Заміщені похідні бензопірану проти аритмії

1. Похідне бензопірану формули (1) або формули (2): R5 R4 N R6 R3 (1) R2 C2 2 (19) 1 3 77189 4 ють метильну групу, R3 означає гідроксильну групу 6. Похідне бензопірану або його фармацевтично і R4 означає атом водню. прийнятна сіль за п. 3, де R6 означає C(O)NH2. 3. Похідне бензопірану або його фармацевтично 7. Похідне бензопірану або його фармацевтично прийнятна сіль за п. 2, де R5 означає С1-6-алкільну прийнятна сіль за п. 3, де R6 означає метильну групу, заміщену С6-14-арильною групою. групу. 4. Похідне бензопірану або його фармацевтично 8. Фармацевтичний препарат для лікування аритмії, який відрізняється тим, що включає похідне прийнятна сіль за п. 3, де R6 означає нітрогрупу. 5. Похідне бензопірану або його фармацевтично бензопірану або його фармацевтично прийнятну прийнятна сіль за п. 4, в якому похідне бензопірасіль за п. 1 як активний інгредієнт. ну являє собою сполуку формули 2. Даний винахід відноситься до заміщених похідних бензопірану, що надають пролонгуючу дію на рефракторний період, які використовуються для лікування аритмії у ссавців, включаючи людину. Як похідні бензопірану відомі похідні 4ациламінобензопірану, представлені як приклад Сrоmаkаlіm'ом [викладена патентна заявка Японії № Sho 58-67683]. Відомо, що ці 4ациламінопохідні бензопірану, представлені як приклад Сготакаїіш'ом, відкривають АТФ-чутливий канал К+, будучи з цієї причини ефективними для лікування гіпертензії і астми, але яка-небудь згадка про можливість лікування аритмії, основаній на пролонгуючій дії на рефракторний період, відсутня. У цей час загальноприйняті засоби проти аритмії, що володіють, як основний механізм впливу, пролонгуючою дією на рефракторний період (такі як лікарські засоби класу І згідно з класифікацією протиаритмічних засобів за Vaughan Williams або d-соталол, що належить до класу III), пов'язані з терапевтичними проблемами, які полягають в індукуванні дуже небезпечної аритмії, що приводить до раптової смерті від таких порушень, в числі інших, як трепетання-мерехтіння, пов'язаними з пролонгуванням потенціалу дії в м'язі шлуночка, що корелюється з пролонгуючою дією на рефракторний період. Таким чином, надто необхідні лікарські засоби з меншим небажаним впливом. Заявниками даного винаходу відкриті сполуки, що надають пролонгуючу дію на рефракторний період, селективну відносно м'яза передсердя, але не м'яза шлуночка, і виявлено, що сполука формули (1) або формули (2) володіє пролонгуючою дією на рефракторний період, селективною відносно м'яза передсердя, не надаючи впливу, на рефракторний період і потенціал дії в м'язі шлуночка. Заявники даного винаходу з цікавістю вивчали похідні бензопірану і виявили, що сполука формули (1) або формули (2) володіє досить сильною пролонгуючою дією на рефракторний період для того, щоб бути корисним як протиаритмічний засіб. Таким чином, винахід був завершений. Даний винахід стосується похідного бензопірану формули (1) або формули (2) де кожний з R1 i R2 незалежно від іншого означає атом водню або С1-6-алкільну групу (де вказана алкільна група може бути, необов'язково, замішена атомом галогену, С1-6-алкоксигрупою або гідроксильною групою); R3 означає гідроксильну групу або С1-6алкілкарбонілоксигрупу; R4 означає атом водню або С1-6-алкільну групу; R5 означає С1-6-алкільну групу, заміщену С6-14арильною групою або гетероарильною групою [де зазначена С1-6-алкільна група може бути, необов'язково, заміщена гідроксильною групою, метильною групою, і зазначена С6-14-арильна група або гетероарильна група може бути, необов'язково, заміщена 1-3 R7 (де R7 може бути, необов'язково, заміщений атомом галогену, нітрогрупою, ціаногрупою, гідроксильною групою, формільною групою, формамідною групою, аміногрупою, С1-6алкільною групою, С1-6-алкоксигрупою (де зазначена С1-6-алкільна група, С1-6-алкоксигрупа може бути, необов'язково, заміщена атомом галогену), С3-6-циклоалкільною групою, С1-6алкіламіногрупою, ді-С1-6-алкіламіногрупою, С1-6алкілкарбоніламіногрупою, С1-6алкілсульфоніламіногрупою, амінокарбонільною групою, С1-6-алкіламінокарбонільною групою, ді-С1групою, С1-66-алкіламінокарбонільною алкілкарбонільною групою, С1-6алкоксикарбонільною групою, аміносульфонільною групою, С1-6-алкілсульфонільною групою, карбоксильною групою або бензоїльною групою (де зазначена бензоїльна група може бути, необов'язково, заміщена С1-6-алкільною групою, С1-6алкоксигрупою, атомом галогену, нітрогрупою або ціаногрупою))], або лінійною С5-8-алкільною групою (де зазначена С5-8-алкільна група може бути, необов'язково, заміщена атомом фтору або гідроксильною групою); 5 77189 6 бонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізопропілкарбоніR6 означає С1-6-алкільну групу (де вказана аллокси, н-бутилкарбонілокси і треткільна група може бути, необов'язково, заміщена бутилкарбонілокси. гідроксильного групою, карбоксильною групою, Прикладами С6-14-арильної групи є такі, як феаміногрупою, С1-6-алкіламіногрупою, ді-С1-6ніл, дифеніл, нафтил, антрил, фенантрил і тому 8 8 алкіламіногрупою, C(O)OR , NHSO2R , C(O)NH2, подібне. 