Нікотинова таблетка та спосіб лікування від куріння

1. Никотинсодержащая таблетка, содержащая никотин, абсорбирующий наполнитель, подсластитель и целевые добавки, в частности, ароматизирующие, отличающаяся тем, что она содержит никотин в количестве от 0,5 до 5 мг и указанные компоненты в следующем соотношении в расчете на массу всей таблетки, мас. %: абсорбирующий наполнитель 5-15 непитательный подсластитель 80-90 целевые добавки остальное. 2. Никотинсодержащая таблетка по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве целевой добавки она содержит смазывающее вещество. 3. Никотинсодержащая таблетка по п. 2, отличающаяся тем, что смазывающим веществом является стеарат магния. 4. Никотинсодержащая таблетка по п. 2, отличающаяся тем, что смазывающим веществом является гидрогенизированное растительное масло. 5. Никотинсодержащая таблетка по пп. 1-4, отличающаяся тем, что в качестве целевой добавки она содержит буферное вещество. 6. Никотинсодержащая таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что буферным веществом является карбонат натрия. 7. Никотинсодержащая таблетка по п. 5, отличающаяся тем, что буферным веществом является бикарбонат натрия. 8. Никотинсодержащая таблетка по пп. 1-7, отличающаяся тем, что в качестве ароматизирующего вещества она содержит комплекс циклодекстрина и ароматизирующего эфирного масла. 9. Никотинсодержащая таблетка по пп. 1-8, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтической C2 (54) НІКОТИНОВА ТАБЛЕТКА ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ВІД КУРІННЯ 41369 сравнения полученных данных с указанным протоколом тяги. 21. Способ по пп. 17-20, отличающийся тем, что для составления протокола тяги к никотину используют шкалу из DSM-III-R, Статистического справочника по диагностике психических расстройств. 22. Способ по пп. 17-20, отличающийся тем, для составления протокола тяги к никотину пользуют шкалу тяги Ши ффмана-Ярвика. 23. Способ по пп. 17-20, отличающийся тем, для составления протокола тяги к никотину пользуют предварительно подготовленный просник. Настоящее изобретение относится к составам и терапевтическим способам снижения тяги к никотину и прекращения курения. В частности, предметом настоящего изобретения являются усовершенствованные составы никотинсодержащих таблеток и терапевтические способы обеспечения периодическими дозами никотина лиц, которые пытаются бросить курить. Терапия замены никотина, как средство прекращения курения стала все более популярной. Никотинсодержащая жевательная резинка (никотиновый полакрилекс) и трансдермальный никотин представляют собой две из наиболее популярных форм замены никотина, имеющиеся на рынке. Стало, однако, ясно, что простая замена сигарет другим источником никотина может быть недостаточной для обеспечения успеха в терапии прекращения курения. В частности, обычная терапия замены никотина неадекватно адресует синдромы, связанные с прекращением курения. Из многих синдромов абстиненции от курения тяга к сигаретам является одной из самых трудных для облегчения. Как описано в Steuer, J.D. и Wewers, M.E. в Oncology nursing Forum 1989, 16, 193-198, тяга к сигаретам является одним из наиболее стойких, наиболее тяжелых и самых первых из синдромов абстиненции, испытываемых теми, кто пытается прекратить курение. В некоторых сообщениях приводится, что пики тяги находятся в диапазоне от первых 24 до 72 часов абстиненции, а затем они снижаются, хотя сообщалось о тяге после пяти лет воздержания. Исследования нацелены на те факторы, которые ускоряют тягу, в попытке лучше понять и принять меры по отношению к проблеме рецидива. Некоторые исследователи полагают, что некоторые курильщики намного более склонны, чем другие, к ощущению синдромов тяги к курению, в частности, при попытке бросить курить. На основе сообщений из литературы и своих собственных исследований Harrington (в Br. J. Soc. Clin. Psychol. 1978, 17, 363-371) сообщал, что курильщики могут быть поделены по своему состоянию на имеющих тягу и на не имеющих тягу, и что эти разные популяции имеют разные реакции на терапию прекращения курения (в его исследовании лечение заключалось в различных поведенческих стратегиях, и замена никотина не применялась). В частности, абстиненция во время лечения и успех в конце лечения в значительной степени зависели от того, что у человека нет страстной тяги. Большинство из имеющихся на рынке веществ для замены никотина при лечении от курения не были конкретно направлены на решение по удовлетворению тяги к никотину. Вместо этого, как упомянуто выше, они обычно были направлены на достижение уровня никотина в крови со стабиль ной базовой линией. Некоторые доказательства показывают, что стойкие низкие уровни никотина в крови (которые достигаются с помощью трансдермального никотина, в меньшей степени с помощью никотинсодержащей жевательной резинки) облегчают некоторые из симптомов воздержания от никотина, но синдромы тяги могут не быть среди них (см. Russell, М.А.Н. в Nicotine Replacement: a Critical Evaluation; Pomerleau, O.F. and Pomerleau, C.S., Eds.; Alan R. Liss, Inc.: New York, 1988; pp. 63-94). Это может быть из-за того, что курение сигарет обеспечивает вначале резкий рост содержания никотина в крови, что отсутствуе т в этих видах терапии замены никотина. Пик содержания никотина в крови, вызываемый сигаретами, одновременно выше (в пределах от 30 до 40 нг/мл) и острее (этот пик достигается в течение 10 минут), чем более устойчивые уровни, получаемые от жевательной резинки или от трансдермальной системы. Расселл утверждает, что оптимальный уровень устойчивого состояния для замены никотина составляет от 10 до 15 нг/мл, однако эти эффекты с быстрым ростом, по-видимому, необходимы для более полного избавления от тяги на самых ранних стадиях воздержания от сигарет. В его исследованиях указано, что повышение содержания никотина в крови по крайней мере на 10 нг/мл за 10 минут необходимо для получения постсинаптических эффектов на холинергических рецепторах никотина в центральной нервной системе и на вегетативных ганглиях. Эти постсинаптические эффекты могут быть ответственны за подобные наркотикам "высокие ощущения", такие как легкость в голове или головокружение, которые испытывают курильщики сигарет. Как указано выше, никотинсодержащая жевательная резинка (полакрилекс никотина) представляет собой один из имеющихся на рынке источников никотина для терапии замены. Никотинсодержащая жевательная резинка фактически представляет собой ионообменную смолу, которая медленно выделяет никотин, когда пациент жует, а никотин, присутствующий во рту, выделяется непосредственно в большой круг кровообращения путем