Похідні бензилпіперидину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання

1 Производные бензилпиперидина формулы (I) ,0) где R1 обозначает Н, галоген или нитрогруппу, R обозначает незамещенную или замещенную галогеном в ароматическом кольце бензильную группу в 2, 3 или 4-положении пиперидинового 2 кольца, при условии, что R не обозначает 4бензил, когда X обозначает -СО-, Y и Z обозначают -СН2- и R1 = Н, R3 обозначает Н или А, X обозначает -СО- или -SO2-, Y обозначает -СН2-, -NH-, -О-, -S- или также -СО-, когда X = -СО- и Z = -NH-, -NA-, Z обозначает -СН2-, -С(А)2-, -СН2СН2-, -СН=СН-, СО-, -NH-, -NA-, -О- или связь, причем один из остатков X, Y и Z может обозначать -О-, -S- или -NH-, однако, X-Y, соответственно, Y-Z не обозначает -О-О-, -S-S-, -NH-O-, -ОNH-, -NH-NH-, -O-S-, -S-O-, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, В обозначает О, Н + ОН, галоген обозначает F, CI, Вг или J, и "п" обозначает 0,1,2, а также их соли 2 Производные бензилпиперидина формулы (I) по п 1, представляющие собой Зоя а) 1,2,3,4-тетрагидро-6-[1-гидрокси-2-(3-бензилпиперидино)этил]хинолин-2-он, его диастереомеры и энантиомеры, а также соли этих соединений, б) 5-[3-(4-бензилпиперидино)-1-гидроксипропил]2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол, в) 5-{3-[4-(4-фторбензил)пиперидино]-1-оксопропил}-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он 3 Способ получения производных бензилпиперидина формулы (І) по п 1, а также их солей, отличающийся тем, что соединение формулы (II) .(И) где Е1 обозначает О или Н + ОН, Е обозначает CI, Br, J или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОНгруппу, или Е1 и Е2 вместе также могут обозначать О-атом, и R1, R3, X, Y, Z и "п" имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III) ^^ { } л £2 " Ж2 .(Ш) где R имеет указанное значение и/или соответствующее формуле (I) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных связей, обрабатывают восстановителем, и/или полученное основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей присоединения кислот 4 Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что соединение формулы (І) по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей, вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким или полужидким носителем и/или вспомогательным веществом, доводят до пригодной дозировочной формы 5 41927 5 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит по меньшей мере одно соединение общей формулы (І) по п 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей в эффективном количестве Изобретение относится к производным бензилпиперидина формулы (I) можно осуществлять, например, по методу М А Stilles и др , описанному в Eur J Pharmacol, 192, 19-24 (1991) Тест в отношении места связывания глицина NMDA-рецептора осуществляется по методу М В Baron и др, описанному в Eur J Pharmacol, 206, 149-154 (1991) Высвобождение аминокислот ин витро может быть доказано по методу D Lobner и Р Lipton (Neurosei Lett 117, 169-174 (1990)) Действие против болезни Паркинсона, т е потенцирование индуцированного LDOPA контралатерального вращения в случае гемипаркинсоновых крыс, может быть доказано по методу U Ungerstlolt и G W Arbuthnott, Brain Res, 24, 485(1970) ,0) где R1 обозначает Н, Гал или нитро-группу, R2 обозначает незамещенную или замещенную галогеном в ароматическом кольце бензильную группу в положении 2,3 или 4 пиперидинового кольца, с тем условием, что R2 не обозначает бензил, когда X обозначает -СО-, У и Z обозначают -СН2- и R1 обозначает Н, R3 обозначает Н или А, X обозначает -СО- или -SO2-, У обозначает -СН2-, -RH-, -О-, -S- или также -СО-, когда X обозначает -СО- и Z обозначает NH-, -NA-, Z обозначает -СН2-, -С(А)2-, -СН2СН2-, СН=СН-, -СО-NH-, -NA-, -О-, или связь, причем один из остатков X, У и Z может обозначать -О- О - или -NH-, однако, Х-У, соответственно У-Z, не представляет собой -О-О, -S-S-, -NH-O-, O-NH-, -NH-NH-, -0-S-, -S -0-, А обозначает алкил с 1-6 С-атомами, В обозначает О, Н +0Е, Гал обозначает F, CI, Вг или Y , и п обозначает 0,1,2, а также к их солям В основу изобретения положена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в особенности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами Они обладают высоким сродством к местам связывания рецепторов аминокислот, в особенности к месту связывания глицина, полиамина и/или NMDA HMDAрецептора (НМ0А=1\1-метил-0-аспарат) Соединения поэтому пригодны для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая цереброваскулярные заболевания Новые биологически активные вещества также можно применять в качестве анальгетических средств или анксиолитических средств, также, как для лечения эпилепсии, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, соответственно, болезни Huntmgton, церебральной ишемии или инфаркта Далее, они пригодны для лечения психозов, обусловленных чрезмерно повышенным уровнем аминокислот Тест на /3-H/-CGP-39653 - связывание для места связывания глутамата NMDA-рецептора Соединения особенно пригодны для лечения или профилактики инсультов, а также для защиты или для лечения отеков мозга и состояний недостаточной иннервации центральной нервной системы, прежде всего гипоксии или аноксии Указанные действия, кроме того, могут быть доказаны или дополнительно проверены по методам, которые описаны в следующих литературных источниках J W Me Donald, FSSilversh и М V Johnston, Eur J Pharmacol 140, 359 (1987), R Gill, А С Foster и G N Woodruff, J Neurosei, 7, 3343 (1987), S M Rothmann, J H Thurston, R E Hauhart, G D Clark и J S Soloman, Neurosei 21, 73 (1987), или MPGoldbert, P-C Pham и D W Choi, Neurosei, Lett 80, 11 (1987) Соединения поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии Далее они пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений с ценными свойствами Предметом изобретения являются соединения формулы (I), а также их соли Группа А обозначает алкил с 1,2,3,4,5 или 6 С-атомами, в частности метил или этил, однако, также пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор бутил, трет -бутил Группа Гал обозначает предпочтительно СІ, далее, предпочтительно F Остаток R1 предпочтительно обозначает Н или СІ Остаток R2 представляет собой предпочтительно незамещенный бензил, далее, предпочтительно 2-, 3- или 4-фгорбензил, далее, 2-, 3- или 4-хлорбензил, 2-, 3- или 4бромбензил, 2, 3 или 4-иодбензил