8 8 9 C(O)NHR або C(O)NR R (де кожний з R8 і R9 неПереважним є феніл. залежно від іншого означає С1-6-алкільну групу, Прикладами гетероарильної групи є такі, як 2заміщену С6-14-арильною групою або гетероарильтієнільна група, 3-тієнільна група, 2-фурильна груною групою, або С1-6-алкільною групою)), С1-6па, 3-фурильна група, 2-піранільна група, 3алкоксигрупу, атом галогену, нітрогрупу, C(O)NH2, піранільна група, 4-піранільна група, 2C(O)NHR8 або C(O)NR8R9 (де кожний з R8 і R9 небензофуранільна група, 3-бензофуранільна група, залежно від іншого означає С1-6-алкільну групу, 4-бензофуранільна група, 5-бензофуранільна грузаміщену С6-14-арильною групою або гетероарильпа, 6-бензофуранільна група, 7-бензофуранільна ною групою, або С1-6-алкільною групою)]; або його група, 1-ізобензофуранільна група, 4фармацевтично прийнятної солі. ізобензофуранільна група, 5-ізобензофуранільна Сполука згідно з даним винаходом надає сигрупа, 2-бензотієнільна група, 3-бензотієнільна льну пролонгуючу дію на рефракторний період і група, 4-бензотієнільна група, 5-бензотієнільна може бути використана для лікування аритмії. група, 6-бензотієнільна група, 7-бензотієнільна Конкретні відповідні замісники для сполуки (1) група, 1-ізобензотієнільна група, 4згідно з даним винаходом вказані нижче. ізобензотієнільна група, 5-ізобензотієнільна група, Крім того, в даному описі "n" означає норма2-хроменільна група, 3-хроменільна група, 4льний (н), "і" означає ізо (ізо), "s" означає вторинхроменільна група, 5-хроменільна група, 6ний (втор), "t" означає третинний (трет), "с" ознахроменільна група, 7-хроменільна група, 8чає цикло (цикло), "о" означає орто (о), "m" хроменільна група, 1-піролільна група, 2означає мета (м) і "р" означає пара (п). піролільна група, 3-піролільна група, 1Прикладами С1-6-алкільної групи є такі, як меімідазолільна група, 2-імідазолільна група, 4тил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, імідазолільна група, 1-піразолільна група, 3втор-бутил, трет-бутил, 1-пентил, 2-пентил, 3піразолільна група, 4-піразолільна група, 2пентил, ізопентил, неопентил, 2,2-диметилпропіл, тіазолільна група, 4-тіазолільна група, 51-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 1-метил-н-пентил, тіазолільна група, 3-ізотіазолільна група, 41,1,2-триметил-н-пропіл, 1,2,2-триметил-н-пропіл, ізотіазолільна група, 5-ізотіазолільна група, 23,3-диметил-н-бутил, трифторметил, трифторетил, оксазолільна група, 4-оксазолільна група, 5пентафторетил, ціанометил, гідроксиметил і тому оксазолільна група, 3-ізооксазолільна група, 4подібне. ізооксазолільна група, 5-ізооксазолільна група, 2Переважними є: метил, етил, н-пропіл, ізопропіридильна група, 3-піридильна група, 4піл і н-бутил. піридильна група, 2-пірадинільна група, 2Прикладами галогенів є такі як фтор, хлор, піримідинільна група, 4-піримідинільна група, 5бром і йод. Переважно можуть бути згадані: фтор, піримідинільна група, 3-піридазинільна група, 4хлор і бром. піридазинільна група, 1-індолізинільна група, 2Прикладами С1-6-алкоксигрупи є такі, як метокіндолізинільна група, 3-індолізинільна група, 5си, трифторметокси, етокси, н-пропокси, ізопропоіндолізинільна група, 6-індолізинільна група, 7кси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, третіндолізинільна група, 8-індолізинільна група, 1бутокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, 3ізоіндолільна група, 4-ізоіндолільна група, 5пентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, 2,2ізоіндолільна група, 1-індолільна група, 2диметилпропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, 3індолільна група, 3-індолільна група, 4-індолільна гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 1,1,2-триметилгрупа, 5-індолільна група, 6-індолільна група, 7н-пропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси, 3,3індолільна група, 1-індазолільна група, 2диметил-н-бутокси і тому подібне. індазолільна група, 3-індазолільна група, 4Переважними є: метокси, етокси, н-пропокси і індазолільна група, 5-індазолільна група, 6ізопропокси. індазолільна група, 7-індазолільна група, 2Прикладами С1-6-алкілкарбонілоксигрупи є тахінолільна група, 3-хінолільна група, 4-хінолільна кі, як метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, нгрупа, 5-хінолільна група, 6-хінолільна група, 7пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, нхінолільна група, 8-хінолільна група, 1бутилкарбонілокси, ізобутилкарбонілокси, вторізохінолільна група, 3-ізохінолільна група, 4бутилкарбонілокси, трет-бутилкарбонілокси, 1ізохінолільна група, 5-ізохінолільна група, 6пентилкарбонілокси, 2-пентилкарбонілокси, 3ізохінолільна група, 7-ізохінолільна група, 8пентилкарбонілокси, ізопентилкарбонілокси, неізохінолільна група, 1-фталазинільна група, 5опентилкарбонілокси, трет-пентилкарбонілокси, 1фталазинільна група, 6-фталазинільна група, 2гексилкарбонілокси, 2-гексилкарбонілокси, 3нафтиридинільна група, 3-нафтиридинільна група, гексилкарбонілокси, 1-метил-н4-нафтиридинільна група, 2-хіноксалінільна група, пентилкарбонілокси, 1,1,2-триметил-н5-хіноксалінільна група, 6-хіноксалінільна група, 2пропілкарбоиілокси, 1,2,2-триметил-нхіназолінільна група, 4-хіназолінільна група, 5пропілкарбонілокси, 3,3-диметил-нхіназолінільна група, 6-хіназолінільна група, 7бутилкарбонілокси і тому подібне. хіназолінільна група, 8-хіназолінільна група і тому Переважними є: метилкарбонілокси, етилкарподібні. 7 77189 8 Переважними є: 2-піридильна група, 3пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно, нпіридильна група і 4-піридильна група. бутилкарбоніламіно, ізобутилкарбоніламіно, вторПрикладами С3-6-циклоалкільної групи є такі, бутилкарбоніламіно, трет-бутилкарбоніламіно, 1як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентилкарбоніламіно, 2-пентилкарбоніламіно, 3гексил, циклогептил, циклооктил і тому подібне. пентилкарбоніламіно, ізопентилкарбоніламіно, Переважними є: циклопропіл, циклобутил і цинеопентилкарбоніламіно, третклогексил. пентилкарбоніламіно, 1-гексилкарбоніламіно, 2Прикладами С1-6-алкіламІногрупи є такі, як мегексилкарбоніламіно, 3-гексилкарбоніламіно і тому тиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіподібне. но, циклопропіламіно, н-бутиламіно, ізобутиламіПереважними є: метилкарбоніламіно, етилкано, втор-бутиламіно, трет-бутиламіно, рбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізопропілкарциклобутиламіно, 1-пентиламіно, 2-пентиламіно, боніламіно і н-бутилкарбоніламіно. 