Похідні 2-ціано-3-гідроксипропенаміду, спосіб їх одержання (варіанти) та фармацевтична композиція на їх основі

1. Производные 2-циано-З-гидроксипропенамида, отвечающие общей формуле (I): -(CX2)m-CX3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, а X представляет собой атом галогена или группу -CO-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О-, их таутомерные формы, а также их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями. 2. Производные 2-циано-З-гидроксипропенамида, отвечающие формуле (I) по п.1, отличающиеся тем, что в указанной формуле (I) R представляет собой циклопропильный радикал или же радикалы формулы: Ю (13) 40573 (11) UA в которой: А, В и Ε каждый представляет собой группу =СНили атом азота, причем следует иметь в виду, что как минимум один из А, В или Ε является атомом азота, R представляет собой циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, алкиленовый радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, алкинильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтионильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, радикал -(СН2)m-СХ3, радикал -О-(СН2)m -СХ3, радикал -S-(CH2)m-CX3, радикал -О-(СХ2)m-СХ3, радикал -S (19) , (I) А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями. 3. Производные 2-циано-З-гидроксипропенамида, отвечающие формуле (I) по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что в указанной формуле (I) R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, А, В, Е, R, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями. 4. Производные 2-циано-З-гидроксипропенамида, отвечающие формуле (I) по любому из пп. 1, 2 или 3, отличающиеся тем, что в указанной формуле (I) R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, цианогруппу, нитрогруппу, метильный радикал, циклопропильный радикал, метоксильный радикал, метилтионильный радикал, радикал -(CH2)m-CF3, радикал -O-(CH2)m-CF3, радикал -S-(CH2)m-CF3, радикал -O-(CF2)m-CF3, радикал -S-(CF2)m-CF3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, или группу -CO-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, метильный радикал, циклопропильный радикал, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О, А, В, Е и R имеют вышеуказанное значение, их таутомерные формы, а также их адди C2 , 40573 лерода, алкинильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтионильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, радикал -(СН2)m-СХ3, радикал -О-(СН2)m-СХ3, радикал -S-(CH2)m-CX3, радикал -О-(СХ2)m-СХ3, радикал -S-(CX2)m-CX3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, а X представляет собой атом галогена или группу -CO-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О-, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II): тивные соли с неорганическими или органическими основаниями. 5. Производные 2-циано-З-гидроксипропенамида, отвечающие формуле (I) по любому из пп. 1, 2, 3 или 4, отличающиеся тем, что в указанной формуле (I) R представляет собой циклопропильный радикал, R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, нитрогруппу, метильный радикал, трифторметильный радикал, А, В и Ε имеют вышеуказанное значение, их таутомерные формы, а также их аддитивные соли с неорганическими и органическими основаниями. 6. Производные 2-циано-З-гидроксипропенамида, отвечающие формуле (I) по любому из пунктов с 1 по 5, имеющие следующие наименования: 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(2-хлорпирид5-ил)-2-пропенамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-метил-5нитропирид-2-ил)-2-пропенамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-2-пропенамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-хлорпирид2-ил)-2-пропенамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-бромпирид2-ил)-2-пропенамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-нитропирид-2-ил)-2-пропенамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(пирид-4-ил)2-пропенамид, 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-2-пропенамид, а также их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями. 7. Соединения формулы (I) по п.1, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.2-6, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. 