Остаток X предпочтительно представляет собой -СООстаток У предпочтительно обозначает -NH-, далее, предпочтительно обозначает -СН2- или -ООстаток Z предпочтительно обозначает связь, далее, предпочтительно обозначает -СН2-, -С(СН3)2- или -О 41927 Соответственно этому, группа -Х-У-Z - предпочтительно обозначает -CO-NH-, далее, предпочтительно обозначает -СО-СН2-СН2-, - СО-СЬЬС(СНз)2-, -СО-СН2-О-, -СО-О-СН2-, -CO-RH-CH2или -СО-О-, а также -CO-S - или -СО-СН2Соответственно этому предметом изобретения являются, в частности, те соединения формулы (І), в которых по меньшей мере один из указанных остатков имеет одно из вышеуказанных предпочтительных значений Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены нижеследующими формулами (la) -(In ), которые соответствуют формуле (I) и где подробнее не охарактеризованные остатки имеют указанное в случае формулы (1) значение, где, однако в la R обозначает водород, в Ib R1 обозначает Н или CI, в Ic -Х-У-Z- обозначает -CO-NH-, -СО-СН2СН2-, -СО-СН2-С(СНз)2-, -СО-СН2-О, -СО-О-СН2-, -CO-NHСН- или -СО-О-, а также -CO-S- или -СО-СН2-, в Id -Х-У-Z- обозначает -CO-NH-, -СО-СН2СН2- ИЛИ -СО-СН2-С(СНз)2-, в le - -Х-У-Z - обозначает -CO-NH- или -СОСН2-СН2, в If R1 обозначает Н или CI и -Х-У-Z- обозначает -CO-NH-, -СО-СН2-СН2- или -СО-СН2С(СН3)2-, в Ig R обозначает Н или CI и -Х-У-Z - обозначает -CO-NH- или -СО-СН2СН2-, в In R1 обозначает Н и -Х-У-Z- обозначает CO-NHДалее, предпочтительны соединения формул (Г), а также (la')-(lh'), которые соответствуют формулам (I), соответственно, (la)-(ln), где, однако, R2 обозначает незамещенную бензильную группу Предметом изобретения, далее, является способ получения производных бензилпиперидина вышеуказанной формулы (I), а также их солей, отличающийся тем, что обычно соответствующее формуле (1) соединение, которое, однако, вместо одного или нескольких атомов водорода содержит одну или несколько восстанавливаемых групп и/или одну или несколько дополнительных связей, обрабатывают восстановителем, или соединение формулы (II) ЛЩ где R имеет указанное значение, и/или полученное основание формулы (I) путем обработки с помощью кислоты превращают в одну из его солей присоединения кислот Соединения формулы (I), как правило, получают по само по себе известным способам, которые описаны в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, изд Georg Thieme, Штутгарт, или G J March etdv Org Chem , 3-е изд , J Wiley and Sons (1985)), а именно при реакционных условиях, которые известны и пригодны для указанных взаимодействий При этом также можно использовать само по себе известные, здесь подробнее не упомянутые варианты Исходные вещества, как правило, известны или их можно получать по аналогии с известными веществами по само по себе известным способам В желательном случае их также можно получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее до получения соединений формулы (I) С другой стороны, реакцию можно осуществлять ступенчато, причем можно выделять другие промежуточные продукты Отдельные варианты способа ниже поясняются подробнее Соединения формулы (І), в которых В = Н + ОН, получают предпочтительно путем восстановления соответствующих фор-продуктов, которые содержат восстанавливаемые группы и/или дополнительные связи Предпочтительно их получают из соответствующих кетонов формулы (IV) (IV) СО-(СН2) где R1,R2,R3,X,y,Z и п имеют указанные в формуле (I) значения Их и определяемые формулой (I) кетоны получают, например, путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу как правило известных соединений формулы (V) (И) ЕЧСН2)ПБ2 где Е1 обозначает О или Н + ОН, Е2 обозначает СІ, Вг, У или реакционноспособную, этерифицированную до сложноэфирной ОН-группу, или 1 ? том, и Е и Е вместе также могут обозначать О-ачения R1 , R3, X, У, Z и п имеют указанные знавводят во взаимодействие с соединением формулы (III) (V) с помощью соответствующих, хлорированных на конце хлоран-гидридов алкилкарбоновых кислот, в особенности с помощью хлорацетилхлорида, 1-хлор-пропионилхлорида или с помощью 1-хлор-бутирилхлорида и последующей реакции с 2-, 3- или 4-R2 - пиперидином формулы (III) В качестве восстановителей предпочтительно пригодны каталитически возбужденный или 41927 атомарный водород, а также комплексные гидриды металлов, например, (щелочной металл)-алюминий-гидриды или (щелочной металл)-боргидриды В качестве катализаторов при каталитических гидрированиях предпочтительно принимают во внимание катализаторы на основе благородных металлов, как платина или палладий, которые могут находиться на носителе, как уголь, далее, металлы Ренея, как никель Ренея, или оксид хрома с медью Гидрирование целесообразно осуществляют при давлениях 0-200 бар и при температурах 0-150°С, прежде всего при 15-100°С В качестве растворителей пригодны, например, спирты, как метанол, этанол или изопропанол, простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ) или метил-трет-бутиловый простой эфир, сложные эфиры, как этилацетат, амиды, как диметилформамид (ДМФ), сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО) Предпочтительно, восстановление кетонов формулы (IV) с помощью комплексного гидрида металла, в особенности NaBbU Восстановление проводят целесообразно в спирте, как метанол, при температурах 0-30°С, предпочтительно при 515°С В случае труднорастворимых исходных веществ рекомендуется добавка другого растворителя, как ТГФ Восстановитель целесообразно используют в большом избытке, например, в молярном соотношении 1 1 При восстановлении кетонов формулы (IV) как правило образуется смесь обоих эпимерных гидрокси-соединений Если применяют хиральный восстановитель, например, (+) - или (-) - р-хлордиизопинокамфенилборан, то можно получать также предпочтительно или исключительно один из эпимеров К тому же самому приходят путем восстановлений с помощью пригодных для этой цели микроорганизмов, в особенности таковых семейств Candida или Rhodutorula например, Rhodutorula mucilagmosa Соединения формулы (І), в которых В = Н + ОН, далее, получают путем взаимодействия галоидгидринов или эпоксидов формулы (II) с 2-, 3или 4-R -пиперидинами формулы (III) Исходные вещества формулы (II) получают, например, путем указанного ацилирования по Фриделю-Крафтсу соединений формулы (IV) и в случае необходимости последующего восстановления, а также если желательно, отщепления HCI при образовании эпоксида