розчиненому стані, асоційований з фармацевтично прийнятним носієм; заявка РФ №97113435 - спосіб лікування наркоманії. Відомо препарат для лікування деменції у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що містить мемантин. Таблетки містять мемантину гідрохлорид 10 мг, допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний (аеросил) 3 мг; кальцію гідрофосфату дигідрат 50,4 мг; кроскармелоза натрію (прімеллоза) 3 мг; лактозимоногідрат (цукор молочний) 136 мг; магнію стеарат 1,6 мг; повідон 6 мг; склад оболонки: Селекоат AQ-02003 6 мг, у тому числі: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза) 3,6 мг; макрогол-6000 (поліетиленгліколь 6000) 1,2 мг; титану оксид 1,2 мг. (http://www.canonpharma.ru/Wdmgs/expert/doctors/neurology/me 5 mantinkanon/). Відомо препарат ВІТА-МЕЛАТОНІН®, що випускається Київським вітамінним заводом і містить Мелатонін 3 мг, інші інгредієнти: цукор молочний, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль 3 UA 112352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 картопляний, кальцію стеарат. Препарат призначено для профілактики і лікування розладів циркадного ритму "сон - пильність" при зміні часових поясів, внаслідок чого з'являється підвищена втомлюваність; порушення сну, включаючи хронічне безсоння функціонального походження, безсоння у людей літнього віку (у тому числі при супутній АГ і гіперхолестеринемії); для підвищення розумової і фізичної працездатності, а також усунення стресових реакцій та депресивних станів, що мають сезонний характер. Підвищений AT і гіпертонічна хвороба (І-ІІ стадії) у хворих похилого віку (у складі комплексної терапії) (http://compendium.com.ua/info/67093). Як найближчий аналог може бути вказано патент RU 2326660 СІ, який стосується виготовлення лікарських форм пероральних препаратів, що мають нейропротекту дію, зокрема, препарату мемантин - модулятора глютоматергічної системи, застосовуваного при лікуванні деменцій, ослабленні пам'яті, церебральному і спинальному спастичному синдромі. Препарат "Мемантин" у вигляді капсули, причому він входить в терапевтично ефективній кількості до складу маси, що заповнює ці капсули і є сумішшю порошків або гранулятом. Капсульна маса додатково містить допоміжні речовини: фізіологічно нейтральний наповнювач, а також у разі необхідності дезінтегрант і антифрикційну речовину. Розкриття винаходу Завданням винаходу є створення твердих лікарських форм, де мемантин і мелатонін знаходяться у фіксованій комбінації, що має високі терапевтичні властивості і знижені побічні ефекти. Задача вирішується новими препаративними формами, в яких вміст активних речовин може досягати дуже високого значення, близько 90 %, і навіть більше, використовується мінімальне число допоміжних речовин, що є доступними за ціною, і які забезпечують економічно вигідне виробництво у виробничому масштабі. Даний винахід дає можливість отримати зазначені важливі технічні результати. Таким чином, зведення до мінімуму числа допоміжних речовин, виключення використання, але не винятково, органічних розчинників, зменшення числа стадій і скорочення часу і вартості виробництва створює передумови для винаходу. Об'єктом винаходу є фармацевтична композиція для профілактики і лікування психічних, поведінкових, когнітивних розладів у вигляді твердої лікарської форми, що містить мемантин і мелатонін як активний початок і допоміжні речовини, які включають, принаймні, один розріджувач, вибраний з лактози, крохмалю, похідного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, цукрози, інвертованого цукру, глюкози і декстрати, принаймні, один дезінтегруючий агент, вибраний з натрій карбокіметилцелюлози, кроскармелози, желатинованого крохмалю, зв'зуючого, вибраного з полівінілпіролідону, желатину, похідних целюлози, природної