Офтальмологічна композиція з поліпшеним захистом від зневоднювання й утриманням

Реферат: Даний винахід належить до композицій штучних сліз і до офтальмологічних композицій, які підходять для доставки лікарських засобів. Відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу, композиції містять полімер галактоманану, такий як гуар або гідроксипропілгуар, гіалуронову кислоту, і цис-діол, такий як сорбітол. Відповідно до переважного варіанта реалізації даного винаходу, композиції також містять сполуку борату. UA 113434 C2 (12) UA 113434 C2 UA 113434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА РОДИННУ ЗАЯВКУ Дана заявка претендує на пріоритет згідно §119 розділу 35 Зводу законів США на підставі попередньої заявки на патент США № 61/642901, поданої 4 травня 2012 p., зміст якої повністю включено в дану заявку за допомогою посилання. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до композицій штучних сліз і композицій для доставки офтальмологічних лікарських засобів, і більш конкретно до композицій, що містять галактоманнан, такий як гуар, гіалуронову кислоту та цис-діол. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Офтальмологічні композиції для місцевого застосування, і зокрема композиції штучних сліз, містять сполуки, які змазують та захищають поверхню ока. У випадку розладів, пов'язаних із сухістю очей, композиції штучних сліз можуть запобігти таким симптомам, як біль і дискомфорт, і можуть запобігти біоадгезії й ушкодженню тканин, викликаного тертям. Доступна велика кількість потенційних сполук, які є придатними як змазувальні матеріали та засоби для захисту поверхні ока. Наприклад, деякі продукти штучних сліз, наявні в продажі, містять натуральні полімери, такі як галактоманнани. Інші змазувальні агенти та засоби для захисту поверхні ока включають, наприклад, карбоксиметилцелюлозу, глюкоманнан, гліцерин і гідроксипропілметилцелюлозу. Як відзначено вище, в офтальмологічних композиціях, описаних раніше, використовують сполуки галактоманнану, такі як гуар. У патенті США № 6403609 автора Asgharian з назвою винаходу "Офтальмологічні композиції, які містять полімери галактоманнану та борат" ("Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate"), описані такі системи, і зміст зазначеного патенту повністю включено в дану заявку за допомогою посилання. Незважаючи на те, що існуючі композиції штучних сліз мають деякий успіх, проблеми в лікуванні сухості ока, проте, залишаються. Поряд із тим, що застосування замінників сліз є тимчасово ефективним, у цілому необхідне повторне застосування під час пильнування пацієнта. Пацієнтам нерідко доводиться наносити розчин штучних сліз від десяти до двадцяти разів протягом дня. Ця дія є не тільки обтяжною та трудомісткою, але також потенційно дуже дорогою. Минаючі симптоми сухості ока, пов'язані з рефракційною хірургією, як повідомлялося, у деяких випадках тривають від шести тижнів до шести місяців або більше після операції. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до офтальмологічних композицій від сухості очей, які містять гуар і гіалуронову кислоту. У композиціях також присутній цис-діол, такий як сорбітол або пропіленгліколь. У деяких варіантах реалізації даного винаходу в композиції також присутня сполука борату. Композиції згідно з даним винаходом забезпечують поліпшені характеристики захисту від зневоднювання та характеристики утримання. Композиції згідно з даним винаходом також підходять як носій для доставки лікарських засобів при застосуванні офтальмологічних терапевтичних засобів. Авторами даного винаходу виявлено, що сполучення гуару та гіалуронової кислоти демонструє синергетичний ефект відносно захисту від зневоднювання й утримання на поверхні ока у порівнянні з композиціями, які містять тільки один із зазначених полімерів. Більше того, композиції згідно з даним винаходом продемонстрували поліпшену стабільність при впливі підвищених температур, таких як температури, які зустрічаються в ході процесів стерилізації, таких як автоклавування. У вищевикладеному короткому описі широко описані ознаки та технічні переваги деяких варіантів реалізації даного винаходу. Додаткові ознаки та технічні переваги описані в докладному описі винаходу, який слідує далі. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Більш повне розуміння даного винаходу і його переваг може бути отримано, посилаючись на наступний опис, який варто розглядати разом із фігурами на прикладених кресленнях, на яких однакові посилальні номери означають однакові ознаки та де: На Фігурі 1 представлена гістограма порівняння характеристики зневоднювання композиції, яка містить як гідроксипропілгуар, так і гіалуронову кислоту, з композиціями, які містять або гідроксипропілгуар, або гіалуронову кислоту; На Фігурі 2 представлена гістограма порівняння характеристики утримання композиції, яка містить гідроксипропілгуар і гіалуронову кислоту, з композиціями, які містять тільки гідроксипропілгуар і гіалуронову кислоту; На Фігурі 3 представлена гістограма порівняння утримання флуоресцентно-мічених полімерних композицій; і 1 UA 113434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 На Фігурі 4 представлена гістограма порівняння утримання композиції, яка містить гідроксипропілгуар/гіалуронову кислоту з композицією, яка містить гіалуронову кислоту/карбоксиметилцелюлозу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Композиції згідно з даним винаходом містять галактоманнан, такий як гуар, гіалуронову кислоту та цис-діол. Типи галактоманнанів, які можна застосовувати в даному винаході, зазвичай одержують з гуарової камеді, камеді ріжкового дерева та камеді тари. У даному документі термін "галактоманнан" відноситься до полісахаридів, отриманих із вищевказаних природних камедей або аналогічних природних або синтетичних камедей, які містять залишки маннози або галактози або обидві зазначені групи в якості основних структурних компонентів. Переважні галактоманнани згідно з даним винаходом складаються з лінійних ланцюжків (1-4)- -D-маннопіранозильних фрагментів і -Dгалактопіранозильних фрагментів, з'єднаних (1-6)-зв'язками. У переважних галактоманнанах відношення D-галактози до D-маннози варіюється, але зазвичай становить від приблизно 1:2 до 1:4. Галактоманнани, які мають співвідношення D-галактоза:D-манноза приблизно і:2, є найбільш переважними. Крім того, у визначення "галактоманнан" також включені інші хімічно модифіковані варіації полісахаридів. Наприклад, у галактоманнанах згідно з даним винаходом можна виробити гідроксіетил, гідроксипропіл і карбоксиметилгідроксипропіл заміщення. Неіонні варіації галактоманнанів, такі як варіації, що містять алкокси й алкіл (С1-С6) групи, є особливо переважними, коли необхідне одержання м'якого гелю (наприклад, гідроксипропіл заміщення). Замісники в гідроксильних положеннях, що не є цис положеннями, є найбільш переважними. Прикладом неіонного заміщення в галактоманнані згідно з даним винаходом є гідроксипропілгуар із молярним заміщенням приблизно 0,4. У галактоманнанах також можна зробити аніонні заміщення. Аніонне заміщення є особливо переважним, коли необхідне одержання сильно реагуючих гелів. Галактоманнан, як правило, є присутнім у композиції згідно з даним винаходом в концентрації від приблизно 0,025 до приблизно 0,8 мас/об. %, переважно від приблизно 0,1 мас/об. % до приблизно 0,2 мас/об. %, і більше переважно від приблизно 0,17 до приблизно 0,18 мас/об. %. Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу, гідроксипропілгуар є присутнім у концентрації приблизно 0,175 мас/об. %. Переважні галактоманнани згідно з даним винаходом являють собою гуар і гідроксипропілгуар. Гідроксипропілгуар є особливо переважним. Глікозаміноглікани, такі як гіалуронова кислота, являють собою негативно заряджені молекули. Гіалуронова кислота являє собою несульфатований глікозаміноглікан, що складається з повторюваних дисахаридних фрагментів N-ацетилглюкозаміну (GlcNAc) і глюкуронової кислоти (GlcUA), з'єднаних між собою за допомогою бета-1,4, і бета-1,3 глікозидних зв'язків, що чергуються. Гіалуронова кислота також відома як гіалуронан, гіалуронат або ГК (НА). У даному документі термін гіалуронова кислота також включає сольові форми гіалуронової кислоти, такі як гіалуронат натрію. Композиції згідно з даним винаходом включають від приблизно 0,05 до приблизно 0,5 мас/об. % гіалуронової кислоти. Відповідно до переважного варіанта реалізації даного винаходу, гіалуронова кислота присутня в концентрації від приблизно 0,1 до приблизно 0,2 мас/об. %, і більше переважно в концентрації від приблизно 0,13 до 0,17 мас/об. %. Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу, гіалуронат натрію присутній у концентрації приблизно 0,15 мас/об. %. Переважною гіалуроновою кислотою є гіалуронат натрію. Молекулярна маса гіалуронової кислоти, що застосовується в композиціях згідно з даним винаходом, може варіюватися, але, як правило, становить від 0,5 до 2,0 млн Дальтон. Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу, гіалуронова кислота має молекулярну масу від 900000 до 1 млн Дальтон. Відповідно до іншого варіанта реалізації даного винаходу, гіалуронова кислота має молекулярну масу від 1,9 до 2,0 млн Дальтон. Цис-діольні сполуки, які можна застосовувати відповідно до варіантів реалізації даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, гідрофільні вуглеводи, такі як сорбітол або маннітол, які містять цис-діольні групи (гідроксильні групи, приєднані до сусідніх атомів вуглецю). Переважні цис-діольні сполуки згідно з даним винаходом включають поліетиленгліколі, поліпропіленгліколі та блок-співполімери поліетиленоксидуполібутиленоксиду. Особливо переважними цис-діольними сполуками є сорбітол і маннітол. Цис-діольні сполуки присутні в композиціях згідно з даним винаходом в концентраціях від приблизно 0,5 до 5,0 мас/об. %, і переважно присутні в концентрації від приблизно 1,0 до 2,0 мас/об. %. Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу, сорбітол є присутнім у концентрації приблизно 1,4 %. У цілому, молекулярна маса таких цис-діольних сполук перебуває в діапазоні від 400 г/моль до 5000000 г/моль. 2 UA 113434 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За умови наявності в композиції згідно з даним винаходом, борат, як правило, є присутнім у концентрації від приблизно 0,1 до приблизно 1,8 мас/об. %. Відповідно до переважного варіанта реалізації даного винаходу, борат є присутнім у концентрації від 0,3 до 0,4 мас/об. %. Відповідно до одного варіанта реалізації даного винаходу, борна кислота присутня в концентрації приблизно 0,35 мас/об. %. У даному документі термін "борат" відноситься до всіх фармацевтично прийнятних форм боратів, включаючи, але не обмежуючись ними, борну кислоту та борати лужних металів, такі як борат натрію та борат калію. Борна кислота є переважним боратом, який застосовують відповідно до варіантів реалізації даного винаходу. Композиції згідно з даним винаходом можуть необов'язково містити одну або більше додаткових допоміжних речовин й/або один або більше додаткових активних інгредієнтів. Допоміжні речовини, які зазвичай застосовують у фармацевтичних композиціях, включають, але не обмежуються ними, пом'якшуючі агенти, агенти, що регулюють тонічність, консерванти, хелатуючі агенти, буферні агенти та поверхнево-активні речовини. Інші допоміжні речовини включають солюбілізуючі агенти, стабілізуючі агенти, агенти, що підсилюють комфорт, полімери, пом'якшуючі речовини, рН-регулюючі агенти та/або змазувальні речовини. У композиціях згідно з даним винаходом можна застосовувати будь-яку з множини допоміжних речовин, включаючи воду, суміші води та розчинників, які змішують з водою, таких як