9. Способ получения производных 2-циано-Згидроксипропенамида общей формулы (I): , (II) в которой А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с гидридом натрия, при необходимости в присутствии катализатора, а затем с функциональным производным кислоты формулы (III): , (III) в которой Hal представляет собой атом галогена, a RA имеет значение, указанное выше для R, или RA является радикалом R, защищенным должным образом, для получения продукта формулы (IА): , (I) в которой: А, В и Ε каждый представляет собой группу =СНили атом азота, причем следует иметь в виду, что как минимум один из А, В или Ε является атомом азота, R представляет собой циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, алкиленовый радикал, включающий от 2 до 6 атомов уг , (IA) 2 40573 в которой А, В, Е, RA, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, с возможностью устранения, при необходимости, защиты полученного таким образом продукта формулы (ІА), в котором RA представляет собой защищенный должным образом радикал R, для получения соответствующего продукта формулы (I), который выделяют и, при желании, превращают в соль. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что взаимодействие соединения формулы (II) с гидридом натрия осуществляют в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, в присутствии катализатора, такого как имидазол, взаимодействие с производным формулы (III) осуществляют предпочтительно в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, взаимодействие с функциональным производным кислоты формулы (III) осуществляют при низкой температуре или при комнатной температуре, функциональным производным кислоты формулы (III) может быть, например, хлорангидрид или фторангидрид кислоты, радикал R может быть защищен арилселеновой группой, такой как фенилселеновая группа, устранение защиты осуществляют окислением с помощью перекиси, такой как перекись водорода, в присутствии или в отсутствии растворителя, или в смеси органических растворителей, таких как смесь метанола и дихлорметана. 11. Способ получения производных 2-циано-Згидроксипропенамидов общей формулы (I): R представляет собой циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтионильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, радикал -(СН2)m-СХ3, радикал -О-(СН2)m-СХ3, радикал -S-(CH2)m-CX3, радикал -О-(СХ2)m-СХ3, радикал -S-(CX2)m-CX3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, а X представляет собой атом галогена или группу -CO-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О-, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (IV): , (IV) в которой А, В, Е, R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с сильным основанием для получения целевого продукта формулы (I), который выделяют и, при необходимости, превращают в соль. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая активное начало и экципиенты, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) или одну из его солей с фармацевтически приемлемым основанием по одному из пп. 1-6 в эффективном количестве. , (I) в которой: А, В и Ε каждый представляет собой группу =СНили атом азота, причем следует иметь в виду, что как минимум один из А, В или Ε является атомом азота, ______________________________ Изобретение относится к производным 2циано-3-гидроксипропенамида, их таутомерным формам и их солям, к способу их получения (и к варианту его осуществления), а также к фармацевтической композиции на их основе. Из заявки на европейский патент ЕР-А484223 и WO-A-91-17748 известны производные 2-циано-3-гидроксипропенамидов. Задача изобретения состоит в разработке новой группы соединений ряда 2-циано-3-гидроксипропенамидов, которые обладали бы ценными биологическими свойствами. Эта задача решается с помощью производных 2-циано-З-гидроксипропенамида общей формулы (I): 3 40573 • под алкильным радикалом, включающим от 1 до 3 атомов углерода, понимают метильный, этильный, пропильный, изопропильный радикал; • под галогенным атомом понимают, в первую очередь, атом фтора, хлора, брома или иода, в первую очередь, атом фтора, хлора или брома; • под алкильным радикалом, включающим от 1 до 6 атомов углерода, понимают, в первую очередь, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, линейный или разветвленный бутильный, линейный или разветвленный пентильный, линейный или разветвленный гексильный радикал; • под алкоксильным радикалом, включающим от 1 до 6 атомов углерода, понимают, например, метоксильный, этоксильный, пропоксильный, изопропоксильный, линейный или разветвленный бутоксильный, линейный или разветвленный пентилоксильный, линейный или разветвленный гексилоксильный радикал; • под