Тригідрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензизотіазол-3-іл)-1-піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дигідро-2(1н)-індол-2-ону (зипразидону), фармацевтична композиція та спосіб лікування психічних розладів

1 Трипдрат мезилату 5-(2-(4-(1,2бензизотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону 2 Фармацевтична композиція для лікування психі чних розладів, яка включає ефективну при лікуванні вказаних розладів КІЛЬКІСТЬ сполуки за п 1, а також фармацевтично прийнятний носій 3 Спосіб лікування психічних розладів ссавця, який включає застосування вказаним ссавцем ефективної при лікуванні вказаних психічних розладів КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 4 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що вказаним психічним розладом є шизофренія, болі при мігрені або тривожність 5 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що вказаним психічним розладом є шизофренія 6 Спосіб за п 3, який відрізняється тим, що вказане застосування є парентеральним 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що вказане парентеральне застосування виконують внутрішньом'язовою ІН'ЄКЦІЄЮ О Згідно З винаходом запропоновано трипдрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3-іл)-1 піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дипдро-2(ІН)-шдол-2ону (далі трипдрат мезилату зипразидону), фармацевтичні композиції, що містять трипдрат мезилату зипразидону, та способи вживання трипдрату мезилату зипразидону для лікування психічних захворювань Зипразидон є могутнім психотичним засобом і тому корисний при лікуванні різних розладів, включаючи шизофренію, болі при мігрені та тривожність У Патенті США 5312925, який надано тут як посилання, розкрито моногідрат пдрохлориду зипразидону і констатовано, що він дуже гігроскопічно стійкий, що відвертає потенційні проблеми, що пов'язані зі зміною маси активного інгредієнту при виготовленні капсул чи таблеток Моногідрат пдрохлориду зипразидону, однак, погано розчинний у воді, а тому прийнятніший для капсул та таблеток, ніж для ІН'ЄКЦІЙНИХ дозованих форм Трипдрат мезилату зипразидону також виявляє гігроскопічну стабільність Трипдрат мезилату зипразидону крім того має перевагу в тому, що його водороз-чинність значно більша за розчинність моногідрату пдрохлориду зипразидону, що робить трипдрат мезилату придатнішим для ІН'ЄКЦІЙНИХ дозованих форм, ніж моногідрат пдрохлориду Крім того, з 4-х кристалічних форм мезилату зипразидону трипдрат мезилату найстійкіший термодинамічне у водному середовищі в умовах приміщення Це робить трипдрат мезилату значно придатнішим при виготовленні стійких та точних дозованих форм, що включають водне середовище Згідно З винаходом запропоновано трипдрат мезилату 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3-іл)-1 піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дипдро-2(ІН)-шдол-2ону Згідно З винаходом запропоновано також фармацевтичну композицію для лікування таких психічних розладів, як шизофренія, болі при мігрені та тривожність, яка включає ефективну при лікуванні вказаних розладів КІЛЬКІСТЬ трипдрату мезилату 5(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6хлор-1,3-дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону, а також фармацевтичне прийнятний носій 1 (О 47467 Згідно З винаходом запропоновано також спосіб лікування таких психічних розладів, як шизофренія, болі при мігрені та тривожність у ссавця, включаючи людину, який включає застосування вказаним ссавцем ефективної при лікуванні вказаних розладів КІЛЬКОСТІ тригідрату мезилату Фіг 1 зображує виражений через інтенсивності в залежності від кута (2-тета-град уси) порошковий рентгенодифракціинии спектр тригідрату мезилату зипразидо-ну Фіг 2 зображує структуру тригідрату мезилату зипразидону, яку визначено рентгенокристалографічним аналізом одиночного кристалу Фіг 3 Є мікрофотографією тригідрату мезилату зипразидону (призматичні кристали) ііперазиніл)етил)Нижченаведена таблиця 1 ідентифікує вибрані зі спектру на фіг 1 піки за дифракційними кутами (2-тета), d- інтервалами, максимальною (макс інт) та відносною (відн інт) інтенсивністю Таблиця 1 Дані порошкової рентгєнодифрактограми тригщрату мезилату зипразидону відк.