Фармацевтичний препарат подовженої дії, полімерна основа, яка призначена для використання в фармацевтичних препаратах подовженої дії, та спосіб її одержання

Данное изобретение относится к фармацевтическому препарату продленного действия, используемой в нем полимерной композиции способу получения этой композиции. В качестве основы для фармацевтических препаратов, например, в виде микрокапсул, могут быть использованы биологически разрушаемые полимеры. Подобный биологически разрушаемый полимер описывают в Патенте Японии Кокаі № 61-28521 (соответствующие Патенты США №№ 467719 и 4683288), показывающем, что реакция поликонденсации молочной кислоты и/или гликолевой кислоты в присутствии или в отсутствие катализатора приводит к получению подобного полимеру или сополимеру. Патент Японии № 1-57087 (соответствующие Патенты США №№ 4652441, 4711782 и 4917893) описывает способ получения микрокапсул продленного действия, использующий подобные биологически разрушаемые полимеры. Патент Японии Кокаі № 62-54760 (соответствующие Патенты США №№ 4728721 и 4849228) указывает, что начальная картина вы-деления лекарства для микрокапсул может быть улучшена промыванием раствора биологически разрушаемого полимера водой для удаления водорастворимой низкомолекулярной фракции. Патент Японии Кокаі № 2-212436 описывает полимер, используемый в фармацевтических препаратах продленного действия и получаемый в результате непосредственной дегидратационной поликснденсации молочной кислоты и/или гликолевой кислоты с гидроксикарбоновой кислотой. В препарате продленного действия, в котором лекарственное вещество диспергировано в биологически разрушаемом макромолекулярном соединении, предпочтительно, чтобы скорость выделения лекарства можно было регулировать. Обычно время выделения подобного биологически активного начала из препарата продленного действия регулируется подбором смеси мономеров и молекулярного веса биологически разрушаемого полимера, используемого для препарата. Скорость выделения лекарства, предпочтительно, постоянна на протяжении всего времени выделения. Как упомянуто ранее, для улучшения начальной картины выделения этого, типа препаратов было выдвинуто много предложений. Однако, когда планируемое время выделения явля-ется сравнительно небольшим, часто сталкиваются с тем, что лекарство выделяется en mussl во второй половине времени выделения. Кроме того, состав и молекулярный вес биологически разрушаемого полимера должен быть оптимизирован для каждого используемого лекарства и каждого планируемого вре-мени выделения, а такая оптимизация требует много времени и усилий. Кроме того, трудно получить постоянную картину выделения лекарства, используя препарат, смешивающий два вида микрокапсул, имеющих различные времена выделения, поскольку картина выделения лекарства смешанного препарата подвержена скачкообразным изменениям в ходе выделения лекарства. Целью настоящего изобретения было преодоление вышеупомянутых недостатков. Обнаружено, что когда время выделения лекарства регулируют, используя простую смесь биологически разрушаемого полимера, имеющего сравнительно низкую скорость разрушения, и биологически разрушаемого полимера, имеющего сравнительно высокую скорость разрушения, характеристика выделения системы во второй половине времени выделения заметно улучшается по сравнению с характеристикой системы, использующей сополимер с тем же составом мономеров. Настоящее изобретение основано на вышеуказанном открытии. Таким образом, объектами настоящего изобретения являются полимерная композиция для препарата продленного действия, включающая в себя полимолочную кислоту (А) и сополимер (В) гликолевой кислоты и гидроксикарбоновой кислоты формулы (1): R I НОСНСООН (1) где R означает алкильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, смешанные в весовом отношении от 10/90 до 90/10 и препарат продленного действия, содержащий эффектив-ное количество водорастворимого лекарственного вещества в указанной полимерной композиции. В настоящем описании молекулярный вес означает эквивалентный молекулярный вес полистирола, в соответствии с определенным посредством гельпроникающей хроматографии /ГПХ/ с использованием полистирола в качестве эталона. При определении молекулярных весов использовали колонку для ГПХ KF804I´2 (showa Denko) и хлороформ в качестве подвижной фазы. Используемая в настоящем изобретении полимолочная кислота может представлять собой любую из L-, д-, и Д-, L-полимолочных кислот, но, когда в технологии приготовления лекарственного средства используют растворитель, мольное со-отношение Д- и L-молочных кислот в Д, L -полимолочной кислоте, с учетом растворимости, обычно