4-арилокси- або 4-арилтіопіперидину похідні, спосіб одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб її одержання

1 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновые производные формулы І N 0 > , (I) где R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначают одно- или двукратно замещенные с помощью А, ОН, ОА, фенилметокси, -0-(CH2)n-0-, Hal, NH2, NHAC, NAAc и/или NHSO2A, фенильные остатки, X обозначает О, S или SO2, m обозначает 1, п обозначает 2, А обозначает алкильный остаток с 1-6 С-атомами, Hal обозначает фтор или хлор, Ас обозначает алканоил с 1-4 С-атомами, а также их физиологически приемлемые соли 2 Энантиомер соединения формулы І по п 1 3 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновые производные по п 1, представляющие собой (а) 3-п-хлорфенил-5-[(4-пацетамидофеноксипиперидино)-метил]оксазолидин-2-он, (б) 3-п-гидроксифенил-5-[(4-пацетамидофеноксипиперидино)-метил]оксазолидин-2-он, (в) 3-п-метоксифенил-5-[(4-пхлорфеноксипиперидино)-метил]-оксазолидин-2он, (г) 3-п-метоксифенил-5-[(4-п гидроксифеноксипиперидино)-метил]оксазолидин-2-он, (д) 3-п-метоксифенил-5-[(4-пнитрофеноксипиперидино)-метил]-оксазолидин-2он, (е) 3-п-метоксифенил-5-[(4-пхлорфенилтиопиперидино)-метил]-оксазолидин-2он, (ж) 3-п-метоксифенил-5-[(4-пметилфенилтипиперидино)-метил]-оксазолидин-2он, (з) 3-п-метоксифенил-5-[(4-пметоксифенилсульфонилпиперидино)-метил]оксазолидин-2-он 4 4-арилокси- или 4-арилтиопиперидиновые производные формулы І по п 1, которые обладают нейролептическим действием 5 Способ получения 4-арилокси- или 4арилтиопиперидиновых производных формулы I по п 1, отличающийся тем, что соединение формулы II О СН 2 ); V 1 ieR О (II) где к и т имеют указанные в п 1 значения, Z обозначает Z или NH2, Z обозначает хлор, бром, йод, ОН, SO3CH3 или другую, реакционно-способную, функционально модифицированную ОН-группу, если Z1 обозначает Z, вводят во взаимодействие с соединением формулы III , (III) где R2 и X имеют указанные в п 1 значения, или, если Z1 обозначает NH2, вводят во взаимодействие с соединением формулы Ilia 00 00 го 43828 , (Ilia) 2 где R ' H X имеют указанные в п 1 значения, Z и Z являются одинаковыми или разными и каждый обозначает хлор, бром, йод, ОН, SO3CH3 или другую, реакционно-способную, функционально модифицированную ОН-группу 6 Способ получения 4-арилокси- или 4арилтиопиперидиновых производных формулы I по п 1, отличающийся тем, что соединение, обычно соответствующее формуле I, которое вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных БОг-и/или SO-групп, обрабатывают восстановителем 7 Способ получения 4-арилокси- или 4арилтиопиперидиновых производных формулы I по п 1, отличающийся тем, что для получения соединения формулы I остаток R1 и/или R2 превращают в другой остаток R1 и/или R2 Изобретение относится к 4-арилокси- или 4арилтио-пиперидиновім производным формулы (1) .-О» R -N. 1 ? [) I где R и R каждый, независимо друг от друга, обозначают незамещенные или одно- или двукратно замещенные с помощью А, ОН, ОА, арилокси с 6 - 10- С-атомами, аралкилокси с 7 - 11 Сатомами, -О-(СН2)П-О-, Гал, CF3, NO2, NH2, NHA, NA2, NHAc, NAAc, NHSO2A и/или NASO2A фенильные остатки, X обозначает О, S, SO или SO2, "m" обозначает 1, 2 или 3, "п" обозначает 1 или 2, А обозначает алкильный остаток с 1 • 6 Сатомами, Гал обозначает F, CI, Вг или иод, и Ас обозначает алканоил с 1 - 8 С-атомами, аралканоил с 1 - 10 С-атомами или ароил с 7 - 11 С-атомами, а также к их физиологически приемлемым солям В основу изобретения положена задача получения новых соединений, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств Найдено, что указанные вещества при хорошей совместимости обладают ценными фармакологическими свойствам Так, например, они обладают влияющими на центральную нервную 8 Способ получения 4-арилокси- или 4арилтиопиперидиновых производных формулы I по п 1, отличающийся тем, что соединение формулы І по п 1 высвобождают из одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства, или соединение формулы I путем восстановления или окисления превращают в другое соединение формулы I 9 Способ по пп 5-8, отличающийся тем, что основание формулы І по п 1 путем обработки кислотой превращают в одну из его солей 10 Фармацевтическая композиция, обладающая нейролептическим действием, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы І по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носители 11 Способ получения фармацевтической композиции, отличающийся тем, что соединение формулы І по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей вместе, по меньшей мере, с одним твердым, жидким или полужидким носителем или вспомогательным веществом доводят до пригодности дозировочной формы систему, предпочтительно демпфирующими (например, успокаивающими, транквилизирующими, нейролептическими и/или антидепрессивными) действиями В частности, соединения оказывают демпфирующее действие на поведение мышей (методику см , Irwm, Psychopharmacologica, 13 (1968), 222 - 257) Они подавляют у мышей индуцированное апоморфином состояние ползучести (методику см Costall и др , European J PharmacoL, 50 (1968), 39 - 50), или индуцируют контралатеральное состояние вращения у Hemiparkison-крыс (устанавливается по методу Ungerstedt и др , Brain Res, 24 (1970), 485 - 493), без появления достойных упоминания каталептических побочных действий (методику см Dohm-Stola, Pharmakopsychiat, 6, (1973), 189 - 197) Далее, вещества подавляют образование тритиированных агонистов и антагонистов допамина в отношении стриарных рецепторов (устанавливается по методу Schwaroz и др , J Neurochemistry, 34 (1980), 772 - 778, и Creese и др , European J Pharmacol, 46 (1977), 377 - 381) Дополнительно, соединения ингибируют языковочелюстной рефлекс у наркотизированных крыс (устанавливается, руководствуясь методом Barnett и др , European J Pharmacol, 21, (1973), 178-182, и llhan и др , European J Pharmacol, 33 (1975), 61 -64) Далее, наступают анальгетические и снижающие кровяное давление действия, так, артериальное давление, измеренное непосредственно у бодрствующих, со вставленным катетером, спонтанно гипертонических крыс (штамм SHR/NIH-MO/ CHB-EMD, метод см Weeks и Jones, Ргос, Soc Exptl Brol Med 104 (1960), 646 - 648), 43828 снижается после внутрижелудочного введения соединений Соединение формулы (I) и их физиологически приемлемые соли присоединения кислот, поэтому могут применяться в качестве лекарственных биологически активных веществ и также в качестве промежуточных продуктов для приготовления других лекарственных биологически активных веществ Предметом изобретения являются производные пиперидина формулы (I), а также их соли Предметом изобретения, далее, является способ получения производных пиперидина формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) л II где R1 и " т " имеют указанные в п 1 формулы изобретения значения, и Z1 обозначает Z или NH2, Z обозначает хлор, бром, иод, ОН, SO3CH3 или другую, реакционно-способную, функционально модифицированную ОН- группу, если Z1 = Z, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III) Ї-R , HN: III. где R и X имеют указанные в п 1 формулы изобретения значения, или, если Z1 = NH2, вводят во