Спосіб виготовлення і зовнішнє покриття гранул хлориду калію

1. Спосіб одержання гранульованої маси, який включає гомогенізування хлориду калію або попередньої суміші, що містить його з допоміжними агентами, для отримання початкової порошкової суміші; розпилювання одержаної таким чином початкової порошкової суміші з гранулюючою рідиною при перемішуванні; сферонізацію, сушку і фракціонування одержаних таким чином частинок, який відрізняється тим, що початкову або частково гранульовану порошкову суміш змішують з гранулами затравок ідентичного або практично ідентичного складу, але з меншим середнім розміром частинок в порівнянні з одержуваними гранулами. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що пропорція гранул для затравки змішаних з початковою C2 2 (11) 1 3 Хлорид калію може ефективно застосовуватися при лікуванні певних серцево-судинних захворювань (Pharm. J. 274, 73, 2005; Gyógyszerészet, 2005. June, p. 399). Заповнення калію необхідне також в інших випадках, наприклад, при інтенсивній спортивній діяльності або для зміцнення мускулатури серця. Оскільки відома велика фармацевтична важливість лікарських препаратів, що містять калій, конкретніше, хлорид калію, існує безперервна потреба в подальшому розвитку таких лікарських препаратів і способів їх виробництва. Пацієнти, страждаючі певними захворюваннями, наприклад, серцево-судинними захворюваннями або захворюванням нирок, повинні приймати лікарські препарати для заповнення калію разом з іншими ліками протягом тривалого періоду часу, іноді все життя. Оскільки прийом таких лікарських препаратів є тривалим, і лікування стає частиною розпорядку дня пацієнта, важливий чинник, який слід враховувати при розробці таких ліків, полягає в тому, що вказані ліки, що містять іони калію, слід призначати нечасто, по можливості один раз на день. Однак, в той же час лікарський препарат повинен забезпечувати безперервне заповнення калію. Такі лікарські препарати є препаратами пролонгованої дії, які безперервно вивільняють активний інгредієнт в організмі яким-небудь контрольованим способом. Всі лікарські препарати, придатні для заповнення іонів калію, офіційно дозволені в даний час в Угорщині, є препаратами пролонгованої дії, за винятком препаратів, призначених для усунення гострого дефіциту калію (Pharmindex Official CD-Rom Database, Issue Quarter 2/2005, National Institute for Pharmacy, Budapest, CMPMedica Informacibs KfL: Kalium Durules гранули 1 г, Kalium-R гранули, Kaldyum капсули пролонгованої дії). У даному описі вираз "калій" використовується рівноцінно для понять "іон калію" і "концентрація іона калію", відповідно до узгоджень, використовуваних в даній області техніки. В цьому відношенні вираз "калій" відноситься до іону калію, а не до хімічного елементу калію. Таким чином, вирази "заповнення калію", "лікарський препарат, що містить калій", "дефіцит калію", "концентрація калію" означають "заповнення іонів калію", "лікарський препарат, що містить іони калію", "дефіцит іонів калію" і "концентрація іонів калію", відповідно. Навіть після призначення певних гранул пролонгованої дії можуть з'явитися потенційно небезпечно високі локальні концентрації калію. В цьому відношенні найбільш переважною лікарською формою є гранула. Гранули характеризуються як особливі крупинки, що мають середній розмір частинок (виражений як середній діаметр частинки) в діапазоні від декількох десятих частин міліметра до декількох міліметрів з невеликим відхиленням, сферичної форми, з низькою жорсткістю поверхні і з щільністю частинки, яка аналогічна щільності екструдованих частинок. Гранули звичайно вводять в капсули і призначають в такій формі. Переваги гранул виходять з 93247 4 вищезазначених властивостей. Такі переваги включають: - Можливість одержання однорідного і відтворного покриття; - Контрольований профіль вивільнення активного інгредієнту; - Контрольований розподіл часу перебування; - Низький ризик токсичності; - Чудова можливість дотримання пацієнтом режиму і схеми лікування; - Можливість додання лікарському препарату привабливого красивого зовнішнього вигляду. Можливість одержання однорідного і відтворного покриття виходить з сфероїдальної форми, низької шорсткості поверхні і високої щільності частинок гранул. Відтворюваність процесу покриття є наслідком схожої питомої поверхні для послідовних партій, тому можна розробити способи покриття, що забезпечують відтворне покриття. Застосування гранул забезпечує контрольоване вивільнення активного інгредієнта, що міститься в гранулах (у даному випадку, іонів калію). Гранули можна покрити покриттям певної товщини, якість і склад дозволяють здійснювати контрольоване введення більшої початкової дози і меншої підтримуючої дози. Вищезазначене контрольоване вивільнення активного інгредієнта досягається шляхом наповнення капсули сумішшю, що містить два різні типи гранул. Перший тип гранул призначений для швидкого вивільнення великої дози активного інгредієнта, що досягається нанесенням на гранули покриття, яке піддається швидкому розчиненню після введення. Таким чином, активний інгредієнт, що міститься в таких гранулах, швидко вивільняється, приводячи до великої моментальної дози. Другий тип гранул, що містяться в суміші, має покриття, що поволі розчиняється, що приводить до повільного контрольованого вивільнення активного інгредієнта в організмі. Таким чином, можна досягти оптимальної концентрації в плазмі, специфічній для хвороби, при якій проводять лікування, і можна запобігти несприятливим ефектам, що є наслідком пікових концентрацій активного інгредієнта. Важливою вимогою при досягнені бажаного терапевтичного ефекту є те, що фармацевтично активний інгредієнт повинен бути присутнім в певному місці в організмі протягом відповідного проміжку часу. Тому розподіл часу перебування активного інгредієнта (властивість, що описує час знаходження активного інгредієнта в певних частинах шлунково-кишкового тракту) грає важливу роль в досягненні терапевтичного ефекту і у визначенні дози застосування. Використання гранул передбачає контроль розподілу часу перебування. При нанесенні відповідного покриття, розчинного тільки в хімічному середовищі, характерному для певних частин шлунково-кишкового тракту, активний інгредієнт вивільняється тільки в певній частині, що має відповідне хімічне середовище для розчинення покриття гранул, які мають вказану відповідну форму покриття. 