алкилтионильным радикалом, включающим от 1 до 6 атомов углерода, понимают, например, метилтионильный, этилтионильный, пропилтионильный, изопропилтионильный, линейный или разветвленный бутилтионильный, линейный или разветвленный пентилтионильный, линейный или разветвленный гексилтионильный радикал; • под радикалами -(СН2)m-СХ3, -O-(СН2)m-СХ3, -S-(СН2)m-СХ3, -O-(СХ2)m-СХ3 и -S-(СХ2)m -СХ3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, понимают, например, радикалы: -СF3, -СН2-СF3, -(СН2)2-СF3, -(СН2)3-СF3, -О-СF3, -O-СН2-СF3, -O-(СН2)2-СF3, -O-(СН2) 3-СF3, -S-СF3, -S-СН2-СF3, -S-(СН2)2-СF3, -S-(СН2) 3-СF3, -O-CF2-CF3, -S-CF2-CF3. Группа формулы: , (І) в которой: • А, В и Е каждый представляют собой группу =СН- или атом азота, причем следует иметь в виду, что как минимум один из А, В или Е является атомом азота, • R представляет собой циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, алкиленовый радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, алкинильный радикал, включающий от 2 до 6 атомов углерода, • R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, включающий от 1 до 3 атомов углерода, • R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, галогенный атом, группу циано, группу нитро, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкоксильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, алкилтионильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, радикал -(СН2)m-СХ3, радикал -O-(СН2)m-СХ3, радикал -S-(СН2)m-СХ3, радикал -O-(СХ2)m-СХ3, радикал -S-(СХ2)m-СХ3, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, а Х представляет собой галогенный атом, или группу -CO-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, или же R2 и R3 образуют вместе группу -O-CH2-O-, их таутомерные формы, а также их добавляемые соли с неорганическими или органическими основаниями. В общей формуле (I), а также в нижеследующем: • под циклоалкильным радикалом, включающим от 3 до 6 атомов углерода, понимают циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный или циклогексильный радикал; • под алкиленовым радикалом, включающим от 2 до 6 атомов углерода, понимают, в первую очередь, радикалы формулы: может также представлять группу: N-(2-хлорпирид-5-ил)-, N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил)-, N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-, N(5-xлopпиpид-2-ил)-, N-(5-бpoмпиpид-2-ил)-, N-(5нитропирид-2-ил)-, N-(пирид-4-ил)- или N-(3,5-дихлорпирид-2-ил)-. Добавляемыми солями с неорганическими или органическими основаниями могут быть, например, соли, полученные из неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. В числе органических оснований можно назвать метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, три(гидроксиметил) аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин. Среди продуктов, являющихся предметом настоящего изобретения, можно назвать, в частности, производные, отвечающие вышеприведенной формуле (I), их соли, отличающиеся тем, что в • под алкинильным радикалом, включающим от 2 до 6 атомов углерода, понимают, в первую очередь, радикал формулы: 4 40573 указанной формуле (I) R представляет собой циклопропильный радикал или же радикалы формулы: а также их добавляемые соли с неорганическими или органическими основаниями. Предметом настоящего изобретения также является метод получения новых 2-циано-З-гидроксипропенамидов, таких как определенные выше в формуле (I), а также их солей, отличающийся тем, что продукт формулы (II): А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также их добавляемые соли с неорганическими или органическими основаниями. Среди последних можно, в частности, назвать производные, отвечающие вышеприведенной формуле (I), отличающиеся тем, что в указанной формуле (I), R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, А, В, Е, R, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также их добавляемые соли с неорганическими или органическими основаниями. Среди последних можно в первую очередь назвать производные формулы (I), в которой: R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, группу циано, группу нитро, метильный радикал, циклопропильный радикал, метоксильный радикал, метилтионильный радикал, радикал -(СН2)m -СF3, радикал -O-(СН2)m-СF3, радикал -S-(СН2)m-СF3, -O-(СF2)m -СF3, -S-(СF2)m -СF3-. радикалы, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, или группу -СО-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, метильный