составляет от 75/25 до 25/75, предпочтительно от 48/52 до 25/75, более предпочтительно, от 45/55 до 25/75. Также предпочтительно ис-пользовать полимолочную кислоту, имеющую максимальную величину молекулярного веса, равную от 5000 до 30000 и обеспечивающую при индивидуальном использовании время выделения, равное около 2 до 4 месяцев. Известны два способа для синтеза указанной полимолочой кислоты, а именно, полимеризация с раскрытием кольца лактида, представляющего собой димер молочной кислоты, и дегидратационная поликонденсация молочной кислоты. Для получения по-лимера сравнительно низкого молекулярного веса для использования в настоящем изобретении, легче осуществить непосредствен-ную дегидратационную поликонденсацию молочной кислоты (сравните Патент Японии Кокаi №61-28521). Что касается сополимера (В), используемая в нем гидроксикарбоновая кислота общей формулы (1) включает, в частности 2-гидрокси-масляную кислоту, 2-гидроксивалерьяновую кислоту, 2-гид-рокси-3 метилмасляную кислоту, 2-гидрокси-кап-роновую кислоту, 2-гидрокси-изокапроновую кислоту, 2гидроксикаприловую кислоту и т.д. Особенно предпочтительна 2-гидроксимасляная кислота . Каждая из этих 2-гидроксикарбоновых кислот может представлять собой кислоту Д-, L -или Д, L-конфигурации, но, предпочтительно, используют Д, L-соединение. Способ получения, сополимера (В) может заключаться в неупорядоченной, блочной или привитой сополимеризации. Среди подобных сополимеров гликолевой кислоты предпочтительны сополимеры, разрушающиеся в теле сравни-тельно быстро и выделяющие, в случае индивидуального препарата, водорастворимое лекарство за время, не превышающее одного месяца. Предпочтительное содержание гликолевой кислоты (1) в сополимере (B) находится в пределах от 40 до 70 мольн.% гликолевой кислоты, а содержание гидроксикарбоновой кислоты находится в пределах от 60 до 30 мольн.%, соответственно. Если содержание гликолевой кислоты составляет менее 40 мольн. %, картина выделения лекарства может не быть линейной, тогда как использование более 70 мольн. % гликолевой кислоты приводит к малой растворимости сополимера в растворителе, затрудняя тем самым получение препаратов. Кроме того, сополимер гликолевой кислоты, предпочтительно, имеет максимальную величину молекулярного веса от 5000 до 20000, определенную посредством ГПХ. Способ синтеза указанного сополимера гликолевой кислоты (В) описан для сополимера гликолевой кислоты L-лейциновой кислоты в Патенте Японии КоКаi № 2-212436. Однако, сополимер (В) можно легко синтезировать посредством обычных методов синтеза (например) Патент Японии КоКаi, № 61-28521). В фармацевтических препаратах в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать смесь полимолочной кислоты (А) и сополимера гликолевой кислоты (В) при весовом соот-ношении от 10/90 до 90/10, предпочтительно , от 25/75 до 75/25 (по весу). Если содержание любого из двух компонентов является избыточным, получающаяся терапевтическая система будет иметь картину выделения, не очень отличающуюся от картины выделения для системы, состоящей исключительно из одного компонента, и не покажет желаемую линейную характеристику второй половины времени выделения. Способ смешивания произвольный. Полученную таким образом смесь биологически разрушаемых полимеров можно использовать в фармацевтическом препарате продленного действия, например, в виде микрокапсул. Водорастворимое лекарственное вещество, которое может быть выделено в вышеописанные препараты, включает вещества с высокой гидрофильностью, имеющие низкие коэффициенты распределения масло-вода. Низкий коэффициент распределения масло-вода означает, что коэффициент распределения между октанолом и водой, например, составляет не выше, чем около 0,1. Поскольку разновидности подобных водорастворимых лекарственных веществ в действительности не ограничены, можно использовать ряд физиологически активных пептидов, антиби-отиков, противоопухолевых средств, антигипертермических средств болеутоляющих средств, противовоспалительных средств, противокашлевых отхаркивающих средств, успокоительных средств, миорелаксантов, антиэпилептических средств, противоязвенных средств, антидепрессантов, противоаллергических средств, средств, стимулирующих сердечную деятельность, анти-аритмических средств, сосудорасширяющих средств, гипотензивных диуретических средств, антидиабетических средств, антикоагулянтов, кровоостанавливающих средств, противотубер-кулезных средств, гормонов, антинаркотических средств, ингибиторов разрушения костей, ингибирующих англогенезис веществ и т.