Соединения формулы (III), как правило, известны и имеются в продаже Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III) целесообразно осуществляют в присутствии или в отсутствии одного из указанных растворителей, в присутствии или в отсутствие конденсирующего средства, например, основания, при температурах от -20°С до 200°С, предпочтительно при 0-100°С В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды щелочных металлов, как NaOH или КОН, карбонаты щелочных металлов, как ІЧагСОз или К2СО3, третичные амины, как триэтиламин или пиридин В качестве растворителя особенно предпочтителен этанол, в качестве основания -триэтиламин Основание формулы (I) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты Для этого превращения принимают во внимание кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бром-водородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, далее, органические кислоты, в особенности алифатические, эпициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2или 3-фенил-пропионовая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандиосульфокислота, 2-гидрокси-этансульфокислота, бензолсульфокислота, n-толуолсульфокислота, нафгалинмоно- и дисульфокислоты, лаурилсерная кислота Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно применять для очистки соединений формулы (I) Свободные основания формулы (I), если желательно, можно высвобождать из их солей путем обработки сильными основаниями, как гидроксид натрия или калия, карбонат натрия или калия Соединения формулы (I) обладают по меньшей мере двумя асимметрическими центрами, когда R2 = 2- или 3-бензил и В = Н + ОН Поэтому при их получении они образуются в виде смеси рацематов или, если применяются оптически активные исходные вещества, также в оптически активной форме Из смесей рацематов можно выделять отдельные рацематы, например, путем перекристаллизации из инертных растворителей, в чистой форме Полученные рацематы, если желательно, по само по себе известным методам, механически или химически, можно разделять на их энантиомеры Предпочтительно, из рацемата за счет взаимодействия с оптически активным разделяющим средством образуются диастереомеры В качестве разделяющих средств пригодны, например, оптически активные кислоты, как D- или L- формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфорсульфокислот, миндальной кислоты, яблочной кислоты или молочной кислоты Различные формы диастереомеров само по себе известным образом, например, путем фракционной кристаллизации, можно разделять, и оптически активные соединения формулы (I) само по себе известным образом можно высвобождать из диастереомеров Предметом изобретения далее является применение соединений формулы (I) и их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в особенности нехимическим путем При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или по 41927 лужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы Предметом изобретения далее являются фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере одно соединение формулы (I) и/или одну из его физиологически приемлемых солей Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине человека или ветеринарии В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического введения и не реагируют с новыми соединениями, например, воду, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатину, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин Для орального применения служат в особенности таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли, для кишечного применения - свечи, для парентерального применения - растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее суспензии, эмульсии или имплантаты, для топического применения служат мази, кремы или пудры Новые соединения можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты можно применять, например, для приготовления препаратов для инъекций Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как вещества, придающие скольз-кость, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизирующие вещества Если желательно, они могут содержать также одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно применять при борьбе с заболеваниями, в особенности болевыми состояниями, однако также для сведения к минимуму последующих повреждений после ишемии Соединения особенно пригодны для лечения нейродегенеративных заболеваний, соответственно, заболеваний, которые вызываются нарушенной функцией в месте связывания глицина, полиамина или глутамата NMDA-рецептора При этом предлагаемые согласно изобретению вещества, как правило, вводят предпочтительно в дозировках примерно 1-500 мг, в особенности 5-100 мг, на дозировочную единицу Суточная доза предпочтительно составляет примерно 0,02-10 мг/кг веса тела Специальная доза для каждого определенного пациента, однако, зависит от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от стоимости, момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии Предпочтительно оральное введение В вышеприведенном и нижеследующем тексте все температуры указаны в °С Данные в процентах означают массовые проценты Обозначения S и R относятся к хиральному С-атому в пиперидиновом кольце, если не указано ничего другого В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" обозначает если желательно, добавляют воду или разбавленный раствор гидроксида натрия, экстрагируют дихлорметаном, разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации Ы = /а/о при с = 1, в ДМСО Пример 1. Раствор 36,2 г 1,2,3,4-тетрагидро-6-(2-(3бензил-пипе-ридино)-1-оксо-этил)-хинолин-2-она ("А", рацемат, получают путем взаимодействия 1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она с хлор-ацетилхлорид /АІСІз/ ДМФ с получением 6-хлорацетил1,2,3,4~тетрагидро-хинолин-2-она ("В") и последующего взаимодействия с (рацемическим) 3-бензил-пиперидином в этаноле в присутствии триэтиламина) в 725 мл метанола смешивают с 3,8 г NaBH4 и затем перемешивают 2 часа при 10°С Обрабатывают как обычно (раствор гидроксида натрия/дихлорметан) и получают 6-(2-(3-бензилпиперидино)-1-гидрокси-этил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, рацемат ("С") Аналогичным образом, с помощью NaBbU, из (S)-"A" (тпл 155-157°С, /о/= +18,8°, получают из "В" и ЗБ-бензилпиперидина) получают (S) - "С", гидрохлорид, т пл = 209-211 °С, /о/ = +30,4°, из (R)-"A" (получают из "В" и ЗРч - бензилпиперидина) получают (R ) - "С", т п л 136-138°С, гидрохлорид, т пл 209-211 °С, Ы = - 37,5°, из 1,2,3,4-тетрагидро-6-(2-(2-бензилпиперидино)-1-оксо-этил)-хинолин-2-она ("Д", рацемат, получают путем взаимодействия "В" с 2-бензилпиперидином) получают 6-(2-(2-бензилпиперидино)-1-гидрокси-этил)-1,2,3,4-тетрагидрохиолин2-он, рацемат ("Е"), из (S*) - "Д" (получают из "В" и 23*-бензилпиперидина) получают (S*)- "Е", смола, из (R*)-"fl" (получают из "В" и 2R* -бензилпиперидина) получают (R*)-"E", смола, из 7-(2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил)2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она ( "F", получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-она с хлорацетилхлоридом с получением 7хлорацетил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-3-она ("С"), затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 7-/2-(3-бензилпиперидино)1 -гидрокси-этил/-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин3-он, рацемат ("Н"), из (S) - "F" (получают из "С" и 33-бензил-пиперидина получают (S)- -"Н", гидрохлорид, аморфный, разложение при 130°С, /а/ = +25,0°, из (R) - "F" (получают из "G" и 3R -бензил-пиперидина) получают (R) - "Н", гидрохлорид, аморфный, разложение при 117°С / а/ = -24,5°, из 7-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-З-она ("1", рацемат, получают путем взаимодействия "G" с 2 41927 бензил-пиперидином) получают 7-/2-(2-бензил-пиперидино)-1 -гидрокси-этил/-2,3-дигидро-4Н-1,4бензоксазин-3-он, рацемат ("J"), из (S*) - " 1 " (получают из "G" и 23*-бензилпиперидина) получают (S*) - "J", т пл 132-135°С, Ы = -26,0°, из (R*) - " 1 " (получают из "G" и 2R* -бензилпиперидина) получают (R*) - "J", т пл 135°С (разложение), Ы = +27,0°, из 5-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/2,3-дигидро-бензимидазол-2-она ("К", получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-бензимидазол2-она с хлорацетилхлоридом с образованием 5-хлорацетил-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она ("L") затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 5-/2-(3-бензил-пиперидино)-1гидрокси-этил)-2,3-дигидро-бензимидазол-2-он, рацемат ("М"), из (S) - "К" (получают из "L" и 33-бензил-пиперидина) получают (S) - "М", т пл 164-167°С, /а/=+30,7°С, Из (R) - "К" (получают из "L" и 3R - бензилпиперидина) получают (R) - "М", т пл 163-166°С, /а/=-31,7°, из 5-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/2,3-дигидро-бензимидазол-2-она ("N", получают путем взаимодействия "L" с 2-бензил пиперидином) получают 5-/2-(2-бензил-пиперидино)-1гидрокси-этил/-2,3-дигидро-бензимидазол-2-он, рацемат ("О"), из (S*) - "N" (получают из "L" и 23*-бензилпипериди-на) получают ( S*) - "О", из (R*) -"N" (получают из "L" и 2R*-6eH3nnпиперидина) получают (R*) - "О", из 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/2,3-дигидро-бензоксазол-2-она ("Р", получают путем взаимодействия 2,3-дигидро-бензоксазол-2она с хлорацетилхлоридом с образованием 6-хлорацетил-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она ("Q"), затем путем взаимодействия с 3-бензил-пиперидином) получают 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1гидрокси-этил/-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он, рацемат ("R"), из (S) - "Р" (получают из "Q" и 33-бензил-пиперидина) получают (S) - "R", аморфный, разложение при 159°С, /а/=+23,8°, из (R) "Р" (получают из "Q" и SR-бензил-пиперидина) получают (R) - "R", аморфный, разложение при 142°С, /о/=-24,0° Пример 2. Аналогично примеру 1, путем восстановления с помощью ЫаВЬЦ нижеследующих кетонов, как 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(2-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-оксо-этил/-1,2дигидро-4Н-3,1-бензоксазин-2-он, 6-/2-(3-бен зил-пи перид и но)-1-оксо-этил/1,2,3,4-тетрагид-рохиназолин-2-он, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1 -оксо-этил/-2 3диги дробензотиазол-2-он, соответственно, их энантиомеров, получают нижеследующие соединения 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2, 3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, 6-/2-(3S -бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, 6-/2-(3R -бензил-пиперидино)-1-гидрокси-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2, 3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(33-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, гидрохлорид, т пл 221 -222°С, / /=+46,8°, 6-/2-(3 R-бен зил-пи перид и но)-1-гид роксиэтил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, гидрохлорид, т пл 201-203°С,//=-29,1°, 6-/2-(2-бензил-пиперидино)-1 - гид роке иэтил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(23*-бензил-пиперидино)-1-гидрокси-этил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(2R*-6eH3Hn-nnnepHflHHo) -1-гидрокси-этил/7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-8-хлор-1,2, 3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3S-6eH зил-пи перид и но)-1-гид роксиэтил/-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3 R-бен зил-пи перид и но)-1-гид роксиэтил/-8-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3-бен зил-пи перид и но)-1-гид роксиэтил/-5-хлор-1,2, 3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-3S -бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3R -бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил-хинолин-2-он, 6-/2-(3-бен зил-пи перид и но)-1-гид роксиэтил/-1,2-дигидро-4Н-3,1 -бензоксазин-2-он, 6-/2-(3S -бензил-пиперидино)-1-гидроксиэтил/-1,2-ди-гидро-4Н-3,1-бензоксазин-2-он, 6-/2-(3R-6eH3Hn-nHnepHflHHo)-1-rnflpoKCHэтил/1 і,2-дигид-ро-4Н-3,1-бензоксазин-2-он, 6-/2-(3-бен зил-пи перид и но)-1-гид роксиэтил/-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он, 6-/2-(33-бензил-пиперидино)-1-гид роке и-этил/-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он, т пл 157160°С, Ы=+29, 7°, 6-/2-(3R-6eH3Hn-nnnepHflHHo)-1-гид роке иэтил/-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он, т пл 185162°С, Ы = -27,9°, 6-/2-(3-бензил-пиперидино)-1-гидрокси-этил/2,3-дигидро-бензотиазол-2-он, 41927 6-/2 -33-бензил-пиперидино)-1 -гид рокси-этил/2,3-дигидро-бензотиазол-2-он, 6-/2-(ЗР-бензил-пиперидино)-1-гидрокси-этил/2,3-дигидро-бензотиазол-2-он Пример 3. Раствор 7,1 г (+) -р- хлор-диизопинокамфеил-борана в 20 мл эфира в атмосфере азота охлаждают до -70°С и при перемешивании по каплям смешивают