радикал, циклопропильный радикал, или же R2 и R3 образуют вместе группу -О-СН2-О-, А, В, Е и R имеют вышеуказанное значение, их таутомерные формы, а также их добавляемые соли с неорганическими или органическими основаниями и, в первую очередь, производные формулы (I), в которой R представляет собой циклопропильный радикал, R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, группу нитро, метильный радикал, трифторметильный радикал, А, В и Е имеют вышеуказанное значение, их таутомерные формы, а также их добавляемые соли с неорганическими и органическими основаниями. Среди последних можно в первую очередь назвать производные формулы (I), имеющие следующие наименования: - N-(2-хлорпирид-5-ил) 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил) -2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-трифторметилпирид- 2- ил)-2-пропенамид; - N-(5-хлорпирид-2-ил) 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид; - N-(5-бромпирид-2-ил) 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид; 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5нитропирид-2-ил)-2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(пирид-4-ил)-2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(3,5дихлорпирид-2-ил)-2-пропенамид, (II) в которой А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, вводится последовательно в реакцию с гидридом натрия, при необходимости в присутствии катализатора, а затем с функциональным производным кислоты формулы (III): (III) в которой Hal представляет собой галогенный атом, а RA имеет указанное ранее значение R, или RA является радикалом R, защищенным должным образом, для получения продукта формулы (IA): (IA) в которой А, В, Е, RA, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения; с возможностью устранения, при необходимости, защиты полученного таким образом продукта формулы (IA), в котором RA представляет собой защищенный должным образом радикал R, для получения соответствующего продукта формулы (I), который выделяют и, при желании, превращают в соль. В предпочтительных условиях внедрения изобретения указанный выше метод получения продуктов отличается тем, что: 5 40573 ком к стехиометрическому. Соли могут быть получены без выделения соответствующих кислот. Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают весьма интересными фармакологическими свойствами. Отмечается, в частности, их исключительно высокая противовоспалительная активность. Они тормозят, с одной стороны, воспалительные явления, вызываемые раздражающими факторами, а с другой стороны реакции замедленной сверхчувствительности, препятствуя активации иммуноклеток специфическим антигеном. Указанные свойства иллюстрированы ниже, в экспериментальной части. Перечисленные свойства оправдывают использование в качестве медикаментов новых 2циано 3-гидроксипропенамидов, отвечающих общей формуле (I), а также их добавляемых солей с приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями. Предметом настоящего изобретения также является использование в качестве медикаментов 2-циано 3-гидроксипропенамидов, отвечающих общей формуле (I), а также их добавляемых неорганических и органических солей с приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями. Среди медикаментов, являющихся предметом настоящего изобретения, следует отметить, в частности, медикаменты, отличающиеся тем, что они состоят из новых 2-циано-3-гидроксипропенамидов, отвечающих формуле (I), в которой R представляет собой циклопропильный радикал или радикалы формулы: • реакция продукта формулы (II) с гидридом натрия производится в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при необходимости в присутствии катализатора, способного сольватировать гидрид натрия, такого как имидазол; • реакция с производным формулы (III) производится предпочтительно в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан; • реакция производного формулы (III) может производиться при низкой температуре, например от -80°С до -50°С, либо при температуре около 0°, или же при комнатной температуре (около +25°С); • производным формулы (III) является, в первую очередь, хлорангидрид или фторангидрид кислоты. В качестве примера можно назвать пропионилфторид, который может быть получен воздействием пропиоловой кислоты на бензоилфторид с последующей дистилляцией реакционной среды; • радикал R может быть защищен арилселеновой группой, такой как фенилселеновая группа; • устранение защиты может