5- або 6-заміщені складні ефіри бета-карболін-3-карбонової кислоти, які проявляють психотропну активність, та фармацевтичний препарат для лікування психотропних захворювань

Изобретение относится к новым производным b-карболин-3-карбоновой кислоты общей формулы: где R1 - водород, галоген, метил или метокси, а также к фармацевтическому препарату на их основе для лечения психотропных заболеваний. Задачей изобретения является создание новых соединений, обладающих ценным и более эффективным по сравнению с известными сложными эфирами b-карболин-3-карбоновой кислоты фармакологическим действием. Пример 1. 1,4г (3,6ммоль) сложного этилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил-b-карболин-3карбоновой кислоты кипятят в 100мл изопропанола с 0,7мл (2,2ммоль) титантетраизопропоксида 2 часа при флегме. После сгущения поглощают в 50мл 1н соляной кислоты и экстрагируют путем встряхивания с 250мл уксусного эфира. Фазу уксусного эфира промывают небольшим количеством воды, сушат, фильтруют и сгущают. После хроматографии над силикагелем с хлористым метиленом : ацетоном= 4 : 1 в качестве растворителя получают с выходом 80% сложный изопропиловый эфир 6-бензилокси-4-метосиметил-b-карбонил-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 150 - 151°C. В принципе, аналогичным образом, только с применением соответствующего спирта получали: Сложный изопропиловый эфир 6-(3-метоксибензилокси)-4-метоксиметил-b-карбонил-4-карбоновой кислоты. Т.пл. 160 - 163°. Сложный изопропиловый эфир 6-(4-цианобензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 218 - 222°C. Сложный изопропиловый эфир 6-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 135 - 141°. Сложный изопропиловый эфир 6-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 160 - 163°C. Сложный изопропиловый эфир 6-(2-метилбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты. Пример 2. 78,1г сложного этилового эфира 5-бензилокси-4-метокси-метил-b-карболин-3-карбоновой кислоты суспендируют в атмосфере аргона в 1л изопропанола, смешивают с 38мл титантетраизопропоксида и нагревают 4 часа при флегме. После охлаждения, выпаривания и хроматографии на силикагеле с гексаном : ацетоном = 1 : 2 в качестве растворителя отделяют примеси. При переходе на гексан : ацетон = 1 : 3 и гексан : изопропанол = 3,5 : 1 выявляют 56,1г сложного изопропилового эфира 5-бензилокси-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты с точкой плавления 208 - 209°C. Аналогично получают: Изопропиловый эфир 5-(3-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 173 174°C. Изопропиловый эфир 5-(3-фторбензолокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 181 182°C. Изопропиловый эфир 5-(2-фторбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 145 146°C. Изопропиловый эфир 5-(4-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 212 213°C. Изопропиловый эфир 5-(2-хлорбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 198 199°C. Изопропиловый эфир 5-(4-фторбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты. Изопропиловый эфир 5-(3-метилбензилокси)-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты. Активность соединений общей формулы l на центральную нервную систему определялась исследованием проникающей способности бензодиазепина, радиоактивно меченного флунитразепамом. Как видно из табл.1 на примере изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил-b-карболин-3карбоновой кислоты (B) по сравнению с известным этиловым эфиром 6-бензилокси-4-метоксиметил-b-карболин3-карбоновой кислоты (A), предложенные соединения проявляют более высокую активность в in vivo тесте связывания. Значение ЕД50 представляет дозу используемого вещества, которая вызывает снижение специфического связывания флунитразепама бензодиазепиновым рецептором в мозгу до 50% контрольного значения. Испытание in vivo проводится следующим образом. Группам мышей инъецируют испытуемое вещество в различных дозировках и как правило интраперитонально. Через 15 минут интравенозно дают 3H-флунитразепам. Через 20 минут мышей умерщвляют, удаляют переднюю часть мозга и измеряют подсчетом сцинтилляцией связанную на мембране мозга специфическую радиоактивность. ЕД50-значение определялось по кривой доза/активность. Камин-тест проводился по методу Poissier ys et. et. Med. exp. 3, 1960, стр.81 - 84. Группам из восьми молодых самок мышей вида NMKI (25 - 30см) на дозу вводили O.P. за 30мин перед испытанием. Во время теста всякий раз одну мышь помещали в снабженную желобками (пазами) плексигласовую трубку диаметром 3см и длиной 30см и осторожно подталкивали ее сзади палочкой, обернутой ватой, причем трубку в это время поворачивали вертикально к плоскости стока. Таким образом мышь оказывалась головой вниз на дне трубки. Если мышь не добирается до верха трубки за 60 секунд, ее считают атаксичной. Вводили около шести доз с дозами и выше, и ниже значения ЕД50. Значение ЕД50 соответствует дозе, вызывающей атаксию у 50% мышей, рассчитанной по аналитической программе EDV FP Æ 189 фирмы Шеринг АГ. Известные изоприловые эфиры b-карболин-3-карбоновой кислоты по сравнению с соединениями в соответствии с изобретением обладают значительно худшей способностью связывания с бензодиазепиновым рецептором (табл.2). Тест распространения in vitro проводился следующим образом. 