Застосування фармацевтичної композиції для одержання лікарського засобу для лікування головного болю, мігрені, нудоти та блювоти

1. Застосування для одержання лікарського засобу для лікування головного болю, мігрені, нудоти або блювоти сполуки загальної формули R5 2 (19) 1 3 28712 Дана корисна модель стосується одержання лікарських засобів для попередження або лікування головного болю, включаючи мігрень, але не обмежуючись мігренню, і для попередження або лікування блювоти, більш конкретно для полегшення симптомів мігрені, включаючи головний біль, нудоту й блювоту, але не обмежуючись цим. Термін "головний біль" використовують для опису різних наборів симптомів, що відрізняються за інтенсивністю від легкого дискомфорту до дуже важкого синдрому, відомого як "мігрень". Зважаючи на те, що мігрень є найбільш важкою й виснажливою формою головного болю, існує кілька інших типів головного болю, які виправдують обговорення з погляду поширеності, включаючи, але не обмежуючись цим, перед менструальний синдром (ПМС), пов'язаний з головними болями, і стан ранком після вживання алкоголю, звичайно названий похміллям. Такі симптоми, як головний біль, жар, озноб, нудота, м'язовий і нервовий біль, летаргія й інші, часто проявляються при синдромі, відомому як похмілля. Не представляючи погрози для життя, ПМС і похмілля можуть бути дуже неприємними, а також шкідливими, при знаходженні на роботі й дома. У цей час більшість звичайних способів лікування даних станів включають самостійний прийом НСПЗЗ (нестероїдні протизапальні засоби), болезаспокійливих засобів і інших приписань і ліків, що відпускають без рецепта. Наступні публікації представляють попередній рівень знань, що стосується головного болю взагалі й мігреней, зокрема, їхніх причин і способів їхнього лікування: [1. Capobianco "An overview of the diagnosis and pharmacologic treatment of migraine" Mayo Clin. Proc. (1996) 71:1055-1066. 2. Cohen "Migraine Headache and the Managed Care Formulary" Drugs Benefit Trends (1996) 8(8) 28-30, 33-34, 41. 3. Diamond, "Do Non-Steroidai Anti-Inflammatory Agents Have a Role in the Treatment of Migraine Headaches" Drugs (1989) 37:755-760. 4. Klapper, "Toward a standard drag formulary for the treatment of headache" Headache (1995) Apr., 225-227. 5. Kumar, "Recent advances in the acute management of migraine and cluster headaches" Journal of General Internal Medicine (1994) 9:339348. 6. Matthew, "Serotonin 1D (5-HT1D) agonists and other agents in acute migraine" Advances in Headache, (1997) 15(1): 61-81. 7. Pradalier, "Treatment Review: Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs in the Treatment and LongTerm Prevention of Migraine Attacks" Headache (1988) 28: 550-557. 4 8. Pryse-Phillips, "Guidelines for the diagnosis and management of migraine in clinical practice" Can. Med. Assoc. J. (1997) 156(9): 1273-1287. 9. Wilkinson, "Migraine and cluster headache their management with sumatriptan: a critical review of the current clinical experience" Cephalalgia (1995) 15:337-357]. Нижче представлені сучасні знання відносно мігреней і їхнього лікування. Мігрень являє собою сильний епізодичний головний біль, що характеризується однобічним інтенсивним пульсуючим головним болем, нудотою, блювотою, появою іскор світла, появою кольорів райдуги, порожніми плямами у полі зору й інших передчуттів і чутливістю до сві тла й звуків [Larson, E. David, M.D. Editor-in-Chief, "Mayo Clinic Family Health Book" 1994. pp.502-503]. Мігрень позначає групу симптомів, які можуть виникати разом. Найбільш відомим є головний біль із втратою працездатності, з однієї сторони або по всій голові, що може тривати від 2 до 72 годин. Даний біль звичайно описують як пульсуючий. Такі головні болі звичайно, але не завжди, пов'язані з відчуттям нудоти в шлунку або чутливістю до світла, звук у або руху тіла. Біль є дуже сильною й часто людина з мігренню повинна залишатися в ліжку. Фактори харчування, емоційні, гормональні й навколишні фактори можуть викликати напад. На практиці існують два типи мігрені. Найбільш загальний тип називають мігренню без аури (загальна мігрень) і він охоплює 85% всіх страждаючих. Другий, найбільш загальний тип, називають мігренню з аурою (класична мігрень), вона охоплює більшу частину із 15% страждаючих, що залишилися. Аура представляє порушення нервової системи, що часто передують головному болю. Люди, що страждають від мігрені, іноді одержують попереджувальний сигнал перед нападом. Деякі відчувають "а ур у", порушення функції головного мозку, що відбувається за двадцять-тридцять хвилин до нападу. Вони характеризується зоровими порушеннями, такими як спалахи світла й затемнене бачення, або відчуття в тілі уколів й голок, що діють на одну кінцівку або в одному боці. Дані порушення звичайно короткочасні й майже незмінно проходять, не залишаючи тривалих ефектів. Інші, страждаючі від мігрені, почувають "провісник", що з'являється за кілька годин або навіть за день до початку нападу. Симптоми можуть включати позіхання, утому, зміни настрою, бажання їсти й чутливість до світла (фотофобія), звуку (фонофобія), дотику й/або запахам. У більшості з тих, хто має провісника, тип і локалізація головного болю залишаються однаковими при кожному нападі мігрені. Інші загальні симптоми включають оніміння або відчуття поколювання навколо губ або рук, галюцинації, втрату мови, симптоми депресії, дратівливості (деякі люди 5 28712 6 прагнуть усамітнитися в темній кімнаті), трициклічні антидепресанти й вальпроат натрію, занепокоєння, нудоту або втрату апетиту, які можуть зменшувати, але не усувати, напади трапляються приблизно у 20% страждаючих від мігрені в деяких пацієнтів. Для інших людей, що мігрені. Такий же відсоток страждаючих від мігрені страждають від мігрені, і для тих, хто не втрачають зір у специфічних областях переносить побічних ефектів наявних ліків, (називається сліпа пляма або скотома) або бачать відсутні звичайні фармацевтичні препарати, які нерівне, мерехтливе або спалахуючи світло. демонструють терапевтичний ефект без важких Рідше зображення спотворюються, наприклад побічних ефектів. Таким чином, залишається об'єкти здаються менше або більше, ніж вони є. більша потреба в лікарських засобах, специфічних Мігрень є хронічним невиліковним щодо мігрені. порушенням. Не існує лабораторних тестів, що ОТС-аналгетики: виявлене, що при деяких допомагають діагностувати мігрень, але звичайно формах мігрені деякі пацієнти зазнають загальне її легко ідентифікувати по певному типу головного або часткове полегшення при використанні болю. Головні болі не представляють погрози для анальгетиків, що не вимагають рецепта, таких як життя й не існує доказу, що вони ведуть до інших ацетамінофен, аспірин, ібупрофен і інші порушень [Larson, E. David, M.D. Editor-in-Chief, нестероїдні протизапальні агенти, включаючи "Ma yo Clinic Family Health Book" 1994. pp.502-503]. напроксен і напроксеннатрій. Однак дані агенти, Часто не звертають уваги на важливість мігрені прийнятні самі по собі, рідко бувають ефективні в для здоров'я населення, імовірно, через її забезпеченні повного й швидкого полегшення всіх епізодичну природу й невелику смертність симптомів мігрені, особливо, якщо симптоми внаслідок даного порушення. Однак часто мігрень нападу вже включають нудоту й блювоту. Крім виводить із ладу, наносячи значний удар по того, початок їхньої дії уповільнено, так що соціальній активності й роботі. полегшення іноді не відбувається протягом, Поширеність мігрені відносно висока й, як щонайменше, декількох годин. говорять, становить приблизно 6% у чоловічого Ерготамінні ліки: одним з відомих способів населення й 18% у жіночого населення. Перевага лікування мігрені є прийом сполук, що мають мігрені в жінок з'являється після полової зрілості; у судинозвужувальні властивості, таких як багатьох пацієнток мігрень з'являється під час ерготаміни або ерготамін-подібні агенти. Однак менструацій, а при вагітності відбувається ерготамін є неселективним