всасывания через рот. Однако много этого никотина остается в жевательной резинке из-за неполного изжевывания или в значительной мере пропадает зря из-за проглатывания, в результате чего соматическая биологическая доступность никотина из жевательной резинки низка и в среднем составляет только 30-40%. Кроме того, по сравнению с курением сигарет, никотинсодержащая резинка представляет собой медленный и неэффективный источник никотина. Замена никотина через трансдермальные системы никотина представляет собой другой вид терапии, который стал коммерчески доступен. Эти 2 что исчто исво 41369 никотинсодержащие лепешечки обеспечивают низкий, стабильный уровень никотина в крови у потребителя и обходят воздействия первого прохождения на кишку и на печень. Системы с трансдермальным никотином могут быть предназначены для создания более высоких уровней стабильного состояния никотина в крови, но неспособны создать пики уровня в крови или обеспечить быстрое повышение уровня никотина в крови. Таким образом, как никотинсодержащая жевательная резинка, так и трансдермальный никотин конкурируют др уг с др угом как продукты, создающие уровни устойчивого состояния никотина в крови, но не удовлетворяют требованиям синдрома тяги к сигарете у некоторых курильщиков. Другие заменяющие никотинсодержащие вещества, какие имеются на рынке или были предложены в литературе, не представляли значительного интереса в терапии прекращения курения из-за проблем, связанных с их применением, а также из-за ограниченной способности удовлетворять тягу к сигарете. Никотин в виде пара вводился пациентам в виде аэрозоля, подобно технологии ингаляции, применяемой для введения лекарственных средств при бронхиальной астме, и в виде "бездымной сигареты", какую продает на рынке фирма ЭдванстТобаккоу Продактс под торговым названием Favor. Некоторые данные, однако, указывают на то, что эти варианты введения никотина не обеспечивают значительных уровней содержания никотина в крови у пациентов после применения. Кроме того, ингаляция этих продуктов в виде парообразного никотина также может оказаться слишком раздражающей для слизистой оболочки, чтобы это могли вытерпеть пациенты. Другим бездымным вариантом выделения никотина на слизистую оболочку рта является жевание табака, прием нюхательного табака в рот или табачные пакетики. Табачные пакетики, которые особенно популярны в Скандинавии и в США, содержат молотый табак в пакетиках, которые высасывают или держат во рту. Однако, как показано на фиг. 1 (уровни сигареты, никотинсодержащей жевательной резинки и пакетика с табаком из Russell, M.A.H., Jarvis, M.J.,et al. Lancet 1985, 2, 1370), использование табачных пакетиков приводит к таким уровням содержания никотина в крови, которые более совместимы с теми уровнями, которые получают при курении сигарет; т.е. они требуют примерно 30 минут использования для достижения максимального уровня примерно в 12 нг/мл, что меньше, чем половина пикового значения от выкуривания одной сигареты. Одна возможная причина того, что никотин из табачных пакетиков поглощается так медленно, заключается в том, что никотин медленно выделяется в рот, как и при никотинсодержащей жевательной резинке; другая может состоять в том, что значительная часть никотина проглатывается и поэтому подвергается воздействию первого прохождения от желудка и печени. В любом случае эти оральные формы введения могут быть полезны для создания низких уровней содержания никотина в крови в стабильном состоянии, однако они не обеспечивают пиковых уровней, требуемых для удовлетворения сильной тяги. В литературе описаны другие капсулы, таблетки и лепешечки для орального введения никотина. Например, в патенте WO 8803803 описана жевательная капсула, заполненная жидкостью, содержащей 0,1-10,0 мг никотина, вместе с добавками для улучшения вкуса-ароматических качеств и диспергирования. Капсулы представлены в целом ряде значений рН, чтобы позволить пациенту выбрать скорость поглощения никотина, и они специально предназначены для того, чтобы служить в качестве средства помощи при прекращении курения. Другой состав никотинсодержащей капсулы описан авторами М.Е. Jarvik et al. (в Clin. Pharm. Ther. 1970, 11, 574-576) для приема внутрь в качестве вспомогательного средства для прекращения курения. Эти капсулы, однако, по всей очевидности проглатывались пациентами целиком в соответствии с теорией, что всасывание никотина в кишечнике может создавать значительные уровни содержания в крови. В этом исследовании продемонстрировано небольшое, но заметное уменьшение количества сигарет, выкуриваемых пациентами, но не было получено количественных измерений уровней никотина в крови. В литературе также описываются различные структуры таблеток для выделения никотина в рот и в пищеварительную систему. В патенте Бельгии 899037 описывается таблетка, содержащая от 0,1 до 5 мг никотина в виде основания или водорастворимой кислой соли в качестве вспомогательного средства для прекращения курения. Wesnes и Warburton (в Psychopharmacology 1984, 82, 147-150; и Psychopharmacology 1986, 89, 55-59) обсуждают использование никотиновых таблеток в экспериментах по исследованию влияния никотина на учебу и на обработку информации. В ходе первого эксперимента никотин добавляли к таблеткам декстрозы с каплей острой перечной приправы для изменения вкуса никотина. Во втором эксперименте никотин добавляли к таблеткам гидроокиси магния, с той теорией, что щелочная среда во рту должна усилить внутриротовое поглощение. И вновь острую перечную приправу добавляли в таблетки для маскировки вкуса никотина как в испытываемых таблетках, так и в таблетках плацебо. Пациентов инструктировали держать таблетки во рту в течение 5 минут до проглатывания, в целях обеспечения максимального контакта с внутриротовой слизистой оболочкой. Шоу (например, в патентах Великобритании 2142822 и США 4.806.356) описывает никотинсодержащую таблетку, приготовленную из смеси инертного наполнителя, связующего и либо чистого никотина, либо никотинсодержащего вещества, путем холодного прессования. Таблетки предназначены для держания во рту, поэтому они медленно растворяются и постепенно выделяют никотин в ротовой полости. В патенте WO 9109599 описывается никотинсодержащий продукт для перорального введения в форме комплекса включения никотина и циклодекстринового соединения. В этом патенте также обсуждается применение различных сред для лекарств и прямого спрессовывания для изготовления этого продукта. 