Фармацевтичний препарат

1.Фармацевтический препарат, содержащий ингибитор системы ренин-ангиотензин- цилаза Настоящее изобретение относится к комбинированным фармацевтическим препаратам, пригодным для лечения заболеваний системы кровообращения и содержащих ингибитор системы ренин-ангиотензин (ингибитор RAS) и антагонист эндотелина. Система ренин-ангиотензин играет важную роль в регуляции кровяного давления. Эту систему можно представить в виде протеоли тического каскада, состоящего из следующи х ступеней: 1. Фермент ренин расщепляет ангиотензиноген на ангиотензин I, который я вляется био логически неактивным. 2. Ан гио тензин I преобраз уе тся с помо щью фермента АСЕ (Angiotensin Converting En zyme фермент, преобраз ующий ангио тензин) в ангио тензин II. 3. Ан гио тензин II связы вае т на рецеп торы в мембране эффекторных клеток и обусло вливает биологическую реакцию. Такие биологические реакции весьма разнообразны. Это может проявляться, например, в сокращении кровеносных сосудов, биосинтезе альдостерона и стимулировании роста сосудов после какого-либо повреждения. Систем у ренин-ангио тензин можно ингибировать на всех тре х описанных выше ступенях, а именно: на первой ступени - путем применения ингибитора ренина, на второй - путем применения прил, отличающийся тем, что дополнительно содержит антагонист эндотелина — 4-трет-бутил-М[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифе-нокси)-2,2'бипиримидин-4-ил] бензолсульфона-мид при массовом соотношении соответственно 1-1— 1:100 2. Фармацевтический препарат по п. 1, отл ичаю щийся тем, что он содержит 2,5-10 мг ингибитора системы ренин-ангиотензин и 250-1000 мг антаго ниста эндотелина. 3. Фармацевтический препарат по пп. 1, 2, отл и чающийся тем, что общая масса ингибитора сис темы ренин-ан гио тензин и ан тагони ста эндо те лина составляет 550 мг. ингибитора АСЕ и на третьей - путем применения антагониста рецептора ангиотензина II. При лечении высокого кровяного давления и сердечной недостаточности ингибиторы АСЕ приобрели большое значение. Прототипом веществ этого класса является каптоприл. Ингибиторов ренина и антагонистов рецептора ангиотензина II до настоящего времени в продаже нет, однако работы по их созданию ведутся во всем мире. Эндотелии предста вляе т собой откры тый лишь несколько лет тому назад пептидный гормон [см. Yanagisawa et a!., Nature 332. 411-415 (1988)], проявивший себя до сих пор как наиболее сильный вазоконстриктор. Эндотелии выделяется зндотелиальными клетками, выстилающими внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. И хотя его концентрация в плазме крови очень низка, можно исходить из того, что локальные концентрации между эндотелиальными клетками и соседними гладкими мышечными клетками сосудов значительно выше. Повышенный уровень эндотелина в плазме крови отмечается при целом ряде заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких, как гипертония, сердечная недостаточность, ишемия (сердце, мозг, желудочно-кишечный тракт, почки), или при спазмах сосудов. У пациентов, страдающи х астмой, отмечается повышенная концентрация эндотелина в секрете бронх. Точно так же повышается уровень эндотелина в плазме крови при приступах мигрени. см О со 00 CM 27870 Эндотелии связывает на специфические рецепторы эффекторных клеток. На сегодняшний день имеется описание по крайней мере двух подтипов таких рецепторов, а именно, рецептор эндотелина А и рецептора эндотелина В {см. Lin et al., Proc. Nat!. Acad. Sci., США 88, 3185-3189 (1991) и Sakamoto et al., Biochen. Biophys. Res. Commun. 178. 656-663 (1991)]. Эндотелии А вызывает сужение сосудов, что же касается эндотелина д, то его роль до настоящего времени полностью еще не выявлена. Так как патофизиологическое значение эндотелина велико, то существуе т потребность в создании соответствующего антагониста эндотелина. Так, например, в европейских патентных публикация х ЕРА 405421, 4 36189 , 45719 5, 460679 и 496452, а также Journ. Antibiotics 45, 74 (1992), FEBS 305, 41 (1992) и Biochem. Biophys. Res. Commun. 