судинозвужувальним поліпшення. Визначено, що тільки в США агентом, що звужує кровоносні судини у всьому приблизно 35 мільйонів чоловік страждають від організмі й має небажані й потенційно небезпечні мігрені. У деяких людей напади мігрені можуть побічні ефекти. Ерготаміни не слід застосовувати траплятися щотижня; інші можуть мати менш пацієнтам з периферичним судинним одного епізоду в рік [Griffith, H. Winter, M.D., "Allзахворюванням, коронарним серцевим New Third Edition Complete Guide to Symptoms, захворюванням, гіпертензією, порушеною IIIness & Surgery" July 1995. p.425]. функцією печінки або нирок, важкою сверблячкою Існує кілька схвалених терапевтичних або сепсисом. Вони також протипоказані вагітним лікарських засобів від мігрені. Лікування багатьох жінкам або тим, хто збирається завагітніти. Як пацієнтів, що мають періодичні мігрені, звичайно повідомляється, нудота й блювота включає прості анальгетики (звичайно в комбінації спостерігаються в 10% пацієнтів, що приймають із протиблювотним засобом, але такі засоби терапевтичні дози ерготаміну. Гострий ерготизм є мають обмежене значення), нестероїдні побічним ефектом препаратів ріжків, що протизапальні агенти або специфічні агенти, такі надзвичайно важко протікає і характеризується як ерготаміни або тріптани. Будучи не більш ніж важким центральним і периферичним звуженням спорадно ефективною, традиційна практика судин, що іноді приводить до ампутації кінцівок визнає, що ліки проти мігрені, як думають, і/або пальців, підданих впливу, нудоті, блювоті, спочатку полегшують мігрень, переважно діареї, колькам, головному болю, запамороченню, викликаючи звуження судин. На жаль, дана парестезії й, можливо, конвульсивним нападам. традиційна практика визнає, що ліки від мігрені Хронічний ерготизм характеризується супроводжуються істотними негативними перемежованою кульгавістю, м'язовими болями, побічними ефектами, які пов'язані з надлишковою онімінням і холодними кінцівками, а також іншими вазоактивністю в областях організму, не шлунково-кишковими побічними ефектами й включених у патогенез мігрені. Дана дистанційна ефектами на центральну нервову систему (ЦНС). вазоактивність представляє ефект, що не має Є способи лікування, які включають введення терапевтичної користі для лікування мігрені. Такі високої дози кофеїну із препаратами ріжків або вазоактивні лікарські засоби дійсно протипоказані інших фармакологічних агентів. Крім того, пацієнтам, що мають серцево-судинні препарати ріжків і кофеїн потенційно викликають захворювання або піддані ризику серцевозвикання з добре підтвердженими симптомами судинних захворювань, таких як гіпертензія, синдрому скасування. коронарне артеріальне захворювання або Триптанові лікарські засоби (агоністи периферичні судинні захворювання. Іншими серотоніну): інший спосіб лікування представляє відомими істотними побічними ефектами є біль у введення більше нових терапевтичних агентів, грудній клітині або тиск, припливи, розповсюджене відомих як агоністи серотоніну або агоністи 5відчуття дзенькоту у вухах, н удота, блювота, біль у гідрокситриптаміну (5-НТ). Перший з даного ногах і руках, астенія, сонливість і запаморочення. сімейства суматриптан, без сумніву, є істотним Профілактичні агенти, такі як бета-блокатори, поліпшенням у терапії мігрені. Суматриптан 7 28712 8 сукцинат продається під товарним знаком думають, присутні також у центральній нервовій IMITREX від Glaxo Wellcome Inc. Незважаючи на системі. застосовність суматриптану при лікуванні мігрені, Таким чином, існує потреба в безпечному й він має деякі обмеження, наприклад низьку ефективному протиблювотному агенті й біологічну доступність при пероральному прийомі, стимуляторі шлункової мобільності при відсутності часті рецидиви головного болю й протипоказання небажаних побічних ефектів відомих для пацієнтів з коронарним артеріальним протиблювотних засобів, який діє через різні захворюванням. рецептори ЦНС. Основним механізмом дії триптанів при мігрені [WO98/13036] розкриває застосування є звуження розширених черепних похідних S-алкілізотіоуронія, включаючи деякі нові екстрацеребральних кровоносних судин. Крім того, сполуки, як лікарські засоби для підвищення триптани можуть знижувати вивільнення артеріального кров'яного тиску або для захисту нейропептидів і транссудацію білків плазми крізь пацієнтів від гіпероксії. Дані сполуки пропонуються дуральні судини й центрально інгібувати для лікування гострої гіпотензії, наприклад проходження імпульсу усередині шокових станів, і хронічної артеріальної гіпотензії тригеміноваскулярної системи. або отруєння киснем. Даний винахід Взагалі допомога при мігрені ускладнена представлений на прикладі гіпертензивної дії Sвідсутністю єдиної терапії, ефективної для всіх етилізотіоуронія діетилфосфату при різних пацієнтів з однаковим типом мігрені, і необхідністю умовах. Однак в [WO98/13036] не описано й не вибирати призупиняючий або профілактичний пропонується застосування похідних Sспосіб лікування для таких мігреней. Додаткові алкілізотіоуронія для лікування головного болю, ускладнення включають загальноприйняте мігрені або нудоти й блювоти. застосування ліків, які при тривалому використанні Випадково розкрито, що похідні солі Sвикликають залежність, таких як алкалоїд ріжків алкілізотіоуронія, які відомі як гіпертензивні агенти, ерготамін. Іншим важливим міркуванням є те, що також високо ефективні при полегшенні головного при загальноприйнятому застосуванні більш болю взагалі й симптомів мігрені, зокрема. При ефективні агенти проти мігрені, наприклад використанні даної корисної моделі на практиці препарати ріжків, метисергід, при тривалому виявлено також, що дані похідні солі Sвикористанні дають важкі побічні ефекти, які алкілізотіоуронія ефективні при лікуванні нудоти й обмежують застосування. блювоти. Пацієнти з мігренню успішно проходили Таким чином, існує потреба в одержанні лікування S-етилізотіоуронія діетилфосфатом з ефективного лікарського засобу для полегшення дозами несподівано меншими, чим потрібно для або лікування симптомів мігрені, який можна антигіпотензивного застосування. Лікування, застосовувати або до нападу, наприклад, на фазі почате на піку нападу мігрені, стійко показує аури, або під час нападу, так, щоб швидко полегшення протягом 60хв. після прийому ліків. У полегшити симптоми мігрені протягом нападу, і деяких випадках повідомляється про істотне який не дає побічних ефектів. поліпшення приблизно протягом 15хв. Особливо важливим застосуванням Таким чином, для лікування головного болю, протиблювотних агентів є попередження й мігрені, нудоти й блювоти з представлена лікування нудоти й блювоти, пов'язаних з фармацевтична композиція, що включає як хіміотерапією раку. Блювота представляє добре активний інгредієнт сполуку загальної формули І: відомий і побічний ефект, що часто зустрічається, R5 протиракових хіміотерапевтичних агентів, таких як R1 R4 N цисплатин. Він викликає серйозні проблеми при + C S хіміотерапії раку, і в деяких пацієнтів блювота є A R2 N настільки важкою, що терапію доводиться переривати. Тому для полегшення даного R3 , побічного ефекту протиракового Формула (І) хіміотерапевтичного агента часто приймають де R1 представляє лінійний або розгалужений, протиблювотні агенти. Використовувані насичений або ненасичений алкілен, який включає протиблювотні агенти часто представляють від одного до восьми атомів вуглецю, похідні бензаміду, такі як метокпопрамід, що має необов'язково заміщений одним або більше активність антагоніста допаміну. З погляду заступниками, обраними із групи, яка складається активності антагоністів допаміну, похідні з галогену, первинного, вторинного й третинного бензаміду, такі як метоклопрамін, самі по собі аміну, первинного, вторинного й третинного демонструють серйозні й небажані побічні ефекти, спирту, або перерваний одним або більше такі як екстрапірамідальні ефекти, наприклад гетероатомами, обраними із групи, яка запізнілу дискінезію, гостру дистонію, акатизію