взаимодействие с соединением формулы (Ilia) X-R , (Ilia) где R и X имеют указанные в п 1 формулы изобретения значения и Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и, смотря по обстоятельствам, обозначаю хлор, бром, иод, ОН, SO3CH3 или другую, реакционно-способную, функционально модифицированную ОН-группу, соответствующее обычно формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных -SO2- и/или -SO- групп, обрабатывают восстановителем, или для получения соединения формулы (I) по п 1 формулы изобретения остаток R1 и/или остаток R2 превращают в другой остаток R1 и/или остаток R2, или соединение формулы (IV) 1 з -ын-сн -снон-(сн ) -н 2 X-R (IV). Z га где R , R , X и " т " имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с пригодным реакционно-способным производным угольной кислоты, или соединение формулы (V) сен ) w 2 щ (V) 1 где R и "т" имеют указанные значения и L обозначает хлор, бром или другую пригодную удаляемую группу, вводят во взаимодействие с соединением формулы (VI) 1 2 X - R, 2 1 где R имеет указанное значение и X обозначает ОН, SO2H, SH или представляет собой производимый от него, пригодный солеобразный остаток, и/или в случае необходимости соединение формулы (I) высвобождают от одного из его функциональных производных путем обработки с помощью сольволизирующего или гидрогенолизирующего средства, или соединение формулы (I) путем восстановления или окисления превращают в другое соединение формулы (I), и/или основание формулы (І) по п 1 формулы изобретения путем обработки кислотой превращают в одну из его солей Указанные ниже и выше остатки R1, R2, А, Ас, X и Гал, а также параметры " т " и "п" имеют указанные для формулы (I) значения, если не указано ничего другого В формулах или частичных формулах "А" обозначает алкильный остаток с 1 - 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 С-атомами "А" предпочтительно обозначает метил, далее, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор -бутил или трет бутил, далее, также пентил, 1,2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2-или 2,2-диметил-пропил,гексил, 1-, 2- или 3-метил-пентил Остатки R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными R1 и R2 предпочтительно обозначают, каждый, независимо друг от друга, незамещенный или замещенный фенил, причем, смотря по обстоятельствам, заместители могут находиться в орто- или мета-, особенно предпочтительно, однако, в параположении фенильного остатка В частности, R1 и R2 предпочтительно обозначают фенил, п-фтор-, п-хлор, п-гидрокси-, пметокси-, п-нитро, п-метил, п- трет -бутил-, пфенилметокси- или п-ацетамидофенил, соответственно, n-N-метил-ацетамидофенил Далее, R1 и R2 также предпочтительно обозначают 3,4-метилендиокси-, п-пропиониламидоили п-метилсульфонамидо-фенил "Ас" предпочтительно обозначает ацетил или пропионил, далее, однако, также формил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил (три мети л ацетил), далее, предпочтительно, в случае необходимости замещенный ароил с 7 - 11 Сатомами, причем в качестве заместителей предпочтительно принимают во внимание следующие группы алкил, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил или алкилсульфонил, каждая с 1 - 3, предпочтительно 1 или 2-мя С-атомами, метилендиокси, далее, ОН, фтор, хлор, бром, иод, NO2, NH2, алкиламидо или диалкиламино, каждая с 1 - 3, предпочтительно одним или двумя С-атомами в алкильной группе Отдельными предпочтительными 43828 ароильными остатками являются бензоил, о-, мили п-толуил, о-, м- или п-метокси-бензоил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметоксибензоил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5триметоксибензоил, о-, м-, или пметилсульфонилбензоил, 2,3или 3,4метилендиоксибензоил, 1 - или 2-нафтоил "Ас", далее, может обозначать аралканоил с 1 - 10 Сатомами, как, например, фенилацетил, 2- или 3фенилпропионил или 2-, 3- или 4-фенилбутирил или 2- или 3-фенилизобу-тирил "X" обозначает предпочтительно кислород или серу, далее, однако, также предпочтительно SO2, в то время как Гал обозначает предпочтительно фтор или хлор Соответственно этому, предметом изобретения являются в особенности те соединения формулы (І), в которых, по меньшей мере, один из указанных остатков имеет одно из указанных, в особенности одно из указанных предпочтительных значений Некоторые предпочтительные группы соединений могут выражаться следующими частичными формулами (la) - (If), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не указанные остатки и параметры имеют указанное для формулы (I) значение, где, однако, в la R1 обозначает п-метоксифенил или фенил и R2 обозначает п-ацетамидофенил, в Ib R1 обозначает п-метоксифенил и R2 обозначает фенил, м-метокси-, п-метокси-, пгидрокси-, п-хлор-, п-фтор-, п-фенилметокси-, 3,4метилендиокси-, п-метил- или п-трет -бутилфенил, в Ic R1 обозначает п-метоксифенил, X = кислород и "т" = 1, в Id R2 обозначает п-ацетамидофенил, X = кислород и "т" = 1, в le R1 обозначает п-метоксифенил, R2 обозначает п-ацетамидо-, п-метокси-, п-хлор-, пметил-, п-трет -бутил- или п-метил-сульфонамидофенил и X = сера, в If R1 обозначает п-метоксифенил, R2 обозначает п-ацетамидо-, п-метокси- или пметилсульфонамидо-фенил и X = -SO2Получение соединений формулы (I) осуществляют, впрочем, само по себе известными способами, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg-Thieme, J March Advanced Organic Chemistry, 3-е изд (1985), или Organic Reactions, причем оба изд John Wiley and Sons, Inc , Нью-Йорк), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты Исходные вещества для заявляемого способа в желательном случае можно получить также in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят по взаимодействие далее до получения соединений формулы (I) В соединениях формулы (II) Z1 обозначает предпочтительно Z, соответственно этому, соединения формулы (II) в особенности вводят во взаимодействие с производными пиперидина форму 8 лы (III), чтобы получить соединения формулы (I) Остаток Z предпочтительно представляет собой хлор или бром, однако, он может также обозначать иод, ОН или реакционно-способную, функционально модифицированную ОН- группу, в особенности алкилсульфонилоксигруппу с 1 • 6 Сатомами (например, метансульфонилокси) или арилсульфонилокси- группу с 6 - 10 С-атомами (например, бензолсульфоилокси, птолуолсульфонилокси, 1или 2нафталинсульфонилокси) Однако также возможно, что Z 1 в соединениях формулы (II) обозначает NH2 Такого рода соединения тогда вводят во взаимодействие с соединениями формулы (Ша), в которых Z2 и Z3 могут быть одинаковыми или разными и предпочтительно обозначают хлор, бром, далее однако, также иод, ОН или реакционно-способную, функционально модифицированную ОН-группу, предпочтительно, как вышеуказанные Соединения формул (II), (III) и (Ша)отчасти известные, неизвестные соединения формул (II), (III) и (Ша) можно легко получить аналогично известным соединениям Первичные спирты формулы (II) получают, например, путем восстановления соответствующих карбоновых кислот или их сложных эфиров Обработки тионилхлоридом, бромоводородом, трибромидом фосфора или подобными галоидными соединениями дает соответствующие галогениды формулы (II) Сульфинолокси-соединения формулы (II) получают из соответствующих спиртов путем введения их во взаимодействие с соответствующими хлорангидридами сульфокислот Иодосодержащие соединения формулы (II) получают, например, путем воздействия иодида калия на соответствующий сложный эфир п-толуолсульфокислоты Амины формулы (II) получают, например, изгалогенидов с помощью фталимида калия или путем восстановления соответствующих нитрилов Пиперидины формулы (III) отчасти известны или получаются по аналогии с известными соединениями Их получают, например, путем введения во взаимодействие 4-галоген-пиперидинов с пригодными фенолятами или, например, путем реакции 4-гидрокси-пиперидинов, причем гидроксильная группа также может быть функционально модифицирована до реакционно-способной группы, с соответствующими тиофенолами или тиофенолятами и в случае необходимости последующего окисления S- группы до -SO- или -SO2группировок Соединения формулы (Ша) получают, например, путем восстановления соответствующих сложных диэфиров до диолов и в случае необходимости последующего взаимодействия с SOCb, соответственно, РВгз Превращение соединений (II) и (III) протекает по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов Можно, без присутствия растворителя, компоненты сплавлять друг с другом, в случае необходимости в закрытой трубке или в автоклаве Однако, также можно соединения превращать в присутствии индифферентного растворителя В качестве растворителей пригодны, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, кетоны, как ацетон, бутанон, спирты, как ме 43828 танол, этанол, изопропанол, н-бутанол, простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан, амиды, как диметилфорамид (ДМФ) или Nметилпирролидон, нитрилы, как ацетонитрил, в случае необходимости также смеси с растворителей друг с другом или смеси с водой Может быть благоприятной добавка кислотосвязующего средства, например, гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или другой слабой кислоты щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка аминокомпоненты, соответственно, соединения формулы (III) или (Ilia) Температура реакции, в зависимости от используемых условий, составляет примерно 0 - 150°С, обычно 20 - 130°С Далее, соединение формулы (I) можно получать тем, что форпродукт, который вместо атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных С-С- и/или C-N-связей, обрабатывают восстановителем, предпочтительно при температурах от -80°С до +250°С, в присутствии по меньшей мере одного инертного растворителя Восстанавливаемыми (заменяемыми водородом) группами являются в особенности кислород в карбонильной группе, гидроксил, арилсульфонилокси (например, п-толуол-сульфонилокси), Nбензолсульфонил, N-бензил или О-бензил Принципиально возможно соединения, которые содержат только одну, или соединения, которые содержат наряду друг с другом две или более из этих групп, соответственно, дополнительных связей, восстановительно переводить в соединение формулы (I) Предпочтительно для этой цели используется каталитическое гидрирование, атомарный водород или определенные комплексные гидриды металлов, как ІЧаВЬЦ или ЬАІЬЦ Для каталитического гидрирования в качестве катализаторов пригодны, например, катализаторы на основе благородных металлов, никеля и кобальта Катализаторы на основе благородных металлов могут находиться на носителях (например, платина или палладий на угле, кальция или карбонате стронция), могут быть в виде оксидных катализаторов (например, оксид платины) или в виде высокодисперсных металлических катализаторов Никелевые и кобальтовые катализаторы целесообразно используются в виде металла Ренея, никель также на кизельгуре или пемзе в качестве носителя гидрирование можно осуществлять при комнатной температуре и нормальном давлении или также при повышенной температуре и/или повышенном давлении Предпочтительно работают при давлениях 1 - ЮОатм и при температурах от -80°С до +150°С, в первую очередь при температуре от комнатной до +100°С Взаимодействие целесообразно осуществлять в кислой, нейтральной или щелочной области и в присутствии растворителя, как вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, этилацетат, диоксан, уксусная кислота или ТГФ, можно применять также смеси этих растворителей друг с другом 10 Если в качестве восстановителя применяют атомарный водород, то его можно получать, например, путем обработки металлов с помощью слабых кислот или оснований Так, например, можно применять смесь цинка с раствором гидроксида щелочного металла или железа с уксусной кислотой Также пригодно применение натрия или другого щелочного металла в спирте, как этанол, изопропанол, бутанол, амиловый или изоамиловый спирт или фенол Далее, можно использовать никель-алюминиевый сплав в водно-щелочном растворе, в случае необходимости при добавке этанола Также для получения атомарного водорода пригодна натриевая или алюминиевая амальгама в водно-спиртовом или водном растворе Превращение также можно осуществлять в гетерогенной фазе, причем целесообразно применяют водную и бензольную или толуольную фазу В качестве восстановителей, далее, можно использовать комплексные гидриды металлов, как ІЧаВЬЦ, диизобутилалюминийгидрид или NaAI(OCH2CH2OCH3)2H2, а также диборан, если желательно, при добавке катализатора, как BF3, АІСІз или LiBr В качестве растворителей для этой цели пригодны в особенности простые эфиры, как диэтиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, ТГФ, диоксан, диглимы или 1,2-диметокси-этан, а также углеводороды, как бензол Для восстановления с помощью ІЧаВЬЦ в первую очередь пригодны спирты, как метанол или этанол, далее, вода, а также водные спирты, в качестве растворителя Согласно этим методам, восстанавливают предпочтительно при температурах от -80°С до +150°С, в особенности при 0 - 100°С Соединения формулы (I), далее, получают тем, что ароматический остаток R1 и/или R2, например, путем электрофильного замещения, превращают в другой остаток R1 и/или R2 Соединения формулы (I), далее, получают путем взаимодействия аминоспиртов формулы (IV) с реакционно-способными производными угольной кислоты В качестве таковых предпочтительно пригодны диалкил-карбонаты, как диметил- или диэтилкарбонат, сложные эфиры хлормуравьиной кислоты, как метиловый или этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, г\І,г\Г-карбонил-ди-имидазол или фосген Взаимодействие целесообразно проводится в присутствии инертного растворителя, предпочтительно галогенированного углеводорода, как хлороформ, углеводорода, как толуол, или амида, как ДМФ, при температурах примерно 20 200°С, предпочтительно при 100 - 150"С Производное угольной кислоты используется целесообразно в избытке Кроме того, соединения формулы (I) можно получать тем, что производные оксазолидинона формулы (V), которые со своей стороны можно получать, например, путем взаимодействия соединений формулы (II) (Z' = Z) с соответствующими производными пиперидина, вводят во взаимодействие с соединениями формулы (VI), в условиях, которые известны для образования простых эфиров и простых тиоэфиров Соединения формулы (I) также получать тем, что их высвобождают из их функциональных про 12 11 43828 изводных