5 Застосування гранул приводить до зменшення ризиків токсичності. У разі гранули пролонгованої дії, з пошкодженою поверхнею, велика або навіть токсична доза активного інгредієнта вивільняється в організмі. У разі гранул декілька частинок, що мають пошкодження поверхні, вивільняється лише незначна кількість активного інгредієнта з погляду токсикології, тому збільшення концентрації активного інгредієнта в плазмі також є незначним. З погляду пацієнтів, важливо створити лікарські препарати, відповідні для зручного введення. У разі, коли введення або прийом всередину капсули, що містить гранули, не можливе, гранули можна приймати шляхом розтину капсули і змішування її вмісту з напоєм або їжею. У разі лікарських препаратів, що приймаються протягом тривалого періоду часу, важливо представити вказані лікарські препарати у фармацевтично естетичній, витонченій формі, привабливій для пацієнтів, що легко досягається шляхом використання гранул. Гранулами можна заповнювати прозорі капсули, що приведе до привабливого зовнішнього вигляду лікарських препаратів. Естетична привабливість додатково збільшується шляхом використання гранул різних кольорів. Можливий спосіб представлення такого лікарського препарату полягає у використанні прозорої капсули і різних забарвлень для гранул, що мають різний профіль вивільнення. Гранули використовуються в декількох галузях промисловості, включаючи технологію фармацевтичних препаратів, хімічних продуктів, агрохімікатів, харчових продуктів, миючих засобів або навіть в процесі обробки залізняку. Гранули, використовувані у фармацевтичній промисловості, є сипкі сферичні частинки, розміром від 0,5 до 2,0 мм, з вузьким розподілом частинок за розмірами і пористістю приблизно 10%. Дані властивості витікають з потреб фармацевтичної промисловості, а також можливого використання в лікарських препаратах гранул, що мають властивості, відмінні від раніше згаданих. На існуючому рівні техніки відомо декілька способів і обладнання, які придатні для виробництва гранул, корисних у фармацевтичній технології (наприклад, див.: Isaac Ghebre-Sellassie: Pharmaceutical Pelletization Technology, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1989). Перший спосіб, розроблений для виробництва гранул, є способом нашарування. Цим способом можна одержати сферичні гранули дуже хорошої якості, шляхом послідовного нанесення на ядро декількох шарів покриття. При необхідності гранули, одержані у такий спосіб, можуть містити декілька шарів. Ядро звичайно містить інертний матеріал, наприклад, частинки цукру, крохмалю, кухонної солі або їх суміш. Ядро може включати гранули речовини або суміш даної рецептури, які одержують розділенням на ситах по фракціях, щоб досягти вузького розподілу частинок за розмірами. Спосіб приготування лікарського препарату здійснюють в барабанах для нанесення покриття або в спеціальному обертальному барабані для виробництва гранул. Такі барабани включають три 93247 6 секції, що мають форму «усічений конус - циліндр усічений конус». В процесі гранулювання ядрам, доведеним відповідним чином до кондиційного стану, надають коливальні рухи шляхом обертання барабана для гранулювання і продовжують переміщення ядер, тоді як їх поверхня рівномірно змочується рідиною, що необов'язково містить зв'язуючу речовину, до досягнення межі агрегації. Потім до маси (у техніці також використовується вираз "коливальний шар"), що коливається, рівномірно додають порошок для покриття з використанням відповідного пристрою, наприклад, вібраційного сита, поки не відбудеться надійного скріплення поверхні частинок, що складають коливальну масу з порошком для покриття. Стадії змащування і покриття повторюють циклічно кілька разів до досягнення бажаної форми і розміру. Завершальна форма гранул залежить від форми ядер, використовуваних як початкові частинки. За цим способом можна також одержати багатошарові гранули з використанням різних змащувальних рідин і/або композицій порошку для покриття в кожному циклі нашарування. Після досягнення бажаного розміру і форми, частинки сушать. Стадію сушки можна виконувати на різному устаткуванні, але також і в барабані, де здійснювалися стадії змащування і покриття за умови, що вказаний барабан придатний для сушки. Фармацевтично активний інгредієнт може бути присутнім в початкових ядрах (наприклад, при виробництві гранул, що містять хлорид калію), в порошку для покриття (наприклад, при одержанні гранул, що містять стероїди) або також в змочуючій рідині. Недолік вищезазначеного способу нашарування полягає в тому, що через мале зусилля зрушення на поверхні гранул, гладкість поверхні гранул, що утворюються, іноді є незадовільною. Як наслідок, гранули можуть сполучатися один з одним, що приводить до високої частки відходів. Ще одним недоліком є те, що обробка триває довгий період часу. Спосіб знаходить обмежене застосування у разі матеріалів, що мають високу пластичність. При цьому способі висока частка гранул розміром, що виходить за межі бажаного діапазону. Не дивлячись на свої недоліки, цей спосіб все ще використовується у фармацевтичній промисловості. Комерційно доступні частинки, придатні як ядра. Такі частинки в техніці називають "незрівняні" (nonpareil) (Drug Development and Industrial Pharmacy, 27(5), 419-430, 2001). Другим, важливим способом, придатним для виробництва гранул, є так званий спосіб екструзіїсферонізації (Isaac Ghebre-Selassie es Charles Martin: Pharmaceutical Extrusion Technology, Marcel Dekker, Inc. 2003). При його використанні гомогенізуючу відповідним способом порошкову суміш змішують з рідиною до тих пір, поки не вийде гомогенна волога маса, одержану таким чином масу екструдують, і екструдат, що утворюється за цим екструзійним способом, піддають сферонізації (надають сфероїдальну форму). Одержані таким чином вологі гранули піддають сушці. Якість гра 7 нул визначається переважно параметрами процесу екструзії і сферонізації. Процес екструзії-сферонізації звичайно виконують в черв'ячному екструдері, який здатний ущільнити вологу масу, одержану, як описано вище, і параметри, тобто відношення кроку гвинта до його діаметру, профіль, розмір і форму ножів можна легко пристосувати згідно вимогам суміші, що піддається екструзії. Ущільнена волога маса виходить з обладнання через пластину з отворами, змонтовану на виході обладнання. Діаметр джгутів, що виходить з отвору екструдера (екструдат), складає приблизно 1 мм. Джгут можна нарізувати, використовуючи леза ножів або у разі суміші, що має відповідний склад, джгути дробляться на частини відповідного розміру після виходу з екструдера. Важливою вимогою, для екструдера, є те, щоб швидкість обертання обладнання була регульованою, оскільки цей параметр процесу істотним чином впливає на якість екструдату. Сферонізатор (Marumizer) включає диск, що обертається навколо вертикальної осі, який оточений циліндровим барабаном з насадкою для видалення пилу. Відстань між цими двома елементами складає декілька десятих міліметра. Диск має виступи і виїмки. Є декілька дисків з різною якістю обробки поверхні, оскільки якість поверхні вказаних дисків грає важливу роль в процесах сферонізації і ущільнення. Принцип роботи пристрою заснований на явищі "зіткнення мас" (Pataki, К.: Gördülőreteges-porlasztásos granulálás, Kandidátusi értekézes, MTA Müszaki Kémiai Kutató Intézet, Veszprém, 1989), яке є ефектом сферонізації, що є наслідком зіткнення частинок і грубої поверхні диска. Крім якості поверхні сферонізуючого диска, важливу роль в процесі також грає швидкість обертання диска. Завершальною стадією процесу екструзіїсферонізації є сушка, яку можна здійснювати в устаткуванні з псевдозрідженим шаром або в дисковій сушарці. Вибір відповідного апарату для сушки важливий, оскільки остаточна міцність гранул залежить від швидкості сушки. Розділення гранул, що мають бажаний розмір частинок, можна здійснити до або після сушки. Розділення, виконане перед сушкою, бажане, хоча важко здійснюване, оскільки невисушені