Спосіб одержання стабільного водного розчину препарату

1. Спосіб одержання стабільного водного розчину препарату шляхом солюбілізації активних речовин у макромолекулах солюбілізаторів, що містить, як мінімум, дві речовини, при цьому одна речовина є активною і солюбілізується в макромолекулі іншої речовини, що є солюбілізатором, що включає солюбілізацію активної речовини в солюбілізаторі з наступним введенням в одержану суспензію води або водного розчину, який відрізняється тим, що вибирають активну речовину або комбінацію декількох активних речовин, потім шляхом солюбілізації вибраної активної речовини, або комбінації декількох активних речовин в солюбілізаторі одержують суспензію у вигляді нанодисперсної композиції цієї активної речовини, або комбінації декількох активних речовин, після чого в одержану нанодисперсну композицію вводять воду або водний розчин з одержанням прозорого стабільного водного розчину препарату, причому масове співвідношення активної речовини, або комбінації декількох активних речовин до солюбілізатора беруть у масовому співвідношенні 1,0:1,060,0. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що водний розчин додатково містить консерванти ряду парабенів і/або сорбіновую кислоту, або її структурні і функціональні аналоги. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що водний розчин додатково містить водорозчинні вітаміни із групи С і/або В у масовому співвідношенні до води 1,0:20,0-1 000,0. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що водний розчин додатково містить нанодисперсну композицію вітамінізуючої складової або декількох 2 (19) 1 3 75030 4 ціональні аналоги, при цьому один із цих полоксатехнічної модифікації, і/або їх структурні і функціомерів додають до поліетиленгліколю окремо або нальні аналоги. 16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що до суміші поліетиленгліколів у масовому співвідношенні 0,1-1,0:1,0-4,0. активною речовиною є гормон росту і/або його 10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що структурні і функціональні аналоги. 17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активною речовиною є напівсинтетичний інсулін людини і/або його структурні і функціональні анаактивною речовиною є антитіла, цитокіни, лімфологи. кіни і/або їх структурні і функціональні аналоги. 11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 18. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активною речовиною є генноінженерний інсулін активною речовиною є фермент або кофермент, і/або його структурні і функціональні аналоги. і/або їх структурні і функціональні аналоги. 12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 19. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активною речовиною є інсулін свині і/або його активною речовиною є інтерлейкін і/або його струструктурні і функціональні аналоги. ктурні і функціональні аналоги. 13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 20. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активною речовиною є композиція інсулінів із груактивною речовиною є інтерферон і/або його струпи інсулінів: напівсинтетичний інсулін людини, генктурні і функціональні аналоги. 21. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що ноінженерний, інсулін свині у різних співвідношеннях і/або їх структурні і функціональні аналоги. активною речовиною є імуноглобулін і/або його 14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що структурні і функціональні аналоги. 22. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що активною речовиною є ліпід або ліпоїд, або відповідний синтетичний ліпід, вибраний з фосфатидиактивною речовиною є фактор росту нервової ткалхолінів, фосфатидилетаноламінів або фосфатинини і/або його структурні і функціональні аналоги. 23. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що дилгліцеринів і/або їх структурні і функціональні аналоги. активною речовиною є амінокислота або суміш 15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що амінокислот, і/або їх структурні і функціональні активною речовиною є полінуклеотиди, такі як ДНК аналоги. і РНК, у природній формі або після хімічної, або Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і медицини, а саме до способів одержання водних розчинів препаратів, які містять інсуліни, ліпіди, полінуклеотіди, гормони росту, антитіла, цітокіни, лімфокіни, ферменти, коферменти, інтерлейкіни, інтерферони, імуноглобуліни, фактори росту нервової тканини, амінокислоти, водорозчинні й жиророзчинні вітаміни в добре засвоюваній організмом формі. До групи інсулінів відносяться: напівсинтетичний інсулін людини, генноінженерний, тваринний інсуліни й т.і. (інсулін великої рогатої худоби, свині або людини, аналоги інсуліну, похідні інсуліну, або їхньої комбінації). До групи ліпідів відносяться: ліпіди або відповідні синтетичні ліпіди, обрані з фосфатіділхолінів, фосфатіділетаноламинів або фосфатіділгліцеринів. До групи полінуклеотидів відносяться ДНК і РНК у природній формі або після хімічної або генетичної модифікації. До групи гормонів росту відносяться: гормон росту GH або похідні гормону росту. До групи антитіл відносяться: ІдА, IgD, IgE, IgG, IgM. До групи цитокинів відносяться: колонієстимулюючі фактори, хемокіни, що трансформують ростові фактори, фактори некрозу пухлин, мікрофокіни, лімфокіни, монокіни, інтерлейкіни (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 і IL-12), інтерферони (альфа-, бета- і гама- інтерферони). До групи ферментів відносяться: амілази, лактази, целюлази, протеази, ліпази, бромелайни. До групи коферментів відносяться: NAD, NADF, FMN, FAD, Q, PLP, біотин. До групи факторів росту нервової тканини відноситься фактор росту нервової тканини NGF. До групи амінокислот відносяться амінокислоти А1а, Arg, Asn, Asp, Asx, Cys, G1u, G1n, G1x, G1y, His, I1e, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Va1. До групи водорозчинних вітамінів відносяться вітаміни В та С. До групи жиророзчинних вітамінів відносяться вітаміни A ,D2, D3, Е, К1 і бета-каротин (провітамін А). Відомий спосіб одержання кислих інсулінових препаратів з підвищеною стабільністю (заявка РФ № 2005100959 від 2003.06.05 (ЕР 03/05887 від 05.06.2003, WO 03/105888 від 24.12.2003). Дане технічне рішення обране як прототип. Сутність даного винаходу полягає в тому, що спосіб одержання кислих інсулінових препаратів з підвищеною стабільністю включає гомогенізацію інсулінового компонента в поверхнево-активних речовинах, обраних із групи, що складає з Span, Tween, Myrj, Triton, Cremophor, і обраних із групи, що складає з полоксамеров, плюроникса і тетроникса. Фармацевтична композиція також містить у собі консервант, обраної із групи, що складає з фенолу, крезолу, хлоркрезола, бензилового спирту і парабена; ізотонуючий засіб, обраний із групи, 5 75030 6 що складає з маннита, сорбіту, лактози, декстрози, ристаний поліетіленгліколь ПЕГ гліцерил трегалози, хлориду натрію і гліцерину; буферні триріціонолеат, макрогол гліцерал рицинолеат, речовини, як, наприклад, ТРИС, фосфат, цитрат, поліетіленгліколь-35 гліцерил триріцінолеат, ацетат, гліцилгліцин, або інші речовини, як кислополіоксіл-35 касторова олія - Кремофор EL або ти, лугу, солі. його структурні і функціональні аналоги, а також Отримані препарати стабільні і придатні до виможе бути використаний поліетіленгліколь ПЕГ користання принаймні протягом 1 року гідроксістеарат, макрогол гідроксістеарат, ПЕГ-15 (зберігаються тривалий час без розкладання і могідроксістеарат, поліетіленгліколь 660 жуть бути використані самостійно для готування гідроксістеарат - Солютол HS-15 або його інсулінових препаратів і як вихідний концентрат у структурні і функціональні аналоги. складних фармацевтичних рецептурах). Крім того, може бути використана суміш До недоліків відомого способу варто віднести поліетіленгліколів, а саме Кремофор RH-40 або відносну дорожнечу виготовлення препаратів, чейого аналоги, Кремофор EL або його аналоги, Сорез велику кількість додаткових речовин, застосолютол HS-15 або його аналоги, при цьому суміш вуваних у даному способі. Слід