С1-С7алканоли, рослинні олії або мінеральні олії, які містять від 0,5 до 5 % нетоксичних полімерів, розчинних у воді, природні продукти, такі як альгінати, пектини, трагакантова камедь, камедь карайї, ксантанова камедь, каррагенін, агар й аравійська камедь, похідні крохмалю, такі як ацетат крохмалю та гідроксипропілкрохмаль, а також інші синтетичні продукти, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, полівінілметиловий ефір, поліетиленоксид, переважно поперечно зшита поліакрилова кислота та суміші цих продуктів. Пом'якшуючі агенти, які застосовують відповідно до варіантів реалізації даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, гліцерин, полівінілпіролідон, поліетиленоксид, поліетиленгліколь, пропіленгліколь та поліакрилову кислоту. Особливо переважними пом'якшуючими агентами є пропіленгліколь та поліетиленгліколь 400. Придатні агенти, що регулюють тонічність, включають, але не обмежуються ними, маннітол, хлорид натрію, гліцерин та їм подібні. Придатні буферні агенти включають, але не обмежуються ними, фосфати, ацетати та їм подібні, і аміноспирти, такі як 2-аміно-2-метил-1-пропанол (AMP). Придатні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуються ними, іонні та неіонні поверхнево-активні речовини, у той час як переважними є неіонні поверхнево-активні речовини, RLM-100, РОЕ 20 цетилстеарилові ефіри, такі як Рrосоl® CS20 і полоксамери, такі як Pluronic® F68. Композиції, наведені в даному документі, можуть містити один або більше консервантів. Приклади таких консервантів включають складний ефір п-гідроксибензойної кислоти, перборат натрію, хлорит натрію, спирти, такі як хлорбутанол, бензиловий спирт або фенілетанол, похідні гуанідину, такі як полігексаметиленбігуанід, перборат натрію, полікватерніум-1 або сорбінову кислоту. Відповідно до деяких варіантів реалізації даного винаходу, композиція може бути консервованою сама по собі, таким чином, необхідності в застосуванні консерванту немає. Композиції згідно з даним винаходом являють собою офтальмологічно придатні композиції для застосування для очей пацієнта. Термін "водний" зазвичай означає водну композицію, в якій допоміжна речовина становить > 50 %, більше переважно > 75 % і, зокрема, > 90 % від маси води. Ці краплі можна наносити з ампули з однократною дозою, яка переважно може бути стерильною та, таким чином, робить бактеріостатичні компоненти композиції непотрібними. Крім того, краплі можна наносити з багатодозової пляшки, яка переважно може містити пристрій, який витягає будь-який консервант із композиції при нанесенні, такі пристрої відомі в даній області. Композиції згідно з даним винаходом переважно є ізотонічними або незначно гіпотонічними з метою боротьби з будь-якою гіпертонічністю сліз, яка викликана випаровуванням і/або хворобою. Агент, що регулює тонічність, може знадобитися для доведення осмоляльності композиції до рівня приблизно або близько 210-320 міліосмолей на кілограм (мОсм/кг). Композиції згідно з даним винаходом в цілому мають осмоляльність в інтервалі 220-320 мОсм/кг, і переважно мають осмоляльність в інтервалі 235-300 мОсм/кг. Офтальмологічні композиції в цілому готовлять у вигляді стерильних водних розчинів. Композиції згідно з даним винаходом також можна застосовувати для введення фармацевтично активних сполук для лікування, наприклад, очних хвороб, таких як глаукома, дегенерація жовтої плями й очна інфекція. Такі сполуки включають, але не обмежуються ними, терапевтичні засоби для лікування глаукоми, знеболюючі, протизапальні та протиалергійні лікарські засоби та протимікробні засоби. Більш конкретні приклади фармацевтично активних 3 UA 113434 C2 5 10 15 20 25 сполук включають бетаксолол, тимолол, пілокарпін, інгібітори карбоангідрази й простагландини; дофамінергічні антагоністи; післяопераційні протигіпертензивні засоби, такі як парааміноклонідин (Апраклонідин); протиінфекційні засоби, такі як