й складається із О, N і S; тремор. R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє Фізіологічно прийнятні солі карбазолонів водень, гідрокси, лінійний або розгалужений описані [в патенті США 5578628] як сильнодіючі нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий протиблювотні засоби, які є селективними алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий антагоністами 5-гідрокситриптаміну (5-НТ) на алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, нейронних 5-НТ-рецепторах типу розташованих на циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, закінченнях первинних аферентних нервів і які, як ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, 9 28712 10 карбоалкіпарілокси, алкілсульфоксид, заступниками, обраними із групи, яка складається арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, з галогену, первинного, вторинного й третинного алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, аміну, первинного, вторинного й третинного тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; спирту, або перерваний одним або більше гетероатомами, обраними із групи, яка Аq представляє фізіологічно прийнятний аніон, складається з О, N і S; разом з фармацевтично прийнятним носієм або R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє розріджувачем. водень, гідрокси, лінійний або розгалужений Фізіологічно прийнятний аніон представляє нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий аніон, отриманий з фосфоровміщуючо ї кислоти, алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий більш переважно групу, яка складається з аніона, алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, отриманого зі складного ефіру або аміду циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, фосфорної кислоти, найбільше переважно аніон, ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, отриманий з моно- або діалкілового ефіру карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, фосфоровміщуючої кислоти. арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, Лікування пацієнта, який страждає від алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, головного болю, мігрені або нудоти, тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; забезпечується введенням фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну Аq представляє фізіологічно прийнятний аніон, кількість сполуки загальної формули (І): з фармацевтично прийнятним носієм або R5 розріджувачем. Згідно з ознаками інших варіантів даної 1 R R4 N корисної моделі фізіологічно прийнятний аніон + C S обраний із групи, що включає аніон A R2 N фосфоровміщуючої кислоти, ефіру фосфоровміщуючої кислоти, аміду R3 , фосфоровміщуючої кислоти, ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, Формула (І) бензолсульфонат, бітартарат, бісульфат, бутират, де R1 представляє лінійний або розгалужений, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, насичений або ненасичений алкілен, що включає гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, від одного до восьми атомів вуглецю, гексаноат, фумарат, 2-гідроксиетансульфонат, необов'язково заміщений одним або більше ізотіонат, лактат, малєат, метансульфонат, заступниками, обраними із групи, яка складається нікотинат, 2-нафтапінсульфонат, оксалат, з галогену, первинного, вторинного й третинного пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, півалат, аміну, первинного, вторинного й третинного пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, глутамат, спирту, або перерваний одним або більше бікарбонат, пара-толуолсульфонат, хлорид, гетероатомами, обраними із групи, яка бромід, йодид і ундеканоат. складається із О, N і S; Згідно з описаними нижче, прийнятими R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє кращими варіантами даної корисної моделі водень, гідрокси, лінійний або розгалужений фізіологічно прийнятний аніон представляє аніон нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий фосфоровміщуючої кислоти, більш переважно алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий груп у, яка складається з аніонів ефіру або аміду алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, фосфорної кислоти, найбільше переважно аніон циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, моно- або діалкілового ефіру фосфоровміщуючої ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, кислоти. карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, Згідно з ознаками інших варіантів лікарський арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, засіб упакований і ідентифікований як такий, що алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, має активність проти головного болю, проти тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; мігрені або проти блювоти. Аq представляє фізіологічно прийнятний аніон. Згідно з ознаками інших варіантів сполука Процес одержання лікарського засобу від обрана із групи, що включає: головного болю, мігрені або нудоти включає S-метилізотіоуронію метилфосфіт; стадію змішування у якості активного інгредієнта S-метилізотіоуронію диметилфосфат; сполуки загальної формули (І): S-етилізотіоуронію метафосфат; R5 S-етилізотіоуронію етилфосфіт; S-етилізотіоуронію діетилфосфат; 4 R1 R N S-пропілізотіоуронію пропілфосфіт; + C S S-ізопропілізотіоуронію метафосфат; A R2 N S-ізопропілізотіоуронію ізопропілфосфіт; S-бутилізотіоуронію дибутилфосфат; R3 S-ізобутипізотіоуронію ізобутилфосфіт. Формула (I) Згідно з ознаками інших варіантів лікарський де R1 представляє лінійний або розгалужений, засіб проти головного болю, проти мігрені, проти насичений або ненасичений алкілен, що включає нудоти або блювоти виготовлений для від одного до восьми атомів вуглецю, перорального або парентерального способу необов'язково заміщений одним або більше прийому. Серед препаратів для парентеральних 11 28712 12 способів введення особливо кращі препарати Згідно з ознаками інших варіантів стадію придатні для ін'єкцій, під'язичного, черезшкірного введення сполуки здійснюють під час, або до введення, введення через слизувату оболонку або нападу нудоти. Фахі вцям зрозуміло, що шляхом інгаляції. пероральний прийом може бути менш бажаний Згідно з ознаками інших варіантів лікарський після появи нудоти. засіб проти мігрені виготовлений у вигляді Дана корисна модель успішно виправляє таблеток або капсул. недоліки відомих у цей час лікарських засобів, Згідно з ознаками інших варіантів кожна забезпечуючи ефективну сполуку для лікування таблетка або капсула включає від 10 до 300мг й/або полегшення симптомів головного болю, сполуки. зокрема мігрені, або нудоти. Дана краща сполука Згідно з ознаками інших варіантів кожна не має явних побічних ефектів і, як показано, є таблетка або капсула включає від 20 до 200мг сильнодіючим при низьких дозах і дає сполуки. терапевтичний/полегшуючий ефект протягом Згідно з ознаками інших варіантів кожна короткого періоду часу в порівнянні з лікарськими таблетка або капсула включає від 30 до 80мг засобами, що продаються в цей час. сполуки. Дана корисна модель стосується застосування Лікарський засіб має бути упакований й похідних S-алкілізотіоуронія для лікування ідентифікований як такий, що має активність проти головного болю, зокрема мігрені, або нудоти й головного болю, мігрені, нудоти або блювоти. блювоти. Композиції даної корисної моделі Згідно з кращими варіантами терапевтично ефективні для запобігання або полегшення ефективна кількість становить від 0,1 до 3мг/кг блювоти, пов'язаної з мігренню або іншими ваги тіла. медичними станами, такими як хіміотерапія або Згідно з іншими варіантами терапевтично радіотерапія, а також інших симптомів мігрені, ефективна кількість становить від 0,4 до 1,6мг/кг включаючи фонофобію й фотофобію. Раніше було ваги тіла. відомо, що дані сполуки впливають на Згідно з іншими найбільш прийнятними артеріальний кров'яний тиск у випадках гострої варіантами терапевтично ефективна кількість гіпотензії (наприклад, після