д. Физиологически активный пептид, используемой в настоящем изобретении, представляет собой пептид, состоящий из двух или более аминокислотных остатков, и предпочтительно, имеет молекулярный вес от около 200 до 80000. В качестве примеров подобных пептидов можно упомянуть лютеинизирующий гормонвысвобождающий гормон /LН-RН/ и его функциональные аналоги, например, полипептиды формулы /Pyr/Gln -R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 (2) /Руr=пиримидин, Gln=глутаминовая кислота, Тrр=триптофан, Ser=серин, Аrg=аргинин, Pro= пролин/. где R1 означает Нis /гистидин/, Туr /тирозин/, Тrр, или пара-NH2-Ph /фенилаланин/; R2 означает Туr или Рh; R3 означает Glу /глицин/ или остаток Д-аминокислоты; R4 означает Lеn /лейцин/, Iln /интерлейцин/ или NLn /норлейцин/; R5 означает Glи-NH-R6 (R6 представляет собой Н или низшую алкильную группу, которая может, необязательно, содержать гидроксильную группу) или NH-R6 (R6 соответствует вышеопределенному) и его соли (сравните Патенты США №№ 3.853.837, 4.008.209 и 3.972.859. Патент Великобритании № 1.423. 083, Procudings of the National Academy of Sciences of the United State of America 78, 6509-6512, 1981). Что касается вышеприведенной формулы (2),остаток Д-аминокислоты R3 включает, в частности, остатки a-Д-аминокислот, содержащие вплоть до 9 атомов углерода /например, Д-Lеn , ILn, Nln, Val /валин/, Nval /норвалин/, Аbи /аминомасляная кислота/, Fng /фенилглицин/, Ser, Тhr /треовин/, Меt /метионин/, Аlа /аланин/, Тrр, a-Аlbи /аминоиэомасляная кислота/ и т.д./ которые могут, необязательно, иметь заместители /например, трет-бутил, трет-бутокси, трет-бутоксикарбонил и т.д./. Конечно, могут быть также использованы соли кислот и металлокомплексные соединения пептида (2). В данном описании для обозначения аминокислот, пептидов, защитных групп и т.д. используются обозначения, согласованные с пептидом формулы (2), они также представляют собой сокращения, согласно Комиссии INРАС-INВ по Биологической Номенклатуре или обычно используемые в этой области техники сокращения. Кроме того, в тех случаях, когда аминокислота может существовать в виде оптических изомеров, подразумевается - изомер, если не оговорено особо. Характерным представителем является полипептид формулы (3), в котором R1=Нis; R2=Туr; R3 =Д-Len; R4=Len; R5=NНСН2-СН3. Полипептид может также представлять собой любое из соединений, являющихся антагонистами LНRН (сравните Патенты США №№4.086,219, 4.214,577, 4.253,997,4317,815, 329,526 и 368,702). Среди дополнительных примеров указанного пептида находятся инсулин, соматостатин, производные соматостатина /Патенты СМ №№ 4.087,390, 4.093,574, 4.100,117, 4.253,998/ гормон роста, пролактин, адренокортикотропный гормон /АСТН/, меланоцит стимулирующий гормон /МSН/, тиреотропинвысвобождающий гормон /TRH/, а также его соли и производные /Патенты Японии КоКаі №№ 50-121273 и 52-116465/, гормон, стимулирующий деятельность щитовидной железы /ТSН/, лютеинизирующий гормон /LH/, фолликулостимулирующий гормон /FSH/, сосудосуживающий гормон, производные сосудосуживающего гормона /десмопрессин, Folia Endocrinologica Japonica, 54,5, 676-691 /1978//, стимулятор родовой деятельности, кальцитонин, гормон паращитовидной железы, глюкагон, гастрин, секретин, пакреозимин, холецистокинин, ангиотензин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека /НСG/, энкефалин, производные энкефалина /Патент США №№ 4.277.394, Европейская выложенная Заявка № 31567/, эндорфин, киоторфин, интерфероны, a, b и g, интерлейкины /1,2,3/, тафтсин, тимопойсетин, тимозин, тимбстимулин, тимусный гуморальный фактор /ТНR/ тимусный сывороточный фактор /FTS/, а также его производные /Патент США № 4, 229,458/ и другие тимусные факторы /Advances in Medicine, 125, 10, 835-843 /1983//, фактор омертвления опухолей /ТNF/ колониестимулирующий фактор /СSF/, стимулятор подвижности, динорфин, бомбезин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназа, аспарагиназа, калликреин, вещество Р фактор нервно-го роста, фактор коагуляции крови VIII, фактор коагуляции крови IX, лизоцим хлорид, полимиксин В, колистин, грамицидин, бацитрацин, эритропойетин /ЕРО/ и т.д. Среди указанных противоопухолевых средств могут находиться блеомицин гидрохлорид метеотрексат, актиномидин Д, митомицин С, винбластин сульфат, винкристин сульфат, цисплатин, даунорубицин гидрохлорид, адриамицин, неокарциностатин, цитозни, арабинозид, фтороурацил, тетрагидрофурил-5фторо-урацил, крестин, пицибанил, лентинан, левамизол, бестатин, азимексон, глициризин, поли 1:С, поли А:N, поли IСLС и т.