частинки гранул меншого розміру можна переробити у виробничому процесі, отже, частка відходів не збільшується. В процесі сферонізації частинки розподіляються вертикально в пристрої за своїми розмірами таким чином, що частинки більшого розміру знаходяться у верхній частині обладнання, тоді як частинки меншого розміру знаходяться в нижній частині пристрою. В процесі виробництва, ніж більший розмір частинок, тим вище розташування частинки в устаткуванні для сферонізації. Обладнання має верхнє завантаження, тому - у разі відповідної установки параметрів процесу - гранули бажаного розміру виходять з пристрою через отвір у верхній частині. Такий спосіб екструзії-сферонізації розкритий в Європейському Патенті № 1 252 886 і в документах, що згадуються нижче (Drug Development and 93247 8 Industrial Pharmacy, 27(5), 381-391 (2001); Drug Development and Industrial Pharmacy, 28(4), 451456 (2002); Pharmaceutical Technology, February 2002, 26-34). Відповідно до існуючого рівня техніки, було розкрите обладнання, яке є по суті покращуваним сферонізатором з модифікаціями, що дозволяють здійснювати всі процеси виробництва в одному апараті. Це обладнання є по суті пристроєм для сферонізації, придатним для введення великого об'єму теплого повітря, нанесення рідин шляхом розпилювання і додавання порошків. Такий апарат проводиться компанією Freund Industrial Co., Ltd., Токіо, Японія. Наскільки нам відомо, цей тип обладнання не широко поширений. Пристроєм, на якому успішно виготовляють гранули, є обладнання з псевдозрідженням при обертанні, експлуатоване в періодичному режимі, яке по своїй конструкції дуже схоже на вищезазначений сферонізатор. Такі пристрої забезпечені диском із змінною швидкістю обертання, що забезпечує впорядкований рух частинки і більше зусилля зрушення. Крім того, через регульований проміжок між диском і стінками обладнання, повітря, введене в пристрій, грає значну роль у формуванні рухомого шару і здійсненні стадії сушки. У цих пристроях переважно об'єднані процес псевдозрідження і дія відцентрової сили. При роботі обладнання маса присутніх гранул набуває форми тора, де окремі частинки рухаються по круговій спіральній траєкторії. Такі пристрої мають перевагу, що полягає в тому, що всі стадії виробництва гранул, а також поверхневе покриття гранул, можна виконувати в одному апараті (Hungarian Patent No. 196 717, AAPS PharmSciTech 2000, 1(4) art. 35; Drug Development and Industrial Pharmacy 28(10), p. 1201-1212, 2002). Крім того, відомі способи, придатні для одержання гранул (гранулювання) відповідно до існуючого рівня техніки. Однак, жоден з цих способів ще не застосовувався в промисловому масштабі. Прикладами таких способів є гранулювання і обробка гранули з використанням модифікованої замішуючої машини (наприклад, J. S. Ramaker: Fundamentals of the high-shear pelletisation process, Groningen, The Netherlands, 2001, ISBN: 90-3671392-7; A. Dévay, Sz. Pál, I. Antal: European Journal of Pharmaceutical Sciences, 25(1), May 2005. 22-25) або гранулювання в рідкій фазі, яке раніше називали сферичною агломерацією (наприклад, Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11), 11511158, 2000). Гранулювання, заснованена формуванні розплаву, також вже було розкрито на існуючому рівні техніки (Schaefer, Т., PhD Thesis, Melt agglomeration with polyethylene glycols in high shear mixers, Dept. of Pharmacy, The Royal Danish School of Pharmacy, Denmark, 1996; J. Vincent: Thermoplastic pelletizing with a high-shear granulator, Glatt International Times, No. 18., October 2004, 12-14.). На гранули звичайно наносять покриття для забарвлення, захисту від зовнішніх чинників, наприклад, дії тепла або світла. Гранули з відповідним покриттям також придатні для одержання фа 9 рмацевтичних лікарських форм з контрольованим вивільненням. Розробка системи покриття, а також процесу самого покриття, вимагає великої ретельності, особливо при отриманні покриттів, призначених для застосування в продуктах з контрольованим вивільненням (наприклад, С Graham: Pharmaceutical Coating Technology, Taylor & Francis Ltd., 1995). При розробці і оптимізації системи покриття особливу увагу звертають на тип і відносну кількість допоміжних агентів, здатних змінити властивості основного покриття, капітальні витрати і виробничі витрати, а також екологічні аспекти. Через дані проблеми в більшості випадків застосувують водяну дисперсію (James W. McGinity: Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker, 1989; Gy. Buchholz, I. Erős, K. Hódi: Gyógyszer-filmbevonó anyagok és eljárások, Fókuszban az Eudragit®, Gyógyszcreszet, November 2004. 651-658.; Nasser Nyamweya-Stephen W., Hoag-Ketan A. Mehta: Film Coating with Aqueous Latex Dispersions, Pharmaceutical Technology Yearbook 2001, 8-26.; M. R. Harris, I. GherbeSellassie, R. U. Nesbitt: Water-based coating process for sustained release, Pharmaceutical Technology, 102-107, 10,1986; United States Patent No. 4786508). З існуючого рівня техніки відомо декілька способів, що застосовуються для покриття гранул (К. Pataki, Е. Horváth, Z. Ormós: Szemcsék bevonása I., Magyar Kémikusok Lapja, 35(1), 32-38, 1980). В процесі покриття потрібні умови для інтенсивного перемішування частинок. Крім того, необхідна оптимізація способу нашарування покриття. Інтенсивне перемішування частинок можна здійснити наступними способами: - шляхом застосування механічної енергії (в устаткуванні з шаром, що коливається, наприклад, барабанах для нанесення покриття); - шляхом застосування кінетичної енергії потоку газу (псевдозріджений або киплячий шар, обладнання для розпилювання, наприклад, пристрої типу "Wurster" (Wurster, D. Е. (1953): United States Patent No. 2648609; Wurster, D. E.: J. Am. Pharm. Ass. Sci. Ed. 48, 451, 1959); - шляхом сумісного застосування двох вищезазначених способів в устаткуванні з псевдозрідженням при обертанні (наприклад, обладнання Glatt GPCG 120-plus, Glatt Maschinen- & Apparatebau AG, Праттельн, Швейцарія). Для покриття окремих твердих частинок (наприклад, гранул) в даний час найширше використовується метод коливального шару. Згідно даного способу, механічна енергія надається частинкам, на які наноситься покриття, за допомогою посудини, що обертається навколо горизонтальної осі або осі, розташованої під гострим кутом. Обертальна посудина є обертальним барабаном, обертальною чашею або обертальною тарілкою. Швидкість і напрям руху частинки визначаються рівнодіючою силою, що виникає в результаті дії сили гравітації, відцентрової сили, коефіцієнта тертя між стінками пристрою і частинками, внутрішнього тертя маси частинок і співвідношення ви 93247 10 щезазначених сил. При рівноважній дії вищезазначених фізичних сил маса частинок утворює шар, що коливається. При роботі барабанів для нанесення покриття слід переконатися, наскільки це можливо, в тому, що пристрій працює як змішувач без «мертвих зон» (Rácz-Selmeczi: Gyógyszertechnologia 2., Művelettan- eljárástan, Medicina, Budapest, 2001). Якщо такі «мертві зони» в барабані присутні, це може привести до нерівномірного утворення покриття, коливань в масі і відмінностей у розмірі частинок. Утворенню мертвого простору можна запобігти шляхом установки пластин