3 41369 За последние годы на рынке появилось несколько никотинсодержащих таблеток, и они доступны в виде лежащих на прилавке продуктов в Великобритании. Таблетки Resolution, производимые фирмой Феникс Фармасьютикэлз и реализуемые на рынке фирмой Эрнест Джексон, содержат 0,5 мг никотина вместе с витаминами А, С и Е с антиоксидантами. Таблетки Stoppers, реализуемые на рынке фирмой Чарвелл Фармасьютикэлз, содержат 0,5 мг никотина и бывают со вкусоароматическими качествами шоколада, апельсина и перечной мяты. Так как никотин имеет резкий, обжигающий вкус, то эти никотинсодержащие таблетки обычно готовят с сахаром в качестве основного компонента. Однако, увеличение веса после прекращения курения было отмечено как значительный фактор, способствующий возврату к курению. Согласно недавнему обзору обычных курильщиков, которые раньше пытались бросить курить, просили оценить важность некоторых возможных причин их возврата к курению. Двадцать семь процентов сообщили, что "реальное повышение веса" было "очень важной" или "в определенной степени важной" причиной, почему они возобновили курение; двадцать два процента сказали, что "возможность увеличения веса" была важной причиной для их возврата к курению. См. The Health Benefits of Smoking Cessation: A Report of the Surgeon General, Executive Summary (1990). Таким образом, составы таблеток на основе сахара могут быть неприемлемыми для программы прекращения курения для людей, обеспокоенных увеличением веса. До настоящего времени было трудно вводить никотин с такими показателями, имитирующими достигаемые при постоянном курении уровни никотина в крови, чтобы удовле творить острую тягу к никотину у людей, которые пытаются бросить курение, и таким образом обеспечить большую защиту от возврата к курению, чем при других видах терапии замены никотина для людей, пытающихся бросить курение. Поэтому желательно создать улучшенные составы таблеток и способы, при которых устранялись бы недостатки этих обычных средств и способов ввода никотина, при обеспечении наличия эффективного средства его введения. Настоящим изобретением обеспечивается применение никотинсодержащих таблеток, включающи х в себя не имеющие питательной ценности подсластители, в качестве способа ослабления острой тяги к никотину и терапии прекращения курения. В частности, настоящее изобретение обеспечивает получение нового способа получения временных уровней содержания никотина в крови, имитирующих эффекты курения сигарет, включающего в себя периодическое применение никотинсодержащих таблеток, предпочтительно включающи х никотин, абсорбирующий наполнитель и не имеющий питательной ценности подсластитель, и более предпочтительно комбинацию не имеющих питательной ценности подсластителей, для обеспечения быстрого введения никотина во внутриротовую слизистую оболочку. Никотинсодержащие таблетки предназначены для держания во рту пациента и сосания, а также для выделения никотина в ротовую полость. В предпочтительном варианте осуществления никотин быстро выделяется с максимальными уровнями содержания никотина в крови в течение от 2 до 30 минут после приема таблеток. Таблетки содержат довольно низкие дозы, предпочтительно ниже 5 мг и более предпочтительно от 0,5 до 2,0 мг никотина. В особенно предпочтительных вариантах осуществления никотин диспергируют в манните или β-циклодекстрине, а таблетка представляет собой содержащий буферный раствор состав, предпочтительно с Рн 6-11 и более предпочтительно с рН 7-9. В наиболее предпочтительном составе таблетка содержит не имеющий питательной ценности подсластитель ксилит, известный своими некариесогенными свойствами, в сочетании с подсластителем глициррицинатом аммония. Фиг. 1 - диаграмма средних уровней содержания никотина в плазме (нанограммов (нг)/миллилитр (мл)), получаемых в результате применения сигарет, табачных пакетиков или никотинсодержащей жевательной резинки, как функция от времени. Фиг. 2 - диаграмма профилей распада/растворения (растворение в весовых %) трех разных составов таблеток, каждый из которых содержит 1 мг никотина, как функция от времени. Если не указано иное, нижеследующие термины, использованные в описании и в формуле изобретения, имеют следующие значения. "Пероральный прием" относится к любой системе или средству для внутриротового приема лекарства пациентом, которые держат во рту и используют для введения лекарственного средства через слизистую оболочку рта и в тело пациента. Этот термин включает, не будучи ограниченным этим, лепешечки, капсулы и таблетки. "Эфирное масло" относится к натуральному маслу с отличительным запахом, выделяемое железками некоторых ароматических растений, имеющи х терпены в качестве основного компонента. Примеры эфирных масел включают, не будучи ограничены этим, цитрусовые масла, цветочные масла (например, розы и жасмина) и гвоздичное масло. "Никотин" относится к никотиновому свободному основанию, т.е. к соединению, имеющему формулу: N CH 3 N "Никотиновая соль" относится к любой моноили бис-фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или к металлической соли никотина. "Никотинсодержащая таблетка" относится к любой лепешечке, капсуле, таблетке или другому средству для вн утриротового выделения никотина. "Не имеющее питательной ценности подслащивающее вещество" относится к синтетическому или натуральному веществу, сладость которого выше или сравнима со сладостью сахарозы и которое может иметь такие свойства, как пониженная кариесогенность, полезные свойства для здо 4 41369 ровья у диабетиков или сниженную калорийную ценность по сравнению с сахарами. "Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными биологически или иным образом, образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, ментансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфокислота, салициловая кислота и тому подобные. Для описания фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты см. Bundgaard, H., ed., (1985) Design of Pro-drugs, Elsevier Science Publishers, Amsterdam. "Фармацевтически приемлемая металлическая соль" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными биологически или иным образом, образованы ионами щелочных металлов, таких как натрий или калий; ионами щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; и ионами други х металлов, таких как цинк. С помощью настоящего изобретения создаются таблетки, используемые для введения никотина пациенту в целях снижения его сильной тяги к никотину и для лечения от курения, и способы применения никотинсодержащих таблеток для этой цели, включая, но не будучи этим ограниченными, варианты осуществления и методы, описанные ниже. Никотинсодержащие таблетки согласно настоящему изобретению включают любой состав в виде лепешечки, таблетки или капсулы, который выделяет никотин в ротовую полость, включая никотин, диспергированный в абсорбирующем наполнителе, и не имеющее питательной ценности подслащивающее вещество. А. Никотин Никотин представляет собой гетероциклическое соединение, которое существует, как в форме свободного основания, так и соли. Свободное основание крайне летуче и легко поглощается через слизистые оболочки и неповрежденную кожу. Наибольшие проблемы, о которых сообщалось в отношении продуктов на базе свободного основания никотина, проистекают из летучести никотина, его резкого, обжигающего вкуса, раздражающего ощущения на слизистых оболочках и разложения никотина в присутствии кислорода. Ранее эти проблемы ослаблялись частично через применение никотина в форме соли, т.