производиться окислением с помощью перекиси, такой как перекись водорода, в присутствии или без смеси органических растворителей, таких как смесь метанола и дихлорметана. Предметом настоящего изобретения также является вариант метода получения новых 2-циано-3-гидроксипропенамидов, таких как определенные выше формулой (I), в которой А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а R представляет собой циклоалкильный радикал, включающий от 3 до 6 атомов углерода, а также их солей, отличающихся тем, что продукт формулы (IV): А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими основаниями. Среди медикаментов, являющихся предметом настоящего изобретения, следует отметить, в частности, медикаменты, отвечающие вышеприведенной формуле (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, А, В, Е, R, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими основаниями. Среди предпочтительных медикаментов настоящего изобретения следует в первую очередь отметить продукты формулы формулы (I), в которой R1 представляет собой атом водорода или метильный радикал, R2 и R3, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом хлора или брома, группу -CN, группу -NO2, метильный радикал, циклопропильный радикал, метоксильный радикал, метилтионильный радикал, радикал -(СН2)m-СF3, радикал -O-(СН2)m -СF3, радикал -S-(СН2)m-СF3, -O-(СF2)m-СF3, -S-(СF2)m-СF3, радикалы, в которых m принимает целочисленное значение от 0 до 3, или группу -CO-R4, в которой R4 представляет собой атом водорода, метильный радикал, циклопропильный радикал, или же R2 и R3 образуют вместе группу -O-CH2-O-, А, В, Е и R (IV) в которой А, В, Е, R, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, вводится в реакцию с сильным основанием для получения требующегося продукта формулы (I), который выделяют и, при необходимости, превращают в соль. В предпочтительных условиях внедрения изобретения указанный вариант вышеописанного метода получения отличается тем, что реакция продукта формулы (IV) с сильным основанием производится при кипении реакционной среды. Продукты формулы (I) кислые. Добавляемые соли продуктов формулы (I) преимущественно получают в результате реакции неорганического или органического основаниям с указанными продуктами формулы (I), в отношении, очень близ 6 40573 имеют вышеуказанное значение, их таутомерные формы, а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки неорганическими или органическими основаниями, в частности производные формулы (I), имеющие следующие наименования: - N-(2-хлорпирид-5-ил) 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил) -2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-трифторметилпирид-2-ил)-2-пропенамид; - N-(5-хлорпирид-2-ил) 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид; - N-(5-бромпирид-2-ил) 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-2-пропенамид; 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5нитропирид-2-ил)-2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(пирид-4-ил)-2-пропенамид; - 2-циано-3-циклопропил-3-гидрокси-N-(3,5дихлорпирид-2-ил)-2-пропенамид, а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения неорганическими или органическими основаниями. Указанные медикаменты находят применение, например, при лечении ревматоидного артрита и хронических воспалительных болезней иммунного или неиммунного происхождения (при пересадках, трансплантациях органов и т.д.). Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от используемого препарата, от особенностей больного и от заболевания, составлять, например, от 0,1 до 200 мг в день при приеме внутрь. Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические составы, включающие хотя бы одно из вышеуказанных производных или одну из его добавляемых солей с основаниями, приемлемыми с фармацевтической точки зрения для использования в качестве действующего начала. На медикаментозном уровне производные, отвечающие формуле (I), а также их добавляемые соли с приемлемыми с фармацевтической точки зрения основаниями, могут вводиться в фармацевтические составы, предназначенные для применения внутрь или парентеральным путем. Указанные фармацевтические составы могут быть, например, твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, как, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций; они производятся обычными методами. Действующее начало (действующие начала) вводится (вводятся) в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты. Продукты