путем сольволиза, в особенности гидроВыражение "защитная для гидроксильной лиза, или путем гидрогенолиза группы группа" также общеизвестно и относится к группам, которые пригодны для защиты гидроПредпочтительными исходными веществами ксильных групп перед химическими взаимодейстдля сольволиза, соответственно, гидрогенолиза, виями, которые, однако, легко удаляются, после являются такие, которые обычно соответствуют того, как прошла желательная химическая реакформуле (I), однако, вместо одной или нескольких ция в другом месте молекулы Типичными из таких амино- и/или гидроксильных групп содержат загрупп являются вышеуказанные незамещенные щищенные амино- и/или гидроксильные группы, или замещенные арильные, аралкильные или предпочтительно такие, которые вместо Н-атома, ацильные группы, далее, также алкильные группы который связан с N-атомом, содержит защитную Природа и размер защитных для гидроксильных для амино- группы группу, в особенности такие, групп групп не критические, так как они, посте жекоторые вместо HN- группы содержат R'-N-rpynny, 1 лательной химической реакции или последовагде R для обозначает защитную для амино- груптельности реакций, снова удаляются Предпочтипы группу, и/или которые вместо Н-атома гидротельны группы с 1 - 20, в особенности 1 - 10 Сксильной группы содержат защитную для гидроатомами Примерами защитных для гидроксильксильной группы группу, например, такие, которые ных групп групп являются, между прочим, третсоответствуют формуле (I), однако, вместо групбутил, бензил, п-нитробензоил, ппы -СООН содержат -COOR", где R" обозначает толуолсульфонил и ацетил, причем особенно защитную для гидроксильной группы группу предпочтительны бензил и ацетил В молекуле исходного вещества также могут быть несколько - одинаковых или разных - защиВысвобождение соединений формулы (I) из их щенных амино- и/или гидроксильных групп Если функциональных производных осуществляется - в имеющиеся защитные группы отличаются друг от зависимости от используемой защитной группы друга, то во многих случаях их можно отщеплять например, с помощью сильных кислот, целесообселективно разно с помощью трифторуксусной кислоты или хлорной кислоты, однако, также с помощью других Выражение "защитная для амино- группы сильных неорганических кислот, как соляна кислогруппа" общеизвестно и относится к группам, кота или серная кислота, сильных карбоновых киторые пригодны для защиты (блокирования) амислот, как трихлоруксусная кислота, или сульфоно- группы перед химическими взаимодействиями, кислот, как бензол- или п-толуолсульфокислота которые, однако, легко удаляются, после того, как Наличие дополнительного инертного растворитепрошла желательная химическая реакция в друля возможно, однако, не всегда необходимо гом месте молекулы Типичными из таких групп являются в особенности замещенные или незаВ качестве инертных растворителей предпочмещенные ацильные, арильные (например, 2,4тительно пригодны органические, например, кардинитрофенил (DNP)), аралкоксиметильные (набоновые кислоты, как уксусная кислота, простые пример, бензилоксиметил (ВОМ)) или аралкильэфиры, кактетрагидрофуран или диоксан, амиды, ные группы (например, бензил, 4-нитробензил, как диметилформамид (ДМФ), галогенированные трифенилметил) Так как защитные для аминоуглеводороды, как дихлорметан, далее, также группы после желательной реакции (или последоспирты, как метанол, этанол или изопропанол, а вательности реакций) удаляются, то их род и разтакже вода Далее, принимают во внимание смеси мер, впрочем, не критические, однако, предпочтивышеуказанных растворителей тельны группы с 1 - 20, в особенности 1 - 8 СТри фтору ксусная кислота предпочтительно атомами Выражение "ацильная группа" в связи с используется в избытке без добавки другого раснастоящим способом нужно понимать в самом творителя, хлорная кислота используется в виде широком смысле Оно охватывает производимые смеси из уксусной кислоты и 70%-ной хлорной от алифатических, аралифатических, ароматичекислоты в соотношении 9 1 Температуры реакции ских или гетероциклических карбоновых кислот составляют целесообразно примерно 0 - 50°С, или сульфокислот ацильные группы, а также в предпочтительно работают при 15 - 30°С (комнатособенности алкоксикарбонильные, арилоксикарная температура) бонильные или, прежде всего аралкоксикарбоВОС-группу можно отщеплять, например, нильные группы Примерами такого рода ацильпредпочтительно с помощью 40%-ной трифторукных групп являются лиза, алканоильные группы, сусной кислоты в дихлорметане или с помощью как ацетил, пропионил, бутирил, аралканоильные примерно 3 - 5н НСІ в диоксане при 15 - 60°С, группы, как фенилацетил, ароильные группы, как FMOC- группу можно отщеплять с помощью прибензоил или толуолил, арилоксиалканоильные мерно 5 - 20%-ного раствора диметиламина, дигруппы, как феноксиацетил, алкоксикарбонильные этиламина или пиперидина в ДМФ при 15 - 50°С группы, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, Отношение DNP- группы осуществляется, напри2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, изопропоксикарбомер, также с помощью примерно 3 - 10%-ного раснил, трет -бутоксикарбонил (ВОС), 2твора 2-меркаптоэтанола в ДМФ/вода при 15 иодэтоксикарбонил, аралкилоксикарбонильные 30°С группы, как бензилоксикарбонил (CBZ), 4Гидрогенолитически удаляемые защитные метоксибензилок-сикарбонил, 9группы (например, ВОМ, CBZ или бензил) можно отщеплять, например, путем обработки с помофлуоренилметоксикарбонил (FMOC) Предпочтищью водорода в присутствии катализатора (нательными защитными для амино- групп группами пример, катализатора на основе благородного являются ВОС, DNP и ВОМ, далее, CBZ, бензил и металла, как палладии, целесообразно на носитеацетил 14 13 43828 ле, как уголь) В качестве растворителей при этом тиновая кислота, изоникотиновая кислота, метанпригодны вышеуказанные, в особенности, наприили этан сульфокислота, этандисульфокислота, 2мер, спирты, как метанол или этанол, или амиды, гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислокак ДМФ гидрогенолиз, как правило, проводится та, п-толуолсульфокислота, нафталинмоно и дипри температурах 0 - 100°С и давлениях 1 сульфокислоты, лаурилсерная кислота Соли при200бар, предпочтительно при 20 - 30°С и 1 соединения кислот, которые не являются Юбар гидрогенолиз CBZ- группы осуществляется физиологически приемлемыми (например, пикрахорошо, например, на 5 - 10%-ном палладии-наты), могут быть пригодными для выделения и очиугле в метаноле при 20 - 30°С стки оснований формулы (I) Далее, в случае необходимости соединение Свободные основания формулы (I), если жеформулы (I) само по себе известными способами лательно, можно высвобождать из их солей путем можно превращать в другое соединение формулы обработки с помощью сильных оснований, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или (I) калия Так, можно расщеплять простые эфиры (0Предметом изобретения, далее, является алкилъные производные), причем образуются соприменение соединений формулы (I) и их физиоответствующие гидрокси-производные Например, логически приемлемых солей для приготовления простые эфиры можно расщеплять путем обрафармацевтических композиций, в особенности ботки с