е. в виде соли присоединения кислоты либо соли металла. Неожиданно, описанные здесь таблетки могут изготовляться либо из свободного основания, либо из его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, либо из любого их сочетания. В приводимом в качестве примера варианте осуществления использован никотин, т.е. никотин в форме свободного основания. Независимо от используемого состава, таблетка содержит довольно низкие дозы никотина, предпочтительно от 0,5 до 5 мг, и наиболее предпочтительно от 0,5 до 2,0 мг, во избежание случайной передозировки при проглатывании таблетки в неразрушенном состоянии. Высокие дозы не требуются, так как цель никотинсодержащей таблетки состоит в создании временного пика содержания никотина в крови. Б. Абсорбирующий наполнитель В соответствии с описанными здесь составами и способами, никотин диспергируют в абсорбирующем наполнителе. Абсорбирующие наполнители представляют собой фармацевтически приемлемые вещества, которые способны: 1) снижать летучесть никотина, например, через абсорбирование или путем включения никотина, как, например, в виде комплекса включения, и 2) подвергаться спрессовыванию в виде лепешечки или таблетки. Подходящие абсорбирующие наполнители включают, но не ограничены ими, маннит, циклодекстрины, включая α-, β- и γ-циклодекстрин, а также производные циклодекстринов, такие как триметил-β-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин; силикатные препараты, такие как состав из синтетического кремнезема, имеющийся на рынке под торговым наименованием Syloid™ фирмой У.Р. Грэйс Лимитед из Норт Дэйл Ха ус, Норт Сэкьюлэ Роуд, Лондон (W.P. Grace Limited of North Dale House, North Circular Road, London); целлюлозные материалы, такие как микроцеллюлоза Avicel, изготовляемая фирмой ФМС Корпорейшн (FMC Corporation); и другие обычные связующие и наполнители, используемые в пищевой промышленности, такие как порошок акации, желатин, гуммиарабик и сорбит. Согласно некоторым вариантам осуществления, абсорбирующий наполнитель будет выполнять больше, чем одну роль в составе таблетки. Например, маннит может действовать одновременно как не имеющий питательной ценности подслащиватель, так и как абсорбирующий наполнитель. Таким же образом, абсорбирующий наполнитель может служить в качестве ароматизатора, буферного вещества, смазывающего вещества или другого компонента этой таблетки. Абсорбирующий наполнитель обычно присутствует в количестве в пределах примерно от 5 до 25 вес.%, предпочтительно в количестве примерно от 5 до 20 вес.%, и более предпочтительно в количестве примерно от 5 до 15 вес.%. В предпочтительном варианте осуществления абсорбирующий наполнитель содержит маннит или β-циклодекстрин. В. Не имеющее питательной ценности подслащивающее ве щество Таблетка также должна содержать не имеющий питательной ценности подсластитель. Так как никотин имеет резкий, обжигающий вкус, то выбор подсластителя для никотинсодержащей таблетки может быть критичным, так как многие пациенты не находят приятным вкус никотина в форме таблетки. Обычно не имеющий питательной ценности 5 41369 подсластитель или сочетание подсластителей будут использоваться в описанных здесь таблетках. Не имеющий питательной ценности подсластитель представляет собой синтетический или натуральный заменитель сахара, сладость которого выше или сравнима с сахарозой. В табл. 1 приводятся примеры не имеющих питательной ценности подсластителей и их относительные величины сладости. Таким образом, не имеющий питательной ценности подсластитель должен бы иметь относительную величину сладости примерно в пределах от 0,4 до 2500, по сравнению с сахарозой, более типично в пределах примерно от 0,4 до 500, предпочтительно в пределах примерно от 0,4 до 200 и более предпочтительно в пределах примерно от 0,4 до 2. См. Makinen (1988) Oral Health 78:57-66, включенный в настоящее описание путем ссылки. В предпочтительном варианте осуществления не имеющий питательной ценности подсластитель также является некариесогенным. Кариесогенность вещества зависит от его способности ферментироваться микроорганизмами Streptococcus mutans и другими ротовыми микроорганизмами. Исследователи-дантисты уже давно признали, что ферментируемые подсластители, такие как сахароза, глюкоза, крахмал и кукурузный сироп являются кариесогенными или вызывающими кариес. Полиольные не имеющие питательной ценности подсластители, такие как ксилит, сорбит, фр уктоза, инвертированный сахар, палантиноза, маннит, мальтит, палатинит и глициррицинат аммония, однако, в общем не ферментируются до скольконибудь значительной степени и менее кариесогенны, чем сахароза. См. Olinger, представленный на Конференции/Выставке Интерфекс-США (Interphex-USA), Нью-Йорк, 8-11 мая 1990 г. Более конкретно, способность ксилита ингибировать развитие нового кариеса была продемонстрирована в многочисленных исследованиях in vivo и in vitro. Например, полевые испытания продуктов, принимаемых перорально, содержащи х ксилит, показало, что замена сахарозы на ксилит в таких продуктах, как жевательная резинка, может помочь в предупреждении зубного кариеса (см. Soderling, Е., и Scheinin, A., Proc. Finn. Dent. Soc. 1991, 87(2), 217-229). Исследованиями также было обнаружено, что когда употребляют ксилит-содержащие сласти, как часть нормальной пищи, вместе с принятой практикой гигиены рта, возникновение новых случаев кариеса уменьшается примерно на 50% и до 80%. См. выше Olinger. Наряду с этим, в литературе предлагается, что не имеющие питательной ценности подсластители и в частности ксилит могут быть полезны в качестве заменителя сахара для регулирования веса (см. патент США № 3.717.711), что ясно представляет собой серьезную обеспокоенность людей, которые бросают курить. В дополнение к этому, как было показано, ксилит удлиняет опорожнение желудка и уменьшает усвоение пищи у людей. См. Shafer et al. (1987) Am. J. Clin. Nutr. 45:744-47. Таким же образом, из-за того, что ксилит не метаболизируется как сахар, он имеет ценность для людей, которые должны ограничивать свое потребление сахара, таких как диабетики (см. Maukinen, К., Oral Health 1988, 78(9), с. 60). Ксилит также имеет охлаждающее воздействие, когда он растворяется во рту, что вызвано его отрицательной теплотой растворения. Теплота растворения ксилита составляет -36,6 кал/г по сравнению с -28,9 кал/г для маннита, -26,6 кал/г для сорбита и -4,3 кал/г для сахарозы (см. Olinger, P.M., представленный на Конференции/Выставке Интерфекс-США, Нью-Йорк, 8-11 мая 1990 г.). Следовательно, ксилит представляет собой великолепный выбор для подсластителя и наполнителя в таблетке, которая должна удерживаться во рту в течение длительного периода времени, и которую надо часто принимать каждый день для максимального терапевтического эффекта. Часто необходимо использовать комбинацию не имеющих питательной ценности подсластителей. Согласно одному варианту исполнения подсластитель с временными свойствами ощущения, подобными свойствам сахарозы (т.