185. 630 (1992) описывается ряд соединений, ингибирующих связывание эндотелина с рецептором. Правда, речь идет здесь либо о вещества х, обнаруженных в бродильных отварах, получить которые химическим путем практически невозможно, либо о пептидах, которые, по всей видимости, по причине недостаточной надежности в биологическом отношении непригодны для орального введения человеку. В отличие от этого, описанные в ЕРА 510526 и 526708 и в заявке WO 93/08799 антагонисты зндотелина имеют простую химическую структур у и обладают тем преимуществом, что могут вводиться оральным путем. Комбинированный препарат для лечения гипертонии, содержащий ингибитор АСЕ цилазаприл и антагонист ионов кальция - нитрендипин (Nitrendipin) описан в патенте США 4859665. В рамках настоящего изобретения удалось установить, что при введении предлагаемой, согласно изобретению, композиции, содержащей ингибитор системы ренин-антиотензин в сочетании с антагонистом эндотелина не только суммарно улучшаются снижающие кровяное давление свойства и повышается продолжительность действия отдельных компонентов, но и неожиданным образом эти факторы усиливаются, благодаря чему эффективные дозы обоих компонентов могут быть существенно уменьшены. В соответствии с этим композиция, согласно изобретению, обладает тем преимуществом, что вводимые количества биологически активных веществ могут быть значительно снижены, а нежелательные побочные явления полностью исключены или по крайней мере существенно о граничены. Благодаря этому, предлагаемая, согласно изобретению, композиция может применяться в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с сужением сосудов или обусловленных каким-либо другим биологическим эффектом эндотелина и/или ангиотензина II. Примерами таких заболеваний являются высокое кровяное давление, коронарная болезнь, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недоста то чно сть , диа лиз, субара хноидальное кровоизлияние, синдром Рейно и легочное высокое давление. Сюда же относится лечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также варикозной язвы, т.е. заболеваний, обуслов ленных сужением сосудов. Названные средства могут использоваться также при атеросклерозе и для предупреждения рестеноза после индуцированного вздутием легких расширения сосудов. Согласно настоящему изобретению предлагается фармацевтический преперат, содержащий ингибитор системы ренин-ангиотензин - цилаэаприл и антагонист эндотелина - 4-трет-бутил-М[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси) -2,2'бипиримидин-4-ил] бензолсульфонамид при массовом соотношении соответственно 1:1-1:100. Предпочтительно суточная доза вводимой композиции составляет 2,5-10 мг ингибитора RAS и 250-1000 мг антагониста эндотелина. Как правило, общее количество вводимых ингибитора RAS и антагониста эндотелина составляет максимум 550 мг в день. При использовании гидрата или применимой в фармацевтике соли указанные выше значения должны быть соответственно изменены. Соотношение между массой ингибитора RAS и массой антагониста эндотелина можно выбирать и в пределах от 1:1 до 1:500. Таким образом, исходя из сказанного, настоящее изобретение описывает: - композицию из и нги би тора R AS и ан та гониста эндотелина, - фармацевтический препарат, содержащий ингибитор RAS и антагонист эндотелина, - получение фармацевтической композиции из смеси, содержащей ин гибитор R AS и анта гонист эндо те лина в виде ле чебно го средства в ви де галеновой формы препарата, - применение композиции из ингибитора RAS и антагониста эндотелина, соо тве тственно фар мацевтического препарата, содержащего ин гибитор RAS и антагонист эндотелина, для прове дения одновременного, раздельного или же через определенные интервалы времени лечения забо леваний, связанных с сужением сосудов или с ка ким-либо другим биологическим воздействием эн дотелина и/или ангио тензина И , прежде всего заболеваний системы кровообращения, в особен ности при терапии, соответственно