інт. (%} 2-тета (градуси) 7,680 D-інтервал (градуси) 11,5025 макс.інт.(число/хв.) 84,00 8,54 9,657 9,1515 216,00 21,95 10,827 8,1650 48,00 4,88 21,95 12,205 7,2455 216,00 13,203 6,7002 803,00 81,61 33,43 13,564 6,5227 329,00 15,240 5,8089 192,00 15,507 5,7095 388,00 15,923 5,5812 836,00 16,680 5,3116 100,00 17,000 103,00 17,946 5,2112 4,9386 428,00 18,794 4,7178 383,00 19,881 4,4822 195,00 20,491 4,3306 93,00 21,585' 4,1136 22,179 4,0047 603,00 984,00 19,41 39,43 84,96 10,16 10,47 43,50 38,92 19,82 9,45 61,23 100,00 28,66 3,7870 282,00 3,6511 3,5705 240,00 429,00 3,5201 159,00 28,034 3,4198 221,00 26,832 3,3199 196,00 13,41 27,594 3,2300 132,00 26,52 28,299 3,1511 261,00 8,74 29,151 3,0608 86,00 20,02 29,819 2,9938 197,00 14,02 30,361 2,9415 138,00 11,38 30,792 2,9014 112,00 10,37 32,448 2,7570 102,00 7,42 33,559 2,6682 73,00 16,16 34,264 2,6149 159,00 16,77 35,069 35,742 2,5567 165,00 8,54 2,5100 84,00 16,06 23,472 24,359 24,918 25,280 2,3551 38,182 Мезилат зипразидону має 4 кристалічні форми безводний (пластинчасті кристали), дипдрат (пластинчасті кристали), дипдрат (гілчасті кристали) та трипдрат (призматичні кристали), кожна з яких має такі несхожі властивості, як несхожі рентгєнодифрактограми, порошкові та від одиничних кристалів, несхожі кристалічні форми, які можна виявити мікрофотографією пластинчасті та гілчасті кристали дипдрату ме-зилату зипразидону та пластинчасті кристали безводного зипразидону 24,39 43,60 16,16 22,46 19,92 158,00 відносно довгі і тонкі на відміну від призматичних кристалів тригідрату мезилату зипразидону (фіг 3) Кристали безводного мезилату зипразидону ВІДМІННІ, хоч і схожі за формою на пластинчасті кристали дипдрату зипразидону Мікрофотографію з фіг 3 отримали за допомогою поляризаційного мікроскопу Olympus (модель ВН-2) з галогенною лампою, бінокулярним пристроєм, поляризаційним фільтром та видеокамерою Sony 3ccd з кольоровим принтером Sony 47467 Характеристику порошкового рентгенодифрати и в апірогенних та вільних від часток станах кцшного спектру трипдрату мезилату зипразидону ВІЛЬНІ ВІД часток розчинники та реагенти можна зображено на фіг 1 Структуру трипдрату мезилавиготовити їх фільтруванням через 0,45цм найлоту зипразидону, яку визначено рентген о кристалогновий фільтр Millipore рафічним аналізом одиночного кристалу зображеТригідрат мезилату зипразидону виготовлено но на фіг 2 Порошковий з фіг 1 та одиночного змішуванням вільної основи з сумішшю води та кристалу з фіг 2 рентгенодифракційні спектри органічного розчинника, краще, тетрапдрофурану, отримано на дифрактометрі Siemens R3RA/v Трипри співвідношенні розчинник/вода за об'ємом гідрат мезилату зипразидо-ну охарактеризовано приблизно З 7 - 2 7 3 при температурі 10 - 30°С, також вмістом води 9,6 ± 1,0, що визначено за Фікраще, ЗОВНІШНІЙ (22 - 25°С) Кращим співвідношером Дипдрат мезилату зипразидону (пластиншенням розчинник/вода є 4 7,5 за об'ємом (на частий та гілчастий) розкрито в попередньої патеодиницю вільної основи) Далі суміш при перемінтній заявці США, що розглядається одночасно, шуванні нагрівають до приблизно 50°С, готують під назвою "Дипдрат мезилату 5-(2-(4-(1,2розбавлений розчин 1,2 еквівалентів метансульбензізотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3фонової кислоти (1/4 за об'ємом кислоти/води) і дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону", вміст якої перетинаєтьповільно, краще протягом ЗО - 60 хвилин, додають ся з цим, і яка надана як посилання його до композиції