також зазначити, кремофорів вибирають у ваговому співвідношенні що як поверхнево-активні речовини (ПАР) викориКремофор RH-40 до Кремофору EL як 2,0-2,5:0,5стовуються Tween 20 і Tween 80, які, як відомо, 1,0, а суміш кремофорів із Солютолом HS-15 беможуть викликати алергійні відповіді. руть у ваговому співвідношенні 3,0:1,0. Завданням запропонованого винаходу є одерКрім того, також може бути використана суміш жання стабільних водних розчинів пролонгованої і поліетіленгліколів і полоксамерів, при цьому швидкої дії із заданим вмістом активних речовин в поліетіленгліколі беруть кожний окремо або в отриманих препаратах. суміші, а саме Кремофор RH-40 або його аналоги, Завдання вирішується за рахунок того, що в Кремофор EL або його аналоги, Солютол HS-15 способі отримання стабільного водного розчину або його аналоги, при цьому суміш кремофорів препарату шляхом солюбілізації активних речовин вибирають у ваговому співвідношенні Кремофор у макромолекулах солюбілізаторів що містить, як RH-40 до Кремофору EL як 2,0-2,5:0,5-1,0, а суміш мінімум, дві речовини, при цьому одна речовина є кремофорів із Солютолом HS-15 беруть у ваговоактивною і солюбілізується в макромолекулі іншої му співвідношенні 3,0:1,0, а в якості полоксамерів речовини, що є солюбілізатором, що включає використовують полоксамер-188, що складається солюбілізацію активної речовини в солюбілізаторі з 81% поліетіленгліколя і 19% поліпропіленгліколя з наступним введенням в отриману суспензію води - Лутрол F 68 або його структурні і функціональні або водного розчину, попередньо вибирають аканалоги, або полоксамер-407, що складається з тивну речовину або комбінацію декількох активних 73% поліетіленгліколя і 27% поліпропіленгліколя речовин, потім шляхом солюбілізації обраної Лутрол F 127 або його структурні і функціональні активної речовини, або комбінації декількох активаналоги, або поліетіленгліколь, що складається з них речовин у солюбілізаторі одержують суспензію 100% поліетіленгліколя - Лутрол Е 400 або його у вигляді нанодисперсної композиції цієї активної структурні і функціональні аналоги, при цьому речовини, або комбінації декількох активних речоодин із цих полоксамерів додають до вин, після чого в отриману нанодисперсну поліетіленгліколю окремо або до суміші композицію вводять воду, або водний розчин з поліетіленгліколів у ваговому співвідношенні 0,1одержанням прозорого стабільного водного роз1,0:1,0-4,0. чину препарату, причому вагове співвідношення Препарат по заявленому способу (варіант 1) активної речовини, або комбінації декількох активодержують шляхом вибору в якості активної речоних речовин до солюбілізатору беруть у ваговому вини інсуліну напівсинтетичного людського, потім співвідношенні 1,0:1,0-60,0. одержання нанодисперсної композиції обраної Крім того, водний розчин може містити конактивної речовини в солюбілізаторі з наступним серванти ряду парабенів і, або сорбінову кислоту введенням в отриману суспензію водного розчину або її структурні й функціональні аналоги. сорбінової кислоти і вітаміну С для наступного Крім того, водний розчин може містити розчинення з одержанням водного розчину водорозчинні вітаміни з групи С і, або В в ваговому інсулінового препарату. співвідношенні до води 1,0:20,0 -1000,0. Препарат по заявленому способу (варіант 2) Крім того, водний розчин може містити наноодержують шляхом вибору, в якості активної редисперсну композицію вітамінізуючої складової, човини генно-інженерного інсуліну, потім одерабо декількох вітамінізуючих складових з групи жання нанодисперсної композиції обраної активної жиророзчинних вітамінів А, Д2, Д3, Е, К1, бетаречовини в солюбілізаторі з наступним введенням каротин (провітамін А), попередньо в отриману суспензію водного розчину сорбінової солюбілізовану в солюбілізаторі і введену в воду кислоти і вітаміну С, а також розведеної у воді для розчинення в ваговому співвідношенні нанодисперсної композиції бета-каротину вітамінів до води 1,0:10,0-100,0. (провітаміну А) і вітаміну Е, для наступного розчиКрім того, в якості солюбілізатора може бути нення з одержанням водного розчину інсулінового використаний поліетіленгліколь ПЕГ-40 гліцерил препарату. тригідроксістеарат, макрогол гліцерол Препарат по заявленому способу (варіант 3) гідростеарат, поліетіленгліколь-40 гліцерил одержують шляхом вибору в якості активної речотригідроксістеарат, поліксіл-40 гідротірована касвини свиного інсуліну, потім одержання торова олія - Кремофор RH-40 або його структурні нанодисперсної композиції обраної активної речоі функціональні аналоги, а також може бути виковини в солюбілізаторі з наступним введенням в 7 75030 8 отриману суспензію водного розчину сорбінової нанодисперсної композиції обраної активної речокислоти та вітаміну С для наступного розчинення з вини в солюбілізаторі з наступним введенням в одержанням водного розчину інсулінового препаотриману суспензію водного розчину сорбінової рату. кислоти і вітамінів групи В та С, а також Препарат по заявленому способу (варіант 4) розведеної у воді нанодисперсної композиції одержують шляхом вибору в якості активної речовітамінів А та Е для наступного розчинення з вини фосфатіділхоліна S75, потім одержання одержанням водного розчину препарату. нанодисперсної композиції обраної активної речоПрепарат по заявленому способу (варіант 12) вини в солюбілізаторі з наступним введенням в одержують шляхом вибору в якості активної речоотриману суспензію водного розчину сорбінової вини інтерлейкіна IL-4, потім одержання кислоти для наступного розчинення з одержанням нанодисперсної композиції обраної активної речоводного розчину препарату. вини в солюбілізаторі з наступним введенням в Препарат по заявленому способу (варіант 5) отриману суспензію водного розчину парабена і одержують шляхом вибору в якості активної речовітамінів групи В та С для наступного розчинення з вини фосфатіділхоліна 8100, потім одержання одержанням водного розчину препарату. нанодисперсної композиції обраної активної речоПрепарат по заявленому способу (варіант 13) вини в солюбілізаторі з наступним введенням в одержують шляхом вибору в якості активної речоотриману суспензію водного розчину парабена вини альфа-інтерферону, потім одержання для наступного розчинення з одержанням водного нанодисперсної композиції обраної активної речорозчину препарату. вини в солюбілізаторі з наступним введенням в Препарат по заявленому способу (варіант 6) отриману суспензію водного розчину сорбінової одержують шляхом вибору в якості активної речокислоти і вітамінів групи В та С для наступного вини ДНК генетичне модифікованого, потім одеррозчинення з одержанням водного розчину препажання нанодисперсної композиції обраної активної рату. речовини в солюбілізаторі з наступним введенням Препарат по заявленому способу (варіант 14) в отриману суспензію водного розчину сорбінової одержують шляхом вибору в якості активної речокислоти і вітамінів групи В та С для наступного вини гамма-інтерферону, потім одержання розчинення з одержанням водного розчину препананодисперсної композиції обраної активної речорату. вини в солюбілізаторі з наступним введенням в Препарат по заявленому способу (варіант 7) отриману суспензію водного розчину парабена і одержують шляхом вибору в якості активної речовітамінів групи В та С для наступного розчинення з вини РНК генетичне модифікованого, потім одеродержанням водного розчину препарату. жання нанодисперсної композиції обраної активної Препарат по заявленому способу (варіант 15) речовини в солюбілізаторі з наступним введенням одержують шляхом вибору в якості активної речов отриману суспензію водного розчину сорбінової вини фактора росту нервової тканини NGF, потім кислоти і вітамінів групи В та С для наступного одержання нанодисперсної композиції обраної розчинення з одержанням водного розчину препаактивної речовини в солюбілізаторі з наступним рату. введенням в отриману суспензію водного розчину Препарат по заявленому способу (варіант 8) парабена і вітамінів групи В та С для наступного одержують шляхом вибору в якості активної речорозчинення з одержанням водного розчину