предупрежде нии гипертензии и вызываемых ею осложнений, а также при лечении сердечной недостаточности. В качестве ингибитора системы ренин-ангиотензин можно рассматривать ингибиторы ренина, ингибиторы АСЕ и антагонисты ангиотензина II. Предпочтительно применять ингибиторы АСЕ. Пригодными для достижения поставленной в настоящем изобретении цели могут бы ть такие ингибиторы АСЕ, как Alacepril, Benazepril, Captopril, Cilazapril, Cilazaprilat, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spiraprii, Zofenopril и MC 838 [кальциевая соль (R(R,S)-1 -(3-((2-((циклогексилкарбо-нил)амино)-1 оксопропил)тио)-2-метил-1-оксопропил)-1_пролина], а также аналоги указанных соединений, описанные в европейских патентных публикациях ЕРА-7477. 12401, 50800, 51391, 53902. 65301, 72352, 94095, 172552, 211220 и 271795. в патентах США 4105776 и 4316906, в патенте Великобритании 2102412, а также в Tetrahedron Letters, 23, 1677-1680 (1982). К предпочтительным ингибито 27870 рам АСЕ относятся соединения, которые в приведенных публикациях выделены особо. Особенно предпочтительными ингибиторами АСЕ являются названные выше соединения. Наиболее предпочтителен среди них Cilazapril, описанный в DE-OS 2117571. Пригодными для це лей настоя щего изобретения ингибиторами ренина могут быть следующие соединения: Ciprokiren (8)-2-бензил-М-[(8)-1 -[(1 S,2R,3S)-1 -циклогексилметил-3-циклопропил-2,3-дигидрксипропилкарбамоил] -2-(имидазол-4-ил)этил] -3- [1-метил-1(морфолин-4-илкарбонил)этилсульфонилметил]пропионамид; Ditekiren Boc-Pro-Phe-N-His-Leu- (CHOH-CH 2) Val-lle-Asp; Enalkiren [1S-(1R * ,2S * ,3R* )]-М-(3-амино-3-метил-1оксобутил)-0-метил-І_-тирозил-М- [1 -(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил] -L-гистидинамид; Remikiren (8)-2-трет-бутилсульфонилметил-М- [(S)-1 [(18 ^,38)-1 -цикло гексилмети Л'3 - циклопропил 2,3 -ди гидроксипропилкарбамоил] - 2 - (1 H имидазол - 4 -ил)метил] -3-фенилприонамид; Terlakiren [R-(R * ,S * )] -М-(4-морфолинилкарбонил)-1_фенилаланил-N- [1 -(циклогексил метил )-2-гидрокси-3-(1-метилэтокси)-3-оксопропил]-8-метил-1цистеинамид; А 65 317 1 (S) -циклогексилметил-2(Р) -гидрокси-2- [3этил-2-оксооксазолидин-5(8) -ил]этиламид N[2^)-бензил-І\І-[2[2-(2-метоксиэтокси)метокси]этил] -N- метилсукцинамоил] гистидина; А 72 517 1 (S) - (циклогексилметил) -2(R) ,3 (S) -дигидрокси-5-метилгексиламид N- [2(S) -бензил-3-(4метил-1 -пиперазинилсульфонил)пропаноил] -3-(4тиазолил) -L-аланина; А 70 461 М-[2(8)-амино-1-циклогексил-3^),4(3)-дигидрокси-Ь-метилгепт-1-ил]-2{8) - [1 (S) - [4- (метоксиметокси)пиперидин-1 -илкарбонил] -2-фенилэтокси] гексанамид; А 74 273 25 6-циклогексил-4(8)-гидрокси-2(8)-изопропил5(S)- [2(S)- [1(S)- [4-(метоксиметокси) пиперидин1-илкарбонил] -2-фенилэтокси] гексанамидо] -N-(3 -морфолинопропил) гексанамид; А 82 110 6-циклогексил-4(8)-гидрокси-2(8)-изопропил5(S)- [N- [1(S)- [4-(метоксиметокси) пиперидин- 1илкарбонил] -2-фенилэтил] -L-норлейцилами-но] N- (2-метил-2-морфолинопропил)гексанамид; > WAY 121 604 метиловый эфир (33)-4-циклогексил-2гидрокси-3-[[(28)-4-метил-2-[[(25)-2-(1 -оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-3-фенилпропионил]амино]пентаноил] амино] масляной кислоты; SQ 31 844 [R-(R * ,S * )] -Ы-(4-морфолинилкарбонил)-1-фенилаланил] -N- [1-(циклогексилметил) -2-ГИДРОКСИ-2- (1Н-имидазол-2-ил)этил] -L-гистидинамид; SQ 33 800 [IS- [1R * (R * ),2S * ,3S * ] ] - [2-(трет.-бутилсульфонилметил)-1 -оксо-3-фенилпропил] -N[4- [(бутиламино)суль фонил] -^(циклогексилметил )-2,3-дигидроксибутил] -L-гистидинамид-монометаносульфонат; GR 70 982 [1S-1R * ,2R * ,4 S * )] -N- [(1 ,1 -диметилэтокси)карбонил] -1-фенилаланил-М-[5-1 (4-аминобутил)амино]-1-(циклогексилметил )-2-гидрокси-5оксо-4-(4-пиридинилметил) пентил] -L-гистидинамид; ICI219 623 (2S ,4S, 5S)-N-6yTH л-6-цикл огексил-4-гидрокси-2изопропил-5-[2-[8-пропил-6-(3-пиридил)-1,2,4триазоло[4,3-а]пиразин-3-ил]-3-(3-пиридил)пропионамидо] -гексанамид; L 157 119 20 4- (Boc-Phe-His-ACHPA-Lys-NHСН2) пиридин; СР 71 362 [2R-(2R * ,4S * ,5S * )] -N- [N2- [б-циклогексил5- [ [N- [N- [(1 ,1-диметилэток-си) -карбонил] -Lфенилаланил] -L-гистидил] амино] -4-гидрокси-2(2-метил пропил )-1-оксогексил] -1-лизил]-Ьфенилаланин-диацетат; ES 8 891 б-циклогексил^^.