дефлектора, що приведе до більш рівномірного руху і, таким чином до рівномірної товщини покриття. Переваги способу покриття в коливальному шарі полягають в простоті обладнання, а також плавному і рівномірному перемішуванні частинок. Найважливішими характеристиками способу є наступні (С. Graham: Pharmaceutical Coating Technology, Taylor & Francis Ltd. 1995.): - застосування горизонтального, циліндрового барабана, що обертається, має перфорацію на горизонтальному корпусі; - конус на кінці барабана, що сприяє поперечному перемішуванню частинок шляхом їх повернення в центральну циліндрову частину; - гомогенізування поліпшується за допомогою розподільних/змішуючих ножів/пластин; - повітря для сушки вводять в барабан через бічну перфорацію, і всмоктуючий вентилятор, розміщений у відвідній трубі, що з'єднується з вентилем тиску нижче шару, забезпечує всмоктування повітря через шар таким чином, що вихід вентиля тиску щільно стикається із зовнішньою частиною перфорованої зігнутої поверхні барабана. Розмір партії залежить від насипної щільності частинок, що покриваються. Максимальне завантаження може бути досягнуте у разі частинок з високою щільністю або у разі частинок, що мають високу щільність упаковки і невеликий розмір. Мінімальне завантаження визначають дослідним шляхом, і звичайно вона залежить від розміру і форми частинок. У разі, коли розмір партії менший, ніж мінімальне завантаження, елемент перемішування пристрою може виходити за межі шару частинок, приводячи до неполадок в роботі або до покриття низької якості. Крім того, отвір для виходу повітря для сушки покритий частинками не повністю, тому повітря для сушки може виходити з пристрою без здійснення контакту з частинками, що приводить до низької ефективності сушки. Повітря для сушки звичайно подається через шар частинок за допомогою всмоктуючого вентилятора і відводиться з пристрою по трубопроводу. Оптимальна витрата повітря для сушки звичайно регулюється відповідно до бажаної швидкості випаровування. Падіння тиску повітря для сушки залежить від зниження тиску, викликаного шаром частинок, трубопроводом і встановленими допоміжними пристроями, наприклад, фільтрами, системою регенерації розчинників і т.д. Оскільки тип покриття, розмір партії і властивості повітря для сушки є непостійними, звичайно застосовують регульовані системи для сушки. Та 11 кож необхідно запобігати забрудненню повітря. Фільтри, придатні для запобігання шкоди, що наноситься навколишньому середовищу, збільшують падіння тиску, тому вони також можуть впливати на швидкість покриття, швидкість випаровування і швидкість розпилювання. Як повітря для сушки може застосовуватися повітря приміщень підприємства або зовнішнє повітря. Повітря для сушки потребує попередньої обробки перед застосуванням в процесі сушки, що включає видалення домішок і контроль його температури і вологості. Необхідно стежити за тим, щоб з частинками при виробництві контактувало тільки заздалегідь оброблене повітря. В устаткуванні для нанесення покриття типу Пеллегріні (Pellegrini) застосовується інший принцип, де використовують так звану посудину Пеллегріні (виробник IMA GS Technology, Болонья, Італія). У посудинах, що мають місткість від 10 до 1000 літрів, для подачі повітря застосовуються розподільні пластини замість перфорації. У такий спосіб забезпечується рівномірний і плавний розподіли повітря для сушки серед гранул. Перевага обладнання для нанесення покриття типу Пеллегріні полягає в тому, що його можна застосовувати для покриття частинок в межах широкого діапазону їх розмірів, навіть на частинки, що мають діаметр менше 1 мм, можна нанести покриття із застосуванням даного типу обладнання. Наскільки відомо авторам винаходу, саме рівномірне покриття можна одержати з використанням посудин типу Пеллегріні. Для процесів, де в суміші для покриття відсутній цукор, обладнання включає періодично діючий дозуючий насос, забезпечений регулятором частоти обертання, який автоматично управляється температурою шару частинок. Завдяки розподільним пластинам, які визначають напрям потоку повітря, пристрій можна експлуатувати при украй низькому перепаді тиску, що, у свою чергу, зменшує зношування частинок. Такі пристрої особливо придатні для покриття гранул і навіть для виробництва гранул, що мають багатошарове покриття (тобто, гранул, одержаних шляхом нашарування) (Nastruzzi С, Cortesi R., Spadoni A. Vechio C: Influence of formulation and process parameters on pellet production by powder layering technique, AAps PharmSciTech, 2000, 1(2)). Відповідно до існуючого рівня техніки, є декілька відомих способів, відповідних для нанесення поверхневого покриття на гранули, що містять хлорид калію. В Угорському Патенті № 191102 і опублікованій міжнародній патентній заявці № WO86/04817 розкритий спосіб нанесення покриття на крупні кристалічні частинки хлориду калію з використанням псевдозрідження, де на кристали солі наносять покриття, що затримує розчинення. Оскільки питома поверхня хлориду калію складає приблизно 6 м2/кг, щоб досягти бажаної швидкості розчинення, на частинки слід нанести велику, приблизно 10-30 мас.%, кількість матеріалу для покриття (див. також ЕР0052075). Отже, цей спосіб є складним і дорогим. 93247 12 У Патенті США № 3415758 розкрите мікрокапсулювання кристалів хлориду калію за допомогою етилцелюлози в розчиннику циклогексані. В європейській патентній заявці № 52075 розкрите застосування суміші сополімера етілакрілата-метілметакрілата і етилцелюлози у вигляді водної дисперсії при співвідношенні 2,5:1 - 5:1 для нанесення покриття на хлорид калію. В цьому випадку, подібно до попереднього рівня техніки застосовувалося велика, приблизно 25 мас.%, кількість покриваючого агента, тому цей спосіб також розглядається як дорогий. У угорському Патенті № 221 435 розкритий спосіб нанесення покриття для одержання гранул, що містять хлорид калію. Згідно даного опису винаходу, в даному способі переважно застосовується обладнання з псевдозрідженням або обладнання з псевдозрідженням при обертанні. Можна зробити висновок, що згідно даного рівня техніки немає ніякого відомого способу, де нанесення покриття на гранули, що містять хлорид калію, виконують в шарі, що коливається. Мета нашої дослідницької роботи полягала в забезпеченні способу одержання гранул, що містять фармацевтично активний інгредієнт, зокрема, хлорид калію, де кількість бракованих гранул значно зменшується. При виробництві гранул з використанням псевдозрідження при обертанні виходять гранули різного розміру, які потім фракціонують (наприклад, шляхом розділення на ситах по фракціях), щоб забезпечити однорідну за розміром масу частинок для подальших стадій виробництва. В процесі фракціонування частка фракції, що має розмір частинок менше, ніж бажано, складає приблизно 20 мас.%, при цьому одержують 60 мас.% гранул, що мають бажаний розмір частинок, і приблизно 20 мас.