3-пентиламіно, ізопентиламіно, неопентиламіно, Прикладами С1-6-алкілсульфоніламіногрупи є трет-пентиламіно, циклопентиламіно, 1такі, як метилсульфоніламіно, етилсульфоніламігексиламіно, 2-гексиламіно, 3 гексиламіно, циклоно, н-пропілсульфоніламіно, ізопропілсульфонілагексиламіно, 1-метил-н-пентиламіно, 1,1,2міно, н-бутилсульфоніламіно, ізобутилсульфонітриметил-н-пропіламіно, 1,2,2-триметил-нламіно, втор-бутилсульфоніламіно, третпропіламіно, 3,3-диметил-н-бутиламіно і тому побутилсульфоніламіно, 1-пентилсульфоніламіно, 2дібне. пентилсульфоніламіно, 3-пентилсульфоніламіно, Переважно можуть бути згадані: метиламіно, ізопентилсульфоніламіно, неопентилсульфонілаетиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно і нміно, трет-пентилсульфоніламіно, 1бутиламіно. гексилсульфоніламіно, 2-гексилсульфоніламіно, 3Прикладами ді-С1-6-алкіламіногрупи є такі, як гексилсульфоніламіно і тому подібне. диметиламінj, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, дііПереважними є: метилсульфоніламіно, етилзопропіламіно, дициклопропіламіно, ди-нсульфоніламіно, н-пропілсульфоніламіно, ізопробутиламіно, діізобутиламіно, ди-втор-бутиламіно, пілсульфоніламіно і н-бутилсульфоніламіно. ди-трет-бутиламіно, дициклобутиламіно, ди-1Прикладами С1-6-алкіламінокарбонільної групи пентиламіно, ди-2-пентиламіно, ди-3-пентиламіно, є такі, як метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, діізопентиламіно, динеопентиламіно, ди-третн-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, нпентиламіно, дициклопентиламіно, ди-1бутиламінокарбоніл, ізобутиламінокарбоніл, вторгексиламіно, ди-2-гексиламіно, ди-3-гексиламіно, бутиламінокарбоніл, трет-бутиламінокарбоніл, 1дициклогексиламіно, ди-(1-метил-н-пентил)аміно, пентиламінокарбоніл, 2-пентиламінокарбоніл, 3ди-(1,1,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(1,2,2пентиламінокарбоніл, ізо-пентиламінокарбоніл, триметил-н-пропіл)аміно, ди-(3,3-диметил-ннеопентиламінокарбоніл, третбутил)аміно, метил(етил)аміно, метил(нпентиламінокарбоніл, 1-гексиламінокарбоніл, 2пропіл)аміно, метил(ізопропіл)аміно, мегексиламінокарбоніл, 3-гексиламінокарбоніл і тому тил(циклопропіл) аміно, метил(н-бутил)аміно, меподібне. тил(ізобутил)аміно, метил(втор-бутил)аміно, меПереважними є: метиламінокарбоніл, етиламітил(трет-бутил)-аміно, метил(циклобутил)аміно, нокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламіетил(н-пропіл)аміно, етил(ізопропіл)аміно, нокарбоніл і н-бутиламінокарбоніл. етил(циклопропіл)аміно, етил(н-бутил)-аміно, Прикладами ді-С1-6-алкіламінокарбонільної етил(ізобутил)аміно, етил(втор-бутил)аміно, групи є такі, як диметиламінокарбоніл, діетиламіетил(трет-бутил) аміно, етил(циклобутил)аміно, ннокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, діізопропіпропіл(ізопропіл)аміно, нламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл, дипропіл(циклопропіл)аміно, н-пропіл(н-бутил)аміно, н-бутиламінокарбоніл, діізобутиламінокарбоніл, н-пропіл-(ізобутил)аміно, н-пропіл(вторди-втор-бутиламінокарбоніл, ди-третбутил)аміно, н-пропіл(трет-бутил)аміно, нбутиламінокарбоніл, дициклобутиламінокарбоніл, пропіл(циклобутил)аміно, ізопроди-1-пентиламінокарбоніл, ди-2піл(циклопропіл)аміно, ізопропіл(н-бутил)аміно, пентиламінокарбоніл, ди-3-пентиламінокарбоніл, ізопропіл(ізобутил)аміно, ізопропіл(втордіізопентиламінокарбоніл, дибутил)аміно, ізопропіл(трет-бутил)аміно, ізопронеопентиламінокарбоніл, ди-третпіл(циклобутил)аміно, циклопропіл(н-бутил)аміно, пентиламінокарбоніл, дициклопентиламінокарбоциклопропіл(ізобутил)аміно, циклопропіл(вторніл, ди-1-гексиламінокарбоніл, ди-2бутил)аміно, циклопропіл(трет-бутил)аміно, циклогексиламінокарбоніл, ди-3-гексиламінокарбоніл і пропіл(циклобутил)аміно, н-бутил(ізобутил)аміно, тому подібне. н-бутил-(втор-бутил)аміно, н-бутил(третПереважними є: диметиламінокарбоніл, діетибутил)аміно, н-бутил-(циклобутил)аміно, ізобуламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, діізоптил(втор-бутил)аміно, ізобутил(трет-бутил) аміно, ропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл і ізобутил(циклобутил)аміно, втор-бутил(трет-бутил) ди-н-бутиламінокарбоніл. аміно, втор-бутил(циклобутил)аміно, трет-бутилПрикладами С1-6-алкілкарбонільної групи є та(циклобутил)аміно і тому подібне. кі, як метилкарбоніл, етилкарбоніл, нПереважними є: диметиламіно, діетиламіно, пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нди-н-пропіламіно, діізопропіламіно і ди-нбутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, вторбутиламіно. бутилкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, 1Прикладами С1-6-алкілкарбоніламіногрупи є пентилкарбоніл, 2-пентилкарбоніл, 3такі, як метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, нпентилкарбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилка 9 77189 10 рбоніл, трет-пентилкарбоніл, 1-гексилкарбоніл, 2наступні сполуки. гексилкарбоніл, 3-гексилкарбоніл і тому подібне. 1. Похідне бензопірану формули (1) або форПереважними є: метилкарбоніл, етилкарбоніл, мули (2), або його фармацевтично прийнятна сіль, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл, нде як R1, так і R2 означають метильну групу, R3 бутилкарбоніл. означає гідроксильну групу і R4 означає атом водПрикладами С1-6-алкоксикарбонільної групи є ню. такі, як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н2. Похідне бензопірану або його фармацевтипропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, нчно прийнятна сіль, вказані вище в п. (1), де R5 бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, второзначає С1-6-алкільну групу, заміщену С6-14бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, 1арильною групою. пентилоксикарбоніл, 2-пентилоксикарбоніл, 33. Похідне бензопірану або його фармацевтипентилоксикарбоніл, ізопентилоксикарбоніл, нечно прийнятна сіль, вказані вище в п.