б-тридеокси-М-гексил^- [ [N[3-(1-нафталенил)-М-(4-морфолинилацетил) -Lаланил] -3- (4-тиазолил) -L-аланил] амино] -Lтреопентанамид; ES 1 005 [1S- [1R * (R * ),2R * ,4 [R * (R * )] ] ] N- [4- [ [1- [ [(б-амино-б-гидроксигексил^амино] карбонил] -3-метилбутил]амино] -2-гидрокси-1-(2метилпропил)- 4-оксобутил] -а- [[3-(1-нафталенил)-2-(1 -,нафталенилметил)-1 -оксопропил] амино] -1Н-имидазол-4-пропанамид; PD 132 002 [1S-1R* ,2S* ,3R* )]-М-(4-морфолинилсульфонил)-1-фенилаланил-М-[1- (циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил] -О-метил-3оксо-D- либо L-серинамид; PD 134 674 ([1S-(1R* ,2S* ,ЗR*)])-N-(4-мopфoлинилсульфонил)-Ь-фенилаланил-3-(2-амино-4-тиазолил)-1-[(циклогексилметил)-2,3-дигидрокси-5-метилгексил]-Ь-аланинамид; YM 21 095 N- [2- [ [1-(циклогексилметил)-2-гидрокси-3[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)тио] пропил] амино] -1(1Н-имидазол-4-илметил) -2-оксоэтил] -а- (1нафталенилметил) -у -оксо-4 -морфолинобутанамид; FK906 1 (S) - (циклогексилметил) -2(S) -гидрокси-5метилгексиламид (морфолинокарбонил)амино]этил]карба-моил] -3фенилпропионил] -L-гистидина; FK744 этиловый эфир [1S-[1R* [R* (R* )],2R* ]]-метил[3-(4-морфолинил)-3-оксопропил] -2- [ [2- [ [1(циклогексилметил)-2-гидрокси-5-метилгек-сил] амино]-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил] метиламино]-2-оксо-1-(фенилметил)карбаминовой кислоты; S 89-2864 27870 1 (S) - (циклогексилметил-2 (R) ,3 (S) -дигидрокси-5- (2-пиридил)пентиламид 3- (4-аминопиперидин-І-илкарбонил) -2(R) -бензилпропионилL-гистидина, ацетат; MDL 73 323 1 - (циклогексилметил) -3,3 -дифторо - 4 - (3 метилбутирамидо) - 2- оксобутиламид З-амино-3метилбутирил-(4~0-метил)-1_-тирозил-1_-норвалина, гидрохлорид-гидрат; и JTP 3 071 1 Н-индол-2-илкарбонил-і_-гистидин-1 (S),(циклогексилметил)-2(3),4(8)-дигидрокси-5-метилгексиламид. Пригодными для целей настоя щего изобретения антагонистами ангиотензина II являются следующие: Losartan калиевая соль 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Нтетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил] метил] -1Нимидазол-5-метанола; Valsartan N-{1 -оксопентил)-М-[[2'-(1 Н-тетразол-5-ил )[1,1 'бифенил]-4-ил]метил]-Ь- валин; BIBS 39 4 ' - { ( 2 - п - б ути л - 6 циклогексиламинокарбониламинобензимидазол -1 -ил) метил] бифенил-2-карбоновая кислота; BIBS 222 2-п-бутил-1 [4-(6-карбокси-2,5-дихлорбензоиламино)бензил] -б-М-(метиламинокарбонил) п - пентиламинобензимидазол; BIBR 277 4'[(1,4'-диметил-2'-пропил[2,6'-би-1Нбензимидазол] -1'-ил)метил] - [1.1'-бифенил] -2-карбоновая кислота; DuP 532 4-(пентафторэтил)-2-пропил-1[ [2'-{1Нтетразол-5-ил) [ 1,1'-би фенил] -4-ил] метил] -1Нимидазол-5-карбоновая кислота; ЄХР7 711 41- [ [2-бутил-4-хлор-5-(гидроксиметил)-1Нимидазол-1-ил] метил] - [1, 1'-25 бифенил} -2карбоновая кислота; D6 888 2-этил-5,6,7,8-тетрагидро-4-([2'-(1 Н-тетразол-5ил )бифенил-4-ил]метокси)-хинолин; D8 731 2-этил-4-[(2'-(1 Н-тетразол-5-ил )бифенил-4ил)метокси]хинолин-гидрохлорид; GR 117 289 1 -({3-бром-2-(2-(1 Н-тетразол-5-ил )фенил )-5бензофуранил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота; GR 138 950 1 - [ [З-бр ом-2 - [2 - [ [(тр и фторме тил)сульфонил]амино] фенил] -5-бензофура- нил] метил] -4-циклопропил-2-этил-1 Н-имидазол-5-карбоксамид; L 158 809 5,7-диметил-2-этил-3-(2'-( 1 Н-тетразол-5ил)(1,1 '-бифенил )-4-ил)метил )-ЗН-имидазо-(4,5Ь)пиридин; SC 50 560 10 5-[4'-(3,5-дибутил-1,2,4триазол-1 -илметил)бифенил-2-ил1-1 Н-тетразол; SC 51 895 1,4-дибутил-3-£2'-(1 Н-тетразол-5-ил )бифенил4-илметил]-2,3-дигидро-1Н-имидазол-2-он; SR47 436 2-п-бутил-4-спироциклопентан-1 -[(2'-(1 Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил] -2-имидазолин-5-он; SKF108 566 (Е)-а- [ [2-бутил-1- [4-карбоксифенил)метил] 1 Н-имидазол-5-ил] метилен] -2-тиофенпропановая