помощью комплекса диметилсульфиднехимическим путем При этом их вместе по трибромид бора, например, в толуоле, 1,2меньшей мере с одним носителем или вспомогадихлорэтане, ТГФ или д и мети л сульфоксиде, путельным веществом и в случае необходимости в тем сплавления с гидрогалогенидами пиридина комбинации с одним или несколькими другими или анилина, предпочтительно пиридингидрохлобиологически активными веществами можно доридом, примерно при 150 - 250°С, с НВг/уксусной водить до пригодной дозировочной формы кислоты или с тригалогенидами алюминия, в хлорированных углеводородах, как 1,2-дихлорэтан Предметом изобретения, далее, являются средства, в особенности фармацевтические комСоединения общей формулы (I) могут содерпозиции, содержащие, по меньшей мере, одно жать асимметрический центр Поэтому при их посоединение формулы (I) и/или одну из его физиолучении они могут образовываться в виде рацелогически приемлемых солей Эти композиции матов или, в случае, если применяются оптически могут использоваться в качестве лекарственного активные исходные вещества, также в оптически средства в медицине человека и ветеринарии В активной форме Полученные рацематы, если качестве носителей принимают во внимание оргажелательно, само по себе известными методами, нические или неорганические вещества, которые механически или химически, можно разделять на пригодны для кишечного (например, орального), их оптические антиподы Предпочтительно, из парентерального или топического введения и не рацемата путем введения во взаимодействие с реагируют с новыми соединениями, например, как оптически активным разделителем образуются вода, растительные масла, бензиловые спирты, диастереомеры В качестве разделителя пригодполиэтиленгликоли, желатина, углеводы, как лакны, например, оптические активные кислоты, как тоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин D- и L-формы винной кислоты, дибензоилвинной Для кишечного применения служат в особенности кислоты, диацетилвинной кислоты, камфорсультаблетки, драже, капсулы, сиропы, соки, капли или фокислоты, миндальной кислоты, яблочной кислосвечи, для парентерального введения служат расты или молочной кислоты Различные формы диатворы, предпочтительно масляные или водные стереомеров можно разделять само по себе растворы, далее, суспензии, эмульсии или имизвестным образом, например, путем фракционплантаты, для топического применения служат ной кристаллизации, и оптически активные соедимази, кремы или порошки Новые соединения нения формулы (I) само по себе известным обраможно также лиофилизировать и полученные зом можно высвобождать из них диастереомеров лиофилизаты применять, например, для пригоПолученное основание формулы (I) с помотовления препаратов для инъекций щью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты Для этого преУказанные композиции могут быть стерилизовращения предпочтительно пригодны кислоты, ваны и/или могут содержать вспомогательные которые дают физиологически приемлемые соли вещества, как смазки, консерванты, стабилизатоТак, можно применять неорганические кислоты, ры и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для например, как серная кислота, галогенводородные влияния на осмотическое давление, буферные кислоты, как соляная кислота или бромоводородвещества, красители, улучшающие вкус и/или ная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосароматизирующие вещества Если желательно, форная кислота, азотная кислота, сульфаминовая они могут также содержать одно или несколько кислота, далее, органические кислоты, в частнодругих биологически активных веществ, например, сти, алифатические, эпициклические, аралифатиодин или несколько витаминов ческие, ароматические или гетероциклические Соединения формулы (I) и их физиологически одно- многоосновные карбоновые, сульфоновые приемлемые соли можно применять при терапевили серные кислоты, как муравьиная кислота, уктическом лечении человеческого или животного сусная кислота, пивалиновая кислота, диэтилукорганизма и при борьбе с заболеваниями, в ососусная кислота, малоновая кислота, янтарная кибенности с шизофренией и психореактивными слота, пимелиновая кислота, лимонная кислота, нарушениями и психопатиями, депрессиями, тяглюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никожелыми хроническими болями и заболеваниями, 15 Аналогичным образом, путем взаимодействия иди с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-метоксифеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он, с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3п-метоксифенил-5-/(4-п-хлорфеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-фторфеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пипериди ном получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-пфенилметоксифенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), 16 с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-гидроксифеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-(3,4метилендиоксифенокси)-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он, с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-м-метоксифеноксипиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он, с 4-фенокси-пиперидином получают 3-пметоксифенил-5-/(4-п-фенокси-пиперидино)метил/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/(4-п-нитрофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-о н Пример 2 Аналогично примеру 1, исходя из 5 (R)(метансульфонилокси-метил)-З-п-меток-сифенилоксазолидин-2-она, путем взаим]действия его с 4(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают 3п-метоксифенил-5-(3)-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метал(-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 195 - 196°С, [a] D = -28,8° (ДМСО) Аналогичным образом, путем взаимодействия 5 (Р)-(метан-сульфонил-оксиметил)-3-пметоксифенил-оксазолидин-2-она с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-метоксифеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин -2-он (гидрохлорид), т пл 249 - 250°С, [a] D = -27,8° (ДМСО), с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-хлорфеноксипиперидино) -метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 249 - 251 °С, [a] D = -29,9° (ДМСО), с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-|(4-п-фторфеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 246 - 247°С, [a] D = -28,9°С (ДМСО), -2он, с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-фенилметоксифеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 260 - 261 °С, [a] D = -26,0° (ДМСО), с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пгидроксифекнокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 190 - 191 °С, [a] D = -30,3° (ДМСО), с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-(3,4фенилметоксифенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 227 - 229°С, [a] D = -28,0° (ДМСО), с 4-(м-метиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-мметоксифенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 208 - 209°С, [a] D = -29,1° (ДМСО), с 4-(п-метансульфониламидофенокси)пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-(3)/(4-п-метансульфониламидофенокси-пиперидино)метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 