камеді, поліетиленгліколю, альгінату натрію, антифрикційний агент, вибраний з стеаринової кислоти та/або її солей, колоїдного діоксиду кремнію, тальку, бензоату натрію, ацетату натрію і олеату натрію при наступному змісті компонентів в мас. %: мемантин 40,0-90,0 мелатонін 2,0-5,0 розчинник 2,0-50,0 зв'язуюче 3,5-10,0 дезінтегруючий агент 1,5-10,0 антифрикційний агент 0,2-3,0 Для отримання препарату, зокрема, композицію мемантину з мелатоніном змішують з різними допоміжними речовинами з отриманням твердої форми мемантину з мелатоніном. У деяких варіантах здійснення тверда форма являє собою таблетовану форму, в інших варіантах здійснення - це капсула або порошок для приготування розчину перорального застосування. Додатковий аспект даного винаходу включає спосіб отримання препаративних форм композиції, що заявляється. Даний спосіб передбачає отримання твердої лікарської форми композиції, що заявляється, переважно шляхом мокрого змішування активних інгредієнтів і допоміжних речовин з водою, і з подальшим сушінням і подрібненням гранульованої суміші. Також заявлений винахід включає застосування цих композицій для лікування захворювання та/або порушення у людей, які потребують цього, що включає пероральне введення терапевтично ефективної кількості композицій даного винаходу. Для здійснення даного винаходу, але не винятково, пропонується композиція, яка включає Мемантин і Мелатонін, що не містить силікат магнію або тальк. У ряді кращих варіантах реалізації композиція містить Мемантин і Мелатонін, один або більше розріджувачів, кожен незалежно вибраний з крохмалю, моногідрату лактози або мікрокристалічної целюлози, один або більше дезінтегруючих речовин, кожна незалежно вибрана з желатинізованого крохмалю 4 UA 112352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або карбоксиметилцелюлози, зв'язуючу речовину і антифрикційний агент, що є речовиною, яка змащує. В інших переважних варіантах здійснення зв'язуюча речовина є полівінілпіролідоном, а речовина, що змащує, є стеаратом магнію. В інших варіантах, але не виняткових, реалізації винаходу розріджувачем може бути лактоза (у вигляді моногідрату), дезінтегруючою речовиною може бути кроскармелоза (у вигляді натрієвої солі), а зв'язуюча речовина - повідоном. Фармацевтично прийнятні допоміжні речовини вибирають для забезпечення доставки терапевтично ефективного в разовій дозі кількості мемантину і Мелатоніну в звичайній одиничній лікарській формі і для оптимізації вартості, полегшення і стабільності процесу виробництва. Необхідна умова для допоміжних речовин - це інертність, хіміко-фізична сумісність з мемантином і мелатоніном. Допоміжні речовини, що використовують в твердих лікарських формах, як таблетки і капсули, можуть додатково включати барвники і пігменти, речовини, що маскують смак, ароматизатори, підсолоджувані і адсорбенти. Розріджувачі сприяють збільшенню розміру таблетки при незначній кількості активного лікарської речовини. До розріджувачів відносять лактозу, в формах - альфа-лактоза або беталактоза. Різні типи лактози можуть складатися з моногідрату лактози, моногідрату альфалактози, безводної альфа-лактози, безводної бета-лактози і агломерованої лактози. Інші розріджувачі можуть включати в себе цукри, такі як цукроза, інвертований цукор, декстроза і декстрати. Кращим розріджувачем вважається моногідрат лактози. Ще одним розріджувачем може бути мікрокристалічна целюлоза, у тому числі мікронізована. Розріджувачі можуть включати крохмаль і похідні крохмалю. Крохмалі включають природні крохмалі, отримані з різних зернових та/або інших сільськогосподарських культур. Крохмалі можуть також включати попередньо крохмаль і крохмаль, модифікований гліколат натрію. Крохмалі і похідні крохмалів несуть також в собі властивість дезінтегруючих