Фармацевтична композиція

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної композиції, що містить радезолід або фармацевтично прийнятну сіль, буфер, що містить лимонну кислоту і сіль лимонної кислоти, модифікатор рН, вибраний з гідроксиду натрію і фосфорної кислоти, і воду. Також винахід належить до застосування заявленої фармацевтичної композиції для лікування, запобігання або зниження ризику мікробних інфекцій. UA 111145 C2 (12) UA 111145 C2 UA 111145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СПОРІДНЕНА ЗАЯВКА Дана заявка заявляє пріоритет Попередньої Заявки на Патент США № 61/251023, заявленої 13 жовтня 2009 року. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, застосовних для лікування, запобігання або зниження ризику мікробних інфекцій. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Звичайно для безпечної і ефективної доставки фармацевтично активної речовини необхідна відповідна система фармацевтичного носія. Загалом, фармацевтична композиція, тобто фармацевтично активна лікарська сполука, введена/сформульована в склад з фармацевтичним носієм, може впливати на біологічну доступність, а також на фармакокінетику і фармакодинаміку активної речовини. Тому скрупульозна розробка і точне виробництво фармацевтичної композиції мають велике значення для доставки заданої фармацевтично активної сполуки безпечним і ефективним чином. Доставка антимікробних засобів для лікування мікробних інфекцій може являти собою досить складну задачу. Для забезпечення терапевтичної ефективності, як правило, бажано, щоб антимікробний засіб вводився пацієнту для досягнення в крові і цільових органах системних концентрацій, що перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (тобто МІК) протягом періоду часу, достатнього для контролю конкретного мікроорганізму або організмів, які є мішенями. Тому антимікробний засіб, який виявляє ефективний антимікробний профіль in vitro, може бути неефективним або навіть шкідливим, якщо препарат вказаного засобу для введення in vivo розроблений неналежним чином. Таким чином, розробка і виробництво фармацевтичних композицій безпечної і ефективної доставки фармацевтично активних лікарських засобів, зокрема, антимікробних засобів, є важливою актуальною потребою. Даний винахід, як буде показано, вирішує ці і інші задачі. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, застосовних для введення з метою лікування, запобігання або зниження ризику мікробних інфекцій у пацієнта. Даний винахід також стосується способів отримання вказаних фармацевтичних композицій і застосування фармацевтичної композиції для отримання медикаменту/лікарського засобу для лікування, запобігання або зниження ризику мікробних інфекцій у пацієнта. Винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає: (a) оксазолідиноновий антимікробний засіб або його фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки, (b) буфер, (с) модифікатор рН, (d) розчинник. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується композиції, де оксазолідиноновий антимікробний засіб міститься в фармацевтично прийнятній кількості. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується композиції, де вказаний оксазолідиноновий антимікробний засіб міститься в профілактично ефективній кількості. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується композиції, де оксазолідиновий антимікробний засіб являє собою радезолід, лінезолід, тореолід або його фармацевтично прийнятну сіль або проліки. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується композиції, де оксазолідиноновий антимікробний засіб являє собою радезолід або його фармацевтично прийнятну сіль. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується композиції, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується композиції, де оксазолідиноновий антимікробний засіб являє собою радезоліду моногідрохлорид. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де вказаний буфер включає лимонну кислоту і сіль лимонної кислоти. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де вказаний буфер включає лимонну кислоту і цитрат натрію триосновний. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де вказаний модифікатор рН вибраний з гідроксиду натрію і фосфорної кислоти. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де вказаний модифікатор рН являє собою гідроксид натрію. Уінших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де вказаний модифікатор рН являє собою фосфорну кислоту. 1 UA 111145 C2 5 У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де вказаний цукор являє собою декстрозу. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, де вказаний розчинник являє собою воду. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає наступні інгредієнти Інгредієнт Радезоліду гідрохлорид (кількість з розрахунку на гідрохлоридну сіль) Безводна лимонна кислота Цитрат натрію триосновний (дигідрат) 5 % Розчин декстрози (D5W) 1N гідроксид натрію або фосфорна кислота Всього, мг Кінцеве значення рН 10 Активний фармацевтичний інгредієнт (АФІ) застосований у вигляді моногідрохлоридної солі, 3,009 мг солі = 2,778 мг вільної основи. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає наступні інгредієнти Інгредієнт Радезоліду гідрохлорид (кількість з розрахунку на гідрохлоридну сіль) Безводна лимонна кислота Триосновний цитрат натрію (дигідрат) 5 % Розчин декстрози (D5W) 1N гідроксид натрію або фосфорна кислота Всього, мг Кінцеве значення рН 15 20 25 30 35 40 Мг/мл 3,009 4,00 1,22 q. s. q. s. 1007 3,5 (±0,1) % (мас./мас.) 0,30 % 0,40 0,12 % q. s. q. s. 100,00 % 3,5 (±0,1) У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції для внутрішньовенного введення. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка може вводитися ін'єкцією. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу запобігання мікробній інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування мікробної інфекції у пацієнта. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції для запобігання мікробній інфекції у пацієнта. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції для зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується застосування антибіотичної сполуки у виробництві фармацевтичної композиції для лікування мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення фармацевтично ефективної кількості вказаної фармацевтичної композиції вказаному пацієнту. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується застосування антибіотичної сполуки у виробництві фармацевтичної композиції для запобігання мікробній інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості вказаної фармацевтичної композиції вказаному пацієнту. У інших варіантах здійснення даний винахід стосується застосування антибіотичної сполуки у виробництві фармацевтичної композиції для зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта, 2 UA 111145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 що включає введення профілактично ефективної кількості вказаної фармацевтичної композиції вказаному пацієнту. У інших варіантах здійснення винахід стосується способу, композиції або застосування, де вказаний пацієнт є людиною або твариною. У інших варіантах винахід стосується способу, композиції або застосування, де вказаний пацієнт є людиною. Перераховані вище і інші аспекти і варіанти здійснення даного винаходу можуть бути представлені більш повно за допомогою приведеного далі докладного опис винаходу і прикладеної формули винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Винахід стосується фармацевтичних композицій, застосовних для введення пацієнту для лікування, запобігання або зниження ризику мікробних інфекцій. Ці композиції включають оксазолідиноновий антимікробний засіб, буфер, модифікатор рН і розчинник. 1. Визначення Термін "носій" або "система носія" означає одну або декілька сумісних речовин, які підходять для доставки, включення в них або доставки/"перенесення" фармацевтично активного інгредієнта для введення пацієнту або суб'єкту. Термін "пацієнт" або "суб'єкт", коли використовується в даному описі, означає людину або тварину.Тварини включають домашніх тварин, прикладами яких, але без обмеження, є такі домашні тваринні, як кішки і собаки, тварини, що вирощуються і розводяться для отримання харчових продуктів, такі як велика рогата худоба, вівці, кози, свині, птахи, риби, молюски і ракоподібні, тварини в зоопарках і тварини, що використовуються в інших демонстраційних заходах, робоча худоба і інші тваринні, такі як коні, лами, кролики і т. д. Термін "ефективна кількість", коли використовується в даному описі, стосується кількості фармацевтично активної сполуки або комбінації сполук, наприклад, антимікробного(их) засобу або засобів при введенні самого по собі або в комбінації для лікування, запобігання або зниження ризику патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції. Даний термін стосується також кількості фармацевтичної композиції, що містить активну сполуку або комбінацію активних сполук. Наприклад, термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки, присутньої в препараті, що вводиться реципієнтному пацієнту або суб'єкту, достатньої для виявлення біологічної активності, наприклад, протиінфекційної активності, такої як, наприклад, антимікробна активність або антибактеріальна активність. Фраза "фармацевтично прийнятний(е, а)" стосується активних сполук, матеріалів, композицій, носіїв і/або лікарських форм, які, відповідно до висновку проведеного медичного дослідження, підходять для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень при прийнятному співвідношенні "користь/ризик". Термін "фармацевтично ефективна кількість", коли використовується в даному описі, стосується кількості фармацевтично активної сполуки або