д. Среди указанных антибиотиков находятся гентамицин, дибекацин, канендомицин, ливидомицин, тобрамицин, амикацин, фрадиомицин, сизомицин, тетрацшшин; гидрохлорид, окситетциклин гидрохлорид, ролитетрациклин, доксициклин гидро-хлорид, ампициллин, пиперациллин, тикарциллин, цефалотин, цефалородин, цефотиам, цефсулодин, цефменоксим, цефметазол, цефаэолин, цефотаксим, цефоперазон, цефтиаоксим, моксалактам, тиенамицин, сульфазецин, азтреонам и т.д. Среди указанных антигипертермических, болеутоляющих и отхаркивающих средств могут находиться салицилат натрия, сульпирин, флафенамат натрия, натрий диклофенак, натрий индометацин, морфин сульфат, петидин гидрохлорид, лефорфанол тартрат, оксиморфон и т.д. Среди указанных противокашлевых отхаркивающих средств могут находиться эфедрин гидрохлорид, метилэфедрин гидрохлорид, носкапин гидрохлорид, ко-деин фосфат, дигидрокодеин фосфат, аллокламид гидрохлорид, клофеданол гидрохлорид, пикоперидамин гидрохлорид, сальбутамол сульфат, клоперастин, протоксилол гидрохлорид, изопротенерол гидрохлорид, терубуталин сульфат и т.д. Успокоительные средства могут представлять собой хлорпромазин гидрохлорид, прохлорперазин, трифтороперазин, атропин сульфат, метилскополамин бромид и т.д. Миорелаксанты могут представлять собой пиридинол метансульфонат, тубокурарин хлорид, панкуроний бромид и т.д. Антиэпилептические средства включают натрий фенитоин, это суксимид, натрий ацетазоламид, хлордиазэпоксид гидрохлорид и т.д. Антиязвенные средства включают метоклопраиид, гистидин гидрохлорид и т.д. Антидепрессанты включают имипрамин, кломипрамин, ноксиптилин, фенелзин сульфат и т.д. Антиаллергические средства включают дифенгидрамин гидрохлорид, хлорфенирамин малеат, трипеленнамин гидрохлорид, метдилазин гидрохлорид, клемизол гидрохлорид, дифенилпиралин гидрохлорид, метоксифенамин гидрохлорид и т.д. Стимулирующие сердечную деятельность средства включают транс-оксо-камфору, теофиллол, аминофиллин, этилефрин гидрохлорид и т.д. Антиаритмические средства включают пропранолол гидрохлорид, альпренолол гидрохлорид, буфетолол гидрохлорид, окспренолол гидрохлорид и т.д. Сосудорасширяющие средства включают оксифедрин гидрохлорид, дилтиазем гидрохлорид, толазолин гидрохлорид, гексобеидин, баметан сульфат и т.д. Гипотензивные диуретические средства включают гексаметоний бромид, пентолиний, мекамиламин гидрохлорид, экаразин гидрохлорид, клонидин гидрохлорид и т.д. Антидиабетические средства включают натрий глимидин, глипизид, фенформин гидрохлорид, буформин гидрохлорид, мeтфopмин и т.д. Антикоагулянты включают натрий гепарин, натрий цитрат и т.д Кровоостанавливающие средства включают тромбопластин, тромбин, менадион натрий бисульфит, ацетоменафтон, Е-аминокапро-новую кислоту, транэкзамовую кислоту, карбазохром натрий сульфонат, адренохром моноаминогуанидин метансульфонат и т.д. Противотурбекулезные средства включают изониазид, этaмбyтoл, натрий пара-аминосалицилат и т.д. Гормоны включают преднизолон сукцинат, преднизолон натрий фосфат, дексаметазон натрий сульфат, бета-метаэон натрий фосфат, гексестрол фосфат, гексестрол ацетат, метимазол и т.д. Антинарко-тические средства включают леваллорфан тартрат, налофин, гидрохлорид, налоксазон гидрохлорид и т.д. Ингибиторы разрушения костей включают (серосодержащий алкил) - алинометилен-бисфос-форная кислота и т.д. Вещества, ингибирующие ангиогенезис, включает ангиостатичный стероид (Sci., 221, 719 (1983)), фумагиллин (напр., ЕР-А-325119 и др.), производные фумагиллола (например, ЕР-А-357061, ЕР-А359036, ЕР-А-3866687, ЕР-А-415294 и др.) и. т.д. Содержание указанного водорастворимого лекарства зависит от вида лекарства, ожидаемого фармакологического действия и его продолжительности и т.д., но его концентрацию во внутренней водной фазе эмульсии вода в масле в ходе микрокапсуляции при помощи метода водной сушки выбирают из области от около 0,001% вес. до около 90% вес., предпочтительно, от 0,01% вес. до 80% вес. Препарат продленного действия согласно настоящему изобретению можно получить посредством, по существу, известной технологии получения (например, смотрите Патент США № 4. 652.441) типичный способ получения включает приготовление эмульсии В/М (вода в масле) при использовании водного раствора водорастворимого лекарства, в качестве внутренней водной фазы, к которой необязательно добавляют вещество, удерживающее лекарство, например, желатин, альбумин, пектин или агар, и раствора препарата продленного действия настоящего изобретения, в качестве масляной фазы, диспергирование указанной В/М эмульсии в водной среде с образованием эмульсии В/М/В и подвергание последней высушивание в воде с образованием длительно выделяющих микрокапсул, содержащих указанное водорастворимое лекарство. Подобные микрокапсулы можно также получить высушиванием В/М эмульсии при помощи распыления. Препарат продленного действия, помимо