е. время появления примерно 4 секунды и время затухания 13 секунд, например, некоторые полиольные подсластители, сахарин, цикламат и аспартам), будут комбинироваться с подсластителем, сладость которого развивается медленнее или сохраняется дольше. Например, глициррицинат аммония, представляющий собой не имеющий питательной ценности подсластитель, с легким привкусом лакричника, имеет время появления или возникновения вкуса примерно 16 секунд для глициррицината аммония и время сохранения вкуса или время затухания 69 секунд. (Dubois и Lee (1983) Chem. Sens. 7:237-248). Другие примеры не имеющих питательной ценности подсластителей с временными свойствами ощущения, иные, чем сахароза, включают, но не ограничены ими, неогесперидиндигидрохалькон (время возникновения 9 секунд и время затухания 40 секунд) и стевиозид (время возникновения 4 секунды и время затухания 22 секунды). Таким образом, в предпочтительном составе таблетка будет содержать не имеющий питательной ценности подсластитель, такой как ксилит, сорбит, фр уктоза, инвертированный сахар, палантиноза, маннит, мальтит и палатинит, в чистом виде или в сочетании с другими не имеющими питательной ценности подсластителями. Более предпочтительно, будет использоваться ксилит, без добавок или в сочетании с не имеющим питательной ценности подсластителем, имеющим время затухания длиннее, чем у сахарозы, таким как глициррицинат аммония, неогесперидиндигидрохалькон или стевиозид. В представленном в качестве примера варианте осуществления не имеющий питательной ценности подсластитель будет включать ксилит и глициррицинат аммония. Не имеющий питательной ценности подсластитель обычно присутствует в количестве примерно от 50 до 90 вес.%, предпочтительно в количестве примерно от 70 до 90 вес.%, и более предпочтительно в количестве примерно от 80 до 90 вес.%. Г. Другие ингредиенты Таблетка предпочтительно представляет собой состав с буфером для того, чтобы помочь в поглощении никотина в ротовой полости. Пред 6 41369 почтительный состав имеет Рн примерно 6-11 и предпочтительно рН примерно 7-9. Предпочтительные составы с буфером будут включать в себя карбонат натрия, бикарбонат натрия, натрийфосфа т, карбонат кальция, гидроокись магния, гидроокись калия, карбонат магния, гидроокись алюминия и другие вещества, известные специалистам в данной области техники, а также комбинации вышеупомянутых веществ. В наиболее предпочтительном составе таблетка будет содержать карбонат натрия и бикарбонат в качестве буферных ве ществ. Буферные вещества (буферное вещество) должны присутствовать в количестве, достаточном для регулирования рН до величины между 6 и 11, обычно примерно от 0,1 до 25 вес.%, предпочтительно в количестве примерно от 0,1 до 10 вес.%, и более предпочтительно в количестве примерно от 0,1 до 5 вес.%. В дополнение к этому, таблетка может содержать ароматизатор, например, вкус конфет, такой как шоколад, апельсин, ваниль и тому подобное; эфирные масла, такие как перечная мята, мята курчавая и тому подобное; или другой ароматизатор, такой как анис, эвкалипт, 1-ментол, карвон, анетол и тому подобное, для маскирования вкуса никотина. См. Hall et al. Food Technol. 14:488 (1960); 15:20 (1961); 19:151 (1965); 24:25 (1970); 26:35 (1972); 27:64 (1973); 27:56 (1973); 28:76 (1974); 29:70 (1974); 31:65 (1977); 32:60 (1978) и 33:65 (1979), каждый из которых включен в настоящее описание путем отсылки. Она также может содержать табачный ароматизатор в целях воспроизведения какой-то части ощущения курения для пользователя. Небольшое количество коллоидного кремнезема (менее чем примерно 1 вес.%) обычно добавляют в таблетки, содержащие табачный ароматизатор, для помощи при изготовлении. Стеарат магния и/или гидрогенизированное растительное масло также может добавляться к составу в качестве смазочного вещества. Обычно смазочное вещество присутствует в количестве примерно от 0,1 до 25 вес.%, предпочтительно в количестве примерно от 0,1 до 10 вес.%, и более предпочтительно в количестве примерно от 0,1 до 5 вес.%. Описываемые здесь таблетки также могут содержать целый ряд других добавок. Например, при необходимости могут быть добавлены фармакологически активные ингредиенты, такие как монофторфосфа т натрия, фтористый натрий, декстраназа, мутаназа, хинокитиол, аллантоин, аминокапроновая кислота, транэксамовая кислота, азулен, производные витамина Е, хлористый натрий и тому подобные. Более конкретно, так как воздействие ксилита и фторида на гигиену зубов носит вспомогательный характер, вышеуказанное может значительно усилить эффективность традиционных видов лечения фтором. Таким образом, согласно одному варианту исполнения, фторид и более конкретно монофторфосфат натрия или фтористый натрий будут включаться в состав таблеток, содержащих ксилит в качестве не имеющего питательной ценности подслащивающего ве щества. В дополнение к этому таблетка может быть окрашена обычными, фармацевтически приемлемыми пищевыми красителями. Другие добавки, которые могут быть включены в описываемую здесь таблетку, включают в себя, не нося ограничительного характера, консерванты, антимикробные вещества и антиоксиданты. Е. Способ изготовления Способ изготовления этих таблеток может представлять собой любой подходящий метод, известный в данной области, включая, но не будучи ограничен этим, добавление никотинсодержащего соединения к заранее изготовленным таблеткам; прессование в холодном состоянии инертного наполнителя, связующего и либо чистого никотина, либо никотинсодержащего вещества (как описано в патенте США № 4.806.356, включенном в настоящее описание путем отсылки); и расфасовка в капсулы никотина или никотинсодержащего соединения. См. патент