ципрофлоксацин, моксифлоксацин і тобраміцин; нестероїдні та стероїдні протизапальні засоби, такі як напроксен, диклофенак, непафенак, супрофен, кеторолак, тетрагідрокортизол і дексаметазон; терапевтичні засоби для лікування сухості очей, такі як інгібітори PDE4; і протиалергійні лікарські засоби, такі як інгібітори Н1/Н4, інгібітори Н4 й олопатадин. Також припускають, що концентрації інгредієнтів, що містяться в композиції згідно з даним винаходом, можуть варіюватися. Зазвичай фахівцю в даній області буде зрозуміло, що ці концентрації можуть варіюватися залежно від додавання, заміщення та/або видалення інгредієнтів із даної композиції. Переважні композиції одержують зі застосуванням буферної системи, яка підтримує рН композиції від приблизно 6,5 до приблизно 8,0. Переважними композиціями для місцевого застосування (зокрема, офтальмологічними композиціями для місцевого застосування, як відзначено вище) є композиції, які мають фізіологічне значення рН, що відповідає тканині, на яку композиція буде застосована або розподілена. Відповідно до конкретних варіантів реалізації, композицію згідно з даним винаходом вводять один раз на день. Однак, ці композиції можуть бути також приготовлені для введення з будьякою частотою, у тому числі один раз на тиждень, один раз кожні 5 днів, один раз кожні 3 дні, один раз кожні 2 дні, два рази на день, три рази на день, чотири рази на день, п'ять разів на день, шість разів на день, вісім разів на день, щогодини або з більшою частотою. Таку частоту дозування також підтримують протягом різної тривалості часу, залежно від схеми прийому терапевтичних засобів. Тривалість конкретної схеми прийому терапевтичних засобів може варіюватися від однократного дозування до схеми прийому, що триває протягом декількох місяців або років. Фахівцю в даній області техніки добре відоме визначення схеми прийому терапевтичних засобів для конкретного симптому. Наступні приклади представлені, щоб додатково проілюструвати вибрані варіанти реалізації даного винаходу. ПРИКЛАД 1 Інгредієнт Гідроксипропілгуар Гіалуронат натрію Борна кислота Сорбітол ПЕГ 400 Едетат натрію Пропіленгліколь Хлорид калію Хлорид натрію Полікватерніум-1 2-аміно-2-метилпропанол Гідроксид натрію/Хлористоводнева кислота Очищена вода % мас/об. 0,025 до 0,8 0,13 до 0,17 0,35 1,4 0,4 0,025 0,3 0,12 0,1 0,001+10 % надлишок 0,27 Необхідна кількість для досягнення рН 7,9 Необхідна кількість для досягнення 100 % 30 ПРИКЛАД 2 Композиції згідно з даним винаходом, які містять гуар і гіалуронат, автоклавували при стандартних умовах. Як показано нижче в таблиці 1, композиція, яка містить сорбітол, має стабілізовану молекулярну масу в порівнянні з композицією, яка не містить сорбітол. 35 4 UA 113434 C2 ТАБЛИЦЯ 1 Гіалуронат натрію [ГК] порошок Вихідний (Порошок, 1  10 г/моль) Молекулярна маса до автоклава (1 6  10 г/моль) 1,7 (PD=1,5) Молекулярна маса після автоклава 6 (1  10 г/моль) рН до автоклава рН після автоклава -1 В'язкість при 0,1с до автоклава -1 В'язкість при 10с після автоклава 5 10 15 20 [ГК] зі сорбітолом 1,9 1,9 (PD=1,4) 6 [ГК] індивідуально (PD=1,5) 0,4 (PD=1,6) 1,4 (PD=1,3) 7,0 6,5 241 24 7,0 6,8 249 96 ПРИКЛАД 3 Здатність композицій згідно з даним винаходом захищати епітеліальні клітини людини від стресу через зневоднювання оцінювали в такий спосіб. Людські трансформовані епітеліальні 6 клітини роговиці висівали в кількості 0,09  10 клітин/мл на 48-ямкові планшети з колагеновим покриттям (BD Biosciences #35-4505) і вирощували до змикання моношару на середовищі EpiLife (Invitrogen #MEPI500CA), доповненою добавкою для росту роговиці людини (HCGS Invitrogen #S0095) протягом 48 годин. Клітини обробляли випробуваними розчинами протягом 30 хвилин при 37 °C, потім однократно ополіскували (250 мкл) середовищем без добавки. Всі розчини обережно видаляли та клітини піддавали зневоднюванню при 45 % вологості, 37 °C протягом 30 хвилин у камері