Спосіб одержання пентагідрату (6r,7r)-7-[(z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(2-карбоксіпроп-2-оксііміно)-ацетамідо]-3-(1-пирідинійметил)-цеф-3-ем-4-карбоксилату

Союз ни Советских лык И (И) ТЕНИ ПАТЕНТУ ( 6 ! ) Дополнительный к патенту (22)Заявлено 01.10.80 (21) 298/392/23-0^ (23) Приоритет Государственным комитет . СССР по делам изобретений и открытий (32) 02.10.79 (ЗІ) (33) Великобритания 793420А Опубликовано 07. 07-82. Бюллетень ЛЬ 25 Дата опубликования описания 10.07-82 (72) Авторы изобретения ( 5 1 ) М . КлГ С 07 D 501/46// А 61 К 31/545 (53) УДК 547.869. .1.07(088.8) Иностранцы Аластайр Купер Броуди и Льюи^с Обрей Ветерилл (Великобритания) Иностранная фирма "Глэксо Груп Лимитед" (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНТАГИДРАТА (6R, 7R)-7-[(г)|г2-(2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ)-2-(2-КАРБ0КСИПРОП-2-ОКСИИМИНО)-АЦЕТАМИДО]-3-(1-ПИРИДИНИЙМЕТИЛ)-ЦЕФ-З-ЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА 1 2 тиазол-4-ил)-2-(2-кэрбоксипроп-2Изобретение относится к способу -оксиимино) -ацетамидо] -З" (1-пиридинийполучения нового соединения - пента-цеф-З-ем-4-карбоксилата формулы гидрата (6R, 7R}~7~ f(Z)-2-(2-aMHHo сота я к ТїГ-О-С-СООН О обладающего широким спектром биологически активного действия. 15 Известен способ получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, являющихся ближайшими структурными аналогами, в частности 7~С2-(фурил-2)-2-алкоксииминоацетамидо]-3~(1-пириди- 2о нийметил)-цеф-3*ем-4-карбоксилата ацилированием 7'амиио-3~(1"пиридинийметил)-цеф-3~ем-4-карбоксилата реакционноспособным производным 2-(фурил-2)*2-алкоксииминоуксусной кислоты (I) 000 е или реакцией пиридина с З"замещенным метиленлроизводным соответствующего цефалоспорина, согласно которому целевой продукт можно выделять в виде сольватов, особенно гидратов [ 1 ] . Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанная цель достигается способом получения нового соединения формулы ( I ) , который заключается в том, что рН раствора кислой или основной 9^2599 соли (6R, 7R)"7- [(г)-2-(2-аминотидиаминовую, этаноламиновую, диэтанолазол-^-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиаминовую или метилглюкозаминовую имино)-ацетамидо]-3~(1-пиридиниймесоль. Водная среда может содержать тил) цеф-3~ем-*4-карбоксилата в водной смешивающиеся с водой органические среде доводят до 2 , 7 - ^ , 8 , обычно растворители, например, в количест3*0-^,0, предпочтительно 3,3~^,0, наве до 60 об Д . пример примерно 3.7» и кристаллизуют Органические растворители вклюцелевой.пентагидрат. чают в себя спирты, в частности этанол или изопропанол, простые эфиры, Целевой кристаллогидрат можно высадить в осадок из водного раствора to в частности тетрагидрофуран, диоксан или диэтиловый эфир, амиды, в кислой соли при добавлении органичастности N.N-диметилформамид или ческого или неорганического основаЫ,М-диметилацетамид, сульфоксиди, ния до указанной величины рН, предв частности диметилсульфоксид, или почтительно 3,0-4,0. нитрилы, в частности ацетонитрил. Основаниями, которые могут быть 15 Осаждение следует производить при использованы для осаждения, являются 0~50°С, например 15-^0°С, обычно при неорганические основания, в частнос^ 2 ^ С, с последующей, если это нети гидраты окисей щелочных или щеобходимо, стадией охлаждения с целью лочноземельных металлов, или их карувеличить выход кристаллов до тембонаты, или бикарбонаты, такие как 20 пературы в интервале 0-10°С. карбонат натрия, бикарбонат натрия После осаждения пентагидрат можно или гидрат окиси натрия. выделить фильтрованием с последующиИсходная кислая соль может быть ми промывкой и сушкой. Так, например, получена с использованием органической или неорганической кислоты. Орга- 25 гидрат можно высушить на воздухе осторожной сушкой при пониженном дав-і нические кислоты, которые могут быть лении или в атмосфере стерильного использованы с этой целью, включают инертного газа, в частности стерильв себя карбоновые кислоты или сульного азота. фокислоты, в частности муравьиную, трифторуксусную кислоты, толуол-пИсходный продукт (6R, 7 R ) ~ 7 - L ( Z ) ~ 30 -2-(2-аминотиазол-Й-ил)-2-(2-карбок-сульфокислоту или метансулы(11Ькислоту. Неорганические кислоты, которые сипроп-2-оксиимино)-ацетамидо]-3- (і-ПИрИДИНИЙМЄТИл)-ЦЄф"3"ЄМ-'4-Карбмогут быть использованы, включают в себя минеральные кислоты, в частоксилат можно получить ацилированием ности соляную, бромистоводородную, соединения формулы 35 серную, азотную или фосфорную кислоту. Особенно приемлемой кислой R солью является дигидрохлорид, кото©, рый может быть получен в чистом виде. 40