184°С (разложение), [a] D = -26,5° (ДМСО), с 4-фенокси-пиперидином получают 3-пметоксифенил-5(3)-/(4-фенокси-пиперидино) 43828 протекающими с повышенным кровяным давлением Далее, соединения могут найти применение при лечении экстрапирамидальных нарушений Соединения представляют собой хорошие атипические нейролептические средства и при их применении не вызывают никаких, достойных упоминания, каталептических побочных действий При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят по аналогии с известными, имеющимися в продаже препаратами (Тиоридазин, галоперидол), предпочтительно в дозах примерно 0,2 - 500мг, в особенности 0,2 50мг, на дозировочную единицу Суточная доза составляет предпочтительно примерно 0,003 10мг/кг веса тела Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, стоимости, момента введения и пути введения, скорости выделения, комбинации лекарственных веществ и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии Предпочтительно оральное введение В нижеследующих примерах "обычная обработка" обозначает если необходимо, добавляют воду, экстрагируют дихлорметаном, отделяют, высушивают органическую фазу над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации Температуры указаны в °С (а)о - Значения измеряются при 20°С в диметилсульфоксиде (ДМСО) Пример 1 Раствор 3,01г 5-(метансульфонилоксиметил)З-п-метоксифенил-оксазолидин-2-она ("А")/получается путем реакции 2,3-эпокси-1пропанола с N-бензил-п-метоксианилином с образованием 1-1\1-бензил-п-метоксианилинпропан-2,3диола, гидрогенолиза до п-метоксианилинопропан-2,3-диола, введения во взаимодействие с диэтил карбонатом с образованием 5(гидроксиметил)-З-п-метоксифенил-оксазолидин2-она и реакции с метансульфонилхлоридом/, 1,58г 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидина, 1,8г иодида калия и 1,4г карбоната калия 100мл ацетонитрила кипятят в течение 12 часов, после охлаждения обрабатывают как обычно и получают 3п-метоксифекнид-5-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он 17 43828 метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 227 229°С, [a] D --31,6° (ДМСО), с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-нитрофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т пл 250 - 253°С, [a] D = -32,7° (ДМСО) Пример 3 Аналогично примеру 1, исходя из 5(R(метансульфонилокси-метил)-З-п-метоксифенилоксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4(п-ацетамидофенилтио)-пи-перидином получают 3-п-метокси-фенил-5(3)-/(4-п-ацетамидофенолтиопиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, т пл 178 179°С, [a] D = -27,6° (ДМСО) Аналогичным образом, путем взаимодействия 5 (Р)-(метансульфонил-окси-метил)-3-пметоксифенил-оксазолидин-2-она с 4-(п-метоксифенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пметоксифенилтио-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т пл 223 - 225°С, [a] D = -31,3° (ДМСО), с 4-(п-хлорфенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-хлорфенилтиопиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т пл 233 - 236°С, [a] D = -30,8° (ДМСО), с 4-(п-метилфенилтио)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-метилфенилтиопиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) т пл 226 - 229°С, [a] D = -33,6° (ДМСО), с 4-(п-трет-бутилфенилтио)-пиперидином получают З-п-метоксифенил-5 (S)-/(4- 5(S)- (4-(птрет -бутилфенилтио)-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 231 - 234°С, [a] D = -30,9° (ДМСО), с 4-(п-метансульфониламидофенилтио)пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4п-метансульфониламидофенилтио-пиперидино)метил/-оксазолидин-2-он, т пл 152 - 154°С, [а]о = 27,1° (ДМСО) Пример 4 Раствор 1,2г 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пнитрофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин2она (т пл 250 - 253°С, получают согласно примеру 2) в 40мл метанола гидрируют в присутствии 0,6г никеля Ренея при комнатной температуре вплоть до с прекращения поглощения водорода /р(Н2) = 1бар/ После отфильтровывания и после обычной обработки получают 3-п-метоксифенил5(3)-/(4-п-аминофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он т пл 236 - 240°С, [a] D - 27,2° (ДМСО) Пример 5 Раствор 1,4г 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-паминофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин2-она и 2мл пиридина в 60мл ТГФ смешивают по каплям с 1мл пропионилхлорида и перемешивают в течение 2-х часов при комнатной температуре После обычной обработки получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-пропиониламинофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он Т пл 170 172°С, [a] D - 29,4° (ДМСО) Аналогичным образом, путем ацилирования 3п-метоксифенил-5-(3)-/(4-аминофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она с помощью ацетилхлорида получают 3-п-метоксифенил 18 5(3)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид) Т пл 195 196°С, [a] D = -28,8° (ДМСО) Пример 6 Раствор 2,8г 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она (т пл 195 - 196°С) в 40мл диметилформамида при охлаждении льдом смешивают с 0,5г NaH и 1,7мл этилиодида и перемешивают в течение 1 часа Затем перемешивают следующие 2 часа при комнатной температуре и, после обычной обработки, получают 3-пметоксифенил-5-/(4(п-1\1-эти-ацетамидо-фенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он Аналогичным образом, путем алкилирования вторичного N-атома соответствующего соединения формулы (I), из 3-п-метоксифенил-5-(3)-/(4ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она с помощью метилиодида получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-(п-І\І-метилацетамидофенокси)-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 254 257°С, [a] D = -28,4° (ДМСО), (ДМСО) Пример 7 Аналогично примеру 1, исходя из 5(R)(метансульфонилоксиметил)-З-фенилоксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4(п-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3фенил-5(3)-/(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)метил/-оксазолитдин-2-он (гидрохлорид) Т пл > 260°С, [a] D = -27,1° (ДМСО) Аналогичным образом, путем взаимодействия 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидина с 5(3)-(метансульфонилоксиметил)-3-фенилоксазолидин-2-оном получают 3-фенил-5(Р)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл > 260°С, с 5 (3)-(метансульфонилоксиметил)-3-пхлорфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-пхлорфенил-5(Р)-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 264-266°С, с 5 (Р)-(метансульфонилоксиметил)-3-пхлорфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-пхлорфенил-5(3)-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) Т пл 264 - 266°С, [a] D = -31,7° (ДМСО), с 5(3)-(метансульфонилоксиметил)-3-п(фенилметокси)-фенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(Р)-|(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил(оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 189 191°С$ с 5(Р)-(метансульфонилоксиметил)-3-п(фенилметокси)-фенил-оксазолидин-2-оном получают 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(3)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил(оксазолидин-2-он (гидрохлорид-гидрат), т пл 189 - 191 °С, [a] D = -22,7° (ДМСО), с 5(3)-(метансульфонилоксиметил)-3-пгидроксифенил-оксазолидин-2-оном получают дином получают 3-п-гидроксифенил-5(3)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 282 284°С, с 5 (R) - (метансульфонилоксиметил)-З-п 19 гидроксифенил-оксазолидин-2-оном получают 3-пгидроксифенил-5(3)-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 282 - 284°С, [a] D = -25,5° (ДМСО), с 5(3)-(метансульфонилоксиметил)-3-пфторфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-пфторфенил-5(Р)-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 267 - 268°С, с 5(Р)-(метансульфонилоксиметил)-3-пфторфенил-оксазолидин-2-оном получают 3-пфторфенил-5(3)-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид) Т пл 267 - 268°С, [a] D = -25,5° (ДМСО), с 5 (3)-(метансулонилоксиметил)-3-пметоксифенил-оксазолидин-2-оном получают 3-пметоксифенил-5(Р)-/(4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолвдин-2-он (гидрохлорид) Т пл 206 - 208°С, [a] D = Ан +29,9° (ДМСО) Пример 8 Аналогично примеру 1, исходя из 5-(2метансульфоншюкси-этил)-3-п-метоксифенилоксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают 3п-метоксифенил-5-(2-/4-п-ацетамидофеноксипиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он, т пл 226 229°С Аналогичным образом, путем взаимодействия 5-(2-метансульфонилоксиэтил)-3-п-метоксифенилоксазолидин-2-она с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-метоксифеноксипиперидино)-этил(-оксазолидин-2-он, с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3п-метоксифенил-5-/2-(4-п-хлорфеноксипиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-фторфеноксипиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-пфенилметоксифенокси-пиперидино)-этил/оксазолидин-2-он, с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-пгидроксифенокси-пиперидино)-этил/-оксазолидин2-он, с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-(3,4метилендиоксифенокси)-пиперидино)-этил/оксазолидин-2-он, с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-м-метоксифеноксипиперидино)-этил/-оксазолид ин-2-он, с 4-фенокси-пиперидином получают 3-пметоксифенил-5-/2-(4-фенокси-пиперидино)-этил/оксазолидин-2-он, с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-нитрофеноксипиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он Аналогичным образом, путем взаимодействия 5-(3-метансульфонилоксипропил)-3-пметоксифенил-оксазолидин-2-она с 4-(п-ацетамидофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-ацетамидофенокси-пиперидино)-пропил(-оксазолидин 43828 20 2-он (дигидрохлорид), т пл 166 - 168°С, с 4-(п-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-метоксифеноксипиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), с 4-(п-хлорфенокси)-пиперидином получают 3п-метоксифенил-5-/3-(4-п-хлорфеноксипиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-фторфенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-фторфеноксипиперидино)-пропи/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-фенилметоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-пфенилметоксифенокси-пиперидино)-пропил/оксазолидин-2-он, с 4-(п-гидроксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-пгидроксифенокси-пиперидино)-пропил/оксазолидин-2-он, с 4-(3,4-метилендиоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-(3,4метилендиоксифенокси)-пиперидино)-пропил/оксазолидин-2-он, с 4-(м-метоксифенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-м-ме-токсифеноксипиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он, с 4-фенокси-пиперидином получают 3-пметоксифенил-5-/3-(4-фенокси-пиперидино)пропил/-оксазолидин-2-он, с 4-(п-нитрофенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5-/3-(4-п-нитрофеноксипиперидино)-пропил/-оксазолидин-2-он Пример 9 Аналогично примеру 6, путем алкилирования вторичного N - атома следующих соединений формулы (I) из 3-фенил-5-(Р)-/(4-ацетамидофеноксипиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она получают 3-фенил-5-(Р)-/(4-п-(г\І-метил-ацетамидофенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-хлорфенил-5(Р)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают 3-п-хлорфенил-5-(Р)/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-хлорфенил-5(3)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают 3-п-хлорфенил-5-(3)/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(Р)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают З-п-(фенилметокси)фенил-5-(Р)-/(4-п-(М-метил-ацетамидофенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-(фенилметокси)-фенил-5(3)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают З-п-(фенилметокси)фенил-5-(3)-/(4-п-(І\І-метил-ацетамидофенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-гадроксифенил-5(Р)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают 3-п-метоксифенил5(Р)-/(4-п-(Ы-метил-ацетамидофенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-гидроксифенил-5(3)-/(4-п 21 43828 ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают 3-п-метоксифенил5(3)-/(4-п-(І\І-метил-ацетамидофенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-фторфенил-5(Р)/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают 3-п-фторфенил5(Р)/(4-п-(І\І-метил-ацета-мидофенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-фторфенил-5(3)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают 3-п-фторфенил-5(3)/(4-п-(І\І-метил-ацетамидофенокси)-пиперидино)метил/-оксазолидин-2-он, из 3-п-метоксифенил-5(Р)-/(4-пацетамидофенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она получают 3-п-метоксифенил5(Р)/(4-п-(Н-метил-ацетамидофенокси)пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он Пример 10 Раствор 1,2г 3-п-метоксифенил-5(3)-(4-пацетамидофенил-тиопиперидино)-метил/оксазолидин-2-она (т пл 178 - 179°С) и 10 эквивалентов раствора пероксида водорода (30%-ного) в 100мл метанола нагревают 3 часа при 60°С После выпаривания и обычной обработки получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пацетамидофенилсульфонил-пиперидино)-метил(оксазолидин-2-он, т пл 174 - 176°С, [a] D = -24,0° (ДМСО) Аналогичным образом, путем окисления соответствующих тиопиперидиновых производных из 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пметоксифенилтио-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-она (гидрохлорид, т пл 223 225°С) получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пметоксифенилсульфонил-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 254 - 256°С, [a] D = -31,6° (ДМСО), из 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-хлорфенилтиопиперидино)-метил/-оксазолидин-2-она (гидрохлорид, т пл 233 236°С получают 3-пметоксифенил-5(3)-/(4-п-хлорфенилсульфонилпиперидине)-метил/-оксазолидин-2-он, из З-п-метоксифенил-5 (S)-/(4-nметилфенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин2-она (гидрохлорид, т пл 226 - 229°С получают 3п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-метиленилсульфонилпиперидине)-метил/-ОКсазолидин-2-он, из 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-трет бутилфенилтио-пиперидино)-метил/-оксазолидин2-она (гидрохлорид, т пл 231 - 234°С) получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-трет