микрокапсул, можно также получить при помощи плавления подходящей дисперсии биологически разрушаемой смеси и формования расплава в ша-рики, стержни, иглы и другие фермы. Дозы назначения микрокапсул настоящего изобретения включают в себя инъекции, имплантации и средства, поглощаемые через слизистую оболочку прямой кишки или матки. Микрокапсулы, полученные вышеуказанным способом, при необходимости, после незначительного измельчения просеивают, для того, чтобы удалить слишком большие микрокапсулы. Средний размер микрокапсулы находится в области от около 0,5 до 1000 мкм, желательно и предпочтительно, в области от около 2 до 500 мкм. Когда микрокапсулы используют для инъек-ции, в виде суспензий размер микрокапсул должен быть достаточен для того, чтобы удовлетворять требованиям диспергирумости и впрыскиваемости, например, желательно, в области от около 2 до 100 мкм. Микрокапсулы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, имеют много преимуществ. Например, они практически не подвергаются аггрегации или слипанию друг с другом Ею время стадии получения. Можно получить микрокапсулы, практически сферические по форме и имеющие произвольный размер. Стадию удаления растворителя из масляной фазы легко контролировать, посредством чего можно контролировать структуру поверхности микрокапсул, которая является определяющей для скорости выделения лекарства (включая, например, количество и размер пор, которые должны служить основными путями выделения лекарства). Микрокапсулы, полученные посредством способа настоящего изобретения можно легко назначать в виде инъекций и имплантов, внутримускульно, подкожно или в орган, полость сустава или в патологическое изменение, например, опухоли. Их можно также назначать в различных дозах, и таким образом, можно использовать, в качестве веществ для приготовления подобных доз. Например, при получении микрокапсул для инъекций, в соответствии с настоящим изобретением, микрокапсулы, соответствующие настоящему изобретению, диспергируют в водной среде вместе с диспергирующим средством (например, Tween 80, НСО-60; карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.д.), предохранительным средством (например, метилпарабеном, пропилпарабеном и т.д.), изотонирующим средством (например, хлоридом натрия, маннитом, сорбитом, глюкозой и т.д.) или суспендируют в водной среде вместе с растительным маслом, например, кунжутным или кукурузным маслом. Подобную дисперсию или суспензию переводят в практически готовый препарат продленного действия для инъекций. Кроме того, вышеупомянутый микрокапсулированный препарат продленного действия для инъекций можно превратить в более устойчивый препарат продленного действия для инъекций, посредством добавления дополнительного наполнителя (например, маннита, сорбита, лактозы, глюкозы и т.д.), повторного диспергирования получающейся смеси и проведения отверждения посредством сушки загораживанием или сушки ра-спылением с возможным добавлением дистиллированной водой для инъекции или некоторого количества подходящего диспегирующего средства. Доза препарата продленного действия, в соответствии с настоящим изобретением, может изменяться в зависимости от вида количества водорастворимого лекарства, которое является активным компонентом, дозирования, длительности выделения лекарства, животного-реципиента (например, теплокровных животных, таких как мышь, крыса, кролик, овца, свинья, корова, лошадь, человек) и цели назначения, но должно нахо-диться в пределах эффективной дозы указанного активного компонента. Например, разовую дозу микрокапсул для указанного животного можно адекватно выбрать в области от около 0,1мг до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно, от около 0,2 мг до 50 мг/кг веса тела. /Пример/ Следующие сравнительные и рабочие параметры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение более подробно. Сравнительный Пример 1. В четырехгорлую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и трубками холодильника, загружали 247,7 г 90% вод-ного раствора Д, L-молочной кислоты, 95,1 г гликолевой кислоты и 130,1 г Д, L -2гидроксимасляной кислоты и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при 900С и 400 Нg до 1500С и 30 мм Нg, в течение 5 часов для удаления воды в виде дистиллата. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 100-1750С и 5-7 мм Нg в течение 72 часов, в конце этого времени смесь охлаждали, получая янтарно окрашенный сополимер молочной кислоты, гликолевой кислоты и 2гидроксимасляной кислоты. Этот сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена и раствор при перемешивании выливали в теплую воду при 600С. Тестообразный полимерный осадок собирали и сушили в вакууме при З0°С. Максимальный молекулярный вес (ГПХ) получающегося сополимера молочной кислоты, гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты составлял 12000. Сравнительный Пример 2 В 0,25 мл дистиллированной воды растворяли 350 мг ТRН (тиротропин-выделяющего гормона) с последующим добавлением 4,65 г сополимера молочной кислоты, гликолевой ки-слоты и 2гидроксимасляной кислоты, полученного в Срав-нительном Примере 1, в виде раствора в 5 мл хлористого метилена. Смесь перемешивали небольшим гомогенизатором в течение 60 секунд для получения эмульсии В/М, Эту эмульсию охлаждали до 180С и выливали в 1250 мл 0,15% водного раствора поливинилового спирта (ПВС) , предварительно доведенного до 190С и смесь обрабатывали турбинным гомогенизатором для получения эмульсии В/М/В. Затем, эту эмульсию В/M/B перемешивали при комнатной температуре для испарения хлористого метилена в отверждения внутренней эмульсии В/М, которую собирали центрифугировали, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.п. Собранные микро капсулы сушили загораживанием с образованием порошка. Результат испытания на выделение in vitro вышеуказанных микрокапсул в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице 1. Сравнительный Пример 3 В 0,8 мл дистиллированной воды растворяли 450 мг лейпропелин ацетата (TAP-144) и 40 мг желатина и раствор добавляли к раствору 4,5 г Сополимера молочной кислоты, гликолевой кислоты и 2гидроксимасляной кислоты, полученного в Сравнительном Примере 1, в 5 мл хлористого метилена. Смесь обрабатывали небольшим гомогенизатором в течение 60 секунд, для получения В/М эмульсии. Эту эмульсию охлаждали до 180С и выливали в 1200 мл 0,15% водного раствора поливинилового спирта (ПВС), предварительно доведенного до 200С, и смесь обрабатывали турбинным гомогенизатором для получения В/M/B эмульсии. Затем, эту В/М/В эмульсию перемеши-вали при комнатной температуре для испарения хлористого метилена и отверждения внутренней эмульсии В/М в последующим центрифугированием. Это вещество затем повторно диспер-гиро-вали в дистиллированной воде и снова центрифугировали для того, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.д. Микрокапсулы, полученные таким образом, сушили замораживанием с образованием порошка. Результат испытания на выделение in vitro вышеуказанные микрокапсул в фосфатном бу-фере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице 2. Сравнительный Пример 4 В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и средствами для охлаждения, загружали 247,7 г 90% водного раствора Д, L-молочной кислоты и 190,2 г гликолевой кислоты и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при пониженном давлении при 900С /500 мм Нg до 1500С/ 130 мм Нg в течение 5 часов, причем вода постоянно отгонялась дистилляцией. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 5-7мм Нg /150-1800С в течение 28 часов, после чего смесь охлаждали с получением янтарно окрашенного сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты. Полученный таким образом сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена, и раствор выливали при перемешивании в теплую воду при 600С. Получающийся тестообразный тяже-лый осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 300С. Максимальный молекулярный вес получающегося сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты, в соответствии с определенным посредством ГПX, составлял 12000. Сравнительный Пример 5 B 0,8 мл дистиллированной воды растворяли 450 мг лейпропелин ацетата (TAP-144) и 40 мг желатина, и раствор до-бавляли к раствору, полученному растворением 4,5 г смеси 1:1 сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты из Сравнительного Примера 4 и полимолочной кислоты из Контрольного Примера 1 в 5 мл хлористого метилена. Смесь гомогенизировали небольшим гомогенизатором в течение 60 секунд для получения В/М эмульсии. Эта эмульсия имела склонность разделяться на два слоя. Эту эмульсию охлаждали до 180С и выливали в 1200 мл 0,15% водного раствора поливинилового спирта (ПВC), предварительно доведенного до 200C. Смесь гомогенизировали турбинным гомогенизатором для по-лучения В/М/В эмульсии. Затем, по мере того, как эту эмульсию В/М/3 перемешивали при комнатной температуре, хлористый метилен испарялся с отверждением внутренней эмульсии В/М, которую затем собирали центрифугированием. Эту эмуль-сию повторно диспергировали в дистиллированной воде и еще раз центрифугировали для того, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.