формулы (II) могут быть получены в результате реакции продукта формулы (V): (V) в которой А, В, Е, R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, с циануксусной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида или пентахлорида фосфора в безводном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан. Реакцию в присутствии дициклогексилкарбодиимида в безводном тетрагидрофуране называют далее методом А. Методом Б далее называют реакцию в присутствии пентахлорида фосфора в безводном дихлорметане. Продукты формулы (IV) могут быть получены в результате реакции продукта формулы (V), описанного выше, с хлорангидридом кислоты формулы (VI): (VI) в котором R имеет вышеуказанное значение, по методу, аналогичному методу, описанному в патентной заявке WO 91/17748. Хлорангидрид кислоты формулы (VI) может быть получен с использованием на начальном этапе соответствующей кислоты. Сама кислота может быть получена по методам, описанным в специализированной литературе; в частности, можно назвать патентную заявку ЕЭС ЕР 326.107. Приводимые далее примеры иллюстрируют применение изобретения, вместе с тем не ограничивая его. Приготовление исходных продуктов N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 1) При температуре 0°С при взбалтывании добавляют 5,95 г циануксусной кислоты и 14,44 г дициклогексилкарбодиимида в 9 г 5-амино-2хлорпиридина, растворенного в 150 см3 тетрагидрофурана. После завершения реакции смесь фильтруют, выпаривают растворитель, забирают остаток в метиленхлориде, фильтруют и высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 10,56 г N-(2-хлорпирид-5-ил)-2-цианоацетамида. 7 40573 Выполняя операции как указано выше с нижеприведенными модификациями были получены следующие продукты: N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 2) Продукт очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: гексан-этилацетат (60 : 40)). Таким образом получают N-(4-метил-5нитропирид-2-ил)-2-цианоацетамид с выходом в 51 %. N-(5-трифторметил-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 3) Используя 1,2 эквивалента циануксусной кислоты и 1,2 эквивалента дициклогексилкарбодиимида, получают N-(5-трифторметил-пирид-2-ил)-2цианоацетамид с выходом в 79 %. N-(5-хлор-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 4) Операция выполняется с использованием 1 эквивалента циануксусной кислоты и 1 эквивалента дициклогексилкарбодиимида в метиленхлориде при температуре кипения. После выпаривания растворителя остаток забирают в этилацетате и получают N-(5-хлор-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид с выходом в 90 %. N-(5-бром-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 5) В течение 1 мин. смешивают 0,22 г циануксусной кислоты с 0,54 г пентахлорида фосфора, растворенного в 8 см3 метиленхлорида, после чего полученный раствор нагревают в течение 30 мин. до температуры кипения и выполняют азотную продувку. Затем добавляют 0,30 г 2-амино-5бромпиридина и продолжают нагревание при температуры кипения. После завершения реакции смесь вливают в 4 см3 воды, взбалтывают в течение 30 мин., фильтруют, высушивают при пониженном давлении и получают 0,27 г N-(5-бромпирид-2-ил)-2-цианоацетамида. Действуя, как указано выше, были получены следующие продукты: N-(5-нитро-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 6) Используя на начальном этапе 2-амино-5нитропиридин, был получен N-(5-нитро-пирид-2ил)-2-цианоацетамид с выходом в 42 %. N-(3,5-дигидро-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид (Исходный продукт Примера 8) Используя на начальном этапе 2-амино-3,5дихлорпиридин, был получен N-(3,5-дигидро-пирид-2-ил)-2-цианоацетамид с выходом в 29 %. Пример 1: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(2-хлорпирид-5-ил) 2-пропенамид При температуре 0°С при взбалтывании добавляют 3,21 г 80-процентного масляного раствора гидрида натрия в 7 г N-(2-хлорпирид-5-ил)-2цианоацетамида в 200 см3 тетрагидрофурана. Затем взбалтывают в течение 1 ч и добавляют 48,6 см3 циклопропанкарбонилхлорида. После завершения реакции добавляют 1,25 л воды, подкисляют до рН = 1 добавлением 35-процентной хлористоводородной кислоты и выдерживают при взбалтывании в течение 30 мин. Полученный осадок фильтруют и промывают водой. Затем выполняют его тритирование в этилацетате, фильтрацию, высушивание при пониженном давлении, в результате чего получают 7,91 г целевого продукта. Выполняя операции как указано выше с нижеприведенными