крововиливу, травми, становить від 0,5 до 1,2мг/кг ваги тіла. шоку або отруєння). Згідно з ознаками інших варіантів Перед докладним поясненням, щонайменше, терапевтично ефективну кількість вибирають одного варіанта даної корисної моделі варто таким чином, щоб протягом періоду меншого 60хв. розуміти, що дана корисна модель не обмежена у після введення відбувалося істотне полегшення своєму застосуванні деталями, зазначеними у симптомів мігрені. подальшому описі або представленими в розділі Згідно з деякими кращими варіантами сполуку "Приклади". Дана корисна модель може мати інші приймають після появи симптомів головного болю, варіанти або може бути здійснена на практиці або зокрема мігрені, або нудоти. виконана іншими способами. Також варто Згідно з іншими варіантами сполуку розуміти, що використовувана тут фразеологія й приймають при нападі головного болю, зокрема термінологія служать для описових цілей і не мігрені, або нудоти. повинні розглядатися як обмежувальні. Зрозуміло, що тому, що мігрень представляє Застосовуваний тут термін "мігрень" розуміють найбільш важку форму головного болю, описане у широкому змісті як, включений вид головного лікування підходить також для інших типів болю, який характеризується незвичайно сильним, головного болю і нудоти, включаючи, але не однобічним пульсуючим головним болем, що обмежуючись цим, ПМС або пов'язані з похміллям триває протягом 4-72год., і який може включати головні болі й нудоту. Це є особливо підходящим, один або більше наступних симптомів: нудоту, завдяки незначним побічним ефектам, блювоту, чутливість до світла й/або звукам з або спостережуваним у людей, що застосовують без попередньої "аури" і візуальної фотофобії композиції й способи даного винаходу. (наприклад, порушення зору). Сполуки формули (І) інгібують блювоту. Отже, Згідно з одним аспектом даної корисної моделі дані сполуки також можуть бути застосовані як забезпечений лікарський засіб проти головного протиблювотні агенти, наприклад для болю, мігрені, нудоти або блювоти, що включає у попередження блювоти, індукованої якості активного інгредієнту сполуку загальної протираковими хіміотерапевтичними агентами, формули (І): R5 такими як цисплатин. Також можна особливо відзначити лікування блювоти, індукованої R1 R4 N опроміненням. Таким чином, сполуки формули (І) + C S можна застосовувати для профілактики блювоти, A R2 N індукованою радіаційною терапією, наприклад опроміненням грудної клітини або черевної R3 , порожнини, як при лікуванні раку; або при 1 де R представляє лінійний або розгалужений, лікуванні променевої хвороби. Зрозуміло, що насичений або ненасичений алкілен, який включає сполуки формули (І) можна застосовувати від одного до восьми атомів вуглецю, профілактично, і в даному описі посилання на необов'язково заміщений одним або більше лікування включають як профілактичне лікування, заступниками, обраними із групи, яка складається так і полегшення гострих симптомів. з галогену, первинного або вторинного аміну, 13 28712 14 первинного або вторинного спирту, або обмежені цим, циклопропіл, циклопентил, перерваний одним або більше гетероатомами, циклогексил і подібні. обраними із групи, яка складається із О, N і S; Використовуваний термін "циклоалкілалкіп" R2, R3, R4 і R5, кожний незалежно представляє стосується циклоалкільних груп, приєднаних до водень, гідрокси, лінійний або розгалужений нижчого алкільного радикала, що включає, але не нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий обмеженим цим, циклогексилметил. алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий Зазначений для R-замісників термін алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, "алкоксиалкіл" переважно позначає групу, яка циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, містить усього 1-22 атома вуглецю. Як приклад ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, можна вказати метоксиетил, метоксипропіл, карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, метоксибутил, етоксиетил, етоксипропіл, арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, етоксибутил, н-пропоксиетил і ізо-пропоксиетил. алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, Використовуваний термін "алкокси" стосується тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; алкільної групи, приєднаної до вихідної молекулярної групи через атом кисню. Аq представляє фізіологічно прийнятний аніон, Використовуваний термін "алкоксиапкокси" разом з фармацевтично прийнятним носієм або стосується алкоксигрупи, приєднаної до вихідної розріджувачем. молекулярної групи через апкоксигрупу. Переважно фізіологічно прийнятний аніон Використовуваний термін "галоген" стосується отриманий, без обмеження, з фосфоровміщуючої І, Вr, Сl або F. кислоти, групи, яка містить аніон, отриманий з Використовуваний термін "карбокси" фосфоровміщуючої кислоти, ацетат, адипат, стосується радикала -СООН. Термін "ефір" альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, стосується -COOR; термін амід стосується – бензолсульфонат, бітартарат, бісульфат, бутират, СОNН2, -CONHR або -CONR2. Термін "ціано" камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, стосується радикала -CN. гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, Фосфорвміщуючі й інші солі 3-алкілізотіоуронія гексаноат, фумарат, гідрохлорид, 2синтезують різними способами, добре відомими в гідроксиетансульфонат, ізотіонат, лактат, малєат, даній області, наприклад алкілуванням метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, тіосечовини підходящими триалкілфосфатами або оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенілпропіонат, діалкілфосфітами при нагріванні в органічному півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, розчиннику. фосфа т, глутамат, бікарбонат, параНе виключаючи інших варіантів, які наведені толуолсульфонат, хлорид, бромід, йодид і нижче, S-етилізотіоуронія діетилфосфат є в цей ундеканоат. час кращою сполукою для лікування головного Згідно з описаними нижче іншими варіантами болю, зокрема мігрені, і нудоти або блювоти. Інші фізіологічно прийнятний аніон представляє аніон приклади похідних S-алкілізотіоуронія, які можна фосфоровміщуючої кислоти, більш переважно застосовувати для лікування мігрені, згідно з груп у, яка складається з аніонів ефіру або аміду даним винаходом включають, але не обмежені фосфорної кислоти, найбільше переважно аніон цими, S-метилізотіоуронія метилфосфіт, Sмоно- або діалкілового ефіру фосфоровміщуючої метилізотіоуронія диметилфосфат, Sкислоти. етилізотіоуронія метафосфат, S-етилізотіоуронія Використовуваний в описі й у формулі етилфосфіт, S-етилізотіоуронія діетилфосфат, Sкорисної моделі термін "алкілен" позначає пропілізотіоуронія пропілфосфіт, Sнасичений або ненасичений вуглеводневий ізопропілізотіоуронія метафосфат, Sланцюг, включаючи лінійний або розгалужений ізопропілізотіоуронія ізопропілфосфіт, Sалкіл, алкеніл або алкініл. бутилізотіоуронія дибутилфосфат і SВикористовуваний термін "алкіл" позначає ізобутилізотіоуронія ізобутилфосфі т. насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 Відомо, що дані сполуки безпечні для людини, до 30, переважно від 1 до 6 атомів вуглецю, такий тому що в даній області добре відомо, що як, але не обмежуючись цим, метил, етил, нфосфорвміщуючі похідні 8-алкілізотіоуронія мають пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, ннизьку токсичність, а їх LD50 (50% летальна доза) пентил, н-гексил і подібні. Використовуваний становить величину в діапазоні 100-1000мг/кг, що термін "алкіл" також читається в галогеналкілах, значно вище терапевтичних доз даних сполук. які містять атоми галогенів. Алкіл також включає Лікарські препарати даної корисної моделі гетероалкіл з гетероатомами сірки, кисню й азоту. проти головного болю, проти мігрені, проти нудоти Використовувані терміни "алкеніл" і "алкініл" або блювоти переважно упаковані й позначають лінійні або розгалужені вуглеводневі ідентифіковані як такі, що мають зазначену групи, що мають від 2 до 12 атомів вуглецю, з активність. Така ідентифікація може бути ненасиченим подвійним або потрійним зв'язком, надрукована, наприклад, на вкладиші упаковки з відповідно, такі як вініл, алліл, пропаргіл, 1метилвініл, бут-1-еніл, бут-2-еніл, бут-2-ініл, 1лікарським засобом або на пакеті або контейнері, який містить лікарський засіб. метилбут-2-еніл, пент-1-еніл, пент-3-еніл, 3Сполуку даної корисної моделі можна вводити метилбут-1-ініл, 1,1-диметилалліл, гекс-2-еніл і 1пацієнтові саму по собі або у вигляді метил-1-етилалліл. фармацевтичної композиції, де вона змішана з Використовуваний термін "циклоалкіл" позначає циклічні радикали, що включають, але не підходящими носіями або наповнювачами. 