речовин. Багато розріджувачів також діють як дезінтегруючі речовини і зв'язуючі речовини, і ці додаткові властивості варто враховувати при технології виготовлення лікарської композиції. Дезінтегруючі речовини додають з метою руйнування таблетки на частинки активного фармацевтичного компонента і допоміжні для полегшення розчинення і підвищення біодоступності терапевтично активних інгредієнтів. Крохмаль і похідні крохмалю, в тому числі натрієва сіль карбоксіметілового ефіру крохмалю як, наприклад, крохмаль, модифікований гліколатом натрію, є дезінтегрованими речовинами, що використовуються. Кращою, але не винятковою, дезінтегрованою речовиною може бути желатинований крохмаль. Іншою дезінтегрованою речовиною, якій надається перевага, є карбоксиметил целюлоза натрію. Зв'язуючі речовини використовують як допоміжні фармацевтично прийнятні речовини для вологої грануляції для підвищення концентрації терапевтично активних речовин та інших допоміжних інгредієнтів в утворюючих гранулах. (Зв'язуючу речовину додають для поліпшення плинності порошку і для поліпшення пресування. Зв'язуючі речовини включають в себе похідні целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза і гідроксипропілцелюлоза. Інші зв'язуючі інгредієнти обрані з таких речовин, як повідон, полівінілпіролідон, желатин, природна камедь, а саме акацієва, трагакантова, гуарова і пектинова смола, крохмальна паста, попередньо желатинований крохмаль, поліетиленгліколі і альгінат натрію. Кращою речовиною є полівінілпіролідон, зокрема, повідон. Антифрикційними агентами, є змащувальні і ковзні речовини, які застосовуються у виробництві твердих лікарських форм з метою перешкоджання склеюванню таблетки з технологічними поверхнями і для зменшення налипання під час стадій пресування. Такі речовини включають стеаринову кислоту, солі стеаринової кислоти, наприклад, стеарат кальцію, стеарат магнію і стеарил фумарат натрію, тальк, бензоат натрію, ацетат натрію і олеат натрію. Вибором для змащуючої речовини, але не винятковим, є стеарат магнію. Для поліпшення плинності з метою зниження тертя між частинками використовують змащувальні речовини в твердих лікарських формах. Змащувальні речовини мають властивість і розріджувачів і компоненту, що твердіє. У додаткових варіантах виготовлення композиції Мемантину і Мелатоніну, вміст активного початку становить близько 30-50 % від маси комбінації. Переважно дана композиція містить розчинник, який є моногідратом лактози, але не виключно, другий розчинник, який є мікрокристалічною целюлозою, але не виключно, дезінтегруючу речовину, яка є желатиновантм крохмалем, але не виключно, другу дезінтегруючу речовину, яка є карбоксиметилцелюлозою, але не виключно, зв'язуючу речовину, яка є полівінілпіролідоном, але не виключно, і змащувальну речовину, яка є стеаратом магнію, але не виключно. У деяких інших переважних варіантах здійснення моногідрат лактози становить приблизно 25-40 % від маси композиції, 5 UA 112352 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мікрокристалічна целюлоза -приблизно від 5-15 %, желатинований крохмаль - приблизно 510 %, карбоксиметилцелюлоза натрію - приблизно від 1-5 %, полівінілпіролідон - приблизно від 1-5 % і стеарат магнію - приблизно від 0,2-2,0 %. У деяких найбільш обраних варіантах реалізації активний початок становить приблизно 40,0 % від маси композиції, моногідрат лактози - приблизно 28,7 %, мікрокристалічна целюлоза - приблизно 10,4 %, крохмаль - приблизно 10,9 %, карбоксиметилцелюлоза - приблизно 4,0 %, полівінілпіролідон - приблизно 5,2 % і стеарат магнію - приблизно 0,8 %. У деяких варіантах здійснення Мемантин і Мелатонін становить приблизно 70-80 % від маси композиції. Переважно дана композиція містить розчинник, такий як моногідрат лактози, переважно приблизно 3-20 % від маси композиції; дезінтегруюча речовина, як, наприклад поперечно-зшита карбоксиметилцелюлоза натрію, переважно приблизно 2-10 % від маси композиції; зв'язуюча речовина як, наприклад полівінілпіролідон, переважно приблизно 2-10 % від маси композиції; і змащуюча речовина, як, наприклад, стеарат магнію, переважно приблизно 0,2-2,0 % від маси композиції. У додаткових варіантах здійснення Мемантин і Мелатонін становить приблизно 80 % від маси композиції, розчинник являє собою моногідрат лактози, який становить від 8 до 15 % від маси композиції; дезінтегруюча речовина являє собою карбоксиметилцелюлозу, яка становить від 1 до 10 % від маси композиції; зв'язуюча речовина являє собою полівінілпіролідон, який становить від 1 до 10 % від маси композиції; і антифрикційний змащувальний агент являє собою стеарат магнію, який становить 0,2-2,0 % від маси композиції. У деяких більш переважних варіантах здійснення розріджувач являє собою моногідрат лактози, і він може становити приблизно 9,5 % від маси композиції, дезінтегруюча речовина являє собою кроскармелозу, і вона може становити приблизно 5 % від маси композиції, зв'язуюча речовина являє собою повідон, і він може становити приблизно 5 % від маси композиції, і змащуюча речовина являє собою стеарат магнію, і він може становити приблизно 0,5 % від маси композиції. В інших варіантах здійснення Мемантин і Мелатонін становить близько 90 % від маси композиції. Переважно, але не виключно, дана композиція містить розчинник, як моногідрат лактози, в межах 3-10 % від маси композиції; дезінтегруючу речовину, наприклад, карбоксиметилцелюлозу, переважно приблизно 2-5 % від маси композиції; зв'язуючу речовину, як наприклад, полівінілпіролідон, переважно приблизно 2-5 % від маси композиції; і змащувальну речовину, наприклад, стеарат магнію, переважно приблизно 0,2-2,0 % від маси композиції. В інших більш переважних варіантах здійснення розріджувач являє собою моногідрат лактози, і він може становити приблизно 3,5 % від маси композиції, дезінтегруюча речовина являє собою кроскамелозу, і вона може становити приблизно 3 % від маси композиції, зв'язуюча речовина являє собою повідон, і вона може становити приблизно 3 % від маси композиції, і змащувальна речовина являє собою стеарат магнію, і вона може становити приблизно 1 % від маси композиції. В іншому варіанті здійснення винаходу передбачається вміст 50, 100 або 150 мг мемантину і 3 мг, 5 мг або 10 мг Мелатоніну, де Мемантин/Мелатонін становлять від 45 до 90 % від маси композиції. В інших варіантах реалізації Мемантин з Мелатоніном становить приблизно від 60 до 90 % або 70-80 % композиції. В іншому варіанті здійснення дані композиції містять один і більше з крохмалів, таких як кукурудзяний крохмаль, моногідрат лактози, мікрокристалічна целюлоза, желатинований крохмаль, карбоксиметилцелюлозу; натрієву сіль карбоксиметилового ефіру крохмалю; полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлозу; стеарат магнію; і мінеральну сіль, таку як тальк. У додатковому варіанті здійснення дані композиції містять моногідрат лактози, кукурудзяний крохмаль, карбоксиметилцелюлозу натрію, полівінілпіролідон, тальк і стеарат магнію. У наступному варіанті здійснення дані композиції містять моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, желатинований крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, полівінілпіролідон і стеарат магнію. В іншому варіанті здійснення дані композиції містять моногідрат лактози, карбоксиметилцелюлозу натрію, полівінілпіролідон і стеарат магнію. Переважно стандартні дози Мемантину і Мелатоніну знаходиться у вигляді твердої лікарської форми, такої як таблетка або капсула, і більш переважно являє собою таблетку. Зокрема, дана таблетка може включати в себе 30, 50 і/або переважно 100 мг