препавини антитіл ІдА, IgD, IgE, IgG або ІgМ, потім рату. одержання нанодисперсної композиції обраної Препарат по заявленому способу (варіант 16) активної речовини в солюбілізаторі з наступним одержують шляхом вибору в якості активної речовведенням в отриману суспензію водного розчину вини імуноглобуліну IgG, потім одержання сорбінової кислоти та вітаміну С для наступного нанодисперсної композиції обраної активної речорозчинення з одержанням водного розчину препавини в солюбілізаторі з наступним введенням в рату. отриману суспензію водного розчину сорбінової Препарат по заявленому способу (варіант 9) кислоти і вітамінів групи В та С, а також одержують шляхом вибору в якості активної речорозведеної у воді нанодисперсної композиції вини монокіна, потім одержання нанодисперсної вітаміну Кі для наступного розчинення з одержанкомпозиції обраної активної речовини в ням водного розчину препарату. солюбілізаторі з наступним введенням в отриману Препарат по заявленому способу (варіант 17) суспензію водного розчину сорбінової кислоти та одержують шляхом вибору в якості активних речовітаміну С для наступного розчинення з одержанвин композиції амінокислот Leu, Val, ile, потім ням водного розчину препарату. одержання нанодисперсної композиції обраних Препарат по заявленому способу (варіант 10) активних речовин в солюбілізаторі з наступним одержують шляхом вибору як активної речовини введенням в отриману суспензію водного розчину лімфокіна, потім одержання нанодисперсної сорбінової кислоти і вітамінів групи В та С для накомпозиції обраної активної речовини в ступного розчинення з одержанням водного розсолюбілізаторі з наступним введенням в отриману чину препарату. суспензію водного розчину сорбінової кислоти та Препарат по заявленому способу (варіант 18) вітаміну С для наступного розчинення з одержанодержують шляхом вибору в якості активних речоням водного розчину препарату. вин композиції амінокислот Arg, Glu, потім одерПрепарат по заявленому способу (варіант 11) жання нанодисперсної композиції обраних активодержують шляхом вибору в якості активної речоних речовин в солюбілізаторі з наступним вини інтерлейкіна IL-2, потім одержання введенням в отриману суспензію водного розчину 9 75030 10 сорбінової кислоти і вітамінів групи В та С для наВітамін К1 (фітоменадіон), жиророзчинний, у ступного розчинення з одержанням водного роззаявленому виноході -вітамінізуюча складова, чину препарату. (див. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin FormuУ заявленому способі використовуються lations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., наступні компоненти. 44, D-70191, 2001 p., с. 66; www.vitamini.ru). Солютол HS-15 або його аналоги, Консервант - препарати ряду парабенов, насолюбілізатор, розчинний в воді, виготовлювач приклад, пара-оксібензонової кислоти етиловий фірма БАСФ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ, Німеччина спирт (див. «Санітарні правила й норми», Продо(див. Volker Buhler "Vademecum for Vitamin Formuвольча сировина й харчові продукти, Москва, 2002 lations", Stuttgart, Wiss.Ver1.-Ges., Birkenwaldstr., р., с. 141, Е 214; Наказ № 222 від 23.07.96 р. МОЗ 44, D-70191, 2001 M, C. 88-90, технічна України, зареєстровано в Міністерстві юстиції документація на сайті www.pharmaУкраїни 16.12.1996 р. за №715/1740 «Про заsolutions.basf.com). твердження санітарних правил і норм по викориКремофор EL або його аналоги, станню харчових добавок», Е 214). солюбілізатор, розчинний в воді, виготовлювач Консервант - сорбінова кислота (див. фірма БАСФ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ, Німеччина «Санітарні правила й норми», Продовольча сиро(див. Volker Buhler "Vademecum for Vitamin Formuвина й харчові продукти, Москва, 2002 р., с. 141, Е lations", Stuttgart, Wiss.Ver1.-Ges., Birkenwaldstr., 200; Наказ №222 від 23.07.96 р. МОЗ України, 44, D-70191, 2001 M, С. 88-90, технічна зареєстровано в Міністерстві юстиції України документація на сайті www.pharma16.12.1996 р. за №715/1740 «Про затвердження solutions.basf.com). санітарних правил і норм по використанню харчоКремофор RH-40 або його аналоги, вих добавок», Е200). солюбілізатор, розчинний в воді, виготовлювач Інсулін напівсинтетичний людський, не розфірма БАСФ АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ, Німеччина чинний у воді, олії, спирті, хлороформі, ефірі, роз(див. Volker Buhler "Vademecum for Vitamin Formuчинний в хлористоводородній кислоті, виготовлюlations", Stuttgart, Wiss.Ver1.-Ges., Birkenwaldstr., вач фірма «Новонордиск» (Данія) (див. Я. 44, D-70191, 2001 M, С. 88-90, технічна Кольман, К.-Г.Рем «Наглядная биохимия», «Мир», документація на сайті www.pharmaМосква, 2004 р., с. 82-83, технічна документація на solutions.basf.com). сайті - www.novonordisk.com). Вітамін В, водорозчинний (див. Volker Buhler Інсулін генно-інженерний, не розчинний у воді, "Vademecum for Vitamin Formulations", Stuttgart, олії, спирті, хлороформі, ефірі, розчинний у Wiss.Ver1.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001м, хлористоводородній кислоті, виготовлювач фірма С. 14-19, технічна документація на сайті «Санофи-Авентис» (Франція) (див. технічна www.vitamini.ru). документація на сайті www.sanofi-aventis.com). Вітамін C, водорозчинний (див. Volker Buhler фірма «Новонордиск» (Данія) (див. технічна "Vademecum for Vitamin Formulations", Stuttgart, документація на сайті -www.novonordisk.com). Wiss.Ver1.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D-70191, 2001м, фірма «Елі Ліллі» (США) (див. технічна С. 14-19, технічна документація на сайті документація на сайті - www.lilly.com). див. Я. www.vitamini.ru). Кольман, К.-Г.Рем «Наглядная биохимия», «Мир», Вітамін А (ретинол або ретинолу палмитат або Москва, 2004 р., с. 82-83. ретинолу пропионат), жиророзчинний, у заявленоІнсулін свиний, не розчинний в воді, олії, му виноході - вітамінізуюча складова, (див. Volker спирті, хлороформі, ефірі, розчинний у хлористоBuhler «Vademecum for Vitamin Formulations», водородной кислоті, фірма «Новонордиск» (Данія) Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, D(див. Я. Кольман, К.-Г.Рем «Наглядная биохимия», 70191, 2001 p., с. 7-13; www.vitamini.ru). «Мир», Москва, 2004 р., с. 82-83, технічна Бета-каротин (провітамін А), жиророзчинний, у документація на сайті - www.novonordisk.com) заявленому винаході - вітамінізуюча складова, Ліпоід S75 (фосфатіділхолін) не розчинний в (див. Volker Buhler. «Vademecum for Vitamin Formuводі, розчинний в олії, виготовлювач Lipoid Gmb lations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., Ludwigshafen (Німеччина) (див. Я. Кольман, К.44, D-70191, 2001 p., c. 9; www.vitamini.ru). Г.Рем «Наглядная биохимия», «Мир», Москва, Вітамін Д2 (ергокальциферол), жиророзчинний, 2004 р., с. 56-57, технічна документація на сайті у заявленому виноході - вітамінізуюча складова, www.lipoid.com). (див. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin FormuЛіпоід S100 (фосфатіділхолін) не розчинний в lations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., воді, розчинний в олії, виготовлювач Lipoid Gmb 44, D-70191, 2001 p., с. 33-39; www.vitamini.ru). Ludwigshafen (Німеччина) (див. Я. Кольман, К.Вітамін Д3 (холікальциферол), жиророзчинний, Г.Рем «Наглядная биохимия», «Мир», Москва, у заявленому виноході - вітамінізуюча складова, 2004 р., с. 82-83, технічна документація на сайті (див. Volker Buhler «Vademecum for Vitamin Formuwww.lipoid.com). lations», Stuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., ДНК генетичне модифікований, не розчинний у 44, D-70191, 2001 p., с. 33-39; www.vitamini.ru). воді, виготовлювач Genentech (США) (див. Я. Вітамін Е (альфа-токоферол або альфаКольман, К.-Г.Рем «Наглядная биохимия», «Мир», токоферолу ацетат), жиророзчинний, у заявленоМосква, 2004 р., с. 90-91, технічна документація на му виноході - вітамінізуюча складова, (див. Volker сайті - www.genentech.com). Buhler «Vademecum for Vitamin Formulations», РНК генетичне модифікований, не розчинний уStuttgart, Wiss. Verl.