15 28712 16 Використовуване вираження "фармацевтична підходящі допоміжні засоби, якщо потрібно, і композиція" стосується препарату однієї або одержуючи таблетки або ядра драже. більше описаних сполук або їх фізіологічно Підходящими є, зокрема, такі наповнювачі як види прийнятних солей або проліків із іншими хімічними цукру, включаючи лактозу, сахарозу, манніт або компонентами, такими як фізіологічно прийнятні сорбіт; препарати целюлози, такі як, наприклад, носії й наповнювачі. Задача фармацевтичної кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, композиції полегшити введення сполуки в рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, організм. желатин, трагакантова камедь, метилцелюлоза, Термін "проліки" стосується агента, що гідроксипропілметилцелюлоза, перетворюється in vivo в активні вихідні ліки. натрійкарбометилцелюлоза й/або фізіологічно Проліки часто корисні, тому що в деяких випадках прийнятні полімери, такі як полівінілпіролідон. їх можна вводити легше, ніж вихідний лікарський Якщо потрібно, можна додати розпушувачі, такі як засіб. Наприклад, вони можуть бути біологічно поперечно-зшитий полівінілпіролідон, агар або доступні при пероральному прийомі, тоді як вихідні альгінова кислота або її солі, такі як альгінат ліки такими не є. Проліки також можуть мати натрію. кращу розчинність у порівнянні з вихідними ліками На ядра драже наносять підходящі покриття. у фармацевтичній композиції. Для цієї мети можна використати концентрований Термін "наповнювач" стосується інертної розчин цукру, що може необов'язково містити речовини, доданої до фармацевтичної композиції гуміарабік, тальк, полівінілпіролідон, гель для додаткового полегшення введення сполуки. карбопола, поліетиленгліколь, діоксид титану, Не обмежуючі приклади наповнювачів включають розчини глазурі й підходящі органічні розчинники карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри й або суміші розчинників. До таблеток або покриття крохмалі, похідні целюлози, желатин, рослинні драже можна додавати барвники або пігменти для масла й поліетиленгліколі. ідентифікації або характеристики різних комбінацій Фармацевтичні композиції можуть також доз активних сполук. включати один або більше додаткових інгредієнтів, Фармацевтичні композиції, які можна таких як, але, не обмежуючись цим, застосовувати перорально, включають тверді загальновідомі агенти проти мігрені. (push-fit) капсули з желатину, а також м'які закриті Фармацевтичні композиції даної корисної капсули, зроблені з желатину й пластифікатора, моделі можна одержувати відомими в даній такого як гліцерин або сорбіт. Тверді (push-fit) області способами, наприклад звичайним капсули можуть містити активні інгредієнти в змішуванням, розчиненням, гранулюванням, суміші з наповнювачем, таким як лактоза, перемелюванням, розпиленням, одержанням зв'язуючими, такими як крохмалі, агентами що драже, розтиранням, емульгуванням, одержанням змазують, такими як тальк або стеарат магнію, капсул, способом захоплення або ліофілізації. необов'язково стабілізаторами. У м'яких капсулах Таким чином, фармацевтичні композиції для активні сполуки можуть бути розчинені або застосування згідно з даною корисною моделлю суспендовані в підходящих рідинах, таких як жирні можна одержувати звичайним способом, масла, вазелінове масло або рідкі використовуючи один, або більше, фізіологічно поліетиленгліколі. Крім того, можна додавати прийнятних носіїв, включаючи наповнювачі й стабілізатори. Всі препарати для перорального допоміжні засоби, які полегшують переробку прийому повинні бути дозовані підходящим для активних сполук у препарат, який можна обраного способу введення чином. застосовувати фармацевтично. Точний склад Композиції для трансбукального застосування залежить від обраного способу прийому. можуть мати форму таблеток або коржів, Для ін'єкції сполуки даної корисної моделі отриманих звичайним способом. можна приготувати у водяному розчині, переважно Сполуки для застосування згідно з даною у фізіологічно сумісних буферах, таких як розчин корисною моделлю, що вводять шляхом інгаляції, Хенка, розчин Рінгера або буфер фізіологічного звичайно доставляють у вигляді аерозольного розчину. Для введення через слизувату оболонку спрея з контейнера, що знаходиться під тиском, в препараті використовують змочувальний або розпилювача із застосуванням підходящого реагент, що підходить для проникання через пропелента, наприклад дихлордіфторметана, даний бар'єр. Такі змочувальні реагенти, трихлорфторметана, дихлортетрафторетана або наприклад ДМСО або поліетиленгліколь, широко діоксида вуглецю. У випадку аерозолю під тиском відомі в даній області. дозовану одиницю можна визначити, Сполуки для перорального прийому можна забезпечуючи контейнер клапаном, що подає легко одержати, комбінуючи активні сполуки з виміряну кількість. Можна одержати капсули й фармацевтично прийнятними носіями, добре картриджі, наприклад з желатину для відомими в даній області. Такі носії дають застосування в інгаляторі або інсуфляторі, що можливість готовити сполуки даного винаходу у містять порошкову суміш сполуки й підходящої вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль. гелів, сиропів, паст, суспензій і подібного для Фармацевтичні композиції для ковтання пацієнтом. Фармакологічні препарати парентерального введення включають водяні для перорального застосування можна одержати, розчини активного препарату у водорозчинній використовуючи твердий наповнювач, формі. Крім того, можна одержувати суспензії необов'язково перемелюючи отриману суміш і активних сполук у вигляді відповідних масляних обробляючи суміш гранул, додаючи потім суспензій для ін'єкцій. Підходящі ліпофільні 17 28712 18 розчинники або носії включають жирні масла, такі тижнів або доти, поки не буде досягнуте зцілення як кунжутне масло, або синтетичні ефіри жирних або ослаблення хворобливого стану. кислот, такі як етилолєат, тригліцериди або Кількість прийнятої композиції, звичайно, ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть залежить від пацієнта, що піддається лікуванню, містити речовини, які підвищують в'язкість важкості захворювання, способу введення, думки суспензії, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, лікаря й ін. сорбіт або декстран. Необов'язково суспензії Таблетки або капсули з уповільненим можуть також містити підходящі стабілізатори або вивільненням активної речовини, які містять Sагенти, що підвищують розчинність даних сполук, алкілізотіоуроній, можуть застосовува ти до та дозволяють одержувати розчини з високими нападу, наприклад, люди, що збираються концентраціями. проходити хіміотерапію або інші способи Альтернативно, активний інгредієнт може бути лікування, які, як відомо, викликають нудоту або у вигляді порошку для одержання перед блювоту, жінки, які знають, що їх застосуванням складу з підходящим носієм, передменструальний період звичайно наприклад зі стерильною водою, що не містить супроводжується нудотою або мігренню, або пірогенів. пацієнти, які відчувають "аур у" і можуть Сполуки даної корисної моделі можна також ідентифікувати її як стан, що передує мігрені. одержати у вигляді композицій для ректального Також таблетку або капсулу можна одержати застосування, таких як