с раствором 1 г (S) - "А" в 15 мл ТГФ Перемешивают еще 2 часа, оставляют смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 16 часов стояния, и смешивают с водно-метанольным раствором соляной кислоты Фазы разделяют, водную фазу промывают гексаном и подщелачивают с помощью NaOH Обычная обработка дает 6-/2-(3S -бензил-пиперидино)- 1R* -гидроксиэтил/-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, гидрохлорид, т пл 218-219°С (разложение) Аналогичным образом с помощью (-)-р-хлордиизопинокамфеил-борана из (S) -"А" получают 6/2-(3S -бензил-пиперидино) -13*-гидроксиэтил/1,2,3, 4-тетрагидро-хинолин-2-он Гидрохлорид Тпл 221-223°С Пример 4. Раствор 100 мг (S) - "А" в 10 мл этанола добавляют к культуре Rhodutorula mucilagmosa в 1000 мл питательного раствора, который содержит 1% дрожжевого экстракта, 2% пептона из казеина, 2% глюкозы и 0,1% КН2РО4 Смесь инкубируют в течение 72-х часов при 28°С при постоянном встряхивании Обрабатывают как обычно и получают 6-/2-(33-бензил-пиперидино)-13*-гидрокси-этил/-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, гидрохлорид, т пл 221-223°С Пример 5. Смесь 18,9 г 1,2,3,4-тетрагидро-6-оксиранил-хинолин-2-она (получают путем восстановления "В" с помощью NaBhU до 6-(2-хлор-1-гидрокси-этил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и последующей обработки триэтиламином в этаноле при 20°С , 17,5 г ЗР-бензил-пиперидина, 15 гтриэтиламина и 1000 мл этанола кипятят в течение 2-х часов После охлаждения обрабатывают как обычно и получают 6-/2-(ЗР-бензил-пиперидино)-1-гидрокси-этил/-1,2,3,4-тетрагидро-хино-лин-2-он [(R) "С"], т п л 136-138°С Пример 6 6-(3-Хлор-1-оксопропил) -1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он 20 г хлорида алюминия (0,15 моль) вносят в 100 мл дихлорметана Максимально при 20°С при перемешивании порциями добавляют 7,43 г 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (0,05 моль) Таким образом полученную реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 30 минут После этого при перемешивании и при температуре максимально 25°С прикапывают раствор, состоящий из 6,98 г хлорангидрида 3-хлор-пропионовой кислоты (0,055 моль) и 50 мл дихлорметана и дополнительно перемешивают еще в течение часа По окончании реакции полученную реакционную смесь вносят при перемешивании в 300 г льда, осадок отсасывают и промывают обильным количеством воды и незначительным количеством метанола За счет реакции образуется незначительно более полярный продукт, чем исходный материал, который можно отделять путем тонкос лойной хроматографии с помощью элюирующего средства, состоящего из хлороформа с метанолом в соотношении компонентов смеси 95 5 Выход составляет 11,37 г 6-/3-хлор-1-оксопропил/1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она (95,3% от теории), т пл 270°С Пример 7 5-(3-Хлор-1-оксопропил)-6-хлор-2,3-дигидробензимидазол-2-он 44,68 г хлорида алюминия (0,335 моль) вносят в реакционную колбу При перемешивании медленно прикапывают 4,9 мл ДМФ, причем температура повышается примерно до 56°С К этой смеси добавляют 6,9 мл хлорангидрида 3-хлор-пропионовой кислоты (0,072 моль) Затем медленно, порциями, добавляют 8,07 г 6-хлор-2,3-дигидро-бензимидазол-2-она (0,048 моль) и перемешивают в течение часа при 80°С По окончании реакции полученную реакционную смесь вносят при перемешивании в 400 г льда, осадок отсасывают и промывают обильным количеством воды и незначительным количеством ацетона Взаимодействие приводит к незначительно менее полярному продукту, который отделяют путем тонкослойной хроматографии с помощью элюирующего средства, состоящего из хлороформа и метанола в количественном соотношении компонентов смеси 9 1 Выход составляет 9,72 г 5-(3-хлор1-оксопропил)-6-хлор-2,3-дигидро-бензимидазол2-она (78,2% от теории) Т пл =201-204°С Пример 8. 6-/3-(4-/4-фторбензил/-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он 2,39 г 6-(3-Хлор-1-оксо-пропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хи-назолин-2-она(0,01 моль), 40 мл ацетонитрила, 2,30 г 4-(4-фторбензил)-пиперидина (0,01 моль) и 4,05 г триэтиламина (0,04 моль) перемешивают 2 часа при комнатной температуре Взаимодействие приводит к незначительно менее полярному продукту, чем 4-(4-фторбензил)-пиперидин, который можно отделять с помощью тонкослойной хроматографии при использовании элюирующего средства, состоящего из хлороформа и метанола при количественном соотношении компонентов смеси 9 1 По окончании реакции реакционную смесь разбавляют водой, осадок отсасывают и промывают ацетоном Затем полученный продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, благодаря чему получают продукт взаимодействия в форме бесцветных кристаллов, которые еще раз перекристаллизуют из смеси метанола с диэти-ловым эфиром Выход составляет 2,43 г 6-/3-(4-/4-фгор-бензил/-1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хинозолин-2-она (61,5 % от теории), т пл = 206-208°С Аналогичным образом далее получают следующие соединения из 5-(3-хлор-1-оксо-пропил)2,3-дигидро-1Н-бензимида-зол-2-она и 4-(4-фторбензил)-пиперидина получают 5-{4-/(4-фторбензил)-пиперидино/-1 -оксо-пропил}-2,3-дигидро-1 Нбензимидазол-2-он, т пл 187-190°С, из 5-(3-хлор-1-оксо-пропил)-2,3-дигидроиндол-2-она и 4-(4-фторбензил)-пиперидина получают 5-{3-/4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксопропил}-2,3-дигидроиндол-2-он, т пл = 172-173°С, из 7-хлор-6-/3-хлор-1 -оксо-пропил/-1,2,3,4тетрагидро-хинолин-2-она и 4-(4-фторбензил)пи 41927 перидина получают 6-{3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-7-хлор-1,2,3, 4-тетрагидро-хинолин-2-он, т пл 151-156°С, из 5-фтор-6-(3-хлор-1 -оксо-пропил)-1 Н-2,3дигидро-бензимидазол-2-она и 4-(4-фторбензил)пиперидина получают 5-{3-/4-(4-фторбензил)1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-6-фгор-2,3,-дигидро1Н-бензимидазол-2-он, т пл 197-199°С, из 6-(3-хлор-1-оксо-пропил)-3-метил-2,3-дигидро-бензок-сазол-2-она и 4-бензил-пиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-3-метил-бензоксазол-2-он, т пл 131-132°С, из 7-хлор-6-(3-хлор-1 -оксо-пропил)-1,2,3,4тетрагидро-хинолин-2-она и 4-бензил-пиперидина получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-пропил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т пл 146-147°С Пример 9. 