(2), де R6 опентилоксикарбоніл, трет-пентилоксикарбоніл, 1означає нітрогрупу. гексилоксикарбоніл, 2-гексилоксикарбоніл, 34. Похідне бензопірану формули (2) або його гексилоксикарбоніл і тому подібне. фармацевтично прийнятна сіль, вказані вище в Переважними є: метоксикарбоніл, етоксикарп.(3). боніл, н-пролоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н5. Похідне бензопірану або його фармацевтибутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вторчно прийнятна сіль, вказані вище в п.(2), де R6 бутоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. означає C(O)NH2. Прикладами С1-6-алкілсульфонільної групи є 6. Похідне бензопірану або його фармацевтитакі, як метансульфоніл, етансульфоніл і тому почно прийнятна сіль, вказані вище в п.(2), де R6 дібне. означає метальну групу. Прикладами лінійної С5-8-алкільної групи є такі, Конкретні приклади сполук, які можуть бути як н-пентильна група, 5-гідрокси-н-пентильна грувикористані згідно з даним винаходом, представпа, 5-трифтор-н-пентильна група, н-гексильна грулені нижче, але даний винахід не обмежується па, 6-гідрокси-н-гексильна група, 6-трифтор-нвказаними прикладами. Додатково, "Me" означає гексильна група, н-гептильна група, н-октильна метильну групу, "Et" означає етильну групу, "Рr" група і тому подібне. означає пропільну групу, "Вu" означає бутильну Переважними є: н-пентильна група, нгрупу, "Pen" означає пентильну групу, "Hex" ознагексильна група. чає гексильну групу, "Ph" означає фенільну групу, Як переважні сполуки, що використовуються "о" означає "орто" (про), "m" означає "мета" (м) і згідно з даним винаходом, можуть бути згадані "р" означає "пара" (п), відповідно. 11 77189 12 Сполука згідно з даним винаходом має асиметричні вуглецеві атоми в 3-положенні і 4положенні, тому існують оптичні ізомери, основані на асиметричних вуглецевих атомах, і оптично активні речовини також можуть бути використані при застосуванні даного винаходу, як і рацемічні модифікації. Крім того, можуть бути включені цис- і трансізомери, основані на конфігурації в 3положенні і 4-положенні, але трансізомер є переважним. Далі, коли сполуки можуть утворювати солі, їх фармацевтично прийнятні солі також можуть бути використані як активні інгредієнти. Прикладами фармацевтично прийнятної солі є такі солі, як гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, метансульфонати, ацетати, бензоати, тартарати, фосфати, лактати, малеати, фумарати, малати, фумарати, глюконати, саліцилати і тому подібні. Переважними є гідрохлориди, метансульфонати і малеати. Нижче ілюструється спосіб одержання сполуки згідно з даним винаходом. Сполука формули (1) або формули (2) може бути одержана взаємодією сполуки формули (3) або формули (4) із сполукою (5) в інертному розчиннику, як вказано нижче на реакційній схемі. 13 Сполука формули (3) або формули (4) може бути синтезована відомими способами [способи описані в J. М. Evans et aJ., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; а також у викладеній патентній заявці Японії № Sho 56-57785, викладеній патентній заявці Японії № Sho 5657786, викладеній патентній заявці Японії № Sho 58-188880, викладеній патентній заявці Японії № Неi 2-141, викладеній патентній заявці Японії № Неі 10-87650 і викладеній патентній заявці Японії № Неі 11-209366 і тому подібному]. Як розчинники, що використовуються при взаємодії сполуки формули (3) або формули (4) із сполукою (5), можуть бути використані наступні. Можуть використовуватися розчинники сульфоксидного типу, представлені диметилсульфоксидом; розчинники амідного типу, представлені диметилформамідом або диметилацетамідом; розчинники типу простих ефірів, представлені діетиловим ефіром, диметоксіетаном або тетрагідрофураном; розчинники галогенового типу, представлені дихлорметаном, хлороформом і дихлоретаном; розчинники нітрилового типу, представлені ацетонітрилом і пропіонітрилом; розчинники ароматичного вуглеводневого типу, представлені бензолом і толуолом; розчинники вуглеводневого типу, представлені гексаном і гептаном; і розчинники складноефірного типу, представлені етилацетатом. Крім того, взаємодія може бути проведена за відсутності розчинника. Переважно можуть бути згадані розчинники типу простих ефірів і розчинники нітрилового типу. Температура взаємодії знаходиться звичайно в межах від -80°С до температури кипіння реакційного розчинника, переважно, від -10°С до 100°С. Молярне співвідношення реакційних матеріалів знаходиться в межах 0,5-20,0, переважно, 1,010,0, для співвідношень сполука (5)/сполука (3) або сполука (5)/сполука (4). При взаємодії може бути використаний кислотний каталізатор. Прикладами кислотного каталізатора, що використовується, служать такі як неорганічні кислоти, представлені хлористоводневою кислотою і сірчаною кислотою, і кислоти Л'юїса, представлені хлоридом алюмінію, тетрахлоридом титану, також можуть бути згадані комплекс трифториду бору і діетилового ефіру, перхлорна кислота, перхлорат літію, бромід літію і трифторметансульфонат ітербію. Переважними є: бромід літію, перхлорна кислота і перхлорат літію. 77189 14 Сполуки формули (2) можуть бути одержані діазотуванням сполуки формули (6) з подальшою реакцією відновного деамінування, як показано на приведеній нижче реакційній схемі [спосіб, описаний у викладеній патентній заявці Японії № Sho 52-91866]. Сполука формули (6) може бути синтезована відомими способами [способами, описаними в J. М. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; а також у викладеній патентній заявці Японії № Sho 56-57785, викладеній патентній заявці Японії № Sho 56-57786, викладеній патентній заявці Японії № Sho 58-188880, викладеній патентній заявці Японії № Неi 2-141, викладеній патентній заявці Японії № Неi 10-87650 і викладеній патентній заявці Японії № Неі 11209366, викладеній патентній заявці Японії № 2001-151767 і тому подібному]. Прикладами кислоти, що використовується при діазотуванні, є такі, як хлористоводнева кислота, сірчана кислота і тому подібні. Прикладами відновлюючого агента, що використовується в реакції відновного деамінування солі діазонію, є такі сполуки як спирт, представлений метанолом і етанолом, фосфорноватиста кислота, боргідрид натрію і тому подібні, але переважною є фосфорноватиста кислота. Синтез оптично активних сполук, що відносяться до числа сполук формули (1) або формули (2), може бути здійснений шляхом використання методів оптичного розділення [викладена патентна заявка Японії № Неі 3-141286, патент США №5.097.037 і європейський патент №409.165]. Крім того, синтез оптично активних сполук формули (3) або формули (4) може бути здійснений шляхом використання методів асиметричного синтезу [національна заявка Японії № Неі 5-507645, викладена патентна заявка Японії № Неі 5-301878, викладена патентна заявка Японії № Неі 7-285983, європейська викладена патентна заявка №535377 і патент США №5420314]. Як указано вище, заявниками даного винаходу виявлено, що сполука формули (1) або формули (2) володіє пролонгуючою дією на рефракторний період. Пролонгуюча дія на рефракторний період є одним з механізмів протиаритмічної дії і служить важливим показником, на основі якого можна провести оцінку ефективності при клінічній аритмії. Загальноприйняті засоби проти аритмії, що володіють, як основний механізм впливу, пролонгуючою дією на рефракторний період (такі як dсоталол, що належить до класу III згідно з класифікацією протиаритмічних засобів за Vaughan Williams), пов'язані з терапевтичними проблемами, які полягають в індукуванні дуже небезпечної аритмії, що приводить до раптової смерті від таких порушень, в числі інших, як трепетаннямерехтіння, пов'язаними з пролонгуванням потен 15 77189 16 ціалу дії в м'язі шлуночка, яке корелює з пролонДодатково сполука згідно з даним винаходом гуючою дією на рефракторний період і, таким чиабо композиція, що містить сполуку, можуть вклюном, терапевтична задача зводиться в основному чати інші фармацевтично активні або фармацевдо аритмії м'яза передсердя (такої як суправенттично активні у ветеринарії сполучення. рикулярна тахікардія, трепетання передсердь, Крім того, дані композиції можуть містити цілий мерехтіння передсердь і тому подібне). ряд сполук згідно з даним винаходом. З метою розв'язання проблем заявники даного Кількість сполуки згідно з даним винаходом, винаходу провели дослідження сполук, що надащо використовується з метою клінічного введення, ють пролонгуючу дію на рефракторний період, може варіюватися в залежності від віку, маси і чуселективну відносно м'яза передсердя, але не тливості пацієнта, симптоматичного стану і тому м'яза шлуночка, і виявили, що сполука формули подібного, але ефективна кількість для клінічного (1) або формули (2) володіє пролонгуючою дією на введення звичайно становить близько 0,003-1,5г, рефракторний період, селективною відносно м'яза переважно, 0,01-0,6г, на день для дорослого паціпередсердя, не надаючи впливу на рефракторний єнта. Однак при необхідності може бути викорисперіод і потенціал дії в м'язі шлуночка. Відмінність тана кількість, що виходить за вищезгадані межі. між відкриттями заявників згідно з даним винахоСполуку згідно з даним винаходом формулюдом і відомими з попереднього рівня техніки поляють для введення загальноприйнятими фармацегає в забезпеченні пролонгуючої дії вказаної групи втичними способами. сполук на рефракторний період, селективної відТак, таблетки, капсули, гранули і пілюлі для носно м'яза предсердя, така дія може бути підтвеперорального введення одержують, використовурджена тими фактами, що відсутній вплив на поючи наповнювачі, такі як сахароза, лактоза, глюкотенціал дії протягом тривалого часу для за, крохмаль і маніт; зв'язувальні речовини, такі як ізольованого м'яза шлуночка і відсутній вплив на гідроксипропілцелюлоза, очищена патока, гуміаQT в електрокардіограмі анестезованої тварини. Зі рабік, желатин, сорбіт, трагакант, метилцелюлоза і сказаного вище витікає, що сполуки згідно з даним полівінілпіролідон; дезінтегратори, такі як крохвинаходом не надають індукуючої дії відносно маль, карбоксиметилцелюлоза або її кальцієва аритмії м'яза шлуночка, таким чином, вони можуть сіль, мікрокристалічна целюлоза і поліетиленглібути набагато безпечніші при використанні у випаколь; агенти ковзання, такі як тальк, стеарат магдку аритмії, головним чином, м'яза передсердя в нію або кальцію і діоксид кремнію; змащувальні порівнянні із сполуками відомими з рівня техніки. агенти, такі як лаурат натрію і гліцерин і тому подіПредставлені технічні знання корисні при терапевбне. тичному і профілактичному застосуванні як агенти Ін'єкції, розчини, емульсії, суспензії, сиропи і проти мерехтіння передсердь, агенти проти трепеаерозолі одержують, використовуючи розчинники тання передсердь і агентів проти суправентрикудля активних компонентів, такі як вода, етиловий лярної тахікардії, пов'язаних з пароксизмальною, спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, 1,3хронічною, доопераційною, інтраопераційною або бутил енгліколь і поліетиленгліколь; поверхневопісляопераційною передсердною аритмією, попеактивні речовини, такі як ефір сорбітану і жирної редження прогресування, що веде до емболу, чекислоти, ефір поліоксіетиленсорбітану і жирної рез аритмію передсердного характеру, поперекислоти, ефір поліокс і етилену і жирної кислоти, дження прогресування, що веде до шлуночкової поліоксіетиленовий ефір гідрогенізованої кастороаритмії або тахікардії, через передсердну аритмію вої олії і лецитини; суспендуючі агенти, такі як каабо тахікардію, і запобігання небезпечному для