кислота; TC V116 /C V11 974 1 -[[(циклогексилокси)карбонил]окси] этиловый эфир 2-этокси-1-Ц2'-(1 Н-тетразол-5-ил)- [1,1ібифенил] -4-ил]метил] -1Н-бензимидазол-7карбоновой кислоты; СІ996 2-пропил-4- [(3-трифторацетил) пиррол-1-ил] 1- [ [2'-(2Н-тетразол-5-ил) [1,1'-бифенил]4-ил] метил] -ІН-имидазол-5-карбоновая кислота; и YM358 калиевая соль 2,7-диэтил-5-[[2'-(1 Н-тетразол5-ил) [1,1 '-би фенил ]-4-ил] мети л] -5Н-пиразоло[1,5-Ь] [1,2,4]триазола. В качестве анта гонистов эндотелина могут быть использованы различные пептидные и не пептидные производные, причем из-за упоми навшейся выше плохой бионадежности, присущей пептидным производным, предпочтительны не пептидные производные. Особенно предпочти тельными среди непептидных производных являются те из них, которые могут с эффективно стью использоваться орально. Примерами пеп тидных производных являются следующие: FR 139 317 пергидроазепин-1 -илкарбонил-1_-лейцил- (1метил) -D-триптофил- [З- (2-пиридил)] -D-аланин; FR 901 367 2-ацетамидо-3-[[1,4,4а,5А6а,7,12,12а,12Ьдекагидро-4а,8,12а, 12Ь-тетрагидрокси-3-метил1,7,12-триоксобенз [а] антрацен-6а-ил]тио] пропионовая кислота; BE 18 257 В цикло(-О-Тгр-О-О1и-1--А1а-алло-ОIle-L-Leu-); BQ 123 4Hwio(-D-Trp-D-Asp-L-Pro -D-Val-L Leu-); пергидроазепин-1 -ил карбонил-Ьлейцил-Отриптофил-О-триптофан; Cochinmicin I; эфир мирицерон-кофейной кислоты и PD 142 893 ацетил-(З.З-дифенил-О-аланин)-LLen-L-Asp-L-I1e-L-I1e-L- Тф. Пригодными для целей настоящего изобретения непептидными антагонистами эндотелина являются, например, сульфонамиды и производные индана и индена, описанные в европейских патентных публикациях ЕРА 510526 и 526708 и в заявке WO 93/08799, в частности следующие соединения: 4-трет.-бутил-М-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2метоксифенокси)-2,2-бипиримидин-4ил]бензолсульфонамид (описан в ЕРА 526708); (1RSI2SR,ЗSR)-1-(4-мeтoкcифeнил)-3-(Зf4метилендиоксифенил)индан-2-карбоновая кислота; (1 RS.2RS, 38Р-5-гидрокси-3-(4-метоксифенил )1 -(3,4-метилендиокси-фенил) индан-2-карбоновая кислота; 27870 ф) 1 -(3,4-метилендиоксифе-нил) индан-2-карбоновая кислота; (1RS,2RS,3SR-1,3-6nc(3,4метилендиоксифенил)-5-гидроксииндан-2карбоновая кислота; (1RSI2RS,3SR)-3-(2-Kap6oKCHMeTOKcn-4метоксифенил)-1 -(3,4-метилендиоксифенил) -5(проп-1 -илокси)индан-2-карбоновая кислота; (1RS,2RS,3SR-3-(2-Kap6oKCHMeTOKcn-4метоксифенил)-1 -(2-метокси-4,5метилендиоксифенил) -5- (проп-1-илокси)индан-2карбоновая кислота; бисдициклогексиламиновая соль (1 RS,2RS,3RS)-3- [2-(1-карбоксиэт-2-илокси) - 4 метоксифенил] -1 - (3,4 -метилендиоксифенил) -5(проп-1 -илокси)индан-2-карбоновой кислоты; (1 RS,2RS,3SR)-[2-[(E)-2-Kap6oKCH3TeH-1 -ил]-4метоксифенил]-1 -(3,4-метилендиоксифенил) -5(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота; (1 RS,2RS,3SR)-3-[2-(2-Kap60KCH3T-1 -ил )-4метоксифенил]-1 -(3,4-метилендиоксифенил )-5(проп-1-илокси)индан-2-карбоновая кислота; и (1RS,2RS,3RS)-3-[2-(3-Kap6oKO^eHHn)-4метоксифенил]-1-(3,4-15 метилендиоксифенил) -5(проп-1 -илокси)индан-2-карбоновая кислота. Предлагается, согласно изобретению, комбинация из 4-трет-бутил-М- [6-(2-гидроксиэтокси) -5(2-метоксифенокси) -2,2'-бипиримидин-4-ил] бензолсульфонамида (называемый ниже также "соединение А") и Cilazapril'a является наиболее оптимальной. Благодаря применению комбинированного препарата согласно изобретению, с помощью небольших доз биологически активных веществ удается достичь регулярное и продолжительное действие по снижению кровяного давления. Предпочтительный сверхсуммарный эффект по снижению кровяного давления, равно как и увеличение продолжительности действия, композиции, согласно изобретению по сравнению с названными факторами обоих компонентов в отдельности поясняется на описанных ниже опытах. Снижение кровяного давления у спонтанно гипертензивных крыс. Одна из первых серий экспериментов проводилась на крысах. При этом использовали крыс рода SHRSP (вес около 300 г и возраст 18-20 недель). SHRSP (spontaneously hypertensive rats, stroke ]prone - спонтанно