д. Собранные микрокапсулы лиофилизировали с образованием порошка. Результат испытания на выделение in vitro микрокапсул в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице 2. Контрольный Пример 1 В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и трубками холодильников, загружали 495,4г 90% водного раствора Д, L -молочной кислоты и загрузку сырья нагревали при пониженном давлении в токе газообразного азота при 900C и 400 мм Нg»1500C и 30 мм. Но в течение 5 часов для удаления воды в виде дистиллата. Реакционную смесь да-лее нагревали при пониженном давлении при 5-7 мм Нg и 150-1750C в течение 65 часов и затем охлаждали с образованием янтарно окрашенной полимолочной кислоты. Этот полимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена и добавляли при перемешивании к теплой воде при 600С. Тестообразный полимерный осадок собирали и сушили в вакууме при 300С. Максимальный молекулярный вес получающейся полимолочной кислоты, в соответствии с определенным посредством ГПХ, составлял 16000 Контрольный Пример 2 В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и трубками холодильников, загружали 190,2 г гликолевой кислоты и 260,2 г Д,L-2-гидроксимасляной кислоты, и загрузку сырья нагревали при пониженном давлении в токе га-зообразного азота при 900С и 400 мм Нg»1500C и 30 мм Нg в течение 5 часов для удаления воды в виде дистиллата. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 5-7 мм Нg и 150-1750C в течение 72 часов и затем охлаждали с образованием янтарно окрашенного сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты. Этот сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена и добавляли при перемешивании в теплую воду при 600C. Тестообразный осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 300С. Максимальный молекулярный вес этого сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, в соответствии с определенным посредством ГПX, составлял 10000. Контрольный Пример 3 В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и холодильниками, загружали 300 г 90% водного раствора Д, L-молочной кислоты, и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при пониженном давлении при 1000С /500 мм Hg до 1500С/ 30 мм Hg в течение 24 часов, после чего ее охлаждали с образованием янтарно окрашенного полимера молочной кислоты. Этот полимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена, и раствор выливали при перемешивании в теплую воду при 600С. Тестообразный осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 300С. В соответствии с определенным посредством ГПХ, максимальная величина молекулярного веса данного полимера молочной кислоты составляла 7000. Контрольный Пример 4 В четырехгорловую колбу на 1000 мл, снабженную подачей азота и холодильниками, загружали 145,8 г Д, L-2-гидроксимасляной кислоты и 177, 7 г гликолевой кислоты и загрузку сырья нагревали в токе газообразного азота при пониженном давлении при 1000С /500 мм Hg до 1500С/ 30 мм Hg в течение 3,5 часов, причем вода постоянно отгонялась. Реакционную смесь далее нагревали при пониженном давлении при 5-7 мм Нg /150-1800C в течение 27 часов с последующим ох-лаждением, получая янтарно окрашенный сополимер гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты. Этот сополимер растворяли в 1000 мл хлористого метилена, и раствор выливали при перемешивании в теплую воду при 60 0С. Получающийся тестообразный осадок полимера собирали и сушили в вакууме при 250С. В соответствии с определенным посредством ГПХ, максимальная величина молекулярного веса данного сополимера, гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты составляла 14000. Пример 1 Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном Примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном Примере 1, в весовом отношении 3:1, следовали методике Сравнительного Примера 2 для получения микрокапсул. Результат испытания вышеуказанных микрокапсул на выделение in vitro в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице 1. Пример 2 Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном Примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном Примере 2, в весовом отношении 1:1 следовали методике Сравнительного Примера 2 для получения микрокапсул. Результат испытания вышеуказанных микрокапсул на выделение in vitro в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице I. Пример 3 Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном Примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном Примере 2 в весовом отношении 1:3, следовали методике Сравнительного Примера 2 для получения микрокапсул. Результат испытания вышеуказанных микрокапсул на выделение in vitro в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице 1. Таблица 1 Процентный остаток ТРН, /%/a Один день Сравнительный Одна неделя Две