6-{3-/4-фторбензил)-1 -пиперидил/-1 -гидрокси-пропил}-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он 1,60 г 6-{3-/4-(4-фгорбензил)-1-пиперидил/-1оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-она (0,00405 моль) суспендируют в 20 мл метанола, при перемешивании и охлаждении с помощью смеси воды со льдом, порциями добавляют 0,15 г NaBbU (0,00405 моль) Затем дополнительно перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре Для полноты превращения эдуктов затем еще раз маленькими порциями добавляют NaBbU После этого реакционную смесь разбавляют с помощью примерно 50 мл воды, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизуют из смеси метанола с водой Выход составляет 1,11 г 6-{3-/4-(4-фгорбензил)-1-пиперидил/-1-гидрокси-пропил}-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-она (68,9% от теории) Т пл 183-185°С Аналогичным образом далее получают следующие соединения из 7-/3-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -оксо-пропил/-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-З-она и NaBH4 получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил) -1-гидрокси-пропил/-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензокса-зин-3-он, т пл 182-183°С, из (-)-5-{3-(3R )-3-бензилпиперидино/-1-оксопропил}-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-она и NaBbU получают (-)-5-{3-(3R )-бензилпиперидино/1-гидрокси-пропил}-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол2-он, разложение, начиная с 95°С, из (+) -5-[3-/(3S )-3-бензил-/пиперидино/-1 оксо-про-пил]7-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-она и NaBbU получают (+)-5-[3-(3S )-3-бензилпиперидино/-1 -гидрокси-пропил]-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он, разложение начиная с 96°С, из 5-[3-(4-бензил-пиперидино)-1-оксо-пропил] -2,3-дигидро-индол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-гидрокси-пропил/2,3-дигидро-индол-2-он, т пл 127-129°С, из (-)-5-[3-(ЗР)-2-бензил-пиперидино/-1 -оксо-пропил]~2,3-дигидроиндол-2-она и NaBbU получают (-)-5-[3-(ЗР)-2-бензилпиперидино/-1-гидроксипропил]2,3-дигидро-индол-2-он,тпл 160-164°С, из (+)-5-[3-/(33)-3-бензилпиперидино/-1 -оксопропил]-2,3-дигидроиндол-2-она и NaBbU получают (+)-5-[3-/(33)-3-бензил-пиперидино/-1-гид рокси-пропил]-2,3-дигидроиндол-2-он, т пл 160164°С, из 6-/3-(4-/бензил-1 -пиперидинил/-1 -оксо-пропил/-1,2,3,3 4-тетрагидрохиназолин-2-она и NaBbU получают 6-/3-(4-бензил~1-пиперидинил)-1гидроксипропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хиназо-лин-2он.тпл 146-149°С, из (-)-6-{3-/3R )-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[3-(3R )-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксипропил}-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он,тпл 130-133°С, из 6-{3-(4-бензил-1 -пиперидинил)-1 -оксо-пропил/8-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBbU получают 6-/3-(4-бензил-1пиперидинил)-1-гидроксипропил/-8-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т пл 9395°С, из ((+)-6-{3-(33)-2-бензил-1 -пиперидил/-1 -оксо-про-пил}-1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[3-/(33)-2-бензил-1-пиперидил/-1-гидрокси-пропил]-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-2-он, т пл 128-130°С, из 6-{3-/(ЗР)-3-бензил-1 -пиперидил/-1 -оксипропил}-8-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBbU получают 6-[3-/(3R)-3-6eHзил-1 -пиперидил/-1 -гидрокси-пропил,7-8-хлор-4,4диметил-1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолин-2-он, смола, из 6-{3-/(3S )-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-пропил}-8-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3S)-3бензил-1 -пиперидил/-1 -гидрокси-пропил]-8хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2он, смола, из 7-[3-/(33)-3-бензил-1 -пиперидил/-1 -оксо-пропил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-[3-/(3S )-3-бензил-1-пиперидил/1 -гидрокси-пропил]-2,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он,тпл 128-132°С, из 7-[3-/(3R )-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопропил]-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-она и NaBH4 получают 7-[3-(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHflHn/1 -гидроксипропил]-3, 4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-3-он,тпл 132-140°С, из 6-/3-(4-бензил-пиперидино)-1-оксо-пропил/-5-хлор-2,3-дигидробензоксазол-2-она и NaBbU получают 6-/3-(4-бензил-пиперидино) - 1 гидроксипропил/-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол2-он, разложение начиная с 94°С, из (-)-6-[3-/(3R) -З-бензил-пиперидино-1-оксо-пропил]-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[3-/(3R) -3-бензилпиперидино/-1-гидрокси-пропил/-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол]-2-он, разложение, начиная с 98°С, из (+)-6-[3-/ (33)-3-бензил-пиперидино/-1-оксо-про-пил]-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она и NaBbU получают (+)-6-[3-/(3S) -бензил-пиперидино/-1-гидрокси-пропил]-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он, разложение, начиная с 98°С, из 6-/3-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -оксо-пропил/-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -гидрокси-пропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т пл 137138°С, из 6-/3-(4-бензил-1 -пиперидинил)-1 -оксо-пропил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-( 4-бензил-1-пиперидинил)-1 41927 гидрокси-пропил/-7-хлор-1,2, 3,4-тетрагидро-хинолин-2-он,тпл 181-184°С, из (-)-6-[3-(3R )-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-про-пил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и ЫаВЬЦ получают (-)-6-[3-/(3R )-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидрокси-пропил/-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т пл 182°С, из 6-[3-/(3S )-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопропил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают 6-[3-/(3S )-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидрокси-пропил]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т п л 182-185°С, из (+)-6-/(33)-3-бензил-1 -пиперидинил-1 -оксо-пропил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+)-6/(3S) -З-бензил-1 -пиперидинил-1 -гидроксипропил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т пл 123-125°С, из (-)-6-(3R )-3-бензил-1 -пиперидинил-1 -оксо-пропил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6//(3R )-3-бензил-1-пиперидинил-1-гидроксипропил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она, т