США № 5.135.753, включенный в настоящее описание путем отсылки, в отношении примеров способов изготовления различных никотинсодержащих таблеток, подъязычных таблеток и желатиновых капсул. В предпочтительном варианте исполнения, таблетки формируют путем прямого спрессовывания. См. пример 4 в отношении обсуждения способа изготовления, при котором никотин диспергируют в манните. Согласно другому варианту осуществления, комплекс включения получают in situ из никотина и β-циклодекстрина, с применением технологии замешивания. В частности, небольшое количество раствора никотин-вода добавляется к циклодекстрину и замешивается или смешивается. Cм. SzezetIi в C yclodextrins and Their Inclusion Complexes, Akademia Kiado: Budapest, 1992; с. 109; включено в настоящее описание путем отсылки. Этот способ формирования комплекса включения никотинциклодекстрин является предпочтительным, так как он сводит до минимума использование растворителей или разбавителей и таким образом устраняет этап очистки в процессе изготовления. См. также пример 5 для обсуждения применения технологии замешивания с никотином и βиклодекстрином. Еще один вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает получение комплексов включения как никотина, так и ароматизатора. Этот вариант осуществления используется, например, когда в составе таблетки используют эфирное масло или другой летучий ароматизатор, такой как карвон или ментол. Как и в случае с описываемыми здесь комплексами включения никотина, включение ароматизатора в циклодекстрин снижает летучесть ароматизатора и повышает стабильность состава. В дополнение к этому, так как ароматизатор медленно высвобождается из этого комплексного соединения во время приема таблетки, он будет "остава ться" дольше, и таким образом уберет резкий вкус никотина на более длительные периоды времени. Согласно этому варианту исполнения, смесь никотина и ароматизатора, и при необходимости воды, добавляют к циклодекстрину и замешивают. В качестве альтернативы, комплекс включения из никотина и комплекс включения ароматизатора 7 41369 могут быть приготовлены раздельно, а затем смешиваться до приготовления состава таблеток. Согласно еще одному варианту исполнения, часть не имеющего питательной ценности подсластителя, предпочтительно ксилита, используется для твердого покрытия никотинсодержащей таблетки. Можно использовать традиционную технологию нанесения покрытия на боковые поверхности. Обычно увеличение веса примерно на 35% может быть осуществлено менее, чем за три часа. См. выше Olinger. Таблетки могут быть упакованы таким образом, чтобы помочь поддерживать стабильность никотина. Предпочтительные методы упаковки включают в себя получение многослойной ленты из материала типа фольги, такого как Ваrех, или упаковку в пузыри, используя материал типа Тефлона, такой как Aclar. См. также Hunt et al. (1991), патент США № 5.077.104. Как отмечено выше, никотин является летучим веществом. Некоторые сообщали о кратковременном сроке хранения для никотинсодержащи х таблеток из-за испарения никотина, в частности, когда окружающая температура выше 15°С. См. Belcher et al. (1989) Brit. J. Med. 298:570. Описанные здесь таблетки, однако, стабильны в течение длительных промежутков времени при повышенных температурах, как показано в табл. 2. См. пример 6 по вопросу обсуждения процедуры испытаний, использованной для определения стабильности. Описываемые здесь таблетки в обычном случае будут иметь вес в пределах примерно от 70 до 1000 мг и будут содержать довольно низкие дозы никотина, предпочтительно менее 5 мг и наиболее предпочтительно от 0,5 до 2,0 мг. 3. Способ применения Настоящее изобретение дополнительно создает способ применения никотинсодержащих таблеток с целью создания периодических временных пиков содержания никотина в крови как средства снижения синдрома острой тяги к никотину. Обычно описываемые здесь таблетки будут использоваться по желанию пациентом для смягчения острой тяги к никотину по мере ее возникновения. Таким образом, данный способ обеспечивает пациенту средства для самостоятельного регулирования своих потребностей в приеме. Более конкретно, острая тяга к никотину зависит частично от каждодневного характера стрессов, привычек ко сну и к еде, от веса тела, предшествующи х уровней курения и тому подобного. Таким образом, желание к приему таблеток или потребность в них (сравнимые с желанием курить сигареты) обычно будут меняться в течение любого отдельного дня и день ото дня, также как и от пациента к пациенту. Описываемые здесь способы позволяют пациенту потреблять таблетки в таких количествах и в такое время, когда он сильнее всего чувствует тягу к никотину. Так как сильная тяга к никотину рассматривается некоторыми, как наиболее устойчивый и наиболее важный фактор, препятствующий человеку бросить курение, то возможность самостоятельного регулирования количества и, таким образом, снять тягу к никотину, повысит эффективность программы прекращения курения. Для оценки степени тяги к никотину можно использовать целый ряд методов, включающих в себя, но не ограниченных этим, тест проверки тяги к никотину, описанный в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition (DSM-ІІІ-R) (cм. (1991) J. Am. Med. Assoc. 266:3133); подшкала тяги по Шиффману-Ярвику (см. O'Connel and Martin (1987) J. Consult. Clin. Psychol. 55:367-371 и Steur and Wewers (1989) ONF 16:193-198, также описывающие параллельный визуальный аналоговый тест); West et al. (1984) Br. J. Addiction 79:215-219; и Hughes et al. (1984) Psychopharmacology 83:82-87, каждый из которых специально включается в настоящее описание путем отсылки. Предпочтительная шкала тяги к никотину включает шкалу, описанную выше в DSM-III-R. В соответствии с этой шкалой, пациента просят оценить по степени серьезность его тяги к никотину на шкале от 0 до 4, где 0 означает отсутствие; 1 означает слабую; 2 означает среднюю; 3 означает умеренную и 4 означает сильную тягу. Используя описанные здесь составы и способы, пациент должен был бы достичь снижения его тяги к никотину по крайней мере на одну единицу и предпочтительно по крайней мере на две единицы, как замерено в протоколе, приведенном в DSM-III-R, в течение от 2 до 30 минут после приема никотинсодержащей таблетки. Более предпочтительно, максимальное снижение тяги к никотину происходит в течение примерно от 2 до 10 минут после приема никотинсодержащей таблетки. Шкала силы тяги Шиффмана-Ярвика представляет собой шестипозиционный инструмент принудительного выбора и самостоятельной оценки, который измеряет тягу к сигаретам. Каждая позиция имеет семь возможных ответов, которые соответствуют ци фрам в пределах