вільної основи, потім гріють під зворотним холодильником (приблизно 65°С) приЗ 4-х кристалічних форм мезилату зипразидоблизно ЗО хвилин, захищаючи від світла Потім ну тригідрат мезилату термодина-мічно найстійкісуміші дають повільно охолонути до зовнішньої ший у водному середовищі в умовах приміщення температури, при цьому починає викристалізовуТому тригідрат мезилату значно кращий для дозоватися тригідрат мезилату зипразидону Після ваних форм, що включають водне середовище охолодження суміш треба перемішувати ще приЗокрема, тригідрат мезилату особливо придатний наймні годину, щоб кристалізація була повною при виготовленні дозованих форм для парентераКристали трипдрату є великими жовтуватими гекльного застосування Як було виявлено, безводсагональними призмами, які можна відфільтрувати ний мезилат при витримці на повітрі (вологому) крізь політканиннии фільтр та промити послідовно гігроскопічний, що заважає дозуванню внаслідок прийнятними об'ємами ТГФ/води (65 35) та води зміни його маси при цьому Відносну термодинаміПри висушуванні при ЗОВНІШНІЙ температурі вміст чну СТІЙКІСТЬ тричі пдратованого кристалічного води, що визначено за Фішером, складає 8,9 мезилату зипразидону визначили серією парале10,1% (теоретично для трипдрату - 9,6) льних ДОСЛІДІВ, коли суміші кристалічних форм давали урівноважитися Для паралельних ДОСЛІДІВ Тригідрат мезилату зипразидону можна застозразкам по 200мг давали урівноважитися з водою совувати перорально чи парентерально, включа(4мл) при ЗОВНІШНІЙ температурі 22 - 5°С Оцінюючи внутрішньовенне та внутрішньом'язово Для вали по два зразки, кожний 90/10 та 10/90 за мапарентерального застосовування краще викориссою, сумішей двох різних певних форм мезилату товувати стерильну воду для ІН'ЄКЦІЙ Кращим зазипразидону (призми - дипдрат (пластинчастий), стосовуванням є внутрішньом'язове Кращою компризми - дипдрат (гілчастий), дипдрат (гілчастий) позицією для внутрішньом'язових ІН'ЄКЦІЙ Є дипдрат (пластинчастий)) Після урівноваження тригідрат мезилату зипразидону в комбінації з су(12 — 3 діб) виявляли поліморфні зміни, а суперльфоксибутил-р-циклодекстрином як носієм при натант аналізували за допомогою ВЕРХ для викращому співвідношенні трипдрату до носія 1 10 значення розчинності Було виявлено, що СТІЙКІСТЬ за масою Композиції, що містять тригідрат мезикристалічних форм до взаємоперетворень наслілату зипразидону в комбінації з сульфоксибутил-рдує напрям, який спостерігають для розчинності циклодекстрином можна виготовити способом згікристалічних форм, що представлено таблицею 2 дно попереднім патентним заявкам США, що розТригідрат мезилату зипразидону був термодинаміглядаються одночасно, під назвами "Спосіб одерчне кращим за дипдрати жання комплексів включення" та "Комплекси Кожна з 4-х форм мезилату зипразидону значно краще розчинна, ніж моногідрат пдрохлориду зипразидону, розчинність якого у воді 0,08 мг/мл при ЗОВНІШНІЙ температурі Розчинність 4-х форм мезилату зипразидону представлено таблицею 2 Таблиця 2 Водорозчиннють поліморфних форм мезилату зипразидшу Форма Розчинність у воді (мг/мл) •фигщрзт 0,73 дипдрат (пластинчастий) 1,11 дипдрат (гілчастий) 1,10 безводний 1,27 Тригідрат мезилату зипразидону можна виготовити з вільної основи, яку виготовлено, як описано у колонці 4, строки 22 - 43, цитованого вище патенту США 5312925 Вільну основу можна також виготовити, як описано у патенті США 5338846, що наданий як посилання Коли для використання потрібна композиція для ІН'ЄКЦІЙ, краще виготовля включення арил гетероциклічних сполук", вміст яких перетинається з цією, які надані як посилання Ефективне дозування трипдрату мезилату зипразидону залежить від шляху застосування, конкретного лікуємого та інших таких факторів, як вік та маса суб'єкта У наведених далі інтервалах дозування "мгА" означає мг вільної основи зипразидону Рекомендований інтервал