Пресована таблетка (варіанти)

1. Прессованная таблетка, включающая ядро таблетки, содержащее сопряженные эстрогены, и покрытие на основе саха ра, отличающаяся тем, что покрытие на основе саха ра включает гормональный стероид и микрокристаллическую целлюлозу в количестве, контролирующем скорость высвобождения стероида. 2. Таблетка по п.1, отличающаяся тем, что ядро таблетки содержит приблизительно от 0,1 до 5,0 мг сопряженных эстрогенов и покрытие на основе сахара содержит от 1,0 до 50 мг указанного гормонального стероида. 37236 таблетки, могут представлять собой любой агент, который обычно назначается в сочетании с гормональным стероидом. Таблетки с покрытием на основе сахара также могут иметь цветное покрытие и могут быть отполированы как обычные таблетки с покрытием. Содержимое ядра таблеток совершенно не зависит от покрытия на основе сахара с той точки зрения, что покрытие на основе сахара и гормональный стероид, находящийся в покрытии, растворяются до расщепления таблетки и имеет место растворение компонентов лекарства. Следовательно, компоненты, используемые при рецептурировании ядра таблетки, могут включать фармацевтически приемлемые водорастворимые и/или водонерастворимые вещества, такие как лактоза, фосфат кальция, крахмал, карбонат кальция, декстроза, сорбит, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрий-кроскармелоза, натрий-крахмал-гликолят, стеарат магния, стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия, измельченная двуокись кремния, тальк и др. Покрытие на основе сахара, содержащее гормональный стероид, также содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве, контролирующем скорость высвобождения стероида, а в некоторых случаях, поливинилпирролидон для облегчения нанесения покрытия на основе саха ра. Ядро таблетки получают п утем прессования предпочтительно гранулированной смеси лекарства, совместимого со стероидом, и других фар мацевти чески приемлемых наполнителей. Ядро таблетки может иметь непласти фи цированное или пласти фи цированное герметичное покрытие, предназначенное для модифи кации характеристик высвобождения лекарства, на хо дяще гося внутри покрытия, или для его защи ты от воздействия влаги и /или кислорода. Настоящее изобретение предлагает улучшенную пресованную таблетку в которой, помимо обычного внутреннего ядра таблетки, содержащего один или несколько лекарственных средств, фармакологически совместимых со стероидом во внешнем покрытии на основе саха ра, присутствуе т покрытие на основе саха ра, кото рое содержит гормональный стероид в количестве приблизительно от 0,1 до 20% вес. от веса покрытия на основе саха ра; поливинилпирролидон в количестве приблизительно от 0 до 5 % вес. от веса покрытия на основе саха ра; и сахар. В аппаратной дозе в покрытии на основе саха ра одна таблетка содержит приблизительно от 0,05 до 50 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30 мг гормонального стероида. Если необхо димо, то поверх изолирующе го покрытия до нанесения покрытия, содержащего стероид, может быть нанесено нижнее покрытие из сахара с инертными наполнителями. Нижнее покрытие на основе саха ра, содержащее инертные наполнители, может быть изготовлено из сахарозы, содержащей приблизительно от 7,5 до 15% микрокристаллической целлюлозы. Внешнее покрытие на основе саха ра может содержать такой красящий агент, как диоксид титана, или может иметь обычный для таблеток ос новной, вторичный или почти серый оттенок. Если желательно, то красящий агент может быть использован в качестве отдельного покрывающего покрытия поверх внешнего покрытия. Затем таблетка может быть отполирована. Сахар, используемый при получении покрытия, которое упоминается в настоящем описании, представляет, например, саха розу, полученную из свеклы или тростника, или при переработке крахмалов, сахаридов или полисаха ридов, которые считаются приемлемыми для получения покрытия для таблеток. Установлено, что высвобождение гормонального стероида из покрытия на основе сахара может контролироваться путем ограничения количества микрокристаллической целлюлозы в интервале приблизительно от 0,1 до 3 % вес. из расчета на вес покрытия на основе сахара. Использование небольшого количества микрокристаллической целлюлозы в покрытии на основе сахара отличается от использования наполнителя в качестве добавки, способствующей прессованию или содействующей диспергированию ядра таблетки. В последнем случае концентрация микрокристаллической целлюлозы может подниматься до 