от 1 (нет тяги) до 7 (сильная тяга). Средний результат получают для определения уровня тяги респондента к курению. Типичная цифра, замеренная через 48 часов после начала программы прекращения курения, находится в пределах от 4 до 5; в то время как шкала двухнедельного отслеживания тяги обычно дает результат примерно от 3 до 4. При использовании составов и способов, описываемых здесь, пациент должен достичь снижение своей тяги к никотину по крайней мере на одну единицу и предпочтительно по крайней мере на две единицы, как замерено в протоколе, составленном в шкале тяги Шиффмана-Ярвика, в течение от 2 до 30 минут после введения никотинсодержащей таблетки. Более предпочтительно, когда максимальное уменьшение тяги к никотину произойдет в течение примерно от 2 до 10 минут после приема никотинсодержащей таблетки. В шкале тяги "вопросник силы тяги" использует пятипозиционный вопросник, в котором пациентов просят оценить, как сильно им не хватало сигарет раньше, в какой степени они осознавали то, что не курят, насколько им было раньше трудно быть без сигарет, насколько они раньше были озабочены, думая о сигаретах и как сильна была раньше их тяга к сигаретам. Пациент отвечает на каждый вопрос цифрой от 1 до 3, где 1 означает мало, а 3 означает много. Показатели объединяют для получения единого показателя. Согласно этой 8 41369 шкале тяги комбинированный показатель в пределах от 9 до 12 является типичным. Используя составы и способы, описанные здесь, пациент должен был бы достичь уменьшения в своей тяге к никотину, по крайней мере, на три единицы и предпочтительно по крайней мере на четыре единицы, что замеряется протоколом, составляемым для использования с этим вопросником о силе тяги, в период от 2 до 30 минут после введения никотинсодержащей таблетки. Более предпочтительно, когда максимальное снижение тяги к никотину будет отмечено в течение примерно от 2 до 10 минут после приема никотинсодержащей таблетки. Конечно, таблетки также могут использоваться в соответствии с характером дозировки, предписанным врачом. Характер дозировки будет меняться вместе с показаниями. Например, в дополнение к использованию в ходе терапии прекращения или уменьшения курения, вышеописанные никотинсодержащие таблетки могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера, язвенного колита и родственных состояний и болезней, связанных с пониженной центральной холинергической функцией, потерей холинергических нейронов, значительным снижением связывания рецептора никотина, нейродегенеративного слабоумия или снижения познавательной способности и памяти. См. Masterson (1991) патент США № 5.069.904; Wesnes и Warburton (1984) Psychopharmacology 82:147-150; и Warburton et al. (1986) Psychopharmacology 89:55-59. Таблетка должна вводиться без наличия во рту какого-либо другого вещества, такого как пища или напиток. Особенно важно, чтобы кислые вещества или напитки, такие как фрукты, кофе, чай или фруктовые соки, не употреблялись непосредственно перед никотинсодержащей таблеткой или одновременно с ней, с тем, чтобы обеспечить поддержание основной среды во рту. Таблетку предпочтительно держат во рту в течение 2-10 минут, после чего она полностью растворяется и выделяет никотин в рот, а раствор с растворенным никотином должен удерживаться во рту максимально долго для поглощения никотина через слизистую оболочку. В примере 7 приводится протокол для измерения уровней никотина в крови у пациентов, использующи х никотинсодержащую таблетку согласно настоящему изобретению. Применение таблетки приведет к получению временного пика уровня никотина в крови в течение от 2 до 30 минут, и более предпочтительно от 2 до 10 минут, после помещения таблетки в рот. На фиг. 2 представлены профили дезинтеграции/растворения всех тре х составов, описанных в примерах 1-3 (Состав 1 содержит никотин, маннит, ксилит, мятный ароматизатор и другие наполнители; Состав 2 содержит никотин, маннит, ксилит, вкусоароматизирующее ве щество табака и другие наполнители, а Состав 3 содержит никотин, циклодекстрин, ксилит и мятный ароматизатор). Как показано на фиг. 2, таблетки, имеющие состав согласно настоящему изобретению, будут растворены по крайней мере на 60% после 3-минутного держания во рту, по крайней мере 80% растворя ется после 5 минут и примерно 100% растворяется спустя 10 минут. Конкретные примеры состава согласно настоящему изобретению приведены ниже. С целью более полного понимания описанного здесь изобретения и приведены нижеследующие примеры. Необходимо осознавать, что эти примеры приведены только в целях иллюстрации и не должны толковаться как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом. Пример 1 Состав никотиносодержащей таблетки с ксилитом, маннитом и мятным ароматизатором Ингредиенты мг/таблетку Никотин 1,0 Маннит 200,0 Ксилит 1309,0 Мятный ароматизатор 20,0 Глициррицинат аммония 15,0 Карбонат натрия 5,0 Бикарбонат натрия 15,0 Гидрогенизированное растительное 25,0 масло Стеарат магния 10,0 Способ изготовления Никотин диспергировали в манните. Порошки смешивали. Смесь прессовали с помощью соответствующего альтернативного таблеточного пресса с применением квадратного 16 миллиметрового штампа с дозировкой 1600 мг/таблетку. Упаковка Таблетки упаковывали в ленты из алюминия/Барекса. Пример 2 Состав никотиносодержащей таблетки с ксилитом, маннитом и вкусоараматизирующей добавкой табака Ингредиенты мг/таблетку Никотин 1,0 Маннит 200,0 Ксилит 1316,5 Вкусоараматизирующая добавка 6,0 табака Коллоидный кремнезем 1,5 Глициррицинат аммония 15,0 Карбонат натрия 5,0 Бикарбонат натрия 15,0 Гидрогенизированное растительное 30,0 масло Стеарат магния 10,0 Способ изготовления Никотин диспергировали в манните. Порошки смешивали. Смесь спрессовывали с помощью подходящего альтернативного табллетирующего пресса с применением квадратного 16-миллиметрового штампа с дозировкой 1600 мг/таблетку. Упаковка Таблетки упаковывали в ленты из алюминия/барекса. 9 41369 Пример 3 Состав никотиносодержащей таблетки с ксилитом, β-циклодекстрином и мятным ароматизатором валент 10% порошка). Воду добавляли в количества х по 1,9г за каждый раз, с перемешиванием в течение 10 минут при каждом этапе. Порошок до добавления никотина был похож на влажный гранулят. Затем очень медленно, при перемешивании добавляли 6,37 г никотина и в конце этого процесса гранулят перемешивали в течение 10 минут. Полученный гранулят высушивали в печи при 35°С в течение 2 часов. Затем проводили анализ пробы на содержание никотина. 