гипертензивные крысы, ударозаторможенные) - общепринятое название спонтанно гипертензивных крыс, у которых с возрастом развивается склонность к кровоизлиянию в мозг. В возрасте 18 недель кровяное давление у этих крыс стабилизировалось. Артериальное кровяное давление у этих крыс измеряли с помощью телеметрического метода. Создателем этой телеметрической системы является фирма Data Scienses, Inc., Сан-Поль, Миннесотта, США. Измерение кровяного давления осуществляли заполненным жидкостью катетером, который заранее был имплантирован в брюшную аорту. Имплантацию осуществляли под наркозом коро тко го действи я (1 5-2 0 мин ) с помо щь ю Evipan® (100 мг/кг, внутрибрюшинно). Катетер был соединен с минипередатчиком в брюшной полости, от которого на передатчик, расположенный вне клетки, поступали сигналы, соответствовавшие колебаниям кровяного давления. Таким путем обеспечивалась возможность непрерывного измерения на свободно перемещавшихся подопытных животных в течение продолжительного времени. Эксперименты проводились на группе из 9 крыс по Cross-Over-методике, т.е. каждой из этих крыс один раз не вводили никакой субстанции (только растворители), один раз вводили соединение А, один раз Cilazapril и один раз композицию из соединения А и Cilazapril. Временной интервал между отдельными введениями составлял по крайней мере 48 часов. Дозировка составляла 100 мг/кг орально для соединения А и 1 мг/кг орально для Cilazapril. Введение осуществляли с помощью желудочного зонда. На фиг.1 представлены результаты этой первой серии экспериментов, иллюстрирующие эффективность Cilazapril (1 мг/кг перорально) и соединения А (100 мг/кг перорально), вводивши хся раздельно, и эффективность одновременного вве дения те х же доз обеи х субстанций (п = 9 крыс). Для подтверждения достоверности полученных результатов был проведен ряд других экспериментов, в которых подопытным животным вводили соединение А в двух др уги х дозировках, а именно, 10 и 30 мг/кг перорально, тогда как доза Cilazapril составляла, как и в первой серии опытов, 1 мг/кг перорально (фиг. 1С). Полученные результаты представлены на фиг.2, причем данные по одному только Cilazapril, равно как и при его введении со 100 мг/кг соединения А включены в фиг.2 из предыдущей серии. Приведенные на фиг.1 и фиг.2 значение представляют собой средние значения кровяного давления у 9 подопытных животных, полосы границ погрешности указывают стандартную погрешность. Так как дальнейшие пояснения не требуются, эти полосы на фиг.2В и фиг.2С опущены. Соединение А немного снижало среднее артериальное кровяное давление (MAP), причем максимальный эффект составлял 20 мм ртутного столба (фиг.2В). Cilazapril подтвердил ожидаемое снижение давления сохранявшееся примерно в течение 20 часов (максимальный эффект: снижение кровяного давления приблизительно на 45 мм ртутного столба (фиг.2А). При введении композиции кровяное давление снижалось максимально на примерно 60 мм ртутного столба, причем следует отметить, что через 20 часов все еще можно было наблюдать очевидный эффект, а еще через 40 часов этот эффект был таким же, как и через 2 0 часо в по сле вве дения одно го Cila za pri l (фиг.2С). Обе более низкие дозы соединения А оказывали примерно такое же воздействие, что и высокая доза (фиг.2В). Указанные данные подтверждают увеличение продолжительности действия. Снижение кровяного давления у обезьян с нормальным давлением Во второй серии экспериментов исследовали эффективность соединения А в комбинации с ингибитором ренина Remikiren. В этой серии опыты проводились на обезьянах, так как Remikiren обладает специфическим действием именно по отношению к ренину 27870 приматов и поэтому не может применяться на крысах. Remikiren представляет собой активный ингибитор ренина, пригодный для орального введения (см. Fischli et a!., H ypertension 18, 22-31 (1991). Измеряемой величиной являлось артериальное кровяное давление, которое измеряли также телеметрическим путем. Обезьяны вида Saimiri sciureus (саймири-белка или squirrel monkeys) весили от 400 до 700 г. В результате выведения натрия реактивность кровяного давления по отношению к ингибитору RAS повышается. Выведение натрия достигалось подкожной инъекцией 5 мг/кг фуросемида (Lasix®), которую проводили за 66, 42 и 18 часов до начала эксперимента. В ночь перед экспериментом животные не получали никакого корма. Во время опытов обезьяны содержались в изолированном помещении и за ними велось наблюдение с помощью видеокамер, что диктовалось необходимостью избежать колебаний кровяного давления, которые могли быть обусловлены стрессом, вызванным экспериментаторами. На фиг.З представлены результаты эти х опытов, причем указаны собственно изменения среднего кровяного давления, составлявшего 100 мм ртутного столба. В результате введения соединения А в дозировке 1 мг/кг перорально (п=6 обезьян) и 0,01 мг/кг Remikiren (n=5 обезьян) кровяное давление снижалось соответственно на примерно 30 мм ртутного столба. Введением композиции достигали заметно большего эффекта. Поскольку требования по охране животных не позволяли содержать обезьян в клетке более 8 часов, не представлялось возможным определить продолжительность действия препаратов. Сердечная недостаточность Так как ингибиторы АСЕ в настоящее время обычно используются в терапии пациентов, страдающи х сердечной недостаточностью, соединение А и Cilazapril, вводившиеся раздельно и в сочетании друг с другом, испытывались также на животных на эффективность против сердечной недостаточности. Эксперименты проводили на крысах, у которых через 8 недель после коронарной лигатуры (A. circumflex) проявились симптомы полной сердечной недостаточности. Артериальное давление измеряли описанным выше телеметрическим путем. Результаты эти х опытов представлены на фиг.4. По соображениям большей наглядности полосы границ погрешности представлены только для кривой плацебо. На этой модели животных также подтвердились более высокая эффективность композиции и увеличение продолжительности ее действия по сравнению с компонентами, вводимыми раздельно. Экспериментальные данные неожиданным образом свидетельствуют о высоких положительных свойствах предлагаемых, согласно изобретению, композиций. Эти композиции, согласно изобретению, вводят преимущественно оральным путем, например, в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердо- и мягкожелатиновых капсул, растворов, эмульсий либо суспензий. Введение может осуществляться также ректально, например, в виде суппозиториев, или же парентерально, например, в ви де инъекционны х растворо в. Введение биологически активных веществ можно осуществлять в виде препаратов, содержащих оба биологически активных вещества в виде дозиметрических единиц, таких, как таблетки или капсулы, или раздельно с использованием композиции в виде тех же дозиметрических единиц, одновременно либо через определенные интервалы времени. Для изготовления таблеток, лаковых таблеток, драже и твердожелатиновых капсул в композицию, согласно изобретению, могут добавляться инертные в фармацевтическом отношении, неорганические либо органические эксципиенты. В качестве таковых могут использоваться, например, для таблеток, драже и твердожелатиновых капсул, лактоза, кукур узный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота либо ее соли и т.п. В качестве эксципиентов для мягкожелатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воск, жиры, полутвердые и жидкие пол иолы и т.