% фракції гранул більшого розміру. Тому мета даного винаходу полягає в тому, щоб забезпечити спосіб збільшення фракції продукту при виробництві гранул. Друга мета даної дослідницької роботи полягала в наданні способу, придатного для покриття гранул, що містять фармацевтично активний інгредієнт, зокрема хлорид калію, що приводить до одержання продукту доброї якості і дозволяє здійснювати виробництво покритих гранул при нижчих витратах в порівнянні із звичайними способами. Даний винахід заснований на несподіваному відкритті, що полягає в тому, що коли фракцію гранул, що мають менший розмір, ніж фракція продукту, повторно вводять в обладнання з псевдозрідженням при обертанні, вказані гранули меншого розміру можуть служити так званими гранулами затравок. Таким чином, фракція гранул, що мають менший розмір частинок, ніж бажано, може застосовуватися як початковий матеріал для гранул, затравок, таким чином, збільшуючи частку фракції продукту, тобто вихід процесу. Крім того, вказана фракція гранул меншого розміру не стає відходом, покращуючи при цьому технічні можливості і економічні показники виробництва, а також відповідність екологічним вимогам. Подальші удосконалення, що полягають в повторному викорис 13 танні фракції гранул, що мають менший розмір частинок, ніж по специфікації, є наступними: - розділення агломерованих частинок; - видалення пилу, що накопичується на стінках обладнання; - поліпшення рівномірного перемішування частинок,що виготовляються. Друге несподіване відкриття, яке лежить в основі даного винаходу, полягає в тому, що покриття активного інгредієнта - хлориду калію - великою кількістю полімеру, що забезпечує контрольоване вивільнення, можна переважно виконувати в пристрої з коливальним шаром, що має неперфоровані стінки, в порівнянні з використанням технології псевдозрідження, і що застосування вказаного способу приводить до одержання покритого продукту хорошої якості при низьких витратах. Згідно першого аспекту даного винаходу, забезпечується процес одержання гранул, який включає гомогенізування активного інгредієнта(ів) або попередньої суміші, що містить їх з допоміжними агентами, для одержання початкової порошкової суміші, розпилювання одержаної таким чином порошкової суміші з гранулюючою рідиною при перемішуванні, сферонізацію, сушку і фракціонування частинок, що виходять в результаті цього процесу де початкову або частково гранульовану порошкову суміш, що вже містить гранули, змішують з гранулами для затравки, що мають склад, ідентичний або практично ідентичний складу гранул, що виготовляються, але що мають менший розмір частинок, ніж фракція продукту вказаних гранул. Згідно переважному втіленню винаходу, масова частка гранул для затравки, що змішуються з початковою або частково гранульованою порошковою сумішшю, що вже містить гранули, складає від 5 мас.% до 25 мас.%, переважно від 15 мас.% до 20 мас.%, щодо маси початкової або частково гранульованої порошкової суміші. Згідно іншого переважного втілення, середній розмір частинок гранул для затравки, менший, ніж нижня межа розміру частинок фракції продукту. Згідно ще одного переважного втілення винаходу, верхня межа розміру частинок гранул для затравки, нижче, ніж нижня межа розміру частинок фракції продукту. Згідно іншого переважного втілення винаходу, фармацевтично активний інгредієнт є хлоридом калію. У переважному втіленні винаходу гранулювання виконують в періодичному режимі з використанням технології псевдозрідження при обертанні. Ще в одному переважному втіленні винаходу як гранули для затравки, застосовують фракцію гранул, що має розмір частинок менший, ніж фракція продукту виробничої партії. Згідно ще одному переважному втіленню винаходу, гранули для затравки, одержують на незалежній стадії виробництва, окремо від процесу гранулювання. Інший аспект існуючого винаходу пов'язаний з покриттям гранул, що містять хлорид калію,як поверхневе покриття, що характеризується тим, що 93247 14 процес нанесення покриття виконують в обладнані з коливальним шаром, що має неперфоровані стінки, переважно в посудині типу Пеллегріні. Попередній рівень техніки не указує одержання і застосування гранул для затравки. Поняття "гранула для затравки", в процесі гранулювання означає те ж, що поняття "кристал для затравки", в процесі кристалізації. У даному описі виразу "гранула", "гранули", "гранули для затравки," "затравка гранул", і "гранульована маса" розуміють як безліч частинок, що становлять основну масу гранул, окрім тих випадків, коли зроблене явне посилання на окрему частинку. Вирази "гранулювання" і "одержання гранул" використовуються рівноцінно і відносяться до промислового процесу одержання або виробництва гранул. Згідно даного винаходу, як гранули для затравки, можна застосовувати будь-яку гранульовану масу за умови, що середній розмір її частинки менший, ніж середній розмір частинок фракції продукту, тому можливе перекривання діапазонів розміру частинок фракції продукту і гранул для затравки. Переважно як гранули для затравки, можна застосовувати гранули з середнім розміром частинок меншим, ніж діапазон розміру частинок фракції продукту. Особливо переважно, коли розмір частинок гранул для затравки, менший, ніж нижня межа діапазону розміру частинок фракції продукту. Наприклад, якщо бажаний діапазон розміру частинок фракції продукту знаходиться між 0,8 і 1,6 мм, то розмір частинок гранул для затравки, менший, ніж приблизно 1,2 мм, переважно розмір вказаних частинок менший, ніж приблизно 0,8 мм, особливо переважно, коли розмір частинок складає приблизно 0,1 - 0,8 мм. Гранули для затравки, що мають менший розмір частинок, ніж середній розмір частинок фракції продукту, що переважно мають розмір частинок, який менший, ніж нижня межа розміру частинок фракції продукту, застосовують шляхом введення гранул для затравки, одержаних в процесі виробництва більш раннього періоду, в подальший процес виробництва шляхом змішування з початковими матеріалами або шляхом безперервного або порційного завантаження при гранулюванні. У разі, коли маса гранул для затравки, одержаних в процесі виробництва, недостатня для кількості, потрібної для подальшої партії, то для даної мети гранули для затравки можна одержувати окремо. Таким чином, гранули для затравки, можна одержувати або відділенням фракції гранул з малим розміром частинок з виробничої партії, або шляхом одержання гранул з малим розміром частинок в незалежному процесі, що виконується для цієї мети окремо. Гранули для затравки, одержані двома вищезазначеними способами, можна застосовувати окремо або у формі суміші. Застосування гранул для затравки, має декілька переваг. Одна перевага застосування гранул для затравки, полягає в тому, що фракцію частинок, що мають менший розмір, ніж бажаний, можна вико 15 ристовувати повторно. Отже, відходи не утворюються, і витрати на виробництво, включаючи витрати на матеріали, енергію, робочу силу, можуть бути понижені, а також не завдаються збитки навколишньому середовищу. Додаткова перевага застосування гранул для затравки, полягає в тому, що частинки, введені в обладнання з псевдозрідженням при обертанні, зменшують можливість небажаного злипання або агрегації. Згідно існуючій промисловій практиці, початковий матеріал, що використовується в устаткуванні з псевдозрідженням при обертанні, складається з порошкової суміші фармацевтично активного інгредієнта і допоміжних агентів: при гранулюванні частинки часто злипаються, утворюючи агрегати, що перешкоджає плавному і