-Ges., Birkenwaldstr., 44, Dводі, виготовлювач Genentech (США) (див. Я. 70191, 2001 p., с. 40-44; www.vitamini.ru). Кольман, К.-Г.Рем «Наглядная биохимия», «Мир», 11 75030 12 Москва, 2004 р., с. 88-89, технічна документація на з водорозчинними вітамінами С і, або В і, або насайті - www.genentech.com). нодисперсну композицію жиророзчинних вітамінів Гормон росту GN не розчинний в воді, олії, А, Д2, Д3, Е, К1, бета-каротину (провітаміну А) спирті, хлороформі, ефірі, розчинний в (позиції 41, 42, 4n фіг. 1). хлористоводородній кислоті виготовлювач - фірма 5. Одержують у результаті розчинення водний «Санофи-Авентис» (Франція) (див. розчин обраної активної речовини (позиції 51, 52, М.Д.Машковский «Лекарственные средства», «Но5n фіг. 1). вая волна», Москва, 2005 р. с. 540-541, технічна Одержання водного розчину препарату документація на сайті www.sanofi-aventis.com). обраної активної речовини шляхом одержання і Лімфокіни не розчинні у воді, виготовлювач розчинення у воді (водному розчині) Boehrinder Ingelheim (Німеччина) (див. технічна нанодисперсної композиції обраної активної речодокументація на сайті www.boehrinderвини описано в прикладах 3-31. ingelheim.com/biopharm). При цьому в якості солюбілізатора використоІнтерлейкіни IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, IL-12 не вують поліетіленгліколь або суміш розчинні у воді, виготовлювач Boehrinder Ingelheim поліетіленгліколів, або суміш поліетіленгліколя і (Німеччина) (див. Я. Кольман, К.-Г.Рем «Наглядполоксамера, а саме, Кремофор RH-40 або його ная биохимия», «Мир», Москва, 2004 р., с. 286структурні і функціональні аналоги, Кремофор EL 287, 378-379, технічна документація на сайті або його структурні і функціональні аналоги, Соwww.boehrinder-ingelheim.com/biopharm). лютол HS-15 або його структурні і функціональні Інтерферони альфа-, бета- і гама- не розчинні аналоги, при цьому суміш кремофорів вибирають у воді, виготовлювач Boehrinder Ingelheim в ваговому співвідношенні Кремофор RH-40 до (Німеччина) (див. М.Д.Машковский «ЛекарственКремофору EL як 2,0-2,5:0,5-1,0, а суміш ные средства», «Новая волна», Москва, 2005 р. с. кремофорів з Солютолом HS-15 беруть в ваговому 539, технічна документація на сайті співвідношенні 3,0:1,0. В якості полоксамерів виwww.boehrinder-inqelheim.com/biopharm). користовують Лутрол F68, Лутрол F127, Лутрол Антитіла IgA, IgD, IgE, IgG, IgM не розчинні у Е400 або їх структурні і функціональні аналоги. воді, виготовлювач Boehrinder Ingelheim Один з вищевказаних полоксамеров додають до (Німеччина) (див. Я. Кольман, К.-Г.Рем «Наглядкожного поліетіленгліколю окремо, або до суміші ная биохимия», «Мир», Москва, 2004 р., с. 288поліетіленгліколів у ваговому співвідношенні 0,1289, технічна документація на сайті 1,0:1,0-4,0 (див. приклад 1, табл.1). www.boehrinder-ingelheim.com/biopharm). При застосуванні суміші поліетіленгліколів Фактор росту нервової тканини не розчинний у водний розчин активної речовини виходить воді, виготовлювач Amgen (США) (див. технічна пролонгованої дії, оскільки міцели використовувадокументація на сайті www.amgen.com). них компонентів солюбілізатора мають різні Амінокислоти А1а, Arg, Asn, Asp, Asx, Cys, Glu, молекулярні розміри, для чого і береться суміш G1n, G1x, G1y, His, i1e, Leu, Lys, Met, Phe, PRo, поліетіленгліколів з різними молекулярними масаSer, Thr, Trp, Tyr, Va1 виготовлювач Ajinomoto ми. Тому спочатку руйнуються і виводяться міцели Co.,inc. (Японія) (див. Я. Кольман, К.-Г.Рем «НаСолютола HS-15, потім міцели Кремофора EL, а глядная биохимия», «Мир», Москва, 2004 р., с. 66потім міцели Кремофора RH-40. У такий спосіб 67, технічна документація на сайті досягається ефект пролонгованої дії www.ajinomoto.com). солюбілізованих активних речовин. На фігурі 1 (фіг.1) зображена схема отримання Крім того, водні розчини містять консерванти і, водного розчину препарату. Водорозчинний преабо водорозчинні вітаміни із групи В і, або С у вапарат, що містить активну речовину по заявленогових співвідношеннях до води 1:20,0-1000,0 і, або му винаходу одержують із обраної активної речонанодисперсну композицію жиророзчинних вини шляхом солюбілізації обраної активної вітамінів А, Д2, Д3, Е, К1, бета-каротину речовини в попередньо нагрітому до 60°С, а потім (провітаміну А) в вагових співвідношеннях до води охолодженому до 30°С солюбілізаторі з наступним 1,0:10,0-100,0, а як консервант використовують введенням в отриману нанодисперсну композицію препарати ряду парабенов і, або сорбінову кисловоди, або водного розчину, що містить вітаміни ту (див. приклад 2, табл. 2). групи С і, або В і, або консерванти і, або нанодисВикористання заявленого способу отримання персну композицію жиророзчинних вітамінів А, Д2, водних розчинів активних речовин Д3, Е, К1, бета-каротину (провітаміну А) при підтверджується нижчеподаними прикладами, але температурі 30°С з одержанням водного розчину не вичерпується ними. препарату за схемою, зазначеною на фіг. 1. У Прикладі 1 наведені вагові співвідношення 1. Попередньо роблять вибір заданої активної солюбілізаторів. речовини (позиція 11, 12, 1n фіг. 1). У Прикладі 2 наведені вагові співвідношення 2. Роблять солюбілізацію обраної активної рескладових водяних розчинів. човини в солюбілізаторі (позиція 21, 22, 2n фіг. 1). У Прикладах 3-31 описані способи отримання 3. Одержують суспензію у вигляді кінцевого продукту у вигляді водних розчинів. нанодисперсної композиції цієї активної речовини Приклад 1. До п. 1. формули винаходу. (позиції 31, 32, 3n фіг. 1). Співвідношення солюбілізаторів у мас. % наведені 4. В отриману нанодисперсну композицію ввов таблиці 1. дять воду або водний розчин з консервантом і, або 13 75030 14 Таблиця 1 Співвідношення солюбілізаторів, мас. % Найменування Кремофор RH-40 Кремофор EL Солютол HS-15 Лутрол F68 Лутрол F127 Лутрол Е400 Приклад 1.1 Приклад 1.2 1,0 2,0 Приклад 1.3 Приклад 1.4 Приклад 1.5 2,0 2,25 1,0 0,75 3,0 1,0 1,0 0,25 Приклад 1.6 2,5 0,5 1,0 1,0 0,5 1,0 1,0 Приклад 2. До п.1. формули винаходу. Співвідношення водних розчинів у мас. % наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Співвідношення водних розчинів у мас. % Найменування Парабен Сорбінова кислота Аскорбінова кислота Бета-каротин Ретинол Эргокальциферол Холікациферол Альфа-токоферол Фітоменадіон Вода Приклад 2.1 Приклад 2.2 0,0005 0,0005 0,0002 0,08 0,08 0,2 0,08 1,0 1,0 Приклад 3. До п. 1. формули винаходу. Одержання водного розчину інсуліну напівсинтетичного людського 20 МО/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. В якості активної речовини вибирають субстанцію інсуліну напівсинтетичного людського (30 МО/мг). Для одержання солюбілізатору змішують Кремофор RH-40 і Кремофор EL у співвідношенні 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів вводять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отриману суміш нагрівають до 60°С, потім охолоджують її до 30°С і змішують із Лутролом Е400 в співвідношенні 1,0:1,0. Мольному співвідношенню субстанції інсуліну напівсинтетичного людського до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове співвідношення 1,0:20,0. Навішення 0,75 г субстанції інсуліну напівсинтетичного людського при енергійному перемішуванні солюбілізують в 15 г солюбілізатору (до повного розчинення). При цьому одержують нанодисперсну композицію інсуліну напівсинтетичного людського, в яку поступово додають 985 мл водного розчину, в якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової кислоти і 8,0 г вітаміну С, при температурі 30°С енергійно перемішуючи одержують водний розчин інсуліну, в якому концентрація інсуліну дорівнює відповідно 20 МО/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. Приклад 4. До п. 1. формули винаходу. Одержання водного розчину генно-інженерного інсуліну -10 МО/мл, бета-каротину (провітаміну А) - 20 мг/мл, вітаміну Е - 8 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. В якості активної речовини вибирають субстанцію генно-інженерного інсуліну 24 МО/мг. Приклад 2.3 Приклад 2.4 Приклад 2.5 0,0008 0,0008 0,0008 0,0002 0,0002 0,08 0,05 0,1 0,1 0,1 1,0 1,0 1,0 Приклад 2.6 0,0005 0,05 0,1 0,1 1,0 Для одержання солюбілізатору Кремофор RH40 