15–30% вес. Примерами гормональных стероидов, которые вводятся в рецептуры для покрытия на основе сахара в соответствии с настоящим изобретением, являются медроксипрогестеронацетат, левоноргестрел, гестоден, медрогестон, экстрадиол, эстриол, этиниленстрадиол, местранол, эстрон, диэнестрол, гексестрол, диэтилстилбестрол, прогестерон, дезогестрел, норгестимат, гидроксипрогестерон, норэтиндрон, ацетат норэтиндона, норгестрел, мегестролацетат, метилтестостерон, этилэстренол, метандиенон, оксандролон, тримегестоне и др. Для того, чтобы проиллюстрировать контролирование скорости растворения стероида in vitro в зависимости от наличия или отсутствия микрокристаллической целлюлозы, представлены следующие примеры, которые, однако, не ограничивают настоящее изобретение. Пример 1 Покрытие на основе сахара, содержащее следующие твер дые компоненты, наносится на ядро таблетки с использованием перфо рированной или неперфорированной кюветы для нанесения покрытия: Саха роза, NF 87% Поливинилпирролидон 3% Медроксипрогестеронацетат 10% Скорость растворения стероида определяют в соответствии с методикой USP XX, p. 959 (1980), используя прибор Apparatus 2, работающий при 50 об/мин, путем растворения в 0,54%ном растворе лаурилсульфата натрия в воде при 37оС (6 опытов) (Ме тодика А). КВ означает коэффи циент вариаций между проведенными опытами, выраженный в процентах. Время (мин) 5 10 30 60 120 2 Процент высвобождения стероида (КВ %) 93 (5,2) 94 (5,3) 95 (5,3) 95 (5,4) 95 (5,4) 37236 Пример 2 Таблетки с тем же покрытием и нанесенным аналогичным способом, что и в примере 1, растворяют в 0,13%-ном растворе лаурилсуль фата натрия в 0,1 н. НСl при 37оС, используя прибор VSP Apparatus 1 при 100 об/мин (6 опытов) (Ме тод В). Полученные результаты представлены ниже: Время (мин) 83 (6,0) 84 (5,8) 85 (6,2) 85 (6,1) 85 (6,2) Время (мин) Процент высвобождения стероида (КВ %) 30 90,9 (2,9) 60 94,2 (3,0) 90 95,3 (2,9) 120 96,0 (3,0) 210 97,4 (3,0) 300 98,9 (3,6) Эти испытания in vitro показывают, что медроксипрогестеронацетат, используемый в качестве типичного гормонального стероида, высвобождается из покрытия на основе саха ра крайне быстро. Пример 4 В целях сравнения и для иллюстрации неожиданных свойств покрытий на основе сахара в соответствии с настоящим изобретением на ядро таблетки нанесено покрытие, содержащее следующие твер дые компоненты:) Саха роза, NF 86,5% Микрокристаллическая целлюлоза 0,5% Поливинилпирролидон 3,0% Медроксипрогестеронацетат, USP 10,0% При испытаниях таблеток с покрытием, содержащим микрокристаллическую целлюлозу и сахар, по методике метода А получены следующие результаты (по 3 опытам): Время (мин) Микрокристаллическая целлюлоза, % AUC (0, 24 ч.) нг х ч/мл t max(ч) Сmax (нг/мл) 0,0 345 0,6 37,8 0,5 294 1,0 36,9 2,0 294 1,1 24,6 Из данных, полученных in vivo на собаках, очевидно, что наблюдается значительное изменение в биодоступ ности гормонального стероида по мере увеличения концентрации микрокристаллической целлюлозы в покрытии на основе саха ра от 0,0 до 0,5 и 2,0%. Таким образом, скорость высвобождения гормонального стероида, введенного в покрытие на основе сахара, можно регулировать за счет добавления очень небольших количеств микрокристаллической целлюлозы в покрытие из сахара. Пример 8 Готовят таблетки с покрытием на основе саха ра, в кото рых такое покрытие содержит 0,25%, 0,5 или 0,8% микрокристаллической целлюлозы в сочетании с 0,5% поливинилпирролидона, 5,0% медроксипрогестеронацетата, а также сахарозу. Эти таблетки изучают в опытах на растворение in vitro с использованием прибора USP Disitegration Apparatus (USP, XX, , p. 958) (1980) с 0,54%ным раствором лаурилсульфа та натрия при 37оС в качестве среды для растворения. Полученные данные представлены ниже. Процент высвобождения стероида (КВ %) 5 10 30 60 120 Процент высвобождения стероида (КВ %) 30 2,8 (34,4) 60 4,1 (24,8) 90 5,1 (22,3) 120 6,4 (22,3) 210 11,0 (19,4) 300 14,4 (11,0) Из представленных данных видно, что небольшое количество микрокристаллической целлюлозы в покрытие на основе саха ра (в данном случае 0,5% вес. из расчета от веса твердых компонентов покрытия) значительно замедляет скорость высво бождения гормонального сте роида. Пример 7 Готовят таблетки с покрытием на основе сахара и это покрытие содержит 0,0 %, 0,5% или 2% микрокристаллической целлюлозы в сочетании с 3,0% поливинилпирролидона, 10,0% медроксипрогестеронацетата и сахарозу. Указанные таблетки дают некормленным собакам породы бигль и определяют содержание стероида