пл 122-125°С, из 6-/3- (4-бензил-1-пиперидил)-1-оксо-этил/5-хлор-1,2, 3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-гидрокс иэтил/-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, т п л 224-227°С, из 5-[3-/ 4-фторбензил)-пиперидино/-1-оксопропил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-она и ЫаВЬЦ получают 5-/3-/4-(4-фторбензил)-пиперидино/-1-гидроксипропил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он, т пл 218-221 °С, из 5-/3- (4-бензил-1 -пиперидил)-1 -оксо-пропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1гидроксипропил/-6-хлор-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он, т пл 233-236°С, из (-)-5-[/3-(3R )-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксо-про-пил]-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол2-она и NaBH4 получают (-)-5-[/3-(3R)-3-6eH3nn-1пиперидил/-1-гидроксипропил]-6-хлор-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-2-он, разложение, начиная со 115°С, из (+) - 5 -[3 - /(3S) -З-бензил-1-пиперидил/-1оксопропил]-6-хлор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол2-она к NaBH4 получают (+) -5-[3-/(33)-3-бензил-1пиперидил/-1-гидроксипропил]-6-хлор-2,3-дигидро1Н-бензимидазол-2-он, разложение, начиная с 94°С, из 6-хлор-5-[3-/4- (4-фторбензил) -1-пиперидил/-1 -оксо-пропил]-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 6-хлор-5-[3-/4-(4фторбензил)-1 -пиперидил/-1 -гидрокси-пропил]-2,3дигидро-1Н-бензимидазол-2-он, т пл 246-248°С, из 6-/3-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/-2,3-ди-гидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-бензил-1-пиперидил) -1-гидроксипропил/-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он, т пл 177178°С, из 5-[3-/4- (4-фторбензил) -1-пиперидил/-1оксопропил]-2,3-дигидроиндол-2-она и NaBH4 получают 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1 -пиперидил]-1 -гидроксипропил/-2,3-дигидро-индол-2-он, т пл 154155°С, из 7-/3-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/-2,3,4,5-тетрагидро-+Н-1-бензоазепин-2-она и NaBH4 получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1 гидроксипропил/-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-он,тпл 140-141 °С, из 6-/3-(4-фторбензил-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают 6-/3-(4-фторбензил-1-пиперидил)-1-гидроксипропил/-7-хлор-1,2,3, 4-тетрагидро-хинолин-2-он,тпл 220-222°С, из 7-[3-/(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHflHn/-1-OKConропил]-2, 3,4,5-тетрагидро-1 Н-1 -бензазепин-2-она и NaBH4 получают 7-[3-(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHдил/-1-гидроксипропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1бензазепин-2-он, смола, из (-)-6-[2-/(3-3)-3-бензилпиперидино/-1-оксо-зтил]-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-/(33)-3-бензилпиперидино/-1-гидроксизтил]-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он-гидрохлорид, разложение, начиная со 147°С, (+)-6-[2-/(3R)-3-6eH3HnnnnepHflHHo/-1-OKCo-3тил]-5-хлор-2,3-дигидробензоксазол-2-она и NaBH4 получают (+)-6-[2-(3R)-3-6eH3HnnnnepHдино/-1-гидроксизтил]-5-хлор-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он-гидрохлорид, разложение, начиная со 144°С, из (+)-6-[2-/(33)-3-бензил-1-пиперидил/-1оксоэтил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2она и NaBH4 получают (+)-6-[2-/(33)-3-бензил-1пиперидил/-1-гидроксиэтил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохи-нолин-2-он, разложение при 107117°С, из (-)-6-[2-/(3R)-3-6eH3nn-1 -пиперидил/-1 -оксозтил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-/(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHдил/-1 -гидроксизтил]-7-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-он, аморфный, из 7-/2-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -оксозтил/2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1-бензазепин-2-она и NaBH4 получают 7-/2-/4-бензил-1-пиперидил)-1-гидроксизтил/-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1 -бензазепин-2-онгидрохлорид, разложение при 238-239°С, из (-) -7- [2-/(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHflHn/-1-OKсозтил]-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1 -бензазепин-2-она и NaBhU получают (-)-7-[2-/(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHдил/-1 -гидроксизтил]-2,3, 4,5-тетрагидро-1 Н-1 -бензазепин-2-он-дигидрохлорид-гидрат, т пл 115118°С, из (+) -7-[2-/(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHflHn/-1-OKсозтил]-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1 -бензазепин-2-она и NaBH4 получают (+)-7[2-/(33)-3-бензил-1-пиперидил/-1 -гидроксизтил]-2,3,4, 5-тетрагидро-1 Н-1 -бензазепин-2-он-дигидрохлорид-гидрат, т пл 115118°С, из (+)-6-[2-/(33)-3-бензил-1 -пиперидил/-1 -оксозтил]-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (+) -6-[2-/(33)-3-бензил-1-пиперидил/-1-гидроксизтил]-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т пл 119-120°С, из (-)-6-[2-/(3R)-3-6eH3nn-1 -пиперидил/-1 -оксозтил]-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-она и NaBH4 получают (-)-6-[2-/(3R)-3-6eH3Hn-1-nnnepHдил/-1-гидроксизтил]-5-хлор-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он, т пл 119-125°С, из 5-/3-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/-6-сртор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-она и NaBH4 получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1гидроксипропил/-6-фгор-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он, т пл 244-247°С, 41927 из 6-фтор-5-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-она и 4-бензнлпиперидина получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-6-фгор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол2-он, т пл 205-206°С, из 5-(3-хлор-оксопропил)-2,3-дигидро-1-метил-бензимида-зол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 5-/3-(4-бензил-1-пиперидинил)-1-оксопропил/-2,3-дигидро-1-метил-бензимидазол-2-он, т п л 154-157°С, из 6-фтор-5-(3-хлор-1 -оксопропил)-1 Н-2,3дигидробензимидазол-2-она и 3 R-бензил-пиперидина получают (-)-5-[3-/(ЗР)-3-бензил-1-пиперидил/-1 -оксо-пропил]-6-фгор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он Тпл 193-194°С, из 6-фтор-5-(3-хлор-1 -оксопропил)-1 Н-2,3дигидро-бензимидазол-2-она и 3-3-бензил-пиперидина получают (+)-5-[3~/(33)-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопропил]-6-сртор-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он, т пл 192-194°С, из 6-(3-хлор-1 -оксопропил)-1,2,3,4-тетрагидро-хиназо-лин-2-она и 4-бензилпиперидина получают 6-/3-(4-/бензил-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/1,2,3,4-тетрагидро-хиназолин-2-он, т пл 196199°С, из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензоксазола и 4-(4-фторбензил) пиперидина получают 6-[3-/4-(4-фторбензил)-1 -пиперидил/-1 -оксопропил]-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он, т пл 168173°С Пример 11. 