0,5мл суспензии необработанных передних долей мозга крыс инкубируют в 25мл KH2PO4, pH = 7,1 (5 - 10мг ткани/проба) при 0°C с 3H-флунитразепамом (уд. активность 87Сі/ммоль, 1нМ). После инкубации фильтруют суспензию через стеклянный фильтр, остаток дважды промывают холодным буферным раствором и измеряют радиоактивность сцинтиллятором. Опыт затем повторяют, однако таким образом, что перед добавлением радиоактивномеченного бензолдиазепина добавляют определенное количество или избыточное количество соединения, проникающую способность которого определяют. На основе полученных значений рассчитывают значение УС50. Далее целевые продукты устойчивы по отношению к эстеразе. Увеличенную длительность измеряли следующим образом: Испытуемое вещество (1мг/50мл этанола) доводилось до pH 7,3 с помощью фосфатного буфера KrebsHenseleit-Kinger и соединялось с 750мл печеночного гомогената при комнатной температуре и перемешивалось. 250мл этой смеси отбирали для определения нулевого значения и смесь инкубировали при 37°C при длительном перемешивании на водяной бане. Аликвотные части к 250мл отбирались через 30, 60, 90 и 120 минут, экстрагировались 3мл диэтилового эфира после пятиминутного встряхивания, затем центрифугировали 10 минут при охлаждении, замораживали, декантировали эфир и сушили в токе сухого азота. Остаток растворяли в 200мл эфира и раствор анализировали хроматографически. Применяемая печень была получена препарацией Halmangioma, которая сразу охлаждалась до -90°C. Части замороженных печеночных тканей оттаивали и гомогенизировали в 4 частях 0,25 молярного раствора сахарозы в смесителе Petter-Elvehjem. Гомогенизат фильтровали через ткань и разбавляли таким же раствором сахарозы 1 : 10 (вес : объем). Аликвотные части раствора хранились при -18°C. Результаты этого испытания приведены в табл.3, причем количество испытуемого вещества указано в % нулевого значения, которое (количество) не разрушено расщепляющим энзимом печени. Соединения по изобретению можно применять для составления фармацевтических препаратов, например, для орального и парентерального применения, известными методами получения галоновых препаратов. Пример 1. 50мг изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил-b-карболин-3-карбоновой кислоты перемешивают гомогенно с 150мг лактозы и заполняют твердые желатиновые капсулы (6 ´ 16). Пример 2. 2,5г изопропилового эфира 6-бензилокси-4-метоксиметил-b-карбонил-3-карбонопой кислоты растворяют в 200г полиоксиэтиленсорбитмоноолеата при 60°C, дополняют до литра 0,25% - ным раствором NaCl в воде, фильтруют и в стерильных условиях заполняют в ампулы. В качестве вспомогательных веществ для составления фармацевтических препаратов пригодны также физиологические совместимые органические и неорганические вещества-носители для кишечного и парентерального применения, которые инертны относительно соединений по изобретению. В качестве веществ-носителей следует, например, назвать: воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полиоксиэтоксилированное касторовое масло, желатину, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремневую кислоту, моно- и диглицериды жирных кислот, сложный эфир пентаэритритжирной кислоты, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Фармацевтические препараты можно стерилизовать и/или смешивать, со вспомогательными веществами, как смазочные средства, консервирующие средства, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы, буферные средства и красители. Для парентерального применения особенно пригодны инъекционные растворы или суспензии, особенно водные растворы активных соединении в полиоксиэтоксилированном кастором масле. Но в качестве системносителей можно применять также физиологически совместимые поверхностно-активные вспомогательные вещества, как соли желчных кислот или животные и растительные фосфолипиды, но также их смеси, а также липосомы или их компоненты. Для орального применения особенно пригодны таблетки, драже или капсулы с тальком и/или углеводородным носителем или углеводородным связующим, как например, лактоза, кукурузный или картофельный крахмал. Применение может осуществляться также в жидкой форме, как например, сок, к которому в случае необходимости добавляют сладкое вещество. Соединения по изобретению вводят в дозиметрической единице от 0,05 до 100мг активного веществ в физиологически совместимом носителе. Соединения по изобретению применяют в дозе от 0,1 до 300мг/день, предпочтительно от 1 до 30мг/день.