модификациями были получены следующие продукты: Пример 2: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(4-метил-5-нитропирид-2-ил) 2-пропенамид В результате кристаллизации в смеси этилацетата и гексана получают целевой продукт с выходом в 87 %. Пример 3: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-трифторметилпирид-2-ил) 2-пропенамид В результате кристаллизации в смеси этилацетата и петролейного эфира (tкип + 40-60°С) получают целевой продукт с выходом в 86 %. Пример 4: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-хлорпирид-2-ил) 2-пропенамид На начальном этапе реакции используют 2,4 эквивалента гидрида натрия и 1,2 эквивалента циклопропанкарбонилхлорида. В результате кристаллизации в этилацетате получают целевой продукт с выходом в 91 %. Пример 5: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-бромпирид-2-ил) 2-пропенамид На начальном этапе реакции используют 2,4 эквивалента гидрида натрия, каталитическое количество имидазола и 1,2 эквивалента циклопропанкарбонилхлорида, причем операция производится при температуре +25°С. После тритирования в эфире, фильтрации и высушивания при пониженном давлении получают целевой продукт с выходом в 83 %. Пример 6: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(5-нитропирид-2-ил) 2-пропенамид На начальном этапе реакции используют 2,4 эквивалента гидрида натрия, каталитическое количество имидазола и 1,2 эквивалента циклопропанкарбонилхлорида, причем операция производится при температуре +25°С. После тритирования в эфире, фильтрации и высушивания при пониженном давлении получают целевой продукт с выходом в 89 %. Пример 7: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(пирид-4-ил) 2-пропенамид В течение 90 мин. нагревают до температуры кипения 1,5 г 5-циклопропилизоксазол-4-карбоновой кислоты, полученной как описано в патентной заявке ЕЭС № 326 107 А1) и 20 см3 тионилхлорида. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении с использованием толуола. Полученный хлорангидрид кислоты растворяют в 10 см3 метиленхлорида, после чего добавляют 1 г 4-аминопиридина, взвешенного в 50 см3 метиленхлорида. Затем добавляют 0,77 г пиридина, после чего взбалтывают при комнатной температуре в течение 90 мин. Полученный продукт фильтруют, растворяют в 100 см3 метанола и добавляют 2 см3 триэтиламина. Затем реакционную среду нагревают в течение 1 ч до температуры кипения, вливают ее в воду и подкисляют до рН = 1 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты. После этого среду оставляют на 16 ч при температуре +4°С, полученный кристаллизованный продукт промывают водой, высушивают его при пониженном давлении, в результате чего получают 0,67 г целевого продукта с выходом в 45 %. Пример 8: 2-циано 3-циклопропил-3-гидрокси-N-(3,5-дихлорпирид-2-ил) 2-пропенамид 8 40573 таточное количество) 150 см3 (Уточнение в отношении основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния). Пример 10: Были приготовлены таблетки, имеющие следующую формулу: Соединение примера 2 20 мг Основа для таблетки (достаточное количество) 150 см3 (Уточнение в отношении основы: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния). Операции выполняются как указано в Примере 1, в результате чего получают целевой продукт с выходом в 69 %. Спектральные данные, выходы, температуры плавления и аналитические данные для Примеров с 1 по 8 приводятся в Таблице 1. Пример 9: Были приготовлены таблетки, имеющие следующую формулу: Соединение примера 1 20 мг Основа для таблетки (дос Таблица 1 Пр. Ar Метод 1 о Tпл, С ИК см -1 1 Н ЯРМ b CDCl3 15.59 [s, 1H, O-H]; 8.51 [d, J=2.5Hz, 1H, Ar-H]; 8.00 [s, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz, 2H, N-H, Ar-H]; 196-198 7.33 [d, J=8.5Hz, 1H, Ar-H]; 2.14 [m, 1H, циклопропил-Н];-H]; 1.29 [m,4H, циклопропил-Н]. (3400-2000)br, ДМСО-d6 13.14 [brs, 1H, O-H]; 3250, 2210, 11.86 [vbrs, 1H, N-H]; 1630, 2210, 8.94 [s, 1H, Ar-H]; 8.22 1630, 1495, [s, 1H, Ar-H]; 2.57 1330, 1095, 178 [m, 3H, Ar-Me]; 985, 765. 