супозиторії або утримуючі таким чином, щоб частина активного інгредієнта клізми, використовуючи, наприклад, звичайні вивільнялася відразу, забезпечуючи початкове основи для супозиторіїв, такі як масло какао або полегшення мігрені, а інша частина вивільнялася інші гліцериди. повільно й виміряними кількостями. Фармацевтичні композиції, які застосовуються Використовуваний термін "початкове для одержання зазначених лікарських засобів, полегшення мігрені" позначає зменшення або можуть також містити підходящу тверду речовину знищення симптомів мігрені протягом попередньо носія або наповнювача гелевої фази. Приклади визначеного періоду часу після введення, зокрема таких носіїв або наповнювачів включають, але не в даному винаході приблизно протягом 10-60хв. обмежені цим, карбонат кальцію, фосфат кальцію, після введення. різні види цукру, крохмалі, похідні целюлози, Кожна таблетка або капсула даної корисної желатин і полімери, такі як поліетиленгліколі. моделі переважно містить від 10 до 300мг, більш Фармацевтичні композиції, що підходять для переважно від 20 до 200мг, найбільш переважно застосування в контексті даної корисної моделі, від 30 до 80мг активної сполуки (похідного Sвключають композиції, де активні інгредієнти алкілізотіоуронія). Використовуване вираження утримуються в кількості, ефективній для "приблизно" позначає ±20%. досягнення призначеної мети. Більш конкретно, Лікарський засіб проти головного болю, терапевтично ефективна кількість має на увазі мігрені, нудоти й блювоти одержують змішуванням кількість сполуки, ефективну для запобігання, у якості активного інгредієнту сполуки загальної зм'якшення або полегшення симптомів формули (І): R5 захворювання пацієнта, що піддається лікуванню. Визначення терапевтично ефективної кількості 4 R1 R N повністю знаходиться у межах можливостей + C S A фа хівця в даній області, особливо у світлі R2 N представленого докладного опису. Токсичність і терапевтичну ефективність R3 , описаних сполук можна визначити за 1 де R представляє лінійний або розгалужений, стандартними фармацевтичними методиками у насичений або ненасичений алкілен, що включає клітинних культурах або на експериментальних від одного до восьми атомів вуглецю, тваринах, наприклад, визначаючи ІС50 необов'язково заміщений одним або більше (концентрацію, що забезпечує 50% інгібування) і заступниками, обраними із групи, яка складається LD50 (летальну дозу, яка викликає смерть у 50% з галогену, первинного або вторинного аміну, досліджуваних тварин) для розглянутої сполуки. первинного або вторинного спирту, або Дані, отримані з експериментів на клітинних перерваний одним або більшою кількістю культурах і з досліджень на тварин, можна гетероатомів, обраних із групи, яка складається із використати при визначенні діапазону дозування О, N і S; для застосування людиною. Дозування можна R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє варіювати залежно від використовуваної водень, гідрокси, лінійний або розгалужений дозованої форми й способу прийому. Точний нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий склад, спосіб прийому й дозування може вибрати алкеніл, лінійний або розгалужений нижчий лікар, беручи до уваги стан пацієнта [див., алкініл, нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, наприклад, Fingl та ін. 1975, в "The Pharmacological циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, Basis of Therapeutics", Ch.1, p.I]. ціано, сульфоніл, галогеналкіл, карбоарілокси, Залежно від важкості й сприйнятливості карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, підлягаючому лікуванню стану дозування може арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, також представляти разове введення композиції з алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, повільним вивільненням активної речовини при тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; курсі лікування від декількох днів до декількох 19 28712 20 фокусування зору. Показано, що даний лікарський Аq представляє фізіологічно прийнятний аніон, засіб має швидку й пролонговану дію. Крім того, разом з фармацевтично прийнятним носієм або швидкий тип дії передбачає швидку абсорбцію розріджувачем. ліків. Також відсутні явні побічні ефекти. Лікарський засіб має бути упакований й Дані результати вкрай несподівані. У даному ідентифікований як такий, що має активність проти відношенні зрозуміло, що визнані ліки від мігрені головного болю, мігрені, нудоти й блювоти, як діють швидше всього при введенні описано вище. Ідентифікація лікарського засобу як парентеральним способом. Також незалежно від агента проти головного болю, зокрема проти способу введення часто не одержують мігрені або блювоти, є новою вказівкою для терапевтичного полегшення мігрені, застосовуючи похідних S-алкілізотіоуронія, які відомі як визнані ліки від мігрені. При пероральному прийомі гіпертензивні агенти й раніше не застосовувалися визнані ліки від мігрені діють значно повільніше, з метою лікування або полегшення симптомів ніж у випадку, коли головний біль є продовженням головного болю, мігрені або нудоти. фізіологічного ланцюга подій, які викликали Лікування головного болю, мігрені або нудоти вихідний головний біль, або новим головним здійснюють шляхом введення пацієнтові болем внаслідок іншої або повторної, але терапевтично ефективної кількості сполуки незв'язаної схованої патології. Можливо також, що загальної формули (I): після головного болю настає реакція на R5 терапевтичні агенти, які спочатку успішно діють по 4 R1 R N лікуванню початкових симптомів мігрені. Терміни + C S "рикошетна", "рецидивна", "повторювана", A R2 N "наступна" або "вторинна" (як визначений нижче) вважають синонімами, які використовують, не R3 , маючи на увазі механізму або причини головного де R1 представляє лінійний або розгалужений, болю при мігрені. насичений або ненасичений алкілен, який включає Згідно з наведеними звітами дане явище не від одного до восьми атомів вуглецю, спостерігається при прийманні S-етилізотіоуронія необов'язково заміщений одним або більше діетилфосфата. заступниками, обраними із групи, яка складається Щодо цього слід зазначити, що напади мігрені з галогену, первинного або вторинного аміну, пов'язані з розширенням кровоносних судин у первинного або вторинного спирту, або голові, а полегшення головного болю при мігрені перерваний одним або більше гетероатомами, зв'язано, серед іншого, з ослабленням такого обраними із групи, яка складається із О, N і S; розширення кровоносних судин. Як побічний R2, R3, R4 і R5 кожний незалежно представляє ефект агенти проти мігрені можуть викликати водень, гідрокси, лінійний або розгалужений аномальний тік крові (або при розширенні, або при нижчий алкіл, лінійний або розгалужений нижчий звуженні кровоносних судин). Таким чином, апкеніл, лінійний або розгалужений нижчий алкініл, разючий терапевтичний ефект S-етилізотіоуронія нижчий алкокси, алкоксиалкіл, циклоалкіл, діетилфосфата як агента проти мігрені разом з циклоалкілалкіл, нижчий тіоалкокси, нітро, аміно, відомою здатністю регулювати аномальний тік ціано, сульфоніл, гапогеналкіл, карбоарілокси, крові є відповіддю відносно ослаблення симптомів карбоалкіларілокси, алкілсульфоксид, мігрені без побічних ефектів відомих агентів проти арилсульфоксид, алкілсульфон, арилсульфон, мігрені. алкілсульфат, арилсульфат, сульфонамід, Крім того, S-етилізотіоуронія діетилфосфат тіоалкіл, необов'язково заміщений галогеном; можна поєднувати з іншим агентом проти мігрені, Аq представляє фізіологічно прийнятний аніон, таким як похідна ерготаміну або сіркотонергічний агоніст. Спільне лікування вимагає меншої разом з фармацевтично прийнятним носієм або кількості кожних ліків, при тому, що додавання Sрозріджувачем. етилізотіоуронія діетилфосфата до відомих У даному відношенні слід зазначити, що в терапевтичних агентів знижує побічні ефекти клінічних випробуваннях, що проводяться та докладно описані далі в розділі прикладів, відомих лікарських засобів