недели Три недели 95,1 79,8 50,1 Четыре недели Пять недель Шесть недель 2,9 16,2 0,7 Пример 1 97,0 86,8 70,2 52,1 34,8 Пример 2 95,7 76,8 52,0 24,3 3,1 Пример 3 93,3 62,0 21,7 0,1 0 a) 1/30 М фосфатный буфер, рН 7,0, 37 С Из Таблицы 1 следует, что время выделения может быть доведено до 6, 4 и 3 недель, соответственно, при помощи изменения соотношения смешивания между полимолочной кислотой /А/ и сополимером гликолевой кислоты и 2-гидроксима-сляной кислоты /В/. Кроме того, в то время, как микрокапсулы Сравнительного Примера 2 не могут выделять лекарство с постоянной скоростью, все микрокапсулы изобретения могут выделять лекарство с, по существу, постоянной скоростью. Пример 4 Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном Примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном Примере 2, в весовом отношении 3:1, следовали методике Сравнительного Примера 3 для получения микрокапсул. Результат испытания данных микрокапсул на выделение in vitro в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице 2. Пример 5 Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном Примере 1, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном примере 2, в весовом отношении 1:2, следовали методике Сравнительного Примера 3 для получения микрокапсул. Результат испытания вышеуказанных микрокапсул на выделение in vitro в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370С представлен в Таблице 2. Пример 6 Используя смесь полимолочной кислоты, полученной в Контрольном Примере I, и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты, полученного в Контрольном При-мере 2, в весовом соотношении 1:3, следовали методике Сравнительного Примера 3 для получения микрокапсул. Результат испытания данных микро капсул на выделение in vitro в фосфатном буфере /рН 7,0/ при 370C представлен в Таблице 2. Таблица 2 Процентный остаток TAP-144 /%/a Один Одна Две Три Четыре Пять Шесть день неделя недели недели недели недель недель Сравнительный 93,8 76,2 57,1 19,5 0,1 Пример 3 Сравнительный Пример 5 Пример 4 Пример 5 50,7 41,7 23,8 11,7 5,4 3,4 97,2 96,1 88,1 77,8 72,3 56,0 56,1 36,8 38,4 15,0 23,7 0,1 Пример 6 94,1 60,6 24,3 0,1 6,0 a) 1/30 М фосфатный буфер , рН 7,0, 370C Из Таблицы 2 следует, что время выделения может быть доведено до желательной продолжительности при помощи изменения соотношения смешивания полимолочной кислоты /А/ и сополимера гликолевой кислоты и 2-гидроксимасляной кислоты /B/. Тогда как скорость выделения лекарства из микрокапсул Сравнительного Пример 3 не была постоянной, все микрокапсулы настоящего изобретения могут выделять лекарства с, по су-ществу, постоянной скоростью на протяжении всего времени выделения. Как показано для Сравнительного Примера 5, при смешивании полимолочной кислоты /А/ и сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты /В/ эффект настоящего изобретения не достигался. Пример 7 В 0,4 мл дистиллированной воды растворяли 400 мг лейпропелин ацетата /TAP-144/, и раствор добавляли к раствору, полученному растворением 4,0 г смеси 1:1 полимолочной кислоты Контрольного Примера 3 и сополимера гликолевой ки-слоты и 2-гидроксимасляной кислоты Контрольного Примера 4 в 5 мл хлористого метилена. Смесь гомогенизировали небольшим гомогенизатором в течение 60 секунд для получения В/М эмульсии. Эту эмульсию охлаждали до 180С и выливали в 1000 мл 0,1% водного раствора поливинилового спирта /ПВС/, предварительно доведенного до 200С. Смесь гомогенизировали турбинным гомогенизатором, получая В/М/В эмульсию. Затем, по мере того, как эту В/М/В эмульсию перемешивали при комнатной температуре, хлористый метилен испарялся, отверждая внутреннюю эмульсию В/М, которую затем собирали центрифугированием. Эту эмульсию повторно диспергировали в дистиллированной воде и дополнительно центрифугировали для того, чтобы отмыть несвязанное лекарство и т.д. Собранные микрокапсулы лиофилизировали с образованием порошка. Результат испытания микрокапсул на выделение in vitro в фосфатном буфере /рН 7,0/, при 370С представлен в Таблице 3. Таблица 3 Процентный остаток TAP-144, /%/ a Один Одна Две Три Четыре Пять день неделя недели недели недели недель Пример 7 91,9 60,1 a) 1/30 М фосфатный буфер , рН 7,0, 370С 29,1 9,3 1,8 0,2 При получении терапевтической системы длительного выделения с использованием фармацевтической основы длительного выделения, включающей в себя смесь полимолочной кислоты и сополимера гликолевой кислоты, в соответствии с настоящим изобретением, время выделения лекарства терапевтической системы можно легко регулировать, изменяя соотношение скоростью на протяжении всего времени выделения без значительного выброса на начальной стадии.