рівномірному руху і, отже, відповідному змочуванню частинок. Згідно даного винаходу, гранули для затравки, додають до початкової порошкової суміші. В цьому випадку запопігають вищезазначеному небажаному ефектові, оскільки енергія когезії між частинками порошку, що приводить до злипання, переважно компенсується кінетичною енергією частинок гранул для затравки, що переміщаються. Іншими словами, частинки гранули для затравки, що мають більший розмір і вищу щільність, поводяться як кулі в кульовому млині і відокремлюють агреговані частинки порошку протягом ряду зіткнень. При застосуванні способу гранулювання згідно існуючому рівню техніки, залишається істотна кількість порошку, що прилипла до стінок обладнання. Кількість порошку, виведеного таким чином з процесу гранулювання, приводить до зменшення виходу. Додаткова перевага використання гранул, затравок, полягає в тому, що кінетична енергія, передана гранулою для затравки, зчищає частину порошку, що прилипнув до стінки посудини, таким чином, вказану частину порошку можна повернути в процес гранулювання. У пристрої з псевдозрідженням при обертанні гранули для затравки, здійснюють однотипний рух, внаслідок чого частинки порошку також вимушені слідувати по однотипній доріжці. Завдяки здійсненню вищезазначеного однотипного руху частинки проходять повз розпилювальні форсунки з тією ж самою вірогідністю, тому вірогідність контакту із змочувальним-зв'язуючим агентом ідентична. При однаковій вірогідності контакту зволоження частинок стає однорідним, ризик неприпустимо низького або високого зволоження значно зменшується. В процесі гранулювання гранули, що мають неприпустимо високий вміст вологи, перетворюються на частинки з розміром, що перевищує бажаний розмір гранул, тоді як частинки, де зволоження недостатнє, відповідальні за утворення частинок менше номінального розміру. Якщо застосовуються гранули для затравки, то гранули, одержані з частинок порошку, стають одноріднішими і сферичними, ніж у разі, коли гранули для затравки, не застосовуються. Таким чином, при гранулюванні з використанням гранул для затравок частинки порошку не злипаються раптово, не прилипають до стінок обладнання, і частинки здійснюють плавний, стійкий, 93247 16 рівномірний рух, приводячи до одержання вищої частки фракції продукту і нижчій кількості відходів, в порівнянні із способами, відомими з техніки. При гранулюванні змінюються самі гранули для затравки, оскільки порошок безперервно нашаровується на поверхню гранул для затравки, приводячи до збільшення їх розміру і, нарешті, досягаючи діапазону розміру фракції продукту. Таким чином, самі гранули для затравки перетворяться у продукт у вигляді гранул, що мають склад і фізичні властивості, ідентичні гранулам, утвореним безпосередньо з порошкової суміші і змочуючої рідини. Як вже згадувалося раніше, гранули для затравки, можна одержувати двома способами. Відповідно до першого способу таке гранулювання виконують там, де період змащування короткий, тому гранули, що утворюються як головна фракція в цьому процесі, мають менший розмір частинок, ніж фракція продукту. Гранули, одержані таким чином, можуть застосовуватися як гранули для затравки. Відповідно до другого способу фракцію гранул, що мають менший розмір частинок, ніж фракція продукту, виділяють шляхом фракціонування продукту звичайного процесу виробництва гранул і відбору фракції з меншим від номінального розміром. Як вже згадувалося вище, даний винахід заснований на спостереженні, що фракцію гранул, що мають менший розмір частинок, ніж бажаний, можна використовувати повторно з кращими результатами. Однак при використанні цього способу не завжди можна одержати гранули для затравки, в достатній кількості, тому цю кількість можна збільшити за допомогою гранул для затравок, що одержуються спеціально для цієї мети. Таким чином, на практиці найпереважніше можна застосовувати комбінацію двох способів. Як вже було описано вище, спостерігалося, що виробництво гранул пролонгованої дії, що містять хлорид калію, що мають покриття з контрольованим вивільненням, можна також здійснювати в апараті з коливальним шаром. У процесах згідно існуючому рівню техніки одержання гранул пролонгованої дії, що містять хлорид калію, і їх покриття здійснюють в одному і тому ж апараті. На першій стадії велику партію гранульованої маси, яка може складати декілька тонн, одержують у вигляді фракції продукту, що має наперед певний розподіл частинок за розмірами. Потім на другій стадії, застосовуючи той же самий апарат, на поверхню частинок наносять полімерне покриття, забезпечуюче контрольоване вивільнення активного інгредієнта. Однак, обробка частинок в тому ж самому апараті трудомістка, тому за даним винаходом виробництво і покриття гранул виконують в окремих пристроях. Наприклад, у разі покриття гранул пролонгованої дії, що містять хлорид калію, відповідним полімером для покриття є водна дисперсія сополімера акрилової кислоти і метілметакрілата в співвідношенні 2:1. Така система покриття комерційно доступна від компанії Degussa-Hűls Group під торговими марками Eudragit NE 30D і Eudragit NE 40D. 17 Дотримання наперед певних параметрів процесу при покритті тим більше важливо, що дисперсія полімеру містить емульгуючий агент, чутливий до кристалізації (у разі системи Eudragit, емульгуючим агентом є 1,5 масових відсотка препарату Nonoxynol 100). Кристалізація вищезазначеного агента в покритті може привести до зміненого профілю вивільнення активного інгредієнта (Schreder S., Lee, G.: The complex effects of surfactant on drug release from thin films. Proceed. Interm. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21, 678679, 1994; Schreder, S., Lee, G.: Plastifying effect of surfactants - decisive for drug release. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22, 398399, 1995). В ході експериментів, розроблених для оптимізації виробництва гранул пролонгованої дії, що містять хлорид калію, було встановлено, що одержання таких гранул способом з коливальним шаром приводить до збільшення ефективності і виходу, а також зменшення витрат. Параметри якості продуктів пролонгованої дії, що містять хлорид калію, по суті ідентичні тим, які одержані складнішими способами покриття, відомими на існуючому рівні техніки (Угорський Патент № 221435). Під "параметрами якості" розуміють профіль розчинення (тобто функція маси або частки маси розчиненого активного інгредієнта залежно від часу), а також морфологія поверхні і поперечного перетину покритих гранул. Дані за профілем розчинення, одержані для гранул згідно даного винаходу, показані в прикладах. Крім того, спосіб за даним винаходом також придатний для застосування з суспензіями для покриття, що не містять етанол. Експерименти виконували з використанням барабана типу Пеллегріні без перфорації. Для покриття гранул за даним винаходом також придатна будь-яка посудина, що має неперфоровану стінку (наприклад, традиційна мідна чаша, кислотостійка посудина, що має геометрію конусциліндр-конус). Подальші деталі винаходу розкриті в наступних прикладах, що не обмежують винахід вказаними прикладами. Приклад 1 Основну частину гранульованої маси одержують в лабораторному масштабі. На першій стадії одержують попередню суміш хлориду калію. Для цієї мети хлорид калію фармакопейної якості, що містить 0,2 масових відсотка колоїдного діоксиду кремнію (Аеросил 200), подрібнюють в порошок з використанням штифтового млина (Alpine 160Z), при цьому 90 мас.