комбінації сполук, наприклад, антимікробного засобу або антимікробних засобів при введенні одного або в комбінації, для лікування, запобігання або зниження ризику патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції. Термін також стосується кількості фармацевтичної композиції, що містить активну сполуку або комбінацію активних сполук. Наприклад, термін "фармацевтично ефективна кількість" стосується кількості фармацевтично активної сполуки, присутньої в фармацевтичній композиції або препараті згідно з даним винаходом або в медичному пристрої, що містить композицію або препарат згідно з даним винаходом, яка вводиться або який вводиться реципієнтному пацієнту або суб'єкту, достатньої для виявлення біологічної активності, наприклад, активності відносно мікробної інфекції. Термін "профілактично ефективна кількість" означає ефективна кількість фармацевтично активної сполуки або комбінації фармацевтично активних сполук, наприклад, антимікробного засобу або антимікробних засобів при введенні одного або в комбінації, для запобігання або зниження ризику патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції - іншими словами, кількості, що забезпечує превентивну або профілактичну дію. Термін також стосується кількості фармацевтичної композиції, що містить активну сполуку або комбінацію активних сполук. Термін "лікування", коли використовується в даному описі, стосується лікування вже маючого місце патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції, у пацієнта або суб'єкта. Лікування може також включати інгібування, наприклад, купірування розвитку патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції, і полегшення або 3 UA 111145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зменшення інтенсивності симптомів хворобливого або патологічного стану, тобто забезпечення регресії патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції. Термін "запобігання", коли використовується в даному описі, означає повну або майже повну затримку виникнення у пацієнта або суб'єкта патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції, особливо якщо пацієнт або суб'єкт схильний до патологічного стану або захворювання або при підвищеному ризику такого патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції. Запобігання може також включати інгібування, тобто зупинку розвитку патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції. Термін "зниження ризику", коли використовується в даному описі, означає зниження імовірності або можливості виникнення у пацієнта патологічного стану або хвороби, наприклад, мікробної інфекції, особливо, якщо пацієнт або суб'єкт схильний до такого патологічного стану або захворювання або при підвищеному ризику такого патологічного стану або захворювання, наприклад, мікробної інфекції. Фахівцеві даної галузі техніки зрозуміло, що у визначеннях "лікування", "попередження" і "зниження ризику" можуть мати місце деякі збіги. Термін "фармацевтично прийнятна сіль", коли використовується в даному описі, стосується похідних фармацевтично активних сполук, де вихідна сполука модифікована з отриманням її кислотних або основних солей. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але без обмеження, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни, лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти і т. п. Фармацевтично прийнятні солі включають традиційні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, отримані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі стандартні нетоксичні солі включають, але без обмеження, солі, отримані з неорганічних і органічних кислот, вибраних з 2-ацетоксибензойної, 2-гідроксіетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, бікарбонової, вугільної, лимонної, етилендіаментетраоцтової, етандисульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глютамінової, гліколевої, гліколіарсанілової (glycollyarsanilic), гексилрезорцинової, гідрабамінової, бромистоводневої, соляної, йодистоводневої, гідроксималеїнової, гідроксинафтойної, ізотіонової, молочної, лактобіонової, лаурилсульфонової, малеїнової, яблучної, мигдалевої, метансульфонової, напсилової, азотної, щавлевої, памоїнової, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, subacetic, бурштинової, сульфамінової, сульфанілової, сірчаної, дубильної, винної, толуолсульфонової кислот і амінокислот, що часто зустрічаються, наприклад, гліцину, аланіну, фенілаланіну, аргініну і т. д. Фармацевтично прийнятні солі згідно з даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, що містить основний або кислотний фрагмент, стандартними хімічними способами. Звичайно такі солі можуть бути отримані взаємодією вільної кислотної або основної форм даних сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику або в суміші двох розчинників; звичайно переважно неводне середовище, таке як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Перелік прийнятних солей представлений в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990); і Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000, зміст яких введений у всій повноті в даний опис у вигляді посилань. Наприклад, солі можуть включати, але без обмеження, гідрохлоридні і ацетатні солі аліфатичних аміновмісних, гідроксиламіновмісних і іміновмісних сполук згідно з винаходом. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом, наприклад, солі вказаних сполук, можуть існувати в гідратованій або негідратованій (безводній) формі або у вигляді сольватів з молекулами інших розчинників. Необмежувальні приклади гідратів включають моногідрати, дигідрати і т. д. Необмежувальні приклади сольватів включають сольвати етанолу, сольвати ацетону і т. д. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути отримані у вигляді складних ефірів, наприклад, фармацевтично прийнятних ефірів. Наприклад, функціональна група карбонової кислоти в сполуці може піддаватися перетворенню у відповідний складний ефір, наприклад, метиловий, етиловий або інший складний ефір. Спиртова група в сполуці також може піддаватися перетворенню у відповідний складний ефір, наприклад, ацетат, пропіонат або інший складний ефір. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути отримані у вигляді проліків, наприклад, фармацевтично прийнятних проліків. Оскільки проліки, як відомо, підвищують показники бажаних якостей фармацевтичних засобів (наприклад, розчинність, біологічну доступність, технологічність і т. д.), сполуки згідно з даним винаходом можуть бути надані в 4 UA 111145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формі проліків. Таким чином, мається на увазі, що даний винахід охоплює проліки заявлених в даному винаході сполук, способи доставки вказаних проліків і композиції, що містять вказані проліки. Мається на увазі, що термін "проліки" включає будь-які ковалентно пов'язані носії, які вивільняють активний вихідний лікарський засіб згідно з даним винаходом in vivo, коли такі проліки вводиться ссавцеві суб'єкту. Проліки, згідно з даним винаходом, отримують модифікацією функціональних груп, присутніх в сполуці, таким чином, що модифікації розщеплюються стандартним чином або в умовах in vivo до вихідної сполуки. Проліки включають сполуки згідно з винаходом, де гідроксильна, аміно- або сульфгідрильна група пов'язана з будь-якою групою, яка при введенні проліків згідно з винаходом ссавцеві суб'єкту розщеплюється до форми вільної гідроксильної, вільної аміногрупи або вільної сульфгідрильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але без обмеження, ацетатне, форміатне або бензоатне похідне функціональної спиртової групи і аміногрупи в сполуки згідно з даним винаходом. У описі форми однини включають також множину, якщо контекст чітко не наказує іншого. Всі технічні і наукові терміни, що використовуються в описі, мають значення, які звичайно мають на увазі фахівці галузі техніки, до якої належить даний винахід, якщо не визначені інакше. У разі конфлікту потрібно керуватися даним винаходом. Всі проценти і співвідношення, що використовуються в описі, є процентами і співвідношеннями з розрахунку на масу, якщо не визначені інакше. У даному описі, де композиції описані як композиції, що містять, включають в себе або містять в собі конкретні компоненти, передбачається, що композиції складаються головним чином або складаються зі вказаних компонентів. Аналогічно, якщо способи або процеси описуються як способи або процеси, що містять, включають в себе або містять в собі конкретні стадії способу, способи також складаються головним чином або складаються зі вказаних стадій способу. Крім того, потрібно представляти, що порядок стадій або порядок виконання певних дій не має значення при умові, що винахід залишається здійсненним. Крім того, дві або декілька стадій або дій можуть проводитися одночасно. 2. Композиції згідно з даним винаходом Винахід стосується способу лікування мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції. Винахід стосується способу запобігання мікробній інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції. Винахід стосується способу зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції. Винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування мікробної інфекції у пацієнта. Винахід стосується фармацевтичної композиції для запобігання мікробній інфекції у пацієнта. Винахід стосується фармацевтичної композиції для зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта. Винахід стосується застосування антибіотичної сполуки у виробництві фармацевтичної композиції для лікування мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення фармацевтично ефективної кількості вказаної фармацевтичної композиції вказаному пацієнту. Винахід стосується застосування антибіотичної сполуки у виробництві фармацевтичної композиції для