5-/3-(4-Бензил-1 -пиперидил)-1 -гидроксипропил/-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол 3,64 г (0,01 моль) продукта реакции из примера 10 суспендируют в 40 мл метанола К этой суспензии при перемешивании и охлаждении с помощью смеси воды со льдом порциями добавляют 0,38 г NaBH4 (0,01 моль) Затем дополнительно перемешивают в течение часа при комнатной температуре Полученную реакционную смесь разбавляют с помощью 60 мл воды и перемешивают 30 минут Образовавшийся осадок отсасывают и кипятят с 50 мл метанола до тех пор, пока не появятся мелкие светло-желтые кристаллы Кристаллы отсасывают и дополнительно промывают диэтиловым эфиром Выход 2,34 г 5-/3-(4-бензил-1 -пиперидил)-1 -гидроксипропил/-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазола (64,1% оттеории) Тпл 240-244°С из (-)-5-[3-/(3R )-3-бензил-1-пиперидил/-1-оксопро-пил]-6-фгор-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол2-она и NaBH4 получают (-)-5-[3-/(3R )-3-бензил-1пиперидил/-1-гидрокси-пропил]-6-фгор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он, /а/ 20 = -15,1°(ДМСО), из (+)-5-[3-/(3S) -З-бензил-і-пиперидилМ-оксопропил/-6-фгор-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол2-она и NaBH4 получают (+)-5-[3-/(3R )-3-бензил-1пиперидил/-1-гидроксипропил]-6-фгор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он, / а/ = -15,8° (ДМСО), из 5-[3-/4-(4-фторбензил) -1-пиперидил/-1оксопропил]-6-фгор-2,3-1Н-бензимидазол-2-она и ЫаВЬЦ получают 5-[3-/4-(4-фторбензил)-1-пиперидил/-1 -гидроксипропил/-6-фгор-2,3-дигидро-1 Н-бензимидазол-2-он, т пл 202-205°С Пример 10 5-/3-(4-Бензил-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/2,3-дигидробензимидазол-2-он а) 2,25 г (0,01 моль) полученного аналогично примеру 6 5-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензимидазол-2-она вносят в 40 мл ацетонитрила К этой смеси при перемешивании добавляют 1,75 г 4-бензил-пиперидина (0,01 моль) и 3,04 г три-этиламина (0,03 моль) Полученную реакционную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре Затем реакционный раствор разбавляют с помощью 100 мл дихлорметана и встряхивают с 70 мл воды Фазы разделяют После высушивания органической фазы из нее в вакууме отгоняют растворитель Выход 3,64 г 5-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1оксопро-пил/-2,3-дигидробензимидазол-2-она б) Осуществляют реакцию как в п а), однако образующийся при реакции осадок отсасывают и промывают многократно водой После этого сырой продукт растворяют в 200 мл дихлорметана и 10 мл метанола Раствор отфильтровывают и сушат После высушивания из него в вакууме отгоняют смесь растворителей Таким образом полученный остаток разделяют хроматографически на колонке с силикагелем с помощью смеси дихлорметана с метанолом в качестве элюирующего средства, причем наряду с продуктом взаимодействия получают неполярные примеси Полученный в виде желтых кристаллов продукт реакции кипятят в ацетоне и перекристаллизуют Выход 1,52 г 5-/3(4-/бензил-1 -пиперидил)-1 -оксопропил/-2,3-дигидро-бен-зимидазол-2-она (41,9 % от теории) т пл 183-186°С Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример А. Стеклянные пузырьки с препаратом для инъекции В растворе 100 г биологически активного вещества формулы (I) и 5 г динатрийгидрофосфата в 3 л дважды перегнанной воды с помощью 2н соляной кислоты устанавливают рН=6,5, раствор стерильно фильтруют, заполняют им стеклянные пузырьки (емкости), лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждый стеклянный пузырек с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологически активного вещества Пример Б. Свечи Расплавляют смесь 20 г биологически активного вещества формулы (I) со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формы Аналогичным образом получают далее следующие соединения из 6-(3-хлор-1-оксопропил)-2,3-дигидробензоксазол-2-она и 4-бензилпиперидина получают 6/3-(4-бензил-1 -пипери-дил)-1 -оксопропил/-2,3-дигидро-бензоксазол-2-он, т пл 161 -162°С, из 7-(3-хлор-1 -оксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бен-зазепин-2-она и 4-бензилпиперидина получают 7-/3-(4-бензил-1-пиперидил)-1-оксопропил/-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-1-бензазепин-2-он, смола, из 7-(3-хлор-1 -оксопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-2-она и S-R-бензил пиперидина получают 7-[3-/(ЗР)-3-бензил-1-пиперидил/-1оксопропил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин2-он, смола, 10 41927 и оставляют охлаждаться Каждая свеча содержит 20 мг биологически активного вещества Пример В. Раствор Готовят раствор из 1 г биологически активного вещества формулы (I), 9,38 г Nab^PC^ x х 2Н2О, 28,48 г Na2HPO4 х 12 Н2О и 0,1 г бензальконийхлорида в 940 мл дважды перегнанной воды Устанавливают рН = 6,8, доливают до общего объема 1 литр и стерилизуют путем облучения Этот раствор можно применять, например, в форме глазных капель Пример Г. Мазь 500 мг биологически активного вещества формулы (I) смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях Пример Д. Таблетки Смесь из 1 кг биологически активного вещества формулы (I), 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния обычным образом прессуют в таблетки, та ким образом, что каждая таблетка содержит 10 мг биологически активного вещества Пример Е. Драже Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя Пример Ж Капсулы с лекарством 2 кг биологически активного вещества формулы (I) обычным образом вносят в капсулы из твердой желатины, так, что каждая капсула содержит 20 мг биологически активного вещества ПримерЗ. Ампулы Раствор из 1 кг биологически активного вещества формулы (І) в 60 л дважды перегнанной воды стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждая ампула содержит 10 мг биологически активного вещества Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 11