доз для перорального вживання складає 5 - ЗООмгА/добу, краще, 40 - 200мгА/добу, ще краще, 40 - 80мгА/добу, одною чи кількома дозами Рекомендований при парентеральному вживанні зипразидону ІН'ЄКЦІЯМИ інтервал доз 2,5 - 160мгА/добу, краще, 5 80мгА/добу Винахід далі ілюстровано, але не обмежено прикладами Якщо не вказано інше, виготовлення проводили в апірогенних та вільних від часток умовах ТГФ означає тетрапдрофуран, а СВІ 47467 стерильна вода для ш єкцш Приклад 1 Очистка 5-(2-(4-(1 2-бензізотіазол-Зіл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1 3-дипдро-2(ІН)шдол-2-ону У чистий та сухий футерований склом реактор завантажили 46,8кг 5-(2-(4-(1,2- бензізотіазол-3іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дипдро-2(ІН)шдол-2-ону та 2816,4л ТГФ, нагрівали до кипіння та витримували 45 хвилин до утворення імлистого розчину, який фільтрували крізь 83-см-ий пожвавлювач, попередньо покритий фільтрувальним допоміжником та підтриманий фільтром Fulflo (виготовленим Parker Hannifin Corp , Lebanon, Indiana) у чистий сухий футерований склом нижчерозташований реактор Профільтрований розчин концентрували вакуумною дистиляцією, охолоджували до 5°С та перемішували 2 години Продукт збирали фільтруванням на центрифузі та промивали холодним (0 - 5°С) ТГФ , сушили під вакуумом при 45°С, одержавши 40,5кг готового продукту, який мав чистоту 101,5% (у звичайному інтервалі 100 ± 2% відносно стандарту), що визначено ВЕРХаналізом Приклад 2 Трипдрат метансульфонату 5-(2-(4(1 2-бензізотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор1 3-дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону Завантаженням 1000г 5-(2-(4-(1,2бензізотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону, 7500мл СВІ та 4000мл ТГФ у тригорлу круглодону колбу на 22л, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію Вміст колби захистили від світла алюмінієвою фольгою і нагріли при перемішуванні до 50°С Розбавлену метансульфонову кислоту приготували з 188мл метансульфонової кислоти та 812мл СВІ і повільно через крапельну воронку додали її до реакційної суміші, яку потім нагріли до кипіння (приблизно 65°С), при чому утворився темно-червоний розчин, перемішували при КИПІННІ під зворотним холодильником приблизно ЗО хвилин, після чого нагрівач відключили, даючи змогу суміші повільно охолонути при перемішуванні протягом ночі (приблизно 18 годин) Продукт викристалізувався як великі жовтуваті гексагональні призмами, які відфільтрували на воронці Бюхнера крізь політканиннии фільтр та промили послідовно 1500мл ТГФ/СВІ (65 35) та ЮООмл СВІ Кристали розсипали на скляні піддони та сушили при ЗОВНІШНІЙ температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 9,6% Продукт розмелювали на Micro-Samplmill (виробництво Pylvenzmg Machinery Division of Micropul Corp .Summit, New Jersey), що опоряджено пластиною 0,027 H, при швидкості 14000об/хв Вихід 945г Підтвердження структури три гідрату метансульфонату 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3-іл)-1 піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дипдро-2(ІН)-шдол-2ону зробленоЯМР 1 3 СЯМР(ДМСО^ 6 )5 177,1 (0), 163,0 (0), 153,0 (0), 145,0 (0), 132,4 (0), 129,0 (1), 127.8 (0), 127,7 (1), 127,1 (0), 126,5 (0), 125,6 (1), 124.9 (1), 122,1 (1), 110,6 (1), 55,9 (2), 51,7 (2), 47,5 (2), 40,7 (3), 36,2 (2), 27,9 (2) 1 Н ЯМР (flMCO-d 6 ) 5 10,5 (с, 1Н), 9, 8 (шс, 1Н), 8,2 (д, J = 8,2 Гц, 1Н), 8,1 (д, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 8 3,4 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 2,4 (с, ЗН) Аналіз за допомогою ВЕРХ виявив пік з часом затримки, що відповідав стандарту Умови ВЕРХ зведено у таблицю З Колонка Рухома фаза Швидкість потоку Детекіунання Температура колонки Об'єм зразка Умови ВЕРХ Waters-PuresiJC-18 15см М,6 см ! D (Кат №WATO44345) 0 05М KHjPQi рн 3,0/мепанол (60 40 за об'ємом) 2,0 