мемантину і 3, 5, 10 мг мелатоніну в таблетці масою 250 мг. В інших варіантах здійснення дана таблетка може містити до 150 мг Мемантину і до 5 мг Мелатоніну в таблетці 500 мг, 200 мг Мемантину і до 10 мг Мелатоніну в таблетці 700 мг і 200 Мемантину і до 20 мг Мелатоніну в таблетці 1000 мг. 6 UA 112352 C2 5 10 15 20 25 30 35 У наступних варіантах здійснення дана таблетка може містити 100 мг Мемантину і до 5 мг Мелатоніну в таблетці 150 мг, 200 мг Мемантину і до 10 мг Мелатоніну в таблетці 250 мг, 300 мг Мемантину і до 5 мг Мелатоніну в таблетці 375 мг і 400 мг в таблетці 500 мг. В інших варіантах реалізації даної лікарської форми лікарська форма може містити 100 мг Мемантину і до 3 мг Мелатоніну в таблетці 125 мг (+/- 3 мг), 150 мг Мемантину і до 5 мг Мелатоніну в таблетці 225 мг (+/- 5 мг), 200 мг Мемантину і до 10 мг Мелатоніну в таблетці 340 мг (+/- 5 мг) і 250 мг Мемантину і до 15 мг Мелатоніну в таблетці 450 мг Мемантину і до 10 мг Мелатоніну. Капсула може містити 25, 50 або 100 мг Мемантину і до 3 мг Мелатоніну в капсулі 125 мг або 200 мг Мемантину і до 10 мг Мелатоніну в капсулі 250 мг. Аналогічно, капсула також може містити 100 мг Мемантину і до 3 мг Мелатоніну в капсулі 115 мг або 200 мг Мемантину і до 10 мг Мелатоніну в капсулі 230 мг. В одному з варіантів здійснення даний винахід передбачає спосіб отримання твердої лікарської форми Мемантину і Мелатоніну з використанням мокрого перемішування Мемантину і Мелатоніну та допоміжних речовин з водою, сушіння та подрібнення гранульованої суміші. У даному варіанті здійснення кінцеву суміш пресують в таблетку. В інших варіантах здійснення кінцеву суміш можуть завершувати капсулюванням суміші. Процес виготовлення таблетки, за даним винаходом, технологічно здійснюється наступним чином. У реактор завантажують Мемантин, Мелатонін, лактозу. Одержану суміш подають у змішувач, куди додають один за одним карбоксиметилцелюлозу, крохмаль у визначеному співвідношенні, з урахуванням кількості, необхідної для приготування розчину крохмального клейстеру і порошку для опудрювання. Зволожують водним розчином полівінілпіролідону. Композиція діючих та допоміжних речовин є оптимальним для реалізації даного варіанту запропонованого винаходу і дозволяє отримати якісні таблетки, відповідні вимогам Фармакопеї. Після перемішування масу в змішувачі зволожують розчином крохмального клейстеру. Керування параметрами міцності і розпаду таблетки здійснюють шляхом зміни концентрації крохмального клейстеру. Потім таблет-масу вивантажують із змішувача, сушать у киплячому шарі. Готову масу гранулюють через подачу в сито з отворами 1,2-2 мм і завантажують у змішувач, де додають суміш крохмалю і стеарат кальцію та перемішують. Гранулят подають для приготування таблеткової маси. Сухий гранулят завантажують в змішувач, додають стеарат кальцію і перемішують протягом 1-2 хвилин. Опудрену таблет-масу вивантажують з реактора і подають на стадію таблетування. Таблетування проводять на ротаційному пресі, використовуючи пуансони круглої форми. Кращий приклад здійснення винаходу Приклад 1. Склад таблеток Мемантин і Мелатонін (Таблиця 1). Таблиця 1. Речовина Мемантин Мелатонін Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Крохмаль Повідон Кроскармелоза Стеарат кальцію Загальна маса таблетки мг 100 5 70 24,75 26 12,5 9,75 2 250 мас. % 40,00 % 2,00 % 28,00 % 9,90 % 10,40 % 5,00 % 3,90 % 0,80 % 100,00 % Приклад 2. Склад таблеток Мемантин і Мелатонін (Таблиця 2). Таблиця 2. Речовина Мемантин Мелатонін Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Крохмаль Повідон мг 100 2 5,25 1,25 2,25 2 7 мас. % 83,332 % 3,00 % 4,167 % 1,042 % 1,875 % 1,667 % UA 112352 C2 Речовина мг 2,25 2 120 Кроскармелоза Стеарат кальцію Загальна маса таблетки мас. % 1,875 % 1,667 % 100 % Приклад 3. Склади