запобігання мікробній інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості вказаної фармацевтичної композиції вказаному пацієнту. Винахід стосується застосування антибіотичної сполуки у виробництві фармацевтичної композиції для зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості вказаної фармацевтичної композиції вказаному пацієнту. Винахід стосується способу, композиції або застосування, де вказаним пацієнтом є людина або тварина. У одному варіанті здійснення винахід стосується способу, композиції або застосування, де вказаним пацієнтом є людина. Композиції згідно з даним винаходом включають наступні основні і додаткові компоненти. а. Оксазолідиноновий антимікробний засіб Оксазолідинонові антимікробні засоби і їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки можуть застосовуватися в способах, композиціях і застосуваннях згідно з даним винаходом. Оксазолідинонові антимікробні засоби описані в Патенті США № 7456206 (Lou et al.), заявленому 25 листопада 2008 року; в Патенті США № 7148219 B2 (Lou et al.), заявленому 12 грудня 2006 року, і його свідченні про внесення виправлень від 4 березня 2008 року; в Патенті США № 7129259 B2 (Chen et al.), заявленому 31 жовтня 2006 року, і його свідченні про внесення 5 UA 111145 C2 5 виправлень від 6 березня 2007 року; в Патенті США № 6969726 B2 (Lou et al.), заявленому 29 листопада 2005 року і його свідоцтвах про внесення виправлень від 27 лютого 2007 року і 27 листопада 2007 року; в Патенті США № 5688792 (Barbachyn et al.), заявленому 18 листопада 1997 року; PCT Публікації WO 2001/94342 (Dong А Pharm. Co. Ltd.), опублікованої 13 грудня 2001 року; і PCT Публікації WO 2005/058886 (Dong А. Pharm. Co. Ltd.), опублікованої 30 червня 2005 року. Необмежувальні приклади оксазолідинонових антимікробних засобів, застосовних згідно з даним винаходом, включають наступну сполуку: 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її фармацевтично прийнятну сіль або проліки. Приклади солей включають гідрохлоридну сіль. Додатковим прикладом солі є моногідрохлоридна сіль. Представленій вище сполуці відповідає хімічна назва, inter alia: N-[3-(2-фтор-4'-{[(3Н-[1,2,3])(триазол-4ілметил)аміно]метил}біфеніл-4-іл)-2-оксо-оксазолідин-5-(S)-ілметил]ацетамід. Дана сполука також відома, відповідно до USAN, як радезолід, і відповідає реєстраційному номеру CAS 869884-78-6. Моногідрохлоридна сіль відома, відповідно до USAN, як радезоліду гідрохлорид і відповідає реєстраційному номеру CAS 869884-77-5. Інші оксазолідинонові антимікробні засоби, застосовні згідно з даним винаходом, включають лінезолід і торезолід. Доза оксазолідинонового антимікробного засобу і спосіб введення фармацевтичної композиції буде залежати від передбачуваного пацієнта або суб'єкта і мікроорганізму, який є мішенню, наприклад, бактеріального організму-мішені. Оксазолідиноновий антимікробний засіб використовується в композиції в кількості (в процентах по масі), що забезпечує бажані фармакологічні властивості, такі як, наприклад, біологічна доступність лікарського засобу з кінцевої композиції. Кількість оксазолідинонового антимікробного лікарського засобу, виражена в процентах по масі, складає в інтервалі від приблизно 0,01 % до приблизно 5 %. У додаткових варіантах здійснення кількість, виражена в процентах по масі, складає в інтервалі від приблизно 0,1 % до приблизно 0,5 %. У додаткових варіантах здійснення винаходу кількість, виражена в процентах по масі, складає від приблизно 0,25 % до приблизно 0,40 %. b. Буфер Композиції згідно з даним винаходом включають буфер. У одному варіанті здійснення винаходу буфер включає комбінацію лимонної кислоти і сіль лимонної кислоти. У іншому варіанті здійснення винаходу буфер включає комбінацію лимонної кислоти і триосновного цитрату натрію. У ще одному варіанті здійснення винаходу буфер включає комбінацію лимонної кислоти і (дигідрату) триосновного цитрату натрію. с. Модифікатор рН Композиції згідно з даним винаходом включають модифікатор рН. У одному варіанті здійснення винаходу модифікатор рН вибраний з гідроксиду натрію і фосфорної кислоти. У іншому варіанті здійснення винаходу модифікатор рН являє собою гідроксид натрію. У ще одному варіанті здійснення винаходу модифікатор рН являє собою фосфорну кислоту. d. Цукор Композиції згідно з даним винаходом включають цукор. У одному варіанті здійснення винаходу цукор являє собою декстрозу, яка відома також як глюкоза. е. Розчинник Композиції даного винаходу включають розчинник. У одному варіанті вода є одним з компонентів композиції згідно з даним винаходом і може бути використана у відповідних кількостях для забезпечення потрібного кінцевого препарату. f. Інші додаткові компоненти 6 UA 111145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Композиції згідно з даним винаходом можуть додатково включати один або декілька додаткових компонентів, вибраних з широкого спектра