і забезпечує страждаючим пацієнтам початкове полегшення за оцінюють реакцію пацієнтів-людей і корисні кілька хвилин. ефекти S-етилізотіоуронія діетилфосфата. Як обговорювалося раніше, сполуку Несподівано дані пацієнти показують суттєвий виготовляють у вигляді препарату для позитивний ефект даного лікарського засобу, що вводять під час нападу мігрені. Доза, що перорального прийому, ін'єкцій, інгаляцій або черезшкірного введення. вводиться, істотно нижче, ніж ефективна При пероральному прийомі використовують пероральна доза, використовувана для лікування таблетки або капсули, де краща доза становить гіпотензії (яка звичайно становить близько 100мг). від 10 до 200мг сполуки, переважно від 20 до 70мг Крім того, виявлено, що даний лікарський засіб є сильнодіючим у зменшенні симптомів мігрені за сполуки, а згідно з клінічними результатами приблизно 50мг сполуки. Таким чином, відносно короткий період часу, у середньому терапевтично ефективна кількість даної сполуки близько 45хв., коли пацієнт перебуває на піку становить величину в діапазоні від 0,1 до 3,0мг/кг нападу мігрені. ваги тіла, переважно від 0,4 до 1,6мг/кг ваги тіла, Крім усунення гострого головного болю, даний лікарський засіб також усуває неприємне відчуття більш переважно від 0,5 до 1,2мг/кг ваги тіла. нудоти, фото фобію й поліпшує порушене 21 28712 22 Зазначені вище діапазони терапевтично 4. Оцінка ефективності ефективних доз обрані таким чином, щоб 4.1. Першорядна мета ефективності - знизити забезпечити істотне полегшення симптомів мігрені головний біль. протягом 15-60хв. після введення. Важкість головного болю оцінюють вербально У кращому варіанті даної корисної моделі по 4-значній шкалі: сильна (оцінка 4), помірна введення похідного S-алкілізотіоуронія роблять під (оцінка 3), слабка (оцінка 2), відсутність болю час або після початку мігрені. (оцінка 1). Успіхом вважають зниження важкості Додаткові цілі, переваги й нові ознаки даної головного болю від сильного або помірного (оцінка корисної моделі будуть ясні фахівцям після 3-4) до слабкого або відсутності болю (оцінка 1-2). вивчення наступних прикладів, які не є 4.2. Вторинні цілі впливу - зниження нудоти, обмежувальними. Крім того, кожний з різних блювоти й чутливості до світла й звуків. прикладів і аспектів даної корисної моделі, Оцінюють їхню наявність, відсутність або представлених в описі й заявлених у формулі зникнення, як документовано пацієнтами. винаходу, знаходить експериментальне Результати дослідження підтвердження в наступних прикладах. Тепер звернемося до наступних прикладів, які разом з наведеними вище описами ілюструють дану корисну модель, не обмежуючи її. Короткий виклад результатів лікування гол Приклад 1 Результати клінічного викликаного мігренню (лікування починають під випробування при лікуванні нападу мігрені за допомогою препарату Difetur. Відсоток пацієнтів, що одерж No. Доза1 (mg) Протокол дослідження для перорального користь від лікування 2 прийому (таблетки). 1 10 0 Дослідницька робота зі збільшенням дози по 2 20 70 вивченню безпеки й ефективності таблеток Difetur 3 30 70 для лікування гострого нападу мігрені. 1 1. Ціль дослідження Доза Difetur при лікуванні 2 Ціль наступного дослідницького протоколу Полегшення головного болю вважають ефективним, якщо паціє оцінити безпеку й потенційну ефективність головного болю від сильного або помірного (оцінка 3-4) до слабк таблеток Difetur (S-етилізотіоуронія діетилфосфат) [Шкала важкості головного болю: 1 - відсутність болю, 2 - слабки 3 при зростаючих дозах, починаючи з 10мг і до 50мг, Час після ковтання ліків, через який пацієнт повідомляє про зме при лікуванні окремого гострого нападу мігрені. Дослідження характеризують як відкрите дослідження на обраній групі пацієнтів, Несподівано розкрито, що низькі дози Difetur, класифікованих згідно з IHS-критеріями як неефективні або менш ефективні при полегшенні страждаючих від викликаного мігренню головного сильного головного болю, викликаного мігренню, є болю з інтенсивністю від помірної до сильної, без ефективними в зниженні або знищенні симптомів аури. Дослідження проводять згідно з нудоти. Крім того, помічено, що інтервал часу до встановленими міжнародними критеріями для полегшення нудоти, як повідомляють, коротше, ніж оцінки безпеки й ефективності лікування мігрені. інтервал, що реєструється до зниження сильного 2. План дослідження головного болю. Це підкріплює застосування Дане дослідження проводять як дослідження з даних ліків як протиблювотного засобу. 5 напрямків (груп). У даному дослідженні беруть участь тільки пацієнти-жінки, класифіковані як страждаючі від мігрені без аури згідно з IHSкритеріями. Кожна група включає десять пацієнтів Короткий виклад результатів лікування блювоти п з мігренню, яких лікують під час гострого нападу мігрені таблетками Difetur в умовах госпіталізації. Відсоток пацієнтів, що одержали No. Доза4 (mg) Початкова доза Difetur становить 10мг (1 таблетка) від лікування 5 з наступним підвищенням дози до 20мг, 30мг, 40мг 1 10 70 і 50мг. Загальна кількість пацієнтів, що беруть 2 20 100 участь у дослідженні, дорівнює 50. Пацієнтів 3 30 100 госпіталізують і спостерігають протягом, щонайменше, 4год. для оцінки безпеки, 4 Доза Difetur при лікуванні ефективності й можливих побічних ефектів Difetur. 5 Відсоток пацієнтів, які виявляють позитивну протиблювотну реа 3. Прийом лікарського засобу 6 Час після проковтування ліків, через який пацієнт повідомляє п У першій групі кожний з 10 пацієнтів приймає початкову дозу 10мг досліджуваного лікарського Приклад 2 засобу у вигляді однієї таблетки. Дозу 50мг дають Багаторазові дози Difetur для полегшення у вигляді двох таблеток по 25мг кожна. Таблетки головного болю, викликаного мігренню індивідуально упаковані в блістерну упаковку й Історія хвороби 1 мають етикетку із вказівкою лікарського препарату Попередня історія хвороби: пацієнт палить, як досліджуваних ліків. Кожну дозу дають 10 жінка 30 років уперше отримала діагноз як пацієнтам з підвищенням дози. Лікарський страждаюча від класичної мігрені в 17-літньому препарат ковтають зі склянкою води під віці. За винятком цього, вона зовсім здорова. Два спостереженням лікаря. 23 28712 24 роки тому й раніше частота нападів мігрені Приклад 2 Історія хвороби 2 становила сім випадків на місяць. Протягом Попередня історія хвороби: пацієнт не палить, останніх двох років вона з невеликим успіхом або жінка 34 років, що страждає від нападів мігрені без нього лікувалася різними типами визнаних протягом останніх двох років. Частота нападів лікарських препаратів. Через відсутність реакції на мігрені один раз на місяць у передменструальний лікування ліками під час нападів мігрені вона період. Біль з'я влявся в скронях, пазуха х і пробувала альтернативні способи лікування поширювалася вниз до нижньої щелепи. лікарськими засобами. Тривалість фотофобії становила приблизно 48год. У результаті лікування S-етилізотіоуронія Дотепер пацієнт не застосовував специфічного діетилфосфатом частота нападів мігрені, від яких медичного лікування й звичайно використовував вона страждала, зменшилася приблизно до трьох загальновідомі анальгетики. на місяць. Крім того, змінилася природа нападів Минуле медичне лікування: загальновідомі мігрені, вони стали слабкіше. Повідомлюваний лікарські засоби, що полегшують біль ефект лікування S-етилізотіоуронія (анальгетики). діетилфосфатом на біль при мігрені полягає в Лікування S-етилізотіоуронія діетилфосфатом. тому, що він став істотно слабкіше. У цей час Перший напад. Гострий напад мігрені пацієнт зазнає приблизно тільки два напади починався ранком, протягом дня симптоми мігрені на місяць, головним чином, у підсилювалися. Перед полуднем пацієнт приймав передменструальний період, при жарких погодних одну таблетку S-е тилізотіоуронія діетилфосфата умовах або при різкій зміні погоди. Напади мігрені (25мг). Істотної зміни болю, викликаного мігренню, в передменструальний період звичайно є більше не спостерігалося. Через дві години