рбоксиметилнатрієва сіль, похідні целюлоза, такі життя прогнозу шляхом профілактичного впливу як метилцелюлоза, трагакант і природний каучук, на передсердну аритмію або тахікардію, яка веде такий як гуміарабік; і консерванти, такі як ефір пдо шлуночкової аритмії або тахікардії. гідроксибензойної кислоти, бензалконій хлорид і Даний винахід стосується фармацевтичної солі сорбінової кислоти і тому подібне. композиції або фармацевтичної композиції для Для мазей, які є фармацевтичними засобами, ветеринарії, що містить сполуку формули (1) або що адсорбуються трансдермально, використовуформули (2) в кількості, ефективній для вказаного ють, наприклад, білий вазелін, вазелінове масло, лікування. вищі спирти, Macrogol мазі, гідрофільні мазі, водні Як форми введення сполуки згідно з даним основи гелевого типу і тому подібне. винаходом можуть бути згадані парентеральні Супозиторії одержують, використовуючи, наформи введення, такі як ін'єкції (підшкірна, внутріприклад, масло какао, поліетиленгліколь, ланолін, шньовенна, внутрішньом'язова і внутрішньочеретригліцерид жирних кислот, кокосову олію, полісовинна ін'єкції), мазі, супозиторії, аерозолі і тому рбат і тому подібне. подібне, і пероральні форми введення, такі як табДаний винахід ілюструється детально наступлетки, капсули, гранули, пілюлі, сиропи, розчини, ними прикладами, але даний винахід не обмежуемульсії, суспензії і тому подібне. ється цими прикладами. Вищезгадана фармацевтична композиція або Далі комплекс сален-марганець означає оптифармацевтична композиція для ветеринарії місчно активну сполуку приведеної нижче формули, тить сполуку згідно з даним винаходом в кількості що синтезується способом, подібним до описаного близько 0,01-99,5%, переважно, близько 0,1-30% у викладеній патентній заявці Японії № Неі 7по відношенню до загальної маси композиції. 285983. 17 77189 18 плекс сален-марганець (17мг, 0,016ммоль), 4-(3фенілпропіл)шридиноксид) (12мг, 0,053ммоль) і водний розчин гіпохлориту натрію (0,96г, 1,14кг/моль, 1,1ммоль) і потім перемішують протягом двох годин при кімнатній температурі. Після фільтрації через целіт при промиванні водою відділяють органічну фазу, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (хлороформ), одержуючи Крім того, (3R*,4S*)-6-аміно-3,4-дигідро-2,275мг заданої сполуки у вигляді коричневої маслядиметил-7-нітро-4-(2'-фенетиламіно)-2Н-1нистої речовини (вихід 69%). бензопіран-3-ол, що використовується як початко1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,21-1,24 (м, 6Н), 1,57 (с, вий матеріал в прикладі синтезу 6, одержують на3Н), 2,54-2,59 (м, 2Н), 3,47 (д, J=4,4Гц, 1Н), 3,87 (д, гріванням сполуки, що синтезується способом, J=4,4Гц, 1Н), 6,72 (д, J=8,2Гц, 1Н), 7,66 (дд, J=2,2, описаним у викладеній патентній заявці Японії 8,2Гц, 1Н), 7,20 (д, J=2,2Гц, 1Н). №2001-151767 (приклад синтезу 72), в етанолі і Посилальний приклад синтезу 3 35% хлористоводневій кислоті. (3R*,4R*)-3,4-епокси-3,4-дигідро-6-метил-2,2Приклади синтезу диметил-2Н-1-бензопіран Посилальний приклад синтезу 1 (3R*,4R*)-6-ціано-3,4-епокси-3,4-дигідро2,2'димегал-2Н-1-бензотран 1 До розчину (34мл) етилацетату, що містить 3,4г (18ммоль) 6-ціано-2,2-диметил-2Н-1бензопірану [синтезований способом, описаним в SYNTHSIS, 1995, 707], додають при кімнатній температурі комплекс сален-марганець (0,56г, 0,54ммоль), 4-(3-фенілпропіл)піридиноксид (0,42г, 1,8ммоль) і водний розчин гіпохлориту натрію (21г, 12,8мас.%, 36ммоль) і потім перемішують протягом однієї години при кімнатній температурі. Після фільтрації через целіт при промиванні водою відділяють органічну фазу, промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (гексан:ацетон = 5:1) і потім перекристалізовують з суміші етилацетат-гексан, одержуючи 2,05г заданої сполуки у вигляді яснокоричневої кристалічної речовини (вихід 57%). 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,30 (с, 3Н), 1,60 (с, 3Н), 3,54(д, J=4,3Гц, 1Н), 3,91 (д, J=4,3Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,5Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=1,9, 8,5Гц, 1Н), 7,65 (д, J=1,9 ц, 1Н). MC (ΕΙ) m/z: 145 (уш.п.), 201. т.пл. 145,3-146,6°С [ ]D25=74,7 (с=1,0, СНСI3). Посилальний приклад синтезу 2 (3R*,4R*)-3,4-епокси-6-етил-3,4-дигідро-2,2диметил-2Н-1-бензопіран До розчину (2мл) етилацетату, що містить 100мг (0,53ммоль) 6-етил-2,2-диметил-2Н-1бензопірану [синтезований способом, описаним у викладеній патентній заявці Японії № Sho 62273972], додають при кімнатній температурі ком Н-ЯМР (CDCI3) : 1,23 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 3,47 (д, J=4,4Гц, 1Н), 3,85 (д, J=4,4Гц, 1Н), 6,69-7,14 (м, 3Н). МС (El) m/z: 135 (уш.п.), 189 [М-1]+. Посилальний приклад синтезу 4 (3R*,4S*)-6-ціано-4-(2-фенілетиламіно)-3,4дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол До розчину (13мл) ацетонітрилу, що містить сполуку, синтезовану за посилальним прикладом синтезу 1, (1,3г, 6,5ммоль) і перхлорат літію (2,8г, 26ммоль), додають при кімнатній температурі 2фенілетиламін (3,3мл, 26ммоль) і перемішують протягом однієї години при 65°С. Після додання етилацетату органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, і потім сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (гексан:етилацетат = 3:1), одержуючи 1,88г заданої сполуки у вигляді коричневої маслянистої речовини (вихід 90%). 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,18 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 2,76-2,97 (м, 5Н), 3,50 (д, J=10,0Гц, 1Н), 3,63 (д, J10,0Гц, 1Н), 6,81 (д, J=8,5Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 7Н). МС (El) m/z: 202 (уш.п,), 323 [М+1]+. Посилальний приклад синтезу 5 (3R*,4S*)-6-ціано-4-[2-(4фторфеніл)етиламіно]-3,4-дигідро-2.2-диметил2Н-1-бензопіран-3-ол 19 77189 20 заданої сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 34%). 