2) Приготовление сухого гранулята Общее количество из 5,25 г никотин-β-циклодекстринового комплексного соединения, 50 г βциклодекстрина, 5 г стеарата магния, 12,5 г LubritabR (гидрогенизированное растительное масло), 10 г мятного ароматизатора, 7,5 г глициррицината аммония, 7,5 г бикарбоната натрия и 2,5 г карбоната натрия просеивали сквозь сито 80 меш. Затем сквозь сито 50 меш просеивали 700 г XilitabR 100 (ксилит). Смесь смешивали в смесителе Турбула в течение 20 минут. 3) Приготовление таблеток Смесь из вышеприведенного пункта (2) таблетировали с помощью таблетирующего пресса Беллони, оснащенного квадратными штампами. Вес таблеток составлял 1600 мг/таблетку. 4) Упаковка Таблетки помещали в ленты из бумаги/алюминия/барекса, имеющие следующий состав: бумага 50 г/м2, алюминий толщиной 12 мкм, 32 г/м2, Барекс 35 г/м2. Пример 6 Испытание стабильности никотинсодержащих таблеток Одну никотинсодержащую таблетку толкли и помещали в 50-миллилитровую мерную колбу. Затем в колбу добавляли тетрагидрофуран (25 мл) и колбу переносили в ультразвуковую ванну, где ее оставляли на 20 минут. Добавляли достаточное количество этилацетата для доведения раствора до 50 мл. Часть этого раствора (1 мл) отбирали и помещали в 25-миллилитровую мерную колбу. Затем в эту колбу добавляли несколько миллилитров воды и 0,25 мл раствора согласно внутреннему стандарту, состоящего из 50 мг ацетанилда, разбавленного до 100 мл водой. Органические растворители удаляли, используя слабый проток газообразного азота, что давало мутный раствор. Затем добавляли достаточное количество воды к этому мутному раствору для доведения объема раствора до 25 мл. Раствор затем фильтровали через мембрану 0,22 мкм. Количество никотина в образце определяли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (температура в колонке 30±1°С; подвижная фаза, буфер вода:метанол:ацетат (0,1 М, рН=4,0):ацетонитрил 60:31:7:2, с доведением до рН=6,82 триэтиламином, фильтрование и деаэрация; скорость протока подвижной фазы 1,0 мл/мин; твердая фаза Supelcosil LC1808 (5 мкм) 25 сантиметров (см) х4,6 миллиметров (мм), поставляемая фирмой Supelco Inc.; и аналитическая длина волны 254±1 нанометров (нм)). При таких условиях никотин и ацетанилид имели время сохранения примерно 7,7 и 9,3 минут, соот Ингредиенты мг/таблетку Никотин 1,0 β-циклодекстрин 109,0 Вода 10,0 Ксилит 1400,0 Мятный ароматизатор 20,0 Глициррицинат аммония 15,0 Карбонат натрия 5,0 Бикарбонат натрия 15,0 Гидрогенизированное растительное 25,0 масло Стеарат магния 10,0 Способ изготовления Никотин диспергировали в β-циклодекстрине. Порошки смешивали. Смесь спрессовывали в подходящем альтернативном таблетирующем прессе с использованием квадратного 16-миллиметрового штампа с дозировкой 1600 мг/таблетку. Упаковка Таблетки упаковывали в ленты из алюминия/барекса. Пример 4 Способ изготовления состава никотинсодержащих лепешечек с ксилитом, маннитом и мятным ароматизатором 1) Приготовление смеси никотин-маннит Один кг маннита просеивали через сито 50 меш и помещали в смеситель Тонацци. Затем медленно добавляли 10 г никотина с перемешиванием в течение 5 минут. Смесь переносили в 2литровую бутыль из стекла янтарного цвета и перемешивали в течение 15 минут в смесителе Турбула. 2) Приготовление гранулята 50,5 г смеси из вышеприведенного пункта (1) и 654,5 г Xilitab 200 (ксилит) просеивали с помощью сита 20 меш и затем смешивали с 50 г маннита, 5 г стеарата магния, 12,5 г Lubritab (гидрогенизированное растительное масло), 10 г мятного ароматизатора, 7,5 г глициррицината аммония, 7,5 г бикарбоната натрия и 2,5 г карбоната натрия и просеивали через сито 50 меш. Смесь переносили в 2-литровую бутыль из стекла янтарного цвета и перемешивали в течение 15 минут в смесителе Турбула. 3) Приготовление таблеток Смесь таблетировали в альтернативном прессе Беллони, используя штамп на 16 мм2. Вес таблеток составлял 1600 мг/таблетку. 4) Упаковка Таблетки упаковывали в ленты из бумаги/алюминия/барекса. Пример 5 Способ изготовления состава для никотинсодержащих таблеток с ксилитом, β-циклодекстрином и мятным ароматизатором 1) Приготовление комплексного соединения никотин-β-циклодекстрин Исходное количество в 56,76 г β-циклодекстрина помещали в 400-миллилитровый стакан и при перемешивании добавляли 5,68 г Н2О (экви 10 41369 ветственно. Соотношение компонентов в подвижной фазе может быть изменено для обеспечения подходящего времени элюирования для никотина и внутреннего стандарта. Пример 7 Измерение in vivo выделения никотина из таблетки Клинические испытания таблетки, описанной в примере 1, проводилось на шести пациентах, каждому из которых давали по одной таблетке на день исследования в 8:00 утра. Перед каждым приемом отбирают пробу крови. Пациентов просят сосать таблетку. Пробы крови отбирают через 2,5, 5, 7,5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 и 240 минут. В дополнение к этому, сразу же после растворения таблетки он сообщает об этом медицинскому персоналу для регистрации времени растворения. Пробы крови в 5 мл собирают в пробирки из литийгепарината. Сразу же после сбора пробы охлаждают и центрифугируют при 4°С при 1500 об/мин в течение 15 минут. Затем плазму переносят в полипропиленовые пробирки и выдер живают при -30°С до анализа на никотин и котинин. Для анализа на никотин и котинин используют метод капиллярной газовой хроматографии. Предел обнаружения составляет 0,8 нг/мл для никотина и 5,0 нг/мл для котинина. Предел количественного определения составляет 1,0 нг/мл для никотина и 10 нг/мл для котинина. Описания в данном изобретении всех статей и ссылок, включая патентные документы, включены в настоящее описание путем отсылки. Необходимо понимать, что вышеприведенное описание служит в качестве иллюстрации и не носит ограничительного характера. Для специалистов в данной области техники многие варианты осуществления будут очевидны при ознакомлении с вышеприведенным описанием. Поэтому рамки данного изобретения должны определяться не со ссылкой на вышеприведенное описание, а должны определяться со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения, вместе со всем объемом эквивалентов, к которым относится эта формула изобретения. Таблица 1 Не имеющие питательной ценности подслащивающие вещества Сладость 1 400-500 30-40 100-200 200 2500 1000 0,4-0,5 Подсластитель Сахарин Цикламат Аспартам Ацесульфам Монеллин Неогесперидин Палатинит 1) Сладость 1 1,1-1,2 0,4-0,5 1,0 0,5-0,6 0,4-0,6 0,7-0,9 Подсластитель Инвертированный сахар Палантиноза Ксилит Сорбит Маннит Мальтит Сахароза=1,0 Таблица 2 Данные по стабильности никотинсодержащих таблеток Температура Время (месяц) Внешний вид (°С) 35 35 35 Комнат. Комнат. Комнат. Исходн. 1 2 3 1 2 3 Белый Неизмен. Неизмен. Неизмен. Неизмен. Неизмен. Неизмен. Никотин (мг/табл) Разрушение продукта 1,001 0,996 0,998 1,000 1,000 0,986 1,000