спочатку нагрівають до 60°С, потім охолоджують до 30°С. Потім при повільному перемішуванні змішують із Лутролом F68 у співвідношенні 4,0:1,0. Мольному співвідношенню субстанції генноінженерного інсуліну до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове співвідношення 1,0:20,0. Навішення 0,42 г субстанції генно-інженерного інсуліну при енергійному перемішуванні солюбілізують в 9 г солюбілізатора (до повного розчинення). При цьому одержують нанодисперсну композицію генно-інженерного інсуліну, в яку поступово додають 990 мл водного розчину, в якому попередньо розведені 8,0 г вітаміну С, 0,5 г сорбінової кислоти, 0,5 г парабена, 285 г - 7% проміжного концентрату бета-каротину, що отриманий солюбілізацією 71 г бета-каротину в 350 г попередньо нагрітого до 160°С Кремофору RH-40, а потім розчиненого в 580 мл попередньо нагрітій до 65°С води, 80 г - 10% проміжного концентрату вітаміну Е, що отриманий солюбілізацією 10,5 г альфа-токоферолу ацетату в 250 г попередньо нагрітого до 65°С Кремофора RH-40, а потім розчиненого в 645 мл попередньо розігрітій до 65°С води, при температурі 30°С енергійно перемішуючи, одержують водний розчин інсуліну, в якому концентрація інсуліну дорівнює відповідно 10 МО/мл, бета-каротину (провітаміну А) - 20 мг/мл, вітаміну Е - 8 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. Приклад 5. До п. 1. формули винаходу. Одержання водного розчину свиного інсуліну 20 МО/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. В якості активної речовини вибирають субстанцію свиного інсуліну 24 МО/мг. 15 75030 16 Для одержання солюбілізатора змішують Креенергійно перемішуючи одержують водний розчин мофор RH-40 і Кремофор EL у співвідношенні фосфатіділхоліна S100, в якому концентрація 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввофосфатіділхоліна S100 дорівнює відповідно 20 дять Солютол HS -15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отмг/мл. риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодПриклад 8. До п. 1. формули винаходу. Одержують її до 30°С і змішують із Лутролом F127 у жання водного розчину ДНК генетичне співвідношенні 1,0:1,0. модифікованого 1 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, Мольному співвідношенню субстанції свиного вітаміну В12 -4,4 мг/мл. інсуліну до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 В якості активної речовини вибирають ДНК гевідповідає вагове співвідношення 1,0:20,0. нетичне модифікований. Навішення 0,84 г субстанції свиного інсуліну Для одержання солюбілізатору вибирають при енергійному перемішуванні солюбілізують в 17 Кремофор EL, нагрівають його до 60°С, потім охог солюбілізатора (до повного розчинення). При лоджують до 30°С и змішують із Лутролом Е400 у цьому одержують нанодисперсну композицію свиспіввідношенні 1,0:1,0. ного інсуліну, в яку поступово додають 982 мл Мольному співвідношенню ДНК генетично водного розчину, в якому попередньо розведені модифікованого до отриманого солюбілізатору 8,0 г вітаміну С, 0,2 г сорбінової кислоти, при 1,0:1,0 відповідає вагове співвідношення 1,0:20,0. температурі 30°С енергійно перемішуючи, одерНавішення 1,0 г ДНК генетично жують водний розчин інсуліну, в якому модифікованого при енергійному перемішуванні концентрація інсуліну дорівнює відповідно 20 солюбілізують в 20 г солюбілізатора (до повного МО/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. розчинення). При цьому одержують нанодисперсПриклад 6. До п. 1. формули винаходу. Одерную композицію ДНК генетично модифікованого, в жання водного розчину фосфатіділхоліна S75 40 яку поступово додають 979 мл водного розчину, в мг/мл. якому попередньо розведено 0,5 г сорбінової киВ якості активної речовини вибирають слоти, 8,0 г вітаміну С і 4,4 г вітаміну B12, при фосфатіділхолін S 75. температурі 30°С енергійно перемішуючи одержуДля одержання солюбілізатора змішують Креють водний розчин ДНК генетично мофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні модифікованого, в якому концентрація ДНК гене2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввотично модифікованого дорівнює відповідно 1 дять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отмг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну В12 - 4,4 мг/мл. риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодПриклад 9. До п. 1. формули винаходу. Одержують її до 30°С и змішують із Лутролом Е400 у жання водного розчину РНК генетичне співвідношенні 1,0:1,0. модифікованого 1 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, Мольному співвідношенню фосфатіділхоліна вітаміну В1 -4,4 мг/мл. S75 до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 В якості активної речовини вибирають РНК гевідповідає вагове співвідношення 1,0:5,0. нетичне модифікований. Навішення 40 г фосфатіділхоліна S75 при Для одержання солюбілізатору вибирають енергійному перемішуванні солюбілізують в 200 г Кремофор RH-40, нагрівають його до 60°С, потім солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоохолоджують до 30°С и змішують із Лутролом му одержують нанодисперсну композицію F127 в співвідношенні 1,0:1,0. фосфатіділхоліна S75, в яку поступово додають Мольному співвідношенню РНК генетичне 760 мл водного розчину, в якому попередньо розмодифікованого до отриманого солюбілізатору ведено 0,8 г парабена, при температурі 30°С 1,0:1,0 відповідає вагове співвідношення 1,0:2,0. енергійно перемішуючи, одержують водний розчин Навішення 1,0 г РНК генетичне фосфатіділхоліна S75, в якому концентрація модифікованого при енергійному перемішуванні фосфатіділхоліна S75 дорівнює відповідно 40 солюбілізують в 20 г солюбілізатора (до повного мг/мл. розчинення). При цьому одержують нанодисперсПриклад 7. До п. 1. формули винаходу. Одерну композицію РНК генетичне модифікованого, в жання водного розчину фосфатіділхоліна S100 20 яку поступово додають 979 мл водного розчину, у мг/мл. якому попередньо розведено 0,8 г парабена, 8,0 г В якості активної речовини вибирають вітаміну С і 4,4 г вітаміну В1, при температурі 30°С фосфатіділхолін S 100. енергійно перемішуючи одержують водний розчин Для одержання солюбілізатора нагрівають до РНК генетичне модифікованого, в якому 60°С Солютол HS-15, потім охолоджують його до концентрація РНК генетичне модифікованого 30°С і змішують із Лутролом F-68 у співвідношенні дорівнює відповідно 1 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, 1,0:1,0. вітаміну В1 - 4,4 мг/мл. Мольному співвідношенню фосфатіділхоліна Приклад 10. До п. 1. формули винаходу. S100 до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 Одержання водного розчину інтерлейкіна IL-2 - 1 відповідає вагове співвідношення 1,0:5,0. мг/мл, вітаміну А - 10 000 МО/мл, вітаміну Е - 10 Навішення 20 г фосфатіділхоліна S100 при мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну B6 - 4,4 мг/мл. енергійному перемішуванні солюбілізують в 100 г В якості активної речовини вибирають солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоінтерлейкін IL-2. му одержують нанодисперсну композицію Для одержання солюбілізатора вибирають фосфатіділхоліна S100, в яку поступово додають Кремофор EL, нагрівають його до 60°С, потім охо880 мл водного розчину, в якому попередньо розлоджують до 30°С и змішують із Лутролом Е400 у ведено 0,8 г парабена, при температурі 30°С співвідношенні 1,0:1,0. 