ексципієнтів, відомих в галузі розробки фармацевтичних препаратів. При отриманні композицій згідно з даним винаходом, відповідно до бажаних властивостей таблетки або капсули, може бути вибране будь-яке число інгредієнтів, окремих або в комбінації, виходячи з їх відомого практичного застосування. Такі інгредієнти включають, але без обмеження, воду, неводні розчинники (наприклад, етанол); покриття; оболонки капсул; барвники; воски, желатин; смакові добавки; консерванти (наприклад, метилпарабен, бензоат натрію і бензоат калію); антиоксиданти [наприклад, бутильований гідроксіанізол (butylated hydroxyanisole-BHA), бутильований гідрокситолуол (butylated hydroxytoluene-BHT), вітамін Е і складні ефіри вітаміну Е, такі як токоферолу ацетат]; підсилювачі смаку; підсолоджувачі (наприклад, аспартам і сахарин); добавки для досягнення осмотичного тиску; поверхнево-активні речовини і т. д. 3. Способи отримання фармацевтичних носіїв і фармацевтичних композицій Застосовні носії і композиції для введення можуть бути отримані будь-яким з способів, добре відомих в фармацевтиці і описаних, наприклад, в публікаціях Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000; L. Lachman, H.A. Lieberman, J.L. Kanig (1986). The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3rd Ed.). Lea & Febiger, Philadelphia, зміст яких у всій повноті введений в даний опис у вигляді посилань. 4. Способи лікування, запобігання або зниження ризику мікробних інфекцій Даний винахід надає також спосіб лікування, запобігання або зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта або суб'єкта. Вказані способи включають введення фармацевтично або профілактично ефективної кількості фармацевтично активних речовин згідно з даним винаходом у вигляді фармацевтичної композиції або препарату з носіїв згідно з даним винаходом пацієнту або суб'єкту у прийнятному дозуванні. Фахівець даної галузі техніки може підібрати прийнятне дозування фармацевтично активної сполуки. При застосуванні способів згідно з даним винаходом бажано, щоб рівень вмісту сполуки в крові або в тканині пацієнта або суб'єкта був прийнятним протягом достатнього інтервалу часу. Як указано вище, для досягнення терапевтичної ефективності звичайно бажано, щоб антимікробний засіб вводився пацієнту з досягненням в крові і органах-мішенях системних концентрацій, що перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (тобто МІК) протягом періоду часу, достатнього для контролю конкретного мікроорганізму або організмів, які є мішенями. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом застосовні для лікування, попередження або зниження ризику розладу, такого як мікробна інфекція, у пацієнта або суб'єкта, наприклад, людини або ссавця, який не є людиною, або іншої тварини. Вказане лікування, попередження або зниження ризику розладу включає стадію або стадії введення фармацевтично ефективної або профілактично ефективної кількості композиції згідно з даним винаходом. Мікробні інфекції, що підлягають лікуванню, включають, inter alia, інфекції, вибрані з групи, що включає шкірну інфекцію, пневмонію (включаючи як нозокоміальну, так і набуту в суспільстві пневмонію), пост-вірусну пневмонію, абдомінальну інфекцію, інфекцію сечових шляхів, бактеріємію, септицемію, ендокардит, інфекцію передсерцевошлуночкового шунта, інфекції судинного доступу, менінгіт, профілактику хірургічної інфекції, перитонеальну інфекцію, кісткову інфекцію, суглобову інфекцію, метицилін-резистентну Staphylococcus aureus інфекцію, ванкоміцин-резистентну Enterococci інфекцію, лінезолід-резистентну інфекцію організму і туберкульоз. У поєднанні зі способами даного винаходу може бути проведене фармакогеномне дослідження (тобто дослідження взаємозв'язку між генотипом індивідуума і відповіддю індивідуума на введену ззовні сполуку або лікарський засіб). Відмінності в метаболізмі терапевтичних лікарських засобів можуть приводити до важкої токсичності або втрати терапевтичної активності в результаті зміни співвідношення дози і концентрації фармакологічно активного лікарського засобу в кровотоці. Таким чином, лікуючий лікар або клініцист може застосувати знання, отримані у відповідних фармакогеномних дослідженнях, для розв'язання питання про застосування лікарського засобу, а також підбору дози і/або терапевтичної схеми лікування лікарським засобом. Звичайно, ефективна кількість дозування фармацевтично активної сполуки буде знаходитися в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла/день, більш переважно від приблизно 1,0 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/день. Кількість, що вводиться, ймовірно, також буде залежати від таких змінних, як захворювання або стан, який мається намір лікувати, запобігти або ризик якого мається намір знизити, загальний стан здоров'я пацієнта, 7 UA 111145 C2 5 відносна біологічна ефективність вихідної сполуки, що доставляється з гідросульфатної