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,15-1,20 (м, 6Н), 1,47 (с, 3Н), 2,51 (кв, J=7,7Гц, 2Н), 2,77-2,84 (м, 4H), 3,52 (д, J=10,0Гц, 1Н), 3,62 (д, J=10,0Гц, 1Н), 6,68-7,30 (м, 7Н). МС (ЕI) m/z: 290 (уш.п.), 341, 358 [М-1]+. Приклад синтезу 2 Сполуку синтезують, використовуючи 2-(4(3R*,4S*)-4-[2-(4-хлорфеніл)етил аміно]-3,4фторфеніл)етиламін, способом, аналогічним сподигідро-6-метил-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол собу, описаному в посилальному прикладі синтезу 4. Вихід 91% Коричнева масляниста речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,19 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 2,74-2,94 (м, 5Н), 3,51 (д, J=10,1Гц, 1Н), 3,64 (д, J=10,1Гц, 1Н), 6,82 (д, J=8,5Гц, 1Н), 7,01-7,07 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 2Н). МС (El) m/z: 109, 132 (уш.п,), 269, 340 [М]+. Посилальний приклад синтезу 6 (3R*,4S*)-6-ціано-4-[2-(2фторфеніл)етиламіно]-3,4-дигідро-2,2-диметил2Н-1-бензопіран-3-ол Сполуку синтезують, використовуючи 2-(2фторфеніл)етиламін, способом, аналогічним способу, описаному в посилальному прикладі синтезу 4. Вихід 73% Коричнева масляниста речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,18 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 2,74-2,94 (м, 5Н), 3,50 (д, J=10,0Гц, 1Н), 3,64 (д, J=10,0Гц, 1Н), 6.81 (д, J=8,5Гц, 1H), 7,01-7,41 (м, 6Н). + МС (ΕΙ) m/z: 109, 160 (уш.п.), 268, 341 [M+l] . Приклад синтезу 1 (3R*,4S*)-4-[2-(4-хлорфеніл)етиламіно]-6-етил3,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол До розчину (0,30мл) ацетонітрилу, що містить сполуку, синтезовану за посилальним прикладом синтезу 2, (59мг, 0,29ммоль) і перхлорат літію (0,38г, 1,2ммоль), додають при кімнатній температурі 2-(4-хлорфеніл)етиламін (0,21мл, 1,2ммоль) ί перемішують протягом двох годин при 65°С. Після додання етилацетату органічну фазу промивають водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, і потім сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок очищають хроматографією на колонці з силікагелем (хлороформ:етилацетат = 5:1), одержуючи 36мг Сполуку синтезують, використовуючи сполуку, синтезовану в посилальному прикладі синтезу 3, способом, аналогічним способу, описаному в прикладі синтезу 1. Вихід 60% Безбарвна кристалічна речовина 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,16 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,77-2,83 (м, 5Н), 3,50-3,59 (м, 2Н), 6,66-7,28 (м, 7Н). МС (FAB) m/z: 346 [М]+ (уш.п.). т.пл. 133-135°С Приклад синтезу 3 (3R*,4S*)-6-карбамоїл-4-(2-фенілетиламіно)3,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-1-бензопіран-3-ол До розчину (7,2мл) диметилсульфіду, що містить сполуку, синтезовану в посилальному прикладі синтезу 4, (1,44г, 4,47ммоль) при охолоджуванні льодом додають 30% водний розчин перекису водню (1,44мл) і карбонат калію (93мг, 0,67ммоль) і перемішують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Після додання невеликої кількості води і подальшого додання насиченого бікарбонату натрію екстрагують етилацетатом і сушать над безводним сульфатом натрію. Після відгонки розчинника залишок перекристалізовують з розчинника етилацетат-гексан, одержуючи 1,28г заданої сполуки у вигляді безбарвної кристалічної речовини (вихід 84%). 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,10 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 2,72-2,83 (м, 4Н), 3,54 (дд, J=5,2, 9,1Гц, 1Н), 3,64 (д, J=9,1Гц, 1Н), 5,27 (д, J=5,2Гц, 1Н), 6,72 (д, J=8,4Гц, 1Н), 7,22-7,41 (м, 5Η), 7,61 (дд, J=1,9, 8,4Гц, 1Н), 8,05 (д, J=1,9Гц, 1Н). МС (ΕΙ) m/z: 267 (уш.п.), 341 [M+l]+. т.пл. 162,0-162,5°С Приклад синтезу 4 (3R*,4S*)-6-карбамоїл-4-[2-(4фторфеніл)етиламіно]-3,4-дигідро-212-диметил2Н-1-бензопіран-3-ол 21 77189 22 ційного розчину підвищують до 0°С і вказаний розчин перемішують протягом однієї години. Реакційну суміш підлуговують (рН 12) за допомогою 10моль/л водного розчину гідроксиду натрію, екстрагують етилацетатом, потім органічну фазу промивають 1моль/л водним розчином гідроксиду натрію, насиченим водним розчином хлориду амонію і насиченим водним розчином хлориду натрію, і, нарешті, сушать над безводним сульфатом наСполуку синтезують, використовуючи сполуку, трію. Після відгонки розчинника залишок очищасинтезовану в посилальному прикладі синтезу 5, ють хроматографією на колонці з силікагелем (гекспособом, аналогічним способу, описаному в присан:етилацетат - 5:1), задану сполуку у вільній кладі синтезу 3. формі одержують у вигляді коричневої маслянисВихід 79% тої речовини. Потім етанольний розчин (172мл), Безбарвна кристалічна речовина 1 що містить малеїнову кислоту (13,5г, 115ммоль), Н-ЯМР (CDCI3) : 1,10 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), додають по краплях в етанольний розчин (345мл), 2,54-2,83 (м, 4Н), 3,54 (дд, J=5,1, 8,9Гц, 1Н), 3,63 що містить сполуку у вільній формі, в умовах ки(д, J=8,9Гц, 1H), 5,26 (д, J=5,1Гц, 1Н), 6,71 (д, піння розчинника. Реакційний розчин перемішують J=8,3Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), протягом однієї години при кімнатній температурі. 7,61 (дд, J=2,2, 8,3Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,2Гц, 1Н). Одержані кристали фільтрують, промивають етаМС (El) m/z: 177 (уш.п.), 286, 358 [М]+. нолом і сушать, одержуючи задану сполуку (41,3г, т.пл. 186,5-189,3°С вихід 72%). Приклад синтезу 5 Ясно-жовті кристали, т.пл. 201-202°С, 1Н-ЯМР (3R*,4S*)-6-карбамоїл-4-[2-(4фторфе(CDCI3) : 1,15 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 2,87-3,05 (м, ніл)етиламiно]-3,4-дигідро-2,2-диметил-2Н-13Н), 3,23-3,26 (м, 1Н), 3,35 (уш.с, 1Н), 3,97 (дд, бензопіран-3-ол J=4,7 і 9,0Гц, 1Н), 4,42 (д, J=9,0Гц, 1Н), 6,08 (с, 2Н), 6,21 (уш.