з високою дозою Мемантин і Мелатонін (Таблиця 3). Таблиця 3. Речовина Мемантин Мелатонін Лактоза Повідон Кроскармелоза Стеарат кальцію Загальна маса таблетки мг 100,00 3,00 3,00 2,00 2,12 1,20 111,32 мас. % 89,83 % 2,69 % 2,69 % 1,80 % 1,91 % 1,08 % 100 % мг 200,00 10,00 4,50 4,12 4,12 2,10 224,84 мас. % 88,95 % 4,45 % 2,00 % 1,83 % 1,83 % 0,94 % 100 % 5 10 15 Можлива реалізація винаходу шляхом виготовлення у вигляді готового лікарського засобу, такого як капсули, переважно тверді желатинові капсули. Тверді желатинові капсули можуть бути виготовлені шляхом заповнення довгої частини капсули підготовленою сумішшю і капсулювання довгої частини капсули машинним способом. У такий спосіб реалізації винаходу реалізується спосіб виготовлення готової лікарської форми Мемантин з Мелатоніном. Для цього роблять сухе змішування Мемантину і Мелатоніну з допоміжними речовинами. В одному з варіантів у змішувач завантажують просіяні порошки лактози, карбоксиметилцелюлозу, Мемантин і Мелатонін, крохмаль, усе ретельно перемішують. В отриману масу додають просіяний порошок колоїдного діоксиду кремнію, перемішують, потім додають просіяний стеарат магнію. Отриману суміш ретельно перемішують. Отриману масу передають для капсулювання. Приклад 4. Склад капсул Мемантин і Мелатонін (Таблиця 4). Таблиця 4. Речовина Мемантин Мелатонін Лактоза Повідон Кроскармелоза Стеарат кальцію Загальна маса таблетки 20 25 30 35 мг 50,00 3,00 59,50 5,75 5,75 0,60 124,6 мас. % 40,13 % 2,41 % 47,75 % 4,62 % 4,62 % 0,48 % 100 % мг 100,00 5,00 9,25 2,00 4,75 2,00 125,0 мас. % 80,0 % 4,0 % 7,4 % 1,6 % 5,4 % 1,6 % 100 % Необхідно відзначити, що тверді лікарські форми можуть включати, згідно з винаходом, як таблетки і капсули, так і драже, пастилки, порошки, крохмальні капсули і подібне. Інші аспекти винаходу також описують застосування даних композицій для профілактики і лікування захворювань чи порушень у ссавця, що потребує в такому призначенні, що включає введення цьому ссавцю терапевтично ефективної кількості композицій згідно з винаходом. Зокрема, справжні композиції призначають для профілактики і лікування психічних, поведінкових, когнітивних розладів. Приклад 5 Дослідження фармакологічної активності Обстежено 25 хворих зі змішаною деменцією, 12 хворих з хворобою Альцгеймера. Середній вік хворих становив 70±3 роки. Діагностику деменції проводили відповідно до критеріїв деменції МКБ-10 [Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр (МКБ- 10). Т. 1 (часть 1). Женева: ВОЗ, 1995; с. 315, 510-1]. Тяжкість деменції оцінювалася за клінічною шкалою оцінки тяжкості деменції (Clinical Dementia Rating Scale-CDR) [Hughes CP, 25 Berg L, Danziger WL et al. A new clinical scale for the staging of dementia. Brit J Psychiatry 1982; 140: 566-72]. У групі хворих зі змішаною деменцією вона склала і 1,2±0,3, а в групі з хворобою Альцгеймера 1,1 0,36. Усі пацієнти були розділені на дві групи. Першій групі призначали мемантин по 50 мг 1 раз на день. Другій групі призначали капсули 8 UA 112352 C2 5 10 15 20 25 згідно з прикладом 4. Протягом півроку у пацієнтів проводили комплексне неврологічне дослідження, включаючи коротку оцінку психічного статусу (MMSE), тест на зорову і слухомовну пам'ять шкали деменції, тест малювання годин (Clock Drawing Test), а також тест на увагу проба Шульте. Обробку отриманих результатів проводили з використанням пакета статистичних програм SPSS, версія 10,0. Результати: Через 1,5 міс. після початку прийому препарату у пацієнтів обох груп було відзначено достовірне зменшення вираженості когнітивних порушень. У першій групі через 6 місяців загальний бал оцінки психічного статусу виріс на 1,5±0,3, зорова пам'ять - на 0,5±0,2, тест малювання годин - 0,2±0,1. проба Шульте зниження -на 20,5±3,6, у другій групі відповідно: на 