17 75030 18 Мольному співвідношенню інтерлейкіна IL-2 до Мольному співвідношенню альфаотриманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає ваінтерферону до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 гове співвідношення 1,0:20,0. відповідає вагове співвідношення 1,0:20,0. Навішення 1,0 г інтерлейкіна IL-2 при Навішення 1,0 г альфа-інтерферону при енергійному перемішуванні солюбілізують в 20 г енергійному перемішуванні солюбілізують в 20 г солюбілізатора (до повного розчинення). При цьосолюбілізатора (до повного розчинення). При цьому одержують нанодисперсну композицію му одержують нанодисперсну композицію альфаінтерлейкіна IL-2, у яку поступово додають 979 мл інтерферону, в яку поступово додають 979 мл водного розчину, в якому попередньо розведено водного розчину, в якому попередньо розведено 0,8 г парабена, 8 г вітаміну С, 4,4 г вітаміну Be, 100 0,8 г парабена, 8,0 г вітаміну С і 6,0 г вітаміну В5, г проміжного концентрату (100 000 МО/мл) при температурі 30°С енергійно перемішуючи вітаміну А (ретинолу), що отриманий одержують водний розчин альфа-інтерферону, в солюбилізацією 65 г ретинолу в 210 г попередньо якому концентрація альфа-інтерферону дорівнює нагрітого до 65°С Кремофора EL і розчиненого в відповідно 1 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну 725 мл попередньо розігрітої до 65°С води, 100 г 65-6 мг/мл. проміжного концентрату (10%) вітаміну Е (альфаПриклад 13. До п. 1. формули винаходу. токоферолу ацетату), що отриманий Одержання водного розчину гамма-інтерферону 1 солюбілізацією 10,5 г альфа-токоферолу ацетату в мг/мол, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну В1 - 5 мг/мл. 250 г попередньо нагрітого до 65°С Кремофора EL В якості активної речовини вибирають гаммаі розчиненого в 645 мл попередньо розігрітій до інтерферон. 65°С води, при температурі 30°С енергійно Для одержання солюбілізатору вибирають перемішуючи одержують водний розчин Кремофор EL, нагрівають його до 60°С, потім охоінтерлейкіна IL-2, в якому концентрація лоджують до 30°С і змішують із Лутролом F127 у інтерлейкіна IL-2 дорівнює відповідно 1 мг/мл, співвідношенні 1,0:1,0. вітаміну А - 10 000 МО/мл, вітаміну Е -10 мг/мл, Мольному співвідношенню гамма-інтерферону вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну B6 - 4,4 мг/мл. до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає Приклад 11. До п. 1. формули винаходу. вагове співвідношення 1,0:20,0. Одержання водного розчину інтерлейкіна IL-4 1 Навішення 1,0 г гамма-інтерферону при мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну В12 - 4,4 мг/мл. енергійному перемішуванні солюбілізують в 20 г В якості активної речовини вибирають солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоінтерлейкіна IL-4. му одержують нанодисперсну композицію гаммаДля одержання солюбілізатора змішують Креінтерферону, в яку поступово додають 979 мл мофор RH-40 і Кремофор EL у співвідношенні водного розчину, в якому попередньо розведено 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів вво0,8 г парабена, 8,0 г вітаміну С і 5,0 г вітаміну В-i, дять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отпри температурі 30°С енергійно перемішуючи риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолододержують водний розчин гамма-інтерферону, в жують її до 30°С і змішують із Лутролом F68 у якому концентрація гамма-інтерферону дорівнює співвідношенні 1,0:1,0. відповідно 1 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну В1 Мольному співвідношенню інтерлейкіна IL-4 до - 5 мг/мл. отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає ваПриклад 14. До п. 1. формули винаходу. гове співвідношення 1,0:20,0. Одержання водного розчину фактора росту Навішення 1,0 г інтерлейкіна IL-4 при нервової тканини NGF 1 мг/мл, вітаміну С - 8 енергійному перемішуванні солюбілізують в 20 г мг/мл. солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоВ якості активної речовини вибирають фактор му одержують нанодисперсну композицію росту нервової тканини NGF. інтерлейкіна IL-4, в яку поступово додають 979 мл Для одержання солюбілізатору вибирають водного розчину, в якому попередньо розведено Кремофор RH-40, нагрівають його до 60°С, потім 0,4 г сорбінової кислоти, 8,0 г вітаміну С і 4,4 г охолоджують до 30°С и змішують із Лутролом вітаміну Віз ,при температурі 30°С енергійно Е400 в співвідношенні 1,0:1,0. перемішуючи одержують водний розчин Мольному співвідношенню фактору росту інтерлейкіна IL-4, в якому концентрація нервової тканини NGF до отриманого інтерлейкіна IL-4 дорівнює відповідно 1 мг/мл, солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну В12 -4,4 мг/мл. співвідношення 1,0:20,0. Приклад 12. До п. 1. формули винаходу. Навішення 1,0 г фактору росту нервової ткаОдержання водного розчину альфа-інтерферону 1 нини NGF при енергійному перемішуванні мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну B5 - 6 мг/мл. солюбілізують в 20 г солюбілізатора (до повного В якості активної речовини вибирають альфарозчинення). При цьому одержують нанодисперсінтерферон. ну композицію фактору росту нервової тканини Для одержання солюбілізатора змішують КреNGF, в яку поступово додають 979 мл водного мофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні розчину, в якому попередньо розведено 0,8 г 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввосорбінової кислоти і 8,0 г вітаміну С, при дять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Оттемпературі 30°С енергійно перемішуючи одержуриману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодють водний розчин фактору росту нервової тканижують її до 30°С і змішують із Лутролом Е400 в ни NGF, в якому концентрація фактору росту співвідношенні 1,0:1,0. нервової тканини NGF дорівнює відповідно 1 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. 19 75030 20 Приклад 15. До п. 1. формули винаходу. дять Солютол HS -15 в співвідношенні 3,0:1,0. ОтОдержання водного розчину імуноглобуліну igG риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолод10 мг/мл, вітаміну К1 - 10мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл жують її до 30°С і змішують із Лутролом F68 в і вітаміну B6 - 4,4 мг/мл. співвідношенні 1,0:1,0. В якості активної речовини вибирають Мольному співвідношенню амінокислот до отімуноглобулін igG. риманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове Для одержання солюбілізатору вибирають співвідношення 1,0:5,0. Кремофор RH-40 нагрівають до 60°С, потім охоНавішення 20 г L-Аrg і 20 г Glu при енергійному лоджують до 30°С і змішують із Лутролом F127 у перемішуванні солюбілізують в 200 г співвідношенні 1,0:1,0. солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоМольному співвідношенню імуноглобуліну igG му одержують нанодисперсну композицію L-Arg і до отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає Glu, в яку поступово додають 760 мл водного розвагове співвідношення 1,0:20,0. чину, у якому попередньо розведені 0,2 г Навішення 10 г імуноглобуліну igG при сорбінової кислоти, 8,0 г вітаміну С і 4,4 г вітаміну енергійному перемішуванні солюбілізують в 200 г В12, при температурі 30°С енергійно перемішуючи солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоодержують водний розчин амінокислот L-Arg і Glu, му одержують нанодисперсну композицію в яких концентрація цих амінокислот дорівнює імуноглобуліну igG, в яку поступово додають 790 відповідно 20 - 20 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, мл водного розчину, в якому попередньо розведевітаміну В12 - 4,4 мг/мл. но 0,8 г парабена, 8 г вітаміну С, 4,4 г вітаміну Be, Приклад 18. До п. 1. формули винаходу. 143 г (7%) проміжного концентрату вітаміну Кі Одержання водного розчину амілази 10 мг/мл, (фітоменадіона), що одержують солюбілізацією 70 вітаміну С -10 мг/мл. г фітоменадіону в 455 г попередньо нагрітого до В якості активної речовини вибирають амілазу. 