бутилфенилсульфонил-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он, из 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пметансульфониламидофенилтио-пиперидине)метил/-оксазолидин-2-она (т пл 152 - 154°С) получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пметансульфониламидофенилсульфонилпиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, т пл 187 189°С, [a] D = -23,2°(ДМСО) Пример 11 Раствор 1,6г 3-п-метоксифенил-5(3)=/(4-паминофеноксипиперидино)метил/-оксазолидин-2она (получают согласно примеру 4) и 0,9г метан 22 сульфонилхлорида (растворенного в 5мл ТГФ) в 100мл ТГФ перемешивают 3 часа при комнатной температуре После выпаривания и обычной обработки получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п~ метансульфонил-амино-фенокси-пиперидино)метил/-оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 184°С (разложение), [a] D = -26,5° (ДМСО) Аналогичным образом, исходя из 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-аминофенокси-пиперидино)этил/-оксазолидин-2-она получают 3-п-метоксифенил-5-/2-(4-п-метансульфониламинофеноксипиперидино)-этил/-оксазолидин-2-он Пример 12 Аналогично примеру I, исходя из 5(R)(метансульфонилокси-метил)-З-п-метоксифенилоксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4(3,4-этилендиокси-фенокси)-пиперидином, получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/4(3,4-этилендиоксфеноксипиперидино)-метил/-оказоладин-2-он (гидрохлорид), т п л 219 - 221 °С, [a] D = -28,5° (ДМСО) Аналогичным образом, путем взаимодействия 5(Р)-(метансульфонилокси-метил)-3-пметоксифенил-оксазолидин-2-она с 4-(о-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-о-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, т пл 98 - 102QC [a] D = -22,5° (ДМСО), с 4-(м-ацетамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-м-ацетамидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, Тпл 164 -165°C[a] D = -30,5° (ДМСО), с 4-(п-формамидо-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-п-фомармидофенокси-пиперидино)-метил/-оксазолидин-2-он, т пл 102 -103°С [a] D = -31,2° (ДМСО), с 4-(п-валериламино-фенокси)-пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4-пвалериламино-фенокси-пиперидино)-метил/-2оксазолидинон (гидрохлорид), т пл 224 - 226°С [a] D = -26,7° (ДМСО), с 4-(п-изобутириламино-фенокси)пиперидином получают 3-п-метоксифенил-5(3)-/(4п-изобутирил-амино-фенокси-пиперидино)-метил)оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 235 236°С, [a] D = -28,6° (ДМСО) Пример 13 Аналогично примеру 1, исходя из Пример 11 5(Р)-(метансульфонилокси-метил)-3-пгидроксифенил-оксазолидин-2-она, путем взаимодействия его с 4-(п-гидрокси-фенокси)пиперидином получают 3-п-гидроксифенил-5(3)/(4-п-гидроски-фенокси-пиперидино)-метил/оксазолидин-2-он (гидрохлорид), т пл 241 245°С, [a] D = -28,0° (ДМСО) Аналогичным образом, путем взаимодействия 5(Р)-(метансульфонилокси-метил)-3-пгидроксифенил-оксазолидин-2-она с 4-(пропиониламино-фенокси)-пиперидином получают 3-п-гидрокси-фенил-5(3)-/(4-ппропиониламинофеноксипиперидино)-метил/оксазолидин-2-он, т п л 122 - 125°С, [a] D = -25,0° (ДМСО) Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример А Стеклянные емкости с препаратом 23 43828 для инъекции В растворе из ЮОг биологически активного вещества формулы (I) и 5г динатрийгидрофосфата в Зл дважды перегнанной воды с помощью 2н соляной кислоты устанавливают рН = 6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют стеклянные емкости для препарата для инъекции, лифилизируют и стерильно закрывают Каждая стеклянная емкость с препаратом для инъекции содержит 5мг биологически активного вещества Пример Б Свечи Расплавляют смесь 20мг биологически активного вещества формулы (I) со ЮОг соевого лецитина и 1400г масла какао, выливают в формы и оставляют охлаждаться Каждая свеча содержит 20мг биологически активного вещества Пример В Раствор Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (I), 9,38г NaH2PO 2Н20, 28,48г ЫагНРСч 12Н2О и 0,1 г бензальконийхлорида в 940мл дважды перегнанной воды Устанавливают рН = 6,8, доливают до 1л и стерилизуют путем облучения Этот раствор можно применять в форме глазных капель Пример Г Мазь Смешивают 500мг биологически активного вещества формулы (I) с 99,5г вазелина при асептических условиях Пример Д Таблетки Смесь 1кг биологически активного вещества формулы (I), 4кг лактозы, 1, 2кг картофельного крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, таким образом, что каждая таблетка содержит 10мг биологически активного вещества Пример Е Драже 24 Аналогично примеру Д, прессуют таблетки, которые затем обычным образом покрывают покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя Пример Ж Капсулы 2мг биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в твердые желатиновые капсулы, так, что каждая капсула содержит 20мг биологически активного вещества Пример 3 Ампулы Раствор 1кг биологически активного вещества формулы (І) в 60л дважды перегнанной воды разливают в ампулы, в асептических условиях лиофилизируют и стерильно закрывают Каждая ампула содержит 10мг биологически активного вещества Фармакологические данные Ингибирование, извивания мышей, вызванное апоморфином, определяли аналогично методике, описанной Косталлом и др European J Pharmacol , 50, 1968, 39 - 50 Определяли значение ЕД50 в мг/кг при подкожном введении ( п к ) соединения общей формулы I Полученные данные представлены в нижеследующей таблице Пример Тпл соединения R1 R2 п X 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 5 6 7 7 7 7 7 10 195-196° 249 - 250° 249 - 251 ° 246 - 247° 260 - 261 ° 208 - 209° 227 - 229° 178-179° 223 - 225° 226 - 229° 231 - 234° 152-154° 236 - 240° 170-172° 154-257° >260° 264 - 266° 181 -191° 282 - 284° 267 - 268° 174-176° (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (А) (В) (С) (D) (Е) (F) (А) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 О О О О О О О S S S S S О О О О О О О О so2 12 219-221° (А) О) (2) (3) (4) (5) (6) (7) О) (2) (8) (9) (10) (11) (12) (13) О) О) О) О) О) О) (14) R/S модификация S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S S 1 О S неї 12 12 12 164-165° 102-103° 224 - 226° (А) (А) (А) (15) (16) (17) 1 1 1 О О О S S S осн осн HCL/OCH ED5o п к HCI HCI HCI 1,1 96% на Юмг/кг 33% на Юмг/кг 84% на 10 мг/кг 25% на 10 мг/кг 89% на Юмг/кг 94% на Юмг/кг 0,82 82% на Юмг/кг 4,3 2,0 45% на 10 мг/кг 0,46 0,65 0,53 1,8 2,1 6,7 1,5 0,7 9% на Юмг/кг 93% на Юмг/кг (перорал) 6,0 1,3 (перорал) 2,1 (перорал неї неї неї неї осн неї неї неї осн неї осн неї неї неї неї н 2 о неї неї осн неї 25 43828 26 Продолжение табл Пример 12 13 13 Тпл Соединения 235 - 236° 241 - 245° 122-125° (A) = 4-ОСНз (B) = 4-Н (C) = 4-CI (1) = 4-NHAc (2) = 4-ОСНз (3) = 4-CI (4) = 4-F (5) = 4-Бензолокси (6) = 3-ОСНз (7) = 4-Н (8) = 4-СНз (9) = 4-трет-бутил = 4-NHSO2CH3 R1 R2 п X (А) (Е) (Е) (18) (19) (12) 1 1 1 О О О R/S модификация S S S HCL/OCH ED5o п к HCI HCI осн 0,77 (перорал) 2,2 (перорал) 1,1 (D) = 4-бензилокси (E) = 4-ОН (F) = 4-F = 4NH2 = 4-NHCOC2H5 = 4-N(CH3)Ac = 3,4-О-(СН2)2-О = 3-NHCOCH3 = 4-NHCHO = 4-NHCOC4H9 = 4-NHCOCH(CH3)2 = 4-OH Ac = COCH? ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90