в кровяной плазме через 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 5; 8; 12; 16 и 24 часа. На основе полученных данных строят график, рассчитывают площадь под кривой (AUC) для 12-часового периода и определяют время, при котором достигается максимальная концентрация стероида в плазме: Пример 3 Дополнительные таблетки, покрытые таким же способом и такой же композицией на основе сахара, подвергают испыта нию по методике растворения в потоке в 0,12%-ном растворе лаурилсульфа та натрия в 0,1 н. HCl при 37оС с использованием прибора SOTAX Dissotest Apparatus. Скорость пото ка 5,7 мл/мин (Метод С). Результаты, полученные в трех отдельных опытах, представлены ниже: Время (мин) Процент высвобождения стероида (КВ %) 5 2,3 (34,4) 10 8,2 (27,0) 30 17,9 (16,1) 60 26,5 (13,6) 120 32,7 (16,6) Пример 6 Таблетки с покрытием, содержащим микрокристаллическую целлюлозу и сахар, испытаны по методике метода С (3 опыта). Полученные результаты представлены ниже: Процент высвобождения стероида (КВ %) 5 10 30 60 120 Время (мин) 19,5 (49,2) 29,9 (32,8) 50,0 (23,0) 61,6 (19,5) 74,2 (19,2) Пример 5 Другие таблетки с дополнительным покрытием, содержащим микрокристаллическую целлюлозу и сахар, испытаны по мето дике мето да В (шесть опытов). Полученные результаты представлены ниже: 3 37236 Время (мин) 15 30 45 60 90 120 Процент растворенного медроксипрогестеронацетата (КВ %) 0,25% 0,5% Микрокристаллическая целлюлоза 97,8(5,2) 98,8 (5,3) 99,3 (5,2) 99,1(5,2) 99,9 (5,3) 100,3 (5,6) 72,6 (9,5) 89,9 (6,3) 95,2 (5,6) 98,3 (5,7) 100,9 (6,0) 102,4 (5,3) Эти дозированные формы также изучены на человеке в опыта х на биодоступ ность. Рассматриваемые таблетки в перекрестном опыте назначаются двенадцати здоровым женщи нам. ОбразМикрокристаллическая целлюлоза 0,25% 0,5% 0,0% * 0,8% 32,4 (15,2) 62,8 (8,2) 76,6 (6,9) 84,8 (6,6) 94,4 (6,9) 98,0 (7,1) цы крови отбирают через 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3 4,5; 6; 8 и 12 часов и оценивают плазму на содержание медроксипрогестеронацетата. Полученные данные представлены ниже: AUC (0–12 ч) t max (ч) Cmax (нг/мл) 26,0±14,3* 25,8±10,5 13,2±4,0 2,9±1,3 3,2±1,2 3,9±1,6 4,24±3,0 3,88±1,87 1,99±0,73 Среднее значение + стандартное отклонение. Из результатов, полученных в опытах in vitro на растворение и in vivo на биодоступ ность для человека видно, что ха рактеристики высвобождения лекарства и биодоступ ность гормонального стероида можно контролировать концентрацией микрокристаллической целлюлозы в покрытие на основе саха ра. медрогесто на в матрице из саха розы с 0,4% микрокристаллической целлюлозы и 0,5% поливинилпирролидона. Профиль растворения in vitro такой дозированной формы сравнивают с профилем растворения быстродиспергирующей ся прессованной таблетки, содержащей 5 мг медрогестона с использованием теста на растворимость, описанного в USP ХХ, р. 959 (1980) и прибора Apparatus 2, работающего при 50 об/мин и содержащего 900 мл 0,54%-ного раствора лаурилсульфа та натрия при 37оС. Полученные данные приведены ниже: Пример 9 Для герметизации ядра таблетки и нанесения на него сахар содержаще го покрытия используют покрытие на основе сахара, содержащего 5 г Средний процент высвобождения медрогестона (КВ %) Время (мин) Обычная быстро диспергирующая таблетка Таблетка с сахарсодерж ащим покрытием, содерж ащим медрогестон 15 30 45 60 120 95 (2,0) 95 (2,9) 97 (1,6) 97 (1,9) 98 (1,9) 6 (11,2) 11(6,9) 15 (6,4) 18 (6,6) 25 (6,2) Из представленных данных видно, что когда гормон вводится в покрытие на основе сахара, содержащее 0,4% микрокристаллической целлюлозы, происхо дит существенное снижение растворимости медрогестона. зительно от 0,3 до 2,5 мг, в сочетании со вспомогательными для прессованных таблеток добавками и наполнителями. Наиболее желательно, чтобы сопряженные эстрогены, нахо дящиеся в ядре таблетки, содержали природный сопряженный эстроген, известный как Premarin. На саха росодержащее покрытие прессованных таблеток наносится дополнительное покрытие из саха ра, содержащее приблизительно от 1 до 50 мг, и предпочти тельно приблизительно от 1,5 до 30 мг, медроксипрогестеронацетата, цветное покрытие и, наконец, полированное покрытие. Одно из предпочтительных воплощений настоящего изобрете ния представляет собой прессованную таблетку, в которой ядро таблетки содержит стандартную до зу эстрогенного соединения или их смесь в количестве приблизительно от 0,1 до 5,0 мг, или более предпочтительно, прибли 4 37236 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 5