65°С Кремофора RH-40 і розчиненого в 475 мл Для одержання солюбілізатора змішують Крепопередньо нагрітій до 65°С води, при температурі мофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні 30°С енергійно перемішуючи одержують водний 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів вворозчин імуноглобуліну igG, в якому концентрація дять Солютол HS-15 в співвідношенні 3,0:1,0. Отімуноглобуліну igG дорівнює відповідно 10 мг/мл, риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодвітаміну К1 - 10 мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл і жують його до 30°С і змішують із Лутролом Е400 в вітаміну B6 - 4,4 мг/мл. співвідношенні 1,0:1,0. Приклад 16. До п. 1. формули винаходу. Мольному співвідношенню амілази до отримаОдержання водного розчину амінокислот Leu, Val, ного солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове ile (20-10-10 мг/мл), вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну співвідношення 1,0:5,0. В12 - 4,4 мг/мл. Навішення 10г амілази при енергійному В якості активної речовини вибирають перемішуванні солюбілізують в 50 г амінокислоти L-Leu, L-Val, L-ile. Для одержання солюбілізатора (до повного розчинення). При цьосолюбілізатора змішують Кремофор RH-40 і Крему одержують нанодисперсну композицію амілази, мофор EL в співвідношенні 2,0:1,0. Потім в отрив яку поступово додають 940 мл водного розчину, ману суміш кремофорів вводять Солютол HS-15 у в якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової киспіввідношенні 3,0:1,0. Отриману суміш нагрівають слоти, 10,0 г вітаміну С, при температурі 30°С до 60°С, потім охолоджують її до 30°С и змішують енергійно перемішуючи одержують водний розчин із Лутролом F68 у співвідношенні 1,0:1,0. амілази, в якому концентрація амілази дорівнює Мольному співвідношенню амінокислот до отвідповідно 10 мг/мл, вітаміну С -10 мг/мл. риманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове Приклад 19. До п. 1. формули винаходу. співвідношення 1,0:5,0. Одержання водного розчину лактази 10 мг/мл, Навішення 20 г L-Leu, 10 г L-Val і 10 г L-ile при вітаміну С -10 мг/мл. енергійному перемішуванні солюбілізують в 200 г В якості активної речовини вибирають лактазу. солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоДля одержання солюбілізатора змішують Крему одержують нанодисперсну композицію L-Leu, Lмофор RH-40 і Кремофор EL у співвідношенні Val і L-ile, в яку поступово додають 760 мл водного 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів вворозчину, у якому попередньо розведені 0,2 г дять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отсорбінової кислоти, 8,0 г вітаміну С і 4,4 г вітаміни риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодВ12, при температурі 30°С енергійно перемішуючи жують його до 30°С і змішують із Лутролом F127 в одержують водний розчин амінокислот L-Leu, L-Val співвідношенні 1,0:1,0. і L-ile, в яких концентрація цих амінокислот Мольному співвідношенню лактази до отримадорівнює відповідно 20 - 10 - 10 мг/мл, вітаміну С ного солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове 8 мг/мл, вітаміну В12 - 4,4 мг/мл. співвідношення 1,0:5,0. Приклад 17. До п. 1. формули винаходу. Навішення 10г лактази при енергійному Одержання водного розчину амінокислот Arg, Glu перемішуванні солюбілізують в 50 г (20 - 20 мг/мл), вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну Віз солюбілізатора (до повного розчинення). При цьо4,4 мг/мл. му одержують нанодисперсну композицію лактази, В якості активної речовини вибирають L-Аrg, у яку поступово додають 940 мл водного розчину, Glu. в якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової киДля одержання солюбілізатора змішують Креслоти, 10,0 г вітаміну С, при температурі 30°С мофор RH-40 і Кремофор EL у співвідношенні енергійно перемішуючи одержують водний розчин 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів вво 21 75030 22 лактази, в якому концентрація лактази дорівнює Мольному співвідношенню ліпази до отримавідповідно 10 мг/мл, вітаміну С -10 мг/мл. ного солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове Приклад 20. До п.1. формули винаходу. Одерспіввідношення 1,0:5,0. жання водного розчину целюлази 10 мг/мл, Навішення 10г ліпази при енергійному вітаміну С -10 мг/мл. перемішуванні солюбілізують в 50 г В якості активної речовини вибирають целюсолюбілізатора (до повного розчинення). При цьолазу. му одержують нанодисперсну композицію ліпази, в Для одержання солюбілізатора змішують Креяку поступово додають 940 мл водного розчину, в мофор RH-40 і Кремофор EL у співвідношенні якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової ки2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввослоти, 10,0 г вітаміну С, при температурі 30°С дять Солютол HS-15 в співвідношенні 3,0:1,0. Отенергійно перемішуючи одержують водний розчин риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодліпази, в якому концентрація ліпази дорівнює жують його до ЗО °С і змішують із Лутролом F68 у відповідно 10 мг/мл, вітаміну С - 10 мг/мл. співвідношенні 1,0:1,0. Приклад 23. До п. 1. формули винаходу. Мольному співвідношенню целюлази до отриОдержання водного розчину бромелайна 10 мг/мл, маного солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове вітаміну С - 10 мг/мл. співвідношення 1,0:5,0. В якості активної речовини вибирають бромеНавішення 10 г целюлази при енергійному лайн. перемішуванні солюбілізують в 50 г Для одержання солюбілізатора змішують Кресолюбілізатора (до повного розчинення). При цьомофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні му одержують нанодисперсну композицію целюла2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввози, в яку поступово додають 940 мл водного роздять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отчину, в якому попередньо розведені 0,2 г риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодсорбінової кислоти, 10,0 г вітаміну С, при жують її до 30°С и змішують із Лутролом F68 у температурі 30°С енергійно перемішуючи одержуспіввідношенні 1,0:1,0. ють водний розчин целюлази, в якому Мольному співвідношенню бромелайна до отконцентрація целюлази дорівнює відповідно 10 риманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове мг/мл, вітаміну С - 10 мг/мл. співвідношення 1,0:5,0. Приклад 21. До п. 1. формули винаходу. Навішення 10г бромелайна при енергійному Одержання водного розчину протеази 10 мг/мл, перемішуванні солюбілізують в 50 г вітаміну С -10 мг/мл. солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоВ якості активної речовини вибирають протеаму одержують нанодисперсну композицію бромезу. лайна, в яку поступово додають 940 мл водного Для одержання солюбілізатора змішують Крерозчину, в якому попередньо розведені 0,2г мофор RH-40 і Кремофор EL у співвідношенні сорбінової кислоти, 10,0 г вітаміну С, при 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввотемпературі 30°С енергійно перемішуючи одержудять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отють водний розчин бромелайна, в якому риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодконцентрація бромелайна дорівнює відповідно 10 жують її до 30°С и змішують із Лутролом F68 у мг/мл, вітаміну С - 10 мг/мл. співвідношенні 1,0:1,0. Приклад 24. До п. 1. формули винаходу. Мольному співвідношенню протеази до отриОдержання водного розчину коферменту NAD 10 маного солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове мг/мл, вітаміну С -10 мг/мл. співвідношення 1,0:5,0. В якості активної речовини вибирають NAD. Навішення 10г протеази при енергійному Для одержання солюбілізатора змішують Креперемішуванні солюбілізують в 50 г мофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні солюбілізатора (до повного розчинення). При цьо2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввому одержують нанодисперсну композицію протеадять Солютол HS -15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отзи, в яку поступово додають 940 мл водного розриману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодчину, в якому попередньо розведені 0,2 г жують її до 30°С і змішують із Лутролом F68 в сорбінової кислоти, 10,0 г вітаміну С, при співвідношенні 1,0:1,0. температурі 30°С енергійно перемішуючи одержуМольному співвідношенню NAD до отриманого ють водний розчин протеази, в якому концентрація солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове протеази дорівнює відповідно 10 мг/мл, вітаміну С співвідношення 1,0:5,0. -10 мг/мл. Навішення 10 г NAD при енергійному Приклад 22. До п. 1. формули винаходу. перемішуванні солюбілізують в 50 г Одержання водного розчину ліпази 10 мг/мл, солюбілізатора (до повного розчинення). При цьовітаміну С -10 мг/мл. му одержують нанодисперсну композицію NAD, в В якості активної речовини вибирають ліпазу. яку поступово додають 940 мл водного розчину, в Для одержання солюбілізатора змішують Креякому попередньо розведені 0,2 г сорбінової кимофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні слоти, 10,0 г вітаміну С, при температурі 30°С 