% частинок мають розмір менше ніж 100 мкм. На наступній стадії одержують гранули для затравки. 255 г попередньої суміші хлориду калію гомогенізують з 45 г мікрокристалічної целюлози (Avicel PH 105) в лабораторному відцентровому грануляторі з псевдозрідженням (діаметр диска 185 мм, об'єм контейнера приблизно 4 дм3). Потім частинки гранули одержували шляхом обробки гомогенізуючого порошку розчином, приготованим з 2,10 г емульсії на основі силіконового масла (що містить 39 мас.% силіконового масла) і 136,96 г 93247 18 дистилюючої води. Вологі частинки висушують в тому ж самому апараті. Таким чином, як основну фракцію одержують гранули, що мають розмір частинок менше, ніж 0,8 мм, які використовують як гранули для затравки на подальших стадіях. На наступній стадії одержують гранули з використанням гранул для затравки. 255 г попередньої суміші хлориду калію, 45 г мікрокристалічної целюлози (Avicel PH105) і 54,55 г гранул для затравки одержаних за вищезазначеним способом, гомогенізують у відцентровому лабораторному грануляторі з псевдозрідженням (діаметр диска 185 мм, об'єм контейнера приблизно 4 дм3). Частка гранул для затравки, в одержаній таким чином суміші складає приблизно 17 мас.%. Гранули одержують шляхом обробки порошкової суміші гранулюючою рідиною, одержаною з 2,33 г емульсії на основі силіконового масла (вміст силіконового масла складає 39 мас.%) і 152,18 г дистилюючої води. Вологі частинки висушують в тому ж самому апараті і просівають на ситі з розміром осередків 0,8-1,6 мм з одержанням приблизно 150-200 г фракції продукту, що має розмір частинок 0,8 - 1,6 мм. Приклад 2 Гранульовану масу одержують в заводському масштабі. На першій стадії одержують попередню суміш хлориду калію. Для цієї мети хлорид калію фармакопейної якості, що містить 0,2 масових відсотка діоксиду кремнію (Аеросил 200), подрібнюють в порошок з використанням штифтового млина (Alpine 160Z), при цьому 90 мас.% частинок порошку мають розмір менший ніж 100 мкм. На другій стадії одержують гранули для затравки шляхом гомогенізування 95,00 кг попередньої суміші хлориду калію з 15,00 кг мікрокристалічної целюлози (Avicel PH 105) в апараті для одержання гранул (Glatt GPCG 120). Гранулюючу рідину одержують шляхом змішування 0,796 кг емульсії на основі силіконового масла (39 мас.%) і 40,50 кг дистилюючої води. Одержану таким чином рідину наносять шляхом розпилювання на тверду фазу за допомогою обладнання з псевдозрідженням при обертанні для одержання частинок. Одержані таким чином частинки піддають сферонізації (тобто, надають їм сферичну форму). Вологі частинки сушать в тому ж самому апараті. За цим способом як основну фракцію одержують частинки з розміром менше, ніж 0,8 мм, які використовують в подальшому виробництві як гранули для затравки. На наступній стадії одержують гранули з використанням гранул для затравки. Гомогенізують 95,00 кг попередньої суміші хлориду калію, 15,00 кг мікрокристалічної целюлози (Avicel PH 105) і 20 кг гранул для затравки, які мають розмір частинок менше 0,8 мм і які одержані вищеописаним способом. Частка гранул для затравки складає 19 мас.%. Для гомогенізування застосовують апарат з псевдозрідженням при обертанні (Glatt GPCG 120). Гранулюючу рідину одержують шляхом змішування 0,854 кг емульсії на основі силіконового масла (концентрація 39 мас.%) і 45,00 кг дистилюючої води. Одержану таким чином гранулюючу рідину наносять шляхом розпилювання на тверду фазу, що приводить до утворення гранул. Одер 19 жані таким чином гранули піддають сферонізації (тобто, надають їм сферичну форму). Вологі частинки висушують в тому ж самому апараті, і сухий продукт просівають з використанням сита з розміром осередка 0,8-1,6 мм. Таким чином, одержують приблизно 110 - 115 кг фракції продукту, що складається з гранул, що мають розмір частинок від 0,8 до 1,6 мм. Застосування гранул для затравки за даним винаходом значно збільшило вихід фракції продукту. При відомому з рівня техніки процесі псевдозрідження при обертанні, виходячи із завантаження в 110 кг, можна одержати 15-20 кг (13-18 мас.%) гранул, що мають розмір частинок менше 0,8 мм, 70-75 кг (63-68 мас.%) фракції продукту, що має розмір частинок від 0,8 до 1,6 мм, і 15-20 кг (13-18 мас.%) великих частинок, що мають розмір понад 1,6 мм. Коли застосовують гранули для затравки за даним винаходом, початкові матеріали змішують з 20 кг гранул для затравки, тому розмір завантаження складає 130 кг В цьому випадку одержують 10-15 кг (7,5-11,5 мас.%) дрібних частинок (розмір частинок менше 0,8 мм), 105-110 кг (80-85 мас.%) фракції продукту і 5-10 кг (4-8 мас.%) великих частинок (розмір частинок понад 1,6 мм). Фракцію дрібних гранул, що мають розмір частинок менше 0,8 мм, можна застосовувати в наступній партії як гранули для затравки, тому частка відходів складає від 4 до 8 мас.%, що значно вигідніше, ніж кількість відходів, що утворюються за відомим способом з попереднього рівня техніки, яка складає 26 - 36 мас.%. Приклад 3 Гранульовану масу одержують в заводському масштабі згідно способу Прикладу 2 з модифікацією, де гранули для затравки (20 кг), подають в апарат при розпилюванні гранулюючої рідини замість того, щоб гомогенізувати з попередньою сумішшю хлориду калію до гранулювання. Приклад 4 Гранульовану масу одержують в заводському масштабі згідно способу Прикладу 2 з модифікацією, де гранули для затравки використовувані в процесі, не одержують на окремій стадії виробництва, призначеній спеціально для їх одержання. Натомість просівають гранули, одержані з попередніх виробничих партій, з одержанням фракції, що складається з гранул з розміром частинок менше 0,8 мм. 20 кг цієї фракції зважують і застосовують як гранули для затравок. Приклад 5 Суспензію для покриття одержують в лабораторному масштабі. 0,22 г фарбника аріавіт індігокармін розчиняють в 22,87 г дистилюючої води і додають до суміші 343,05 г дистилюючої води і 106,80 г етанолу (96%). 2,52 г колоїдного діоксиду кремнію (Аеросил 200) і 19,1 г тальку суспендують в розчині фарбника, і додають 33,16 г емульсії на основі силіконового масла (Dimeticon E 1049; концентрація 39 мас.