пацієнт тривалими й більше гострими, чим інші напади приймав ще дві таблетки S-етилізотіоуронія мігрені. Тривалість кожного нападу становить 24діетилфосфата (кожна по 25мг). Через десять 72год. хвилин викликаний мігренню біль зникав. Минуле медичне лікування: лікарські Другий напад (приблизно через чотири тижні препарати, використовувані пацієнтом до після першого нападу). Напад мігрені починався як застосування альтернативних способів лікування наслідок дуже жарких погодних умов. включають: Temigran, Migraleve, Imitrex і Zoming. Інтенсивність даного нападу була вище, ніж Дані способи лікування переривалися через різні звичайні напади мігрені. Ранком пацієнт приймав 2 сильні побічні ефекти, включаючи тремор рук, таблетки S-етилізотіоуронія діетилфосфата (50мг), тремтіння, сухість у роті, н удоту й блюво ту. які приймалися на порожній шлунок. Протягом Лікування S-етилізотіоуронія діетилфосфатом 20хв. після прийому S-етилізотіоуронія Перший напад. Пацієнт страждав від гострого діетилфосфата відбувалося істотне полегшення нападу мігрені, що тривав протягом 72год. викликаного мігренню болю. Через п'ятнадцять Незважаючи на прийом запропонованого хвилин біль зникав. У цей же день після полудня лікарського засобу кожні дві години, інтенсивність пацієнт зазнавав слабкий біль. У цей момент болю, викликаного мігренню, не змінювалася. пацієнт сам приймав анальгетик і біль зникала. Наступного дня пацієнт приймав разову дозу 50мг Побічні ефекти. Курируючий фа хівець не S-етилізотіоуронія дієтилфосфата (2 таблетки по виявив побічних ефектів після прийому 25 або 25мг кожна). Ліки приймалися на порожній шлунок; 50мг S-етилізотіоуронія діетилфосфата. пацієнт нічого не їв і не пив до ковтання ліків. Обговорення результатів Протягом наступних 10-15хв. після прийому біль Обидві історії хвороби й особливо перший раптово зникав, як і інші симптоми, які з'являлися випадок показують несподіваний істотний під час нападу мігрені. позитивний ефект S-етилізотіоуронія Другий напад (через три тижні). Другий напад діетилфосфата, прийнятого при нападі мігрені. мігрені почався вночі. Наступного дня пацієнт Ефективна доза становить приблизно половину знову приймав 2 таблетки S-етилізотіоуронія ефективної дози, використовуваної при лікуванні діетилфосфата (50мг). Цього разу прийом гіпотензії (яка дорівнює приблизно 50-100мг). Крім таблеток приходився на пік нападу мігрені після того, виявлено, що ліки є сильнодіючими при прийому їжі. Протягом 20хв головний біль усуненні симптомів мігрені протягом періоду менш слабшав, пацієнт був здатний фокусувати погляд, і 20хв., коли пацієнт знаходиться на піку нападу зникала фотофобія. мігрені. Крім усунення гострого головного болю, Слабкий головний біль був присутній, але його ліки усувають також нудоту й неприємне відчуття інтенсивність знижувалася. Через три години фото фобії й виправляє порушене фокусування пацієнт приймав ще дві таблетки Sзору. Ударну дію лікарського засобу повторюють етилізотіоуронія діетилфосфата (50мг). Через три рази у першого пацієнта й двічі у другого 15хв. біль, викликаний мігренню, зникала. пацієнта. Очевидно, даний лікарський засіб більш Третій напад (через два з половиною тижня ефективний, якщо його приймають на порожній після другого нападу). Напад мігрені починався по шлунок. дорозі на роботу. Через годину після початку й на Таким чином, можна зробити висновок, що Sпіку нападу мігрені пацієнт приймав 2 таблетки Sетилізотіоуронія діетилфосфат є сильнодіючим етилізотіоуронія діетилфосфата (кожна по 25мг). лікарським засобом для лікування й полегшення Ліки приймалися на порожній шлунок. Через 11хв. симптомів мігрені. Він має швидку дію, має низьку симптоми мігрені зникали. ефективну дозу й, згідно з описаними історіями Побічні ефекти. Не виявлено побічних ефектів хвороби, не дає побічних ефектів. після прийому S-етилізотіоуронія діетилфосфата. 25 28712 26 Приклад 3 Протиблювотний засіб у дуже сильного, сильного або помірного (оцінка 4-2) дослідженні на тваринах до слабкого або відсутності болю (оцінка 1-0). Вивчений й підсумований нижче ефект 4. Результати дослідження досліджуваних сполук на блювоту на тхорах Згідно У дане дослідження включені 13 пацієнтів з з загальним способом, описаним [Florezyk, Schurig головним болем різного ступеня важкості. За and Bradnet (Cancer Treatment Report, 1982 66(1) винятком одного пацієнта, у якого не відзначено 187-9)]. Досліджувану сполуку й цисплатин зниження головного болю, у всіх інших готовлять і вводять у нормальному фізіологічному спостерігали істотне полегшення головного болю. розчині. Ефективність і час доефекту представлені в a) Контроль - без досліджуваної сполуки таблиці 3. У групі з 6 самців тхорів вагою 1,5-2кг індукують блювоту за допомогою внутрішньовенного введення цисплатину при дозі 10мг/кг. Блювота починається через 30-75хв. Результати лікування головного болю, викликаного м послу ін'єкції й за період 2 год. кількість випадків блювоти/позивів (нападів) становить 30-60 (у Відсоток пацієнтів, що Оцінка головного Кількість середньому 40 випадків блювоти/позивів за 2год.). одержали користь від болю пацієнтів Відзначають також характерні для блювоти лікування 1 поведінкові зміни. 4 1 100% b) З досліджуваною сполукою 3 4 100% Групі з 6 самців тхорів вагою 1,5-2кг вводять 2 8 87% досліджувану сполуку вн утрішньовенним 1 способом у дозах 0,01, 0,1 і 1мг/кг безпосередньо Успіхом вважають полегшення важкості головного болю від дуж до введення цисплатину, як описано вище. Тварин (оцінка 4-2) до слабкого або відсутності болю (оцінка 1-0). 2 спостерігають протягом 3год. Час після початку лікування, через яке пацієнт повідомляє про з Ефект досліджуваної сполуки на блювоту 0. оцінюють також після внутрішньочеревинного введення, застосовуючи процедуру, аналогічну описаній вище. Таким чином, цисплатин вводять Хоча дана корисна модель описана у зв'язку з внутрішньочеревинно групі самців тхорів при дозі конкретними її варіантами, мається на увазі, що 5-10мг/кг і реєструють час початку блювоти й охоплені всі альтернативи, модифікації й варіації, кількість епізодів блювоти. У другій групі самцям які відповідають духу й області формули корисної тхорів уводять досліджувану сполуку в дозі 1мг/кг моделі, що додається. Всі публікації, патенти й внутрішньочеревинно за 30хв. до й через 1 годину патентні заявки, що згадуються в описі, включені в після внутрішньочеревинного введення опис у всій своїй повноті у вигляді посилань, у тім цисплатину. же обсязі, як якби кожна індивідуальна публікація, Приклад 4 патент або патентна заявка була б спеціально й Клінічні випробування при лікуванні нападу індивідуально зазначена до включення у вигляді мігрені шляхом внутрішньовенного введення посилання. Крім того, цитування або ідентифікація Difetur. будь-якого посилання в даній заявці не є 1. Короткий зміст дослідження визнанням, що таке посилання придатне як Ціль наступного дослідницького протоколу прототип даної корисної моделі. оцінити безпеку й потенційну ефективність 10% розчину Difetur для ін'єкцій при дозі 0,6мг/кг при лікуванні окремого гострого нападу мігрені. Дослідження характеризують як відкрите дослідження на обраній групі пацієнтів, класифікованих згідно з IHS-критеріями як страждаючих від викликаного мігренню головного болю помірної або сильної інтенсивності без аури. Дослідження проводять згідно з встановленими міжнародними критеріями для оцінки безпеки й ефективності лікування мігрені. 2. Введення ліків Difetur представлений як 10% (100мг/мл) розчин в 1мл ампулі. Перед лікуванням його розчиняють в 100мл фізіологічного розчину в пристрої для внутрішньовенного введення. Доза Difetur становить 0,6мг/кг при введенні за допомогою крапельниці протягом 10хв. 3. Оцінка ефективності Важкість головного болю оцінюють вербально по 5-значній шкалі: дуже сильний (оцінка 4), сильний (оцінка 3), помірний (оцінка 2), слабкий (оцінка 1), відсутність болю (оцінка 0). Успіхом вважають зниження важкості головного болю від