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввоенергійно перемішуючи одержують водний розчин дять Солютол HS -15 в співвідношенні 3,0:1,0. ОтNAD, в якому концентрація NAD дорівнює риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодвідповідно 10 мг/мл, вітаміну С -10 мг/мл. жують її до 30°С і змішують із Лутролом F68 у Приклад 25. До п. 1. формули винаходу. співвідношенні 1,0:1,0. Одержання водного розчину коферменту NADF 10 мг/мл, вітаміну D2 - 1000 МО/мл, вітаміну D3 23 75030 24 1000 МО/мл, вітаміну С -10 мг/мл і вітаміну B6 - 5 жують її до 30°С і змішують із Лутролом F68 в мг/мл. співвідношенні 1,0:1,0. В якості активної речовини вибирають NADF. Мольному співвідношенню FAD до отриманого Для одержання солюбілізатора вибирають солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове Кремофор EL нагрівають до 60°С, потім охолодспіввідношення 1,0:5,0. жують до 30°С и змішують із Лутролом F68 у Навішення 10 г FAD при енергійному співвідношенні 1,0:1,0. перемішуванні солюбілізують в 50 г Мольному співвідношенню NADF до отримасолюбілізатора (до повного розчинення). При цьоного солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове му одержують нанодисперсну композицію FAD, в співвідношення 1,0:5,0. яку поступово додають 940 мл водного розчину, в Навішення 10 г NADF при енергійному якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової киперемішуванні солюбілізують в 50 г слоти, 10,0 г вітаміну С, при температурі 30°С солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоенергійно перемішуючи одержують водний розчин му одержують нанодисперсну композицію NADF, в FAD, в якому концентрація FAD дорівнює яку поступово додають 940 мл водного розчину, в відповідно 10 мг/мл, вітаміну С - 10 мг/мл. якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової киПриклад 28. До п. 1. формули винаходу. слоти, 10,0 г вітаміну С і 5,0 г вітаміну B6, 4,2 г Одержання водного розчину гормону росту GH 20 проміжного концентрату (240 000 МО/мл) вітаміну МО/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. D2 (ергокальциферолу), отриманого шляхом В якості активної речовини вибирають солюбілізації 7 мг эргокальциферола в 300 г попесубстанцію GH 30 МО/мг. редньо розігрітого до 65°С Кремофора EL і розчиДля одержання солюбілізатора вибирають неного в 700 мл попередньо розігрітої до 65°С Кремофор EL, нагрівають його до 60°С, потім оховоди, 4,2 г проміжного концентрату (240 000 лоджують до 30°С і змішують із Лутролом F127 в МО/мл) вітаміну D3 (холікальцеферола), отримаспіввідношенні 1,0:1,0. ного шляхом солюбілізації 7 мг холікальцеферола Мольному співвідношенню субстанції GH до в 300 г попередньо розігрітого до 65°С Кремофора отриманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає ваEL і розчиненого в 700 мл попередньо розігрітій до гове співвідношення 1,0:20,0. 65°С води, при температурі 30°С енергійно Навішення 0,75 г субстанції GH при перемішуючи одержують водний розчин NADF, в енергійному перемішуванні солюбілізують в 15 г якому концентрація NADF дорівнює відповідно 10 солюбілізатора (до повного розчинення). При цьомг/мл, вітаміну D2 - 1000 МО/мл, вітаміну D3 -1000 му одержують нанодисперсну композицію GH, у МО/мл, вітаміну С - 10 мг/мл і вітаміну B6 - 5 мг/мл. яку поступово додають 985 мл водного розчину, в Приклад 26. До п. 1. формули винаходу. якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової киОдержання водного розчину коферменту FMN 10 слоти і 8,0 г вітаміну С, при температурі 30°С мг/мл, вітаміну С -10 мг/мл. енергійно перемішуючи одержують водний розчин В якості активної речовини вибирають FMN. GH, в якому концентрація GH дорівнює відповідно Для одержання солюбілізатора змішують Кре20 МО/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. мофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні Приклад 29. До п. 1. формули винаходу. 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввоОдержання водного розчину хемокина 1 мг/мл, дять Солютол HS-15 у співвідношенні 3,0:1,0. Отвітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну В1 - 4,4 мг/мл. риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодВ якості активної речовини вибирають хеможують її до 30°С і змішують із Лутролом F68 у кин. співвідношенні 1,0:1,0. Для одержання солюбілізатора вибирають Мольному співвідношенню FMN до отриманоКремофор RH-40, нагрівають його до 60°С, потім го солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове охолоджують до 30°С і змішують із Лутролом Е400 співвідношення 1,0:5,0. в співвідношенні 1,0:1,0. Навішення 10 г FMN при енергійному Мольному співвідношенню хемокина до отриперемішуванні солюбілізують в 50 г маного солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоспіввідношення 1,0:20,0. му одержують нанодисперсну композицію FMN, в Навішення 1,0г хемокина при енергійному яку поступово додають 940 мл водного розчину, в перемішуванні солюбілізують в 20 г якому попередньо розведені 0,2 г сорбінової кисолюбілізатора (до повного розчинення). При цьослоти, 10,0 г вітаміну С, при температурі 30°С му одержують нанодисперсну композицію хемокиенергійно перемішуючи одержують водний розчин на, в яку поступово додають 979 мл водного розFMN, в якому концентрація FMN дорівнює чину, в якому попередньо розведено 0,8 г відповідно 10 мг/мл, вітаміну С - 10 мг/мл. парабена, 8,0 г вітаміну С і 4,4 г вітаміну В1, при Приклад 27. До п. 1. формули винаходу. температурі 30°С енергійно перемішуючи одержуОдержання водного розчину коферменту FAD 10 ють водний розчин хемокина, в якому мг/мл, вітаміну С -10 мг/мл. концентрація хемокина дорівнює відповідно 1 В якості активної речовини вибирають FAD. мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл, вітаміну В1 - 4,4 мг/мл. Для одержання солюбілізатора змішують КреПриклад 30. До п.1. формули винаходу. Одермофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні жання водного розчину лімфокіна 1 мг/мл, вітаміну 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввоС - 8 мг/мл. дять Солютол HS-15 в співвідношенні 3,0:1,0. ОтВ якості активної речовини вибирають риману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодлімфокін. 25 75030 26 Для одержання солюбілізатора вибирають Для одержання солюбілізатора змішують КреКремофор EL, нагрівають його до 60°С, потім охомофор RH-40 і Кремофор EL в співвідношенні лоджують до 30°С і змішують із Лутролом Е400 в 2,0:1,0. Потім в отриману суміш кремофорів ввоспіввідношенні 1,0:1,0. дять Солютол HS-15 в співвідношенні 3,0:1,0. ОтМольному співвідношенню лімфокіна до отририману суміш нагрівають до 60°С, потім охолодманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове жують його до 30°С і змішують із Лутролом Е400 у співвідношення 1,0:20,0. співвідношенні 1,0:1,0. Навішення 1,0 г лімфокіна при енергійному Мольному співвідношенню антитіла іg до отперемішуванні солюбілізують в 20 г риманого солюбілізатору 1,0:1,0 відповідає вагове солюбілізатора (до повного розчинення). При цьоспіввідношення 1,0:20,0. му одержують нанодисперсну композицію Навішення 1,0 г антитіла іgА при енергійному лімфокіна, в яку поступово додають 979 мл водноперемішуванні солюбілізують в 20 г го розчину, в якому попередньо розведено 0,2 г солюбілізатора (до повного розчинення). При цьосорбінової кислоти та 8,0 г вітаміну С, при му одержують нанодисперсну композицію антитіла температурі 30°С енергійно перемішуючи одержуіgА, в яку поступово додають 979 мл водного розють водний розчин лімфокіна, в якому чину, в якому попередньо розведено 0,8 г парабеконцентрація лімфокіна дорівнює відповідно 1 на, 8,0 г вітаміну С і 4,4 г вітаміну B6, при мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. температурі 30°С енергійно перемішуючи одержуПриклад 31. До п. 1. формули винаходу. ють водного розчину антитіла іgА, в якому Одержання водного розчину антитіла іgA 1 мг/мл, концентрація антитіла ідА дорівнює відповідно 1 вітаміну С - 8 мг/мл. мг/мл, вітаміну С - 8 мг/мл. В якості активної речовини вибирають анти-Амоноканальне антитіло. Комп’ютерна верстка М. Клюкін Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601