2.22 [m, 1H, циклопропил-Н];-H; 0.79 [m,4H, циклопропил-Н]. CDCl3 3395, 2205, 15.38 [brs, 1H, O-H]; 1635, 1580, 8.60 [s, 1H, Ar-H]; 1520, 1395, 8.38 [brs, 1H, N-H]; 1325, 1125, 8.22 [d, J=8.5Hz, 1H, 202-203 1075, 895. (разлоAr-H]; 7.95 [d, J=8.5Hz, 1H, жение) Ar-H]; 2.18 [m, 1H]; циклопропил-Н];-H]; 1.29 [m,4H, циклопропил-Н]. (3600-2800) br, ДМСО-d6 12.59 [s, 1H, N-H]; 3385, 2180, 8.24 [m, 2H, Ar-H]; 1590, 1555, 7.77 [dd, J=9.0Hz, 1505, 1405, 2.5Hz, 1H, Ar-H]; 223-225 1370, 1280, 2.20 [m, 1H, 1000, 760. циклопропил-Н]; 0.71 [m,4H, циклопропил-Н]. Формула Мол. вес Хим состав, % Calc C H N X 3280, 2195, 1560, 1515, 1455, 1275, 1110, 975 885. A+C 2 A+C 3 A+C 4 A+C 9 C12H10ClN3O2 263.69 54.66 3.82 15.94 13.45 C13H12N4O4 288.26 54.16 4.20 19.44 C13H10F3N3O2 297.23 52.53 3.39 14.14 19.18 C12H10ClN3O2 263.69 54.66 3.82 15.94 13.45 54.42 3.91 15.69 40573 Продолжение табл. 1 Пр. Ar о Метод Tпл, С 5 B+C 6 B+C 8 B+C -1 (3300-1800) br, 3110, 2200, (1650-1530) br, 1145, 1005, 202-203 980, 770, 720. (3400-1850) br, 3360, 2195, 1630, 1600, 1545, 1490, 1340, 1300, 163-165 980, 885, 630. 7 D ИК см >300 (3600-2200) br, 3430, 2180, 1630, 1225, 1185, 1110, 985, 815. 3080, 3005, 2190, 1630, 1525, 1430, 1405, 1220, 222-224 1105, 990, 885. 1 Н ЯРМ b CDCl3 13.00 [brs, 1H, N-H]; 8.36 [d, J=2Hz, 1H, Ar-H]; 8.07 [m, 2H, Ar-H]; 2.21 [m, 1H, циклопропил-Н]; 0.79 [m,4H, циклопропил-Н]. ДМСО-d6 13.17 [s, 1H, N-H]; 9.07 [d, J=3.0Hz, 1H, ArH]; 8.50 [dd, J=9.0Hz, 1H, Ar-H]; 8.38 [d, J=9.0Hz, 1H, Ar-H]; 2.22 (m, 1H, циклопропил-Н]; 0.77 [m,4H, циклопропил-Н]. ДМСО-d6 14.17 [brs, 1H, O-H]; 13.51 [s, 1H, N-H]; 8.53 [d, J=7.0Hz, 2H, Ar-H]; 8.04 [d, J=7.0Hz, 2H, Ar-H]; 2.25 (m, 1H, циклопропил-Н]; -H]; 0.80 [m,4H, циклопропил-Н]. ДМСО-d6 13.76 (br s, 1H, OH); 9.50-11.0 (br s, 1H, NH); 8.62 (d, J=1.6Hz, 1H Ar-H); 8.42 (d, 1H, Aryl-H); 2.22(m, 1H, циклопропил-Н]; 0.88 [m,4H, циклопропил-Н]. Фармакологическое исследование продуктов изобретения Методы биохимических тестов Тест 1-ый Отек ножек крысы (PO-R), вызванный каррагенином. Через 1 час после введения внутрь тестируемых составов или контрольной основы группам крыс (количество = 6-12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) вводят в виде инъекции 1 мг каррагенина, растворенного в 0,2 мл физиологического раствора, в подушечки фаланг задней правой лапки. В противоположные лапки вводится контрольный физиологический раствор. Реакции отека лапок оцениваются по истечении трех часов. Тест 2-ой Отек ножек мыши (DTH-M) со сверхчувствительностью замедленного типа. Группы мышей (количество = 8-10, самцы CD-1, вес: от 25 до 30 г) сенсибилизированы путем введения подкожно 1 мг метилированного сывороточного альбумина крупного рогатого скота (MBSA) в объеме 0,2 мл физиологического раствора комплексного стимулятора Фрэнда (FCA). Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекции физиологический эмульсионный раствор FCA. Реакции DTH отека лапок оцениваются по истечении 24 ч после введения в заднюю правую лапку 0,1 мг MBSA в объеме 0,05 мл физиологического раствора, которое производится на 7-ые сутки после сенсибилизации. Формула Mол. вес Хим состав, % Calc C H N X C12H10BrN3O2 46.78 3.27 13.64 25.93 308.14 46.63 3.33 13.19 25.71 C12H10N4O4 274.24 52.66 3.68 20.43 52.21 3.70 20.35 C12H11N3O2 229.24 62.87 4.48 18.33 C12H9Cl2N3O2 48.34 3.04 14.09 23.79 296.12 48.47 3.18 13.89 23.68 В противоположные лапки вводится контрольный физиологический раствор. Тестируемые составы и контрольная основа вводятся внутрь один раз в день на 4-ые, 5-ые и 6-ые сутки и два раза в день на 7-ые сутки, за 1 час до и через 6 часов после введения MBSA. Тест 3-ий Отек ножек крысы (DTH-R) со сверхчувствительностью замедленного типа. Группы крыс (количество = 8-12, самцы CFHB, вес: от 160 до 180 г) сенсибилизированы путем введения подкожно в основание хвоста объемов 0,1 мл FCA. Отрицательным контрольным группам вводится в виде инъекции некомплексный стимулятор Фрэнда. Реакции DTH отека лапки оцениваются по истечении 24 ч после введения в заднюю правую лапку 0,4 мг антигенного экстракта микобактерий Mycobacterium tuberculosis в 0,2 объема физиологического раствора, которое производится на 7-ые сутки после сенсибилизации. В противоположные лапки вводится контрольный физиологический раствор. Тестируемые составы вводятся внутрь один раз в день на 4-ые, 5-ые и 6-ые сутки и два раза в день на 7-ые сутки, за 1 час до и через 6 часов после введения антигенного экстракта. Результаты вышеописанных тестов приводятся в Таблице 2. Дозировка приводится в единицах мг/кг веса. 10 40573 Таблица 2 Тест 1 Пример Тест 2 % Тест 3 % % Ингибиров. Доза Ингибиров. Доза Ингибиров. Доза 1 32 50 Токсич. 9 100 30 71 8 50 10 2 10 50 7 100 48 50 3 30 10 37 30 88 40 10 3 4 18 50 48 100 64 50 5 11 50 Токсич. 4 100 30 Токсич. 66 50 10 6 -6 50 27 100 67 50 7 -43 50 22 100 18 50 8 -15 50 9 100 21 50 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 11