мл/хи УФ, 229 нм ЗОВНІШНЯ ю цл Приклад 3 Безводний метан сул ьфонат 5-(2-(4(1 2-бензізотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор1 3-дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону Завантаженням 350г 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дипдро-2(ІН)шдол-2-ону, 7000мл ізопропанолу у тригорлу круглодону колбу на 12л, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію, яку нагріли при перемішуванні до 50°С 65,9мл метансульфонової кислоти повільно через крапельну воронку додали до реакційної суміші при 50°С Спостерігали слабке підвищення температури при загущенні суспензії та и освітленні Суміш випарювали при атмосферному тиску до 25% об'єму (1750мл) Суміш охолоджували і при перемішували протягом ночі Продукт відфільтрували на спеченій скляній воронці та промили ізопропанолом Кристали розсипали на скляні піддони та сушили при ЗОВНІШНІЙ температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 0,5% Вихід 420,3г Аналіз за допомогою ВЕРХ виявив пік з часом затримки, що відповідав стандарту Чистота подукту, яку визначено ВЕРХ (умови в таблиці 3) - 99,8% Приклад 4 Дипдрат метансульфонату 5-(2-(4(1 2-бензізотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор1 3-дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону (голчасті кристали) Завантаженням 5г 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол-3іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дипдро-2(ІН)шдол-2-ону, 37,5мл води та 20мл ТГФ у тригорлу круглодону колбу на 150мл, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію Вміст колби захистили від світла алюмінієвою фольгою і нагріли при перемішуванні до 65°С Розбавлену метансульфо-нову кислоту приготували з 1мл метансульфонової кислоти та 4мл СВІ і повільно через крапельну воронку додали її до реакційної суміші, яку потім нагріли до кипіння (приблизно 65°С), при чому утворився темночервоний розчин, перемішували при КИПІННІ ПІД зворотним холодильником приблизно ЗО хвилин, після чого додали затра-вочний кристал голчатої поліморфної форми Почалася кристалізація і нагрівач відключили, даючи змогу суміші повільно охолоджуватися при перемішуванні Протягом охолодження до 50°С утворилася густа блідорожева суспензія, до якої додали 20мл води для розведення суміші і перемішували при ЗОВНІШНІХ умовах 1 годину Продукт відфільтрували на воронці Бюхнера крізь політканиннии фільтр та сушили при ЗОВНІШНІЙ температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 6,6% Вихід 6,03Г Чистота подукту, яку визначено ВЕРХ (умови в таблиці 3) 98,7% Приклад 5 Дипдрат метансульфонату 5-(2-(4 (1 2-бензізотіазол-3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор1,3-дипдро-2(ІН)-шдол-2-ону (пластинчасті кристали) Завантаженням 25г 5-(2-(4-(1,2-бензізотіазол3-іл)-1 -піперазиніл)етил)-6-хлор-1,3-дипдро-2(ІН)шдол-2-ону, 375мл води у тригорлу круглодону колбу на 500мл, опоряджену нагрівальним кожухом, механічним перемішувачем, холодильником та термометром, одержали густу суспензію Вміст колби захистили від світла алюмінієвою фольгою і нагріли при перемішуванні до 50 - 55°С Повільно через крапельну воронку додали 5мл метансульфонової кислоти до реакційної суміші Спостеріга аі а 47467 10 ли загущення та освітлення суспензії, яку потім нагріли до кипіння (приблизно 100°С) і перемішували при КИПІННІ під зворотним холодильником приблизно 1 годину Нагрівач відключили, даючи змогу суміші повільно охолоджуватися при перемішуванні, і перемішували при ЗОВНІШНІХ умовах 1 годину Продукт відфільтрували на воронці Бюхнера крізь політканинний фільтр та сушили при ЗОВНІШНІЙ температурі до вмісту води, що визначали за Фішером, 6,2% Вихід 32,11Г Чистота подукту, яку визначено ВЕРХ (умови в таблиці 3) 98,7% 11 47467 ТРИГІДРАТ (великий призмотичний кристал) 1 см = 55 мкм Фіг. З ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 12