солі, тип препарату, присутність і типи ексципієнтів в препараті і спосіб введення. Крім того, потрібно мати на увазі, що вихідна доза, яка вводиться, може підвищуватися до верхньої межі і вище для швидкого досягнення бажаного рівня у вмісту в крові або в тканини або вихідна доза може бути нижчою оптимальної дози. 5. Приклади Приклад 1. Композиція препарату радезоліду гідрохлориду для внутрішньовенного введення: 2,778 мг/мл в формі вільної основи Розмір отриманої композиції, мл Інгредієнт Радезоліду гідрохлорид (кількість у вигляді гідрохлоридної солі) Безводна лимонна кислота Триосновний цитрат натрію (дигідрат) 5 % розчин декстрози (D5W) 1 N розчин гідроксиду натрію або фосфорної кислоти 1000 г композиції Мг/мл % (мас./мас.) Кількість (г)/маса композиції 3,009 0,30 % 3,009 4,00 0,40 % 4,000 1,22 0,12 % 1,220 Кількість до потрібного об'єму q. s. Кількість до потрібного значення рН q. s. До потрібного об'єму Кількість до потрібного значення рН 1007 3,5 (±0,1) Усього, мг 100,00 % 1007,000 Кінцеве значення рН Густина розчину 1,007 г/мл Активний фармацевтичний інгредієнт наданий в формі моногідрохлоридної солі, 3,009 мг солі = 2,778 мг активного інгредієнта в формі вільної основи Лимонний буфер, мМ 25,0 10 15 20 25 Методика 1. Наважку 5 % розчину декстрози для ін'єкції в кількості приблизно 80 % загальних маси завантажують у прийнятний контейнер. 2. До розчину додають необхідну кількість лимонної кислоти і триосновного цитрату натрію (дигідрату) і суміш перемішують до розчинення. Записують значення рН. 3. Нагрівають розчин до 35-43 °C. 4. При постійному нагріванні для підтримування температури розчину 35-43 °C додають HCl сіль радезоліду з поправкою на чистоту і змішують до розчинення. 5. Суміш охолоджують до температури 25 °C (±3). 6. Визначають значення рН розчину. Потрібне значення рН дорівнює 3,5 (±0,1). Цільове значення отримують доданням 1N розчину гідроксиду натрію або фосфорної кислоти. 7. Додають 5 % розчин декстрози для ін'єкції в кількості, достатній для отримання потрібної маси. 8. Визначають значення рН. Доводять значення рН до 3,5 (±), якщо значення рН виходить за межі заданого інтервалу. Записують кінцеве значення рН і масу розчину. 9. Фільтрують розчин (0,22 мкм) і заповнюють розчином пухирці. Приклад 2. Композиція препарату радезоліду гідрохлориду для внутрішньовенного введення: 2,778 мг/мл в формі вільної основи в 10 мМ буфері. 8 UA 111145 C2 Розмір отриманої композиції, мл Інгредієнт Радезоліду гідрохлорид (кількість у вигляді гідрохлоридної солі) Лимонна кислота (безводна, ММ = 192,12) Триосновний цитрат натрію (дигідрат) ММ = 294,10 Порошкоподібна декстроза 1000 г композиції Мг/мл % (мас./мас.) Кількість (г)/маса композиції 3,009 0,30 % 3,009 1,50 0,15 % 1,500 0,65 0,006 % 0,650 50 4,97 % q. s. Кількість до 1 N розчин гідроксиду натрію або Кількість до потрібного потрібного q. s. фосфорної кислоти значення рН значення рН Усього, мг 1007 100,00 % 1007,000 Кінцеве значення рН 3,5 (±0,1) Густина розчину 1,007 г/мл Активний фармацевтичний інгредієнт наданий в формі моногідрохлоридної солі, 3,009 RX-1741HCl солі = 2,778 мг активного інгредієнта в формі вільної основи Лимонний буфер, мМ 10,0 5 10 15 20 25 30 35 40 Методика 1. Наважку порошкоподібної декстрози для ін'єкції завантажують у відповідний контейнер. 2. Додають необхідну кількість лимонної кислоти і триосновного цитрату натрію (дигідрату) і суміш перемішують до розчинення. Записують значення рН. 3. Нагрівають розчин до 35-43 °C. 4. При постійному нагріванні для підтримування температури розчину 35-43 °C додають радезоліду HCl сіль з поправкою на чистоту і змішують до розчинення. 5. Суміш охолоджують до температури 25 °C (±3). 6. Визначають значення рН розчину. Потрібне значення рН дорівнює 3,5 (±0,1). Цільове значення досягають додаванням 1N розчину гідроксиду натрію або фосфорної кислоти. 7. Додають 5 % розчин декстрози для ін'єкції до потрібної маси. 8. Визначають значення рН. Доводять значення рН до 3,5 (±), якщо значення рН виходить за межі заданого інтервалу. Записують кінцеве значення рН і масу розчину. 9. Фільтрують розчин (0,22 мкм) і заповнюють розчином пухирці. ВКЛЮЧЕННЯ ОЗНАК ШЛЯХОМ ПОСИЛАННЯ Повні описи кожного з патентних документів, включаючи свідоцтва про внесення виправлень, заявки на патенти, наукові статті, урядові повідомлення, веб-сайти і інші посилання, вказані в даному описі, введені в даний опис у всій повноті для всіх цілей. ЕКВІВАЛЕНТИ Винахід може бути втілений в інших конкретних формах без виходу за рамки суті і об'єму даного винаходу або його основних характеристик. Отже, представлені вище варіанти здійснення винаходу повинні розглядатися у всіх аспектах як ілюстративні, а не як обмежуючі галузь даного винаходу, розкритого в описі. Таким чином, галузь застосування винаходу визначена в прикладеній формулі винаходу, а не в представленому вище описі, і мається на увазі, що всі зміни, які входять в значення і область еквівалентності формули винаходу, охоплюються нею. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Фармацевтична композиція, що містить: (a) радезолід або його фармацевтично прийнятну сіль, (b) буфер, що містить лимонну кислоту і сіль лимонної кислоти, (c) модифікатор рН, вибраний з гідроксиду натрію і фосфорної кислоти, і (d) воду. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де радезолід або його фармацевтично прийнятна сіль міститься у фармацевтично ефективній кількості. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, в якому радезолід або його фармацевтично ефективна сіль міститься в профілактично ефективній кількості. 9 UA 111145 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4. Фармацевтична композиція за п. 1, де вказана фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлоридну сіль. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, де фармацевтично прийнятнасіль являє собою радезоліду моногідрохлорид. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, де вказаний буфер включає лимонну кислоту і триосновний цитрат натрію. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, де вказаний модифікатор рН являє собою гідроксид натрію. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, де вказаний модифікатор рН являє собою фосфорну кислоту. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка додатково включає декстрозу. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, де вказаний радезолід або його фармацевтично прийнятна сіль в композиції складає від приблизно 0,01 % до приблизно 5 % за масою. 11. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, де радезолід або його фармацевтично прийнятна сіль в композиції складає від приблизно 0,1 % до приблизно 0,5 % за масою. 12. Композиція за будь-яким з пп. 1-10, де радезолід або його фармацевтично прийнятна сіль в композиції складає від приблизно 0,25 % до приблизно 0,40 % за вагою. 13. Фармацевтична композиція, яка містить 3,009 мг/мл радезоліду гідрохлориду, 4,00 мг/мл лимонної кислоти, 1,22 мг/мл триосновного цитрату натрію (дигідрату), достатню кількість (q. s.) 5 %-го розчину декстрози і достатню кількість (q. s.) 1N гідроксиду натрію або фосфорної кислоти, де рН в композиції складає 3,5±0,1. 14. Фармацевтична композиція, яка містить 0,30 мас. % радезоліду гідрохлориду, 0,40 мас. % лимонної кислоти, 0,12 мас. % триосновного цитрату натрію (дигідрату), достатню кількість (q. s.) 5 %-го розчину декстрози і достатню кількість (q. s.) 1N гідроксиду натрію або фосфорної кислоти, де рН в композиції складає 3,5±0,1. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-14 для внутрішньовенного введення. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-14 для ін'єкційного введення. 17. Спосіб лікування мікробної інфекції у пацієнта, який включає введення фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за допомогою одного з пп. 1-16. 18. Спосіб профілактики мікробної інфекції у пацієнта, який включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16. 19. Спосіб зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта, який включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16. 20. Фармацевтична композиція для лікування мікробної інфекції у пацієнта за будь-яким з пп. 116. 21. Фармацевтична композиція для профілактики мікробної інфекції у пацієнта за будь-яким з пп. 1-16. 22. Фармацевтична композиція для зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта за будь-яким з пп. 1-16. 23. Застосування радезоліду або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 для лікування мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення фармацевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції вказаному пацієнтові. 24. Застосування радезоліду або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 для запобігання мікробній інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції вказаному пацієнтові. 25. Застосування радезоліду або його фармацевтично прийнятної солі у виробництві фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-16 для зниження ризику мікробної інфекції у пацієнта, що включає введення профілактично ефективної кількості фармацевтичної композиції вказаному пацієнтові. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 17-19, де вказаний пацієнт є людиною або твариною. 27. Спосіб за будь-яким з пп. 17-19, де вказаний пацієнт є людиною. 28. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 20-22, де вказаний пацієнт є людиною або твариною. 29. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 20-22, де вказаний пацієнт є людиною. 30. Застосування за будь-яким з пп. 23-25, де вказаний пацієнт є людиною або твариною. 31. Застосування за будь-яким з пп. 23-25, де вказаний пацієнт є людиною. 10 UA 111145 C2 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 11