2,4±0,5, 0,8±0,2, 0,4±0,1, 36,2±4,5. У першій групі у 2-х пацієнтів виникла необхідність зниження дози, оскільки спостерігалося підвищення внутрішньочерепного тиску. У першій групі позитивний ефект терапії був відзначений у 25 % пацієнтів з хворобою Альцгеймера, 86 % у пацієнтів зі змішаною деменцією. У другій групі позитивний ефект спостерігався у хворих з хворобою Альцгеймера 40 %, у пацієнтів зі змішаною деменцією 92 %, не спостерігалося виражених побічних ефектів. У решти піддослідних спостерігався ефект стабілізації стану. Таким чином, вочевидь простежується значне посилення ефекту мемантину при комбінуванні його з мелатоніном. Представлені матеріали, способи і приклади є ілюстрацій ні, і жодним чином не слід інтерпретувати як лімітуючі повноту та/або зміст пропонованого винаходу. Тільки у випадку, якщо технологічні, наукові та експериментальні дані є загальновідомими у даній галузі використання винаходу, що описується. Промислова придатність Винахід належить до галузі медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, а саме до галузі неврології, і стосується нових композицій, що містять Мемантин і Мелатонін, що застосовуються для профілактики лікування психічних, поведінкових, когнітивних розладів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 35 40 45 50 1. Фармацевтична композиція для профілактики і лікування психічних, поведінкових, когнітивних розладів у вигляді твердої лікарської форми, яка відрізняється тим, що містить мемантин і мелатонін як активний початок і допоміжні речовини, які включають, принаймні один розчинник, вибраний з лактози, крохмалю, похідного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, цукрози, інвертованого цукру, декстрози і декстрати, принаймні один дезінтегруючий агент, вибраний з натрію карбоксиметилцелюлози, кроскармелози, желатинованого крохмалю, зв'язуючого, вибраного з полівінілпіролідону, желатину, похідних целюлози, природної камеді, поліетиленгліколю, альгінату натрію, антифрикційний агент, вибраний зі стеаринової кислоти та/або її солей, колоїдного діоксиду кремнію, тальку, бензоату натрію, ацетату натрію і олеату натрію при наступному вмісті компонентів у мас. %: мемантин 40,0-90,0 мелатонін 2,0-5,0 розчинник 2,0-50,0 зв'язуюче 3,5-10,0 дезінтегруючий агент 1,5-10,025 антифрикційний агент 0,2-3,0. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить комбінацію мемантину і мелатоніну в кількості 70-80 % від маси композиції. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить комбінацію мемантину і мелатоніну в кількості 70-80 % від маси композиції, як розріджувач-моногідрат лактози в кількості 3-20 % від маси композиції; як дезінтегруючий агент - поперечнозшиту карбоксиметилцелюлозу натрію в кількості 2-10 % від маси композиції; як зв'язуюче полівінілпіролідон в кількості 2-10 % від маси композиції; і як антифрикційний агент - стеарат магнію в кількості 0,2-2,0 % від маси композиції. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить комбінацію мемантину і мелатоніну в кількості 60-90 % від маси композиції. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що представлена у формі таблетки. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що включає приблизно 100 мг мемантину і 5 мг мелатоніну. 9 UA 112352 C2 5 7. Фармацевтична композиція за п. 5, що включає приблизно 150 мг мемантину і 10 мг мелатоніну. 8. Фармацевтична композиція за п. 5, що включає приблизно 30 мг мемантину і 3 мг мелатоніну. 9. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що представлена у формі твердої капсули. 10. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить у мас. %: мемантин 89,83 мелатонін 2,69 лактоза 2,69 повідон 1,80 кроскармелоза 1,91 антифрикційний агент 1,08. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10