с, 1Н), 7,20-7,35 (м, 5Н), 7,60 (с, 1Н), 7,84 (с, 2Н). MC (ΕΙ) m/z; 343 [M+1]+, 105 (уш.п.). Препаративні приклади Препаративний приклад 1 Таблетка: сполука за винаходом 10г лактоза 260г Сполуку синтезують, використовуючи сполуку, мікрокристалічна целюлоза 600г синтезовану в посилальному прикладі синтезу 6, кукурудзяний крохмаль 350г способом, аналогічним способу, описаному в пригідроксипропіл целюлоза 100г кладі синтезу 3. КМЦ-Са 150г Вихід 34% стеарат магнію 30г Безбарвна кристалічна речовина Загальна маса 1500г 1 Н-ЯМР (CDCI3) : 1,10 (с, 3Н), 1,36 (с, 3Н), Вищезгадані інгредієнти змішують загальноп2,20-2,80 (м, 4Н), 3,54-3,63 (м, 2Н), 5,27 (д, рийнятим способом і потім одержують 10000 табJ=5,2Гц, 1Н), 6,71 (д, J=8,5Гц, 1Н), 7,07-7,29 (м, леток, покритих цукровою оболонкою, кожна з яких 4Н), 7,61 (дд, J=8,5Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н). містить 1мг активного інгредієнта на таблетку. МС (ΕΙ) m/z: 286 (уш.п.), 359 [M+l]+. Препаративний приклад 2 т.пл. 149,0-152,1°С Капсула: Приклад синтезу 6 сполука за винаходом 10г (3R*,4і*)-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2'лактоза 440г фенетидаміно)-2Н-1-бензопіран-3-олмалеат мікрокристалічна целюлоза 1000г стеарат магнію 50г Загальна маса 1500г Вищезгадані інгредієнти змішують загальноприйнятим способом і потім заповнюють в желатинові капсули, одержуючи 10000 капсул, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на капсулу. Препаративний приклад 3 М'яка капсула: сполука за винаходом 10г До змішаного розчину оцтової кислоти (135мл) ПЕГ 400 479г і 4моль/л хлористоводневої кислота (135мл), що тригліцерид насичених жирних кислот 1500г містить (3R*,4S*)-6-аміно-3,4-дигідро-2,2-диметилм'ятна олія 1г 7-нітро-4-(2'-фенетиламіно)-2Н-1-бензопіран-3-ол полісорбат 80 10г (45г, 125,9ммоль), додають по краплях водний Загальна маса 2000г розчин нітриту натрію (8,69г, 125,9ммоль, розчиВищезгадані інгредієнти змішують загальнопнений в 45мл води) при -20°С протягом 30 хвилин, рийнятим способом і потім заповнюють в м'які жез подальшим доданням по краплях 50% розчину латинові капсули №3, одержуючи 10000 м'яких фосфористої кислоти (225мл). Температуру реак 23 77189 24 капсул, кожна з яких містить 1мг активного інгредіПередсердний і шлуночковий ефективні реєнта на капсулу. фракторні періоди визначають, застосовуючи S1Препаративний приклад 4 82-метод екстрастимуляції при довжині основного Мазь: циклу 300мсек під час білатеральної стимуляції сполука за винаходом 1,0г блукаючих нервів, використовуючи електростимувазелінове масло 10,0г лятор, що програмується. Після ряду з 10 основцетанол 20,0г них стимулів (S1) виникають передчасні екстрасбілий вазелін 68,4г тимули (S2) при 2-кратній діастолічній граничній етилпарабен 0,1г величині. Інтервал S1-S2 послідовно знижують до 1-ментол 0,5г 2мсек, і ефективний рефракторний період визначають як точку, при якій S2 виявляється недостатЗагальна маса 100,0г нім, щоб викликати поширену відповідь. Вищезгадані інгредієнти змішують загальнопДля оцінки ефективності лікарського засобу рийнятим способом, одержуючи 1% мазь. визначають передсердний і шлуночковий ефектиПрепаративний приклад 5 вні рефракторні періоди перед введенням лікарсьСупозиторій: кого засобу, потім вводять внутрішньовенно відпосполука за винаходом 1г відну сполуку при дозі 0,3мг/кг і передсердний і Witepsol H15* 478г шлуночковий ефективні рефракторні періоди виWitepsol W35* 520г значають через 5хв. після введення. полісорбат 80 1г Результати виражені під часі пролонгації пеЗагальна маса 1000г редсердного і шлуночкового ефективних рефрак(* торгова назва сполук тригліцеридного типу) торних періодів, тобто [ефективний рефракторний Вищезгадані інгредієнти змішують в розплаві період після введення лікарського засобу] - [ефекзагальноприйнятим способом, заливають в контивний рефракторний період до введення лікарсьтейнери для супозиторіїв і охолоджують до тверкого засобу] (мсек). діння, одержують 1000 супозиторіїв (1г), кожний утримуючий 1мг активного інгредієнта на супозиТаблиця 6 торій. Препаративний приклад 6 Сполука (Приклад Час пролонгації ефективного Ін'єкційний розчин: синтезу №) рефракторного періоду (мсек) сполука за винаходом 1мг Передсердя Шлуночок дистильована вода для ін'єкції 5мл Використовують, розбавляючи перед вживан2 23 4 ням. 3 21 4 Приклад фармакологічного дослідження 4 23 -10 Дії на ефективний рефракторний період 5 19 3 Методика 6 36 9 Гончих собак анестезують за допомогою пентобарбіталу натрію і здійснюють торакотомію Результати вздовж серединної лінії, застосовуючи апарат Сполуки згідно з даним винаходом надають штучної вентиляції легенів, роблять розріз на пепролонгуючу дію на ефективний рефракторний рикардії для розкриття серця. Знімають ЕКГ, викоперіод, селективну у відношенні передсердя. ристовуючи біполярні електроди, приєднані до Ефективність дії сполук даного винаходу поверхні звільненої стінки правого передсердя, Сполуки згідно з даним винаходом надають вушка правого передсердя і звільненої стінки прапролонгуючу дію на ефективний рефракторний вого шлуночка. Стимулюють блукаючі нерви, виперіод, селективну у відношенні передсердя, і токористовуючи апарат для електростимуляції з німу можуть бути використані як агенти проти мерехромовими проводками, введеними двосторонньо хтіння передсердь і агентів проти суправентрикув блукаючі нерви шиї. Умови для електростимулялярної тахікардії і корисні як фармацевтичні ції блукаючих нервів встановлюють так, щоб RR засоби. Далі, оскільки сполуки згідно з даним виінтервали на ЕКГ мали тривалість майже на находом впливають слабким чином на шлуночок, 100мсек більше в порівнянні з RR інтервалами до вони здатні забезпечити безпечне лікування вищепочатку стимуляції. згаданих аритмічних станів. Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601