для зневоднювання (Caron Environmental Chamber 6010 Series). Життєздатність клітин визначали, застосовуючи MTS-тест (Promega #G5421) для розрахунку % захисту щодо контрольного середовища. Оцінку втримання розчину на поверхні клітин проводили за допомогою зміненого вищевказаного експерименту зневоднювання, в якому виконували п'ять "ополіскувань середовищем" після 30-хвилинної інкубації досліджуваного розчину. Серед тестованих розчинів були присутні композиція, яка містить гідроксипропілгуар (ГПГ), композиція, яка містить гіалуронову кислоту (ГК) і композиція згідно з даним винаходом, яка містить як гідроксипропілгуар, так і гіалуронову кислоту (ГПГ/ГК). Як показано на Фігурі 1 й у Таблицях 2 і 3 нижче, композиція з двома полімерами (DPS composition) показала значно більший захист від зневоднювання, ніж розчин ГПГ або розчин ГК. Як показано на Фігурі 2 й у Таблиці 3, розчин ГПГ/ГК також продемонстрував більше утримання на епітеліальній поверхні, ніж розчин ГПГ або розчин ГК. Синергетичний ефект був відзначений стосовно захисту від зневоднювання та поводженню при утриманні на поверхні розчину ГПГ/ГК. 25 5 UA 113434 C2 ТАБЛИЦЯ 2 Гідроксипропілгуар (ЛІГ) (% мас/об.) Інгредієнт Гідроксипропілгуар Гіалуронат натрію Цитрат натрію, дигідрат Сорбітол Поліетиленгліколь 400 Пропіленгліколь АМР-Ultra Борна кислота Борат натрію, декагідрат Хлорид натрію Динатрію едетат Хлорид калію Пол ікватерніум-1 рН Очищена вода Захист зневоднювання (%) 0,175 0,6 1,4 0,4 0,3 0,27 0,18 0,262 0,07 0,025 0,12 0,001 7,9 Необхідна кількість Гіалуронова кислота (ГК) (% мас/об.) 0,15 0,6 1,4 0,4 0,3 0,27 0,18 0,262 0,07 0,025 0,12 0,001 7,9 Необхідна кількість Гідроксипропілгуар/ Гіалуронова кислота (ГПГ/ГК) (% мас/об.) 0,175 0,15 0,6 1,4 0,4 0,3 0,27 0,18 0,262 0,07 0,025 0,12 0,001 7,9 Необхідна кількість 47±12 5±5 56±13 36±12 5±9 43±12 від Захист за допомогою утримання (%) а b а,b p < 0,05: Статистична значимість заснована на однобічному дисперсійному аналізі відносно індивідуально ГПГ і ГК. ТАБЛИЦЯ 3 Інгредієнт Гідроксипропілгуар Гіалуронова кислота Хлорид натрію Фосфат натрію, двоосновний, безводний Хлорид калію Борна кислота Борат натрію, декагідрат Очищена вода рН Захист від зневоднювання (%) Захист за допомогою утримання (%) БУФЕРИЗОВАНИИ БОРАТОМ Гідроксипропілгуар Гідроксипропілгуар/ Гіалуронова кислота (ГПГ) (% мас/об.) (ГПГ/ГК) (% мас/об.) 0,17 0,17 0,15 0,66 0,66 0,5 0,052 Необхідна кількість 7,5 0,5 0,052 Необхідна кількість 7,5 64,8±7,0 77,0±6,2 52,9±13,3 56,3±13,4 е d c,d p < 0,05: Статистична значимість заснована на однобічному дисперсійному аналізі відносно ГПГ індивідуально. 5 Середній час утримання композиції згідно з даним винаходом порівнювали з її окремими компонентами. Коротенько, декстран, мічений флуоресцеїном, з молекулярною масою приблизно 70 кДа (Molecular Probes, Eugene, Орегон) додавали до кожного випробуваного 6 UA 113434 C2 5 складу в концентрації 0,1 мас/об. %. Для моніторингу ослаблення сигналу, що відповідає видаленню складів, застосовували скануючий флуорофотометр (Ocumetrics, Mountain View, Каліфорнія). Як показано на Фігурі 3 й у Таблиці 4 нижче, індивідуальне флуоресцентне мічення полімерних компонентів розчину ГПГ/ГК демонструє збільшення кількості полімеру, пов'язаного з епітеліальною поверхнею, коли полімери гідроксипропілгуар і гіалуронову кислоту застосовували в сполученні. На Фігурі 4 й у Таблиці 5 показано, що цей ефект поліпшеного утримання не був відзначений у складі з двома полімерами, який містить гіалуронову кислоту та карбоксиметилцелюлозу (ГК/КМЦ). ТАБЛИЦЯ 4 Натрію флуоресцеїн % залишкової флуоресценції 5,46±1,46 Натрію флуоресцеїн 11,03±2,85 Техаський червоний Композиції 8,58±2,69 Техаський червоний 11,60±3,96 Флуоресцентна мітка Гіалуронова кислота (ГК) Гідроксипропілгуар/Гіалуронова (ГПГ/ГК) Гідроксипропілгуар (ГПГ) Гідроксипропілгуар/Гіалуронова (ГПГ/ГК) кислота кислота е е p