%). Для промивки застосовують 22,87 г дистилюючої води. Через 15 хвилин перемішування додають 430,19 г препарату EudragitNE 30D і промивають за допомогою 107,15 г дистилюючої води. 93247 20 За одержанням суспензії для покриття слідує покриття гранул. У апарат місткістю 22 л з коливальним шаром поміщають 2,00 кг гранул, що мають розмір частинок від 0,8 до 1,6 мм. Температуру і швидкість подачі теплого повітря встановлюють 55 - 60°С і 20 м3/год, відповідно. Швидкість подачі суспензії для покриття складає 7 г/мін, і судину обертають із швидкістю 15,5 оборотів в хвилину. Проміжну сушку перед додаванням гидрофілізірующего розчину проводять до досягнення температури 33 - 35°С при швидкості обертання 10 оборотів в хвилину. Після проміжної сушки гідрофілізуючий розчин, що містить розчин 17,38 г хлориду калію в 69,47 г дистилюючої води, наносять шляхом розпилювання на покриті гранули при швидкості подачі від 5,0 до 5,5 г/хв. Завершальну сушку проводять при швидкості обертання 5 оборотів за хвилину до досягнення температури гранули 37-41 °С . Профіль розчинення покритої гранули визначають з використанням апарату для перевірки розчинності по USP (Фармакопея США) з контейнером, що обертається, з використанням 900 мл води, термостатованої при 37°С із зразком гранул масою 750 міліграм. Визначення іона хлориду виконують методом аргентометрії з використанням визначення, потенціометра кінцевої крапки. Результати перевірки розчинності наступні: 1 годину: 4,75%; 2 години: 22,62%, 4 години: 50,25%, 6 годин: 73,21%. Приклад 6 Покриті гранули одержують в лабораторному масштабі. Суспензію для покриття одержують, розчиняючи 0,22 г фарбника аріавіт індігокармін в 365,92 г дистилюючої води. У цьому розчині суспендують 2,52 г колоїдного діоксиду кремнію (Аеросил 200) і 19,10 г тальку, а потім додають 33,16 г емульсії на основі силіконового масла (Dimeticon E 1049, концентрація 39 мас.%). Потім застосовують 22,87 г дистилюючої води для промивки. Після перемішування протягом 15 хвилин до суспензії додають 430,19 г препарату EudragitNE 30D і промивають за допомогою 107,15 г дистилюючої води. У апарат з коливальним шаром місткістю 22 л поміщають 2,00 кг гранул, з розміром частинок 0,81,6 мм. Температуру і швидкість подачі теплого повітря встановлюють 55-60°С і 20 м /год, відповідно. Середня швидкість подачі суспензії складає 7 г/хв, і барабан обертається із швидкістю 15,5 оборотів за хвилину. Проміжну сушку перед додаванням гідрофілізуючого розчину виконують до досягнення температури гранули 33-35°С при швидкості обертання 10 оборотів за хвилину. Після проміжної сушки гідрофілізуючий розчин хлориду калію, що містить 17,38 г і 69,47 г дистилюючої води, наносять шляхом розпилювання на покриті гранули при швидкості подачі 5,0-5,5 г/хв. Завершальну сушку проводять до досягнення температури гранули 37-41 °С при швидкості обертання 5 оборотів за хвилину. 21 Профіль розчинення покритих гранул визначають згідно методу, описаного в Прикладі 5. Результати перевірки розчинності наступні: 1 годину: 3,33%; 2 години: 21,96%, 4 години: 53,40%, 6 годин: 76,41%. Приклад 7 Спосіб покриття в заводському масштабі виконують таким чином. Суспензію для покриття одержують шляхом розчинення 18,9 г фарбника аріавіт індігокармін в 40,00 кг дистилюючої води, потім 0,52 кг колоїдного діоксиду кремнію (Аеросил 200) і 4,00 кг тальку суспендують в розчині фарбника. Потім 6,93 кг емульсії на основі силіконового масла (Dimeticon E 1049, концентрація 39 мас.%) додають до суспензії, одержаної відповідно до вищезазначеного методу. Після 15 хвилин перемішування додають 90,00 кг препарату Eudragit NE 30 D. У апарат з коливальним шаром (IMA HP 400F поміщають 363,33 кг гранул, що мають розмір частинок 0,8 - 1,6 мм, і суспензію для покриття наносять шляхом розпилювання на вказані гранули. Після додавання суспензії на покриті гранули розпилюють розчин 7,26 кг хлориду калію в 25,00 кг дистилюючої води (гідрофілізуючий розчин). Одержані таким чином гранули необхідно просіяти через сито з розміром чарунки 2 мм в якості запобіжного засобу. Профіль розчинення покритих гранул визначають згідно методу, описаному в Прикладі 5. Результати перевірки розчинності наступні: 1 годину: 7,93%; 2 години: 27,93%, 4 години: 60,46%, 6 годин: 81,42%. Приклад 8 У даному прикладі розкритий спосіб покриття гранул в промисловому масштабі. Суспензію для покриття одержують шляхом розчинення 1,62 г фарбника аріавіт індігокармін в 171,53 г дистилюючої води. Одержаний таким чином розчин фарбника додають до суміші 2572,90 г дистилюючої води і 901,03 г етанолу (96%). У одержаному таким чином розчині суспендують 18,87 г колоїдного діоксиду кремнію (Аеросил 200) і 143,22 г тальку, і до суспензії, що утворюється, додають 248,71 г емульсії на основі силіконового масла з концентрацією 39 мас.% (Dimeticon Е 1049). Для промивки застосовують 171,53 г дистилюючої води. Після перемішування протягом 15 хвилин до суспензії додають 3226,42 г препарату Eudragit NE 30 D і промивають за допомогою 803,60 г дистилюючої води. У пілотну установку з коливальним шаром [коливальним барабаном], що коливається, місткістю 85 літрів поміщають 15,0 кг гранул, що мають розмір частинок 0,8-1,6 мм. Температуру і швидкість подачі теплого повітря встановлюють 56-61 °С і 55 м3/год., відповідно. Середня швидкість подачі суспензії складає 24 г/хв. Швидкість обертання барабана при покритті складає 20 оборотів за хвили 93247 22 ну. Проміжну сушку перед додаванням гідрофілізуючого розчину виконують до досягнення температури гранули 33-35°С при швидкості обертання 15 оборотів за хвилину. Після додавання суспензії гідрофілізуючий розчин, що містить розчин 130,36 г хлориду калію в 521,01 г дистилюючої води наносять шляхом розпилювання на гранули при швидкості подачі 13 г/хв. Завершальну сушку виконують до досягнення температури гранули 3741°С при швидкості обертання 10 оборотів за хвилину. Властивості розчинності одержаних таким чином гранул визначають згідно методу, описаному в Прикладі 5. Результати перевірки розчинності наступні: 1 годину: 1,92%; 2 години: 19,18%, 4 години: 55,21%, 6 годин: 79,89%. Приклад 9 В даному прикладі розкритий спосіб покриття в промисловому масштабі. Щоб одержати суспензію для покриття, 1,62 г барвника аріавіт індігокармін розчиняють в 1372,21 г дистилюючої води. У цьому розчині фарбника суспендують 18,87 г колоїдного діоксиду кремнію (Аеросил 200) і 143,22 г тальку. Одержану таким чином суспензію змішують з 248,71 г емульсії на основі силіконового масла з концентрацією 39 відсотків (Dimeticon Е 1049). Для промивки застосовують 85,76 г дистилюючої води. Після перемішування протягом 15 хвилин суспензію змішують з 3226,42 г препарату Eudragit NE 30 D і промивають 401,80 г дистилюючої води. У пілотну установку з коливальним шаром ( коливальним барабаном) місткістю 85 літрів поміщають 15,0 кг гранул, що мають розмір частинок від 0,8 до 1,6 мм. Температуру і швидкість подачі теплого повітря встановлюють 56-61 °С і 55 м3/год., відповідно. Суспензію для покриття подають в апарат при швидкості потоку 24 г/хв. Швидкість обертання барабана при операції покриття складає 20 оборотів за хвилину. Перед додаванням гідрофілізуючого розчину здійснюють проміжну сушку до досягнення температури гранули 3335°С. При проміжній сушці швидкість обертання барабана складає 15 оборотів за хвилину. Після додавання суспензії для покриття гідрофілізуючий розчин, що містить розчин 130,36 г хлориду калію в 521,01 г дистилюючої води, наносять шляхом розпилювання на покриті гранули. Гідрофілізуючий розчин наносять при швидкості подачі 13 г/хв. Завершальну сушку проводять до досягнення температури гранули 37-41°С. Швидкість обертання апарату при завершальній сушці складає 10 оборотів за хвилину. Профіль розчинення покритих гранул визначають згідно методу, описаному в Прикладі 5. Результати перевірки розчинності наступні: 1 годину: 3,39%; 2 години: 23,04%, 4 години: 59,33%, 6 годин: 82,79%. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601