п.; однако, в зависимости от специфических свойств биологически активного вещества для мягкожелатиновых капсул вообще не требуется никаких эксципиентов. Для изготовления растворов и сиропов в качестве эксципиентов пригодны, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. В качестве эксципиентов для инъекционных растворов пригодны, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д. В качестве эксципиентов для суппозиториев пригодны, например, природные или отвержденные масла, воск, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п. Фармацевтические композиции могут содержать, кроме того, еще и консерванты, вещества, способствующие растворимости, стабилизаторы, вещества с высокой поверхностной активностью, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматические вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, оболочки или антиокислители. Они могут содержать также и другие ценные в терапевтическом отношении вещества. Ниже изобретение поясняется на примерах. Пример 1 Получение лаковых таблеток, имеющих следующий состав: Ядро лаковой таблетки: а. соединение А 500,0 мг б. Ciiazapril 5,0 мг в. безводная лактоза 30,0 мг г. микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг 5 д. поливинилпирролидон 20,0 мг е. стеарат магния 5,0 мг Вес ядра одной лаковой таблетки 590,0 мг Лаковая оболочка: ж. гидроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг з. этилцеллюлоза 3,5 мг и. полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг к. окись железа желтая 1,2 мг л. двуокись титана 0,3 мг 15 м. тальк 0,7 мг Вес лаковой оболочки 10.0 мг Общий вес одной лаковой таблетки 600,0 мг Способ изготовления Изготовление ядра лаковых таблеток: 27870 Соединение A, Cilazapril, лактозу, целлюлозу и поливинилпирролидон перемешивают и пропускают через сито. Смесь гранулируют во влажном состоянии, сушат и просеивают. Просеянный гранулят перемешивают со стеаратом магния, после чего из пластичной массы прессуют ядра овальной формы весом по 590,0 мг каждое. Изготовление лаковой оболочки: Из ингредиентов ж-м приготавливают водную лаковую суспензию и соответствующим образом с помощью способа-лакирования в дражировочном котле или в какой-либо другой аппаратуре для лакирования покрывают этой суспензией ядра до получения лаковых таблеток с конечным весом 600 мг каждая. Пример 2 Изготовление твердожелатиновых капсул, имеющих следующий состав: а. соединение А 250,0 мг б. Cilazapril 2,5 мг в. крист. Лактоза 18,0 мг г. поливинилпирролидон 15,0 мг д. микрокристаллическая целлюлоза 17,5 мг е. натрий-карбоксиметиловый крахмал 10,0 мг ж.тальк 9,0 мг з. стеарат магния 3,0 мг Вес одной капсулы 325,0 мг Способ изготовления: Соединение A, Cilazapril, лактозу, поливинилпирролидон и целлюлозу просеивают через сито и перемешивают. Смесь гранулируют во влажном состоянии и сушат. Гранулят перемешивают с натрий-карбоксиметиловым крахмалом, тальком и стеаратом магния и из полученной смеси изготавливают твердожелатиновые капсулы размером 1. 27870 \ ГІ і І » І І І 1 І І і І І І І Г • З О ЗS І Й 1 5 1 8 2 1 24 2 7 З О 3 3 3 8 3 9 4 2 45 4 В Плацеб о Плацебо 1 42 Cil az april, 1 u r/КГ Соединение А , 100 мг/кг Время (ч) З О 3 6 9 121 518 21 24 27 З О 33 38 39 45 48 Вре мя (ч) 20 0 . V 14 0 12 0 1 0 0 •Плацебо Соединение к, 100 МГ/КГ + Cilazapril 1 МГ/КГ •3 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 24 27 3 0 3 3 3 6 3 9 4 2 4 5 Вр ем я (ч ) 27870 •З 0 3 6 9 12 1 5 18 2 124 27 100 ЗО 33 36 3 9 42 4 5 48 Время (ч) 140 .1 -* - Плацебо -* - Со ед инение А, 1 0 мг/ кг *-Соединение А , 30 мг/кг -*Соединение А , 100 м г/хг 120 100 і І » 1 1 І І 1 1 Т Т Т І Г І II З 0 3 6 9 12 15 18 2124 27 ЗО 33 36 39 42 45 48 Вреия (ч) Плацеб о — СОЄДИНЄНИЄ А, 10 МГ/КГ + Cllazapril.l МГ/КР — СОЄДИНЄНИЄ А, ЗО МГ/КГ + СііагаргііД МГ/КГ СОЄ ДИ НЄ НИ Є А 1 00 М Г/ КГ + Cl la za pr ll ,! / МГ/ КГ 100 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 f3 0 3 3 3 6 3 9 4 2 4 5 4 8 В ре мя (ч) 27870 ю-» I о Е а OL с-э _ 20 -I 30 s: -40 1 2 3 4 5 В р е м я ( ч а с ы) С ое д и н е н и е А , 1 м г/ к г р.о . , п = б —ф.—. Remikiren, 0,01 мг/кг р.о., п-5 -А—- Композиция , п=6 10 6 27870 . 70Л -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Время (ч) -м- Плацебо -♦- Cilazap ril, Юмг/кг -*—Соединени е А, 100 мг/кг -+- Соединение А , Ю0м г/кг + Cilazap ril, 10 м г/кг 11 27870 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до др ук у Ы .ОУ 2001 р . Формат 60 x84 1/8 . Обся г /^^Гобл.-ви д.арк. Тираж 5 0 прим . Зам . *$&3 УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22 12