4-(4-ціано-2-тіоарил)дигідропіримідинони і їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних 4-(4-ціано-2-тіоарил)дигідропіримідин-2-ону, способу їх одержання, їх застосування окремо або у комбінаціях для лікування та/або запобігання захворюванням, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема для лікування та/або запобігання захворюванням легенів і серцево-судинної системи. CN A E 2 S(O)n R 3 R 4 R 5 6 6 R 4 N N 5 R Z CF 3 1 R UA 102238 C2 (12) UA 102238 C2 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується нових похідних 4-(4-ціано-2-тіоарил)дигідропіримідин-2-ону, способу їх одержання, їх застосування окремо або у комбінаціях для лікування та/або запобігання захворюванням, а також їх застосування для одержання лікарських засобів для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема для лікування та/або запобігання захворюванням легенів і серцево-судинної системи. Еластаза лейкоцитів людини (ЕЛЛ, EC 3.4.21.37), яку також називають еластазою нейрофілів людини (ЕНЛ, hNE), належить до роду серинпротеаз. Протеолітичний фермент знаходиться у азурофільних гранулах поліморфно-ядерних лейкоцитів (англ. polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes). Внутрішньоклітинна еластаза виконує важливу роль в процесу захисту патогенів шляхом розщеплення захоплених в ході фагоцитозу сторонніх частинок. Активовані непрофільні клітини вивільнюють ЕНЛ із гранул у зовнішньо клітинний простір (зовнішньоклітинні ЕНЛ), причому частина вивільнених ЕНЛ залишається на зовнішній стороні клітинної нейрофільної мембрани (мембранні ЕНЛ). Фермент з високою активністю здатний розщеплювати велику кількість білків з'єднувальних тканин, наприклад, білки еластин, колаген та фібронектин. Еластин зустрічається у високих концентраціях в усіх типах тканин, які мають високу еластичність, наприклад, у легенях та артеріях. У багатьох патологічних процесах (наприклад, ушкодження тканин) ЕНЛ відіграє певну роль в ході руйнування та зміни тканин (англ. tissue remodeling). Крім того ЕНЛ є важливим модулятором у запальних процесах. Так, наприклад, ЕНЛ індукує збільшення генної експресії інтерлейкіну-8 (IL-8). Тому фахівці вважають, що ЕНЛ відіграє важливу роль у випадку багатьох захворювань, ушкоджень та патологічних змін, виникнення та/або прогресування яких пов'язане із запальним процесом та/або проліферативною та гіпертрофічною зміною тканин і судин. Ними можуть бути зокрема захворювання та/або ушкодження легенів або серцево-судинної системи або мова може йти про сепсис, ракові захворювання або інші запальні захворювання. У цьому зв'язку слід назвати зокрема такі захворювання і ушкодження легенів, як хронічне обструктивне захворювання легенів (англ. chronic obstructive pulmonary disease, COPD), гострий респіраторний синдром (англ. acute respiratory distress syndrome, ARDS), кістозний фіброз (англ. cystic fibrosis, CF; відомий також як муковісцидоз), емфізема легенів (англ. lung emphysema) та гостре ушкодження легенів (англ. acute lung injury, ALI). Захворюваннями та ушкодженнями серцево-судинної системи, в яких задіяна ЕНЛ, є, наприклад, зміни тканин при серцевій недостатності та реперфузійні ушкодження після інфаркту міокарду (англ. acute myocardial infarct, AMI), кардіогенний шок, гострий коронарний синдром (англ. acute coronary syndrome, ACS), а також аневризми. Захворюваннями, пов'язаними із сепсисом, є, наприклад, синдром системної запальної реакції (англ. systemic inflammatory response syndrome, SIRS), важкий сепсис, септичний шок та відмова кількох органів (англ. multi-organ failure, MOF; multi-organ dysfunction, MODS), а також внутрішньосудинна коагуляція (англ. disseminated intravascular coagulation, DIC). Прикладами руйнування та зміни тканин в ході ракових захворювань є переміщення ракових клітин у здорову тканину (утворення метастаз) та новоутворення кровоносних судин, що живлять певну ділянку або орган (нео-ангіогенез). До інших запальних захворювань, у випадку яких ЕНЛ відіграє певну роль, належать ревматоїдні захворювання, наприклад, ревматоїдний артрит, хронічні запалення кишок (англ. inflammatory bowel disease, IBD; гранулематозна хвороба, англ. Crohn's disease, CD; неспецифічний виразковий коліт, англ. ulcerative colitis, UC) та артеріосклероз. Загалом виходять з того, що в основі опосередкованих еластазою патологічних процесів лежить зміщена рівновага між вільною еластазою та гомологічним протеїном інгібітора еластази (в основному альфа-1-антитрипсину, AAT) [Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999)]. AAT існує у плазмі у великому надлишку і таким чином дуже швидко нейтралізує вільну ЕНЛ. У різних патологічних процесах концентрація вільної еластази підвищується, так що баланс між протеазою і інгібітором протеази зміщується. Крім того мембранна еластаза активованих PMN-клітин перед інгібуванням AAT максимально захищена. Те ж саме стосується і вільної еластази, яка знаходиться у мікровідділенні між непрофільною клітиною і клітиною суміжної тканини з обмеженим доступом (наприклад, клітина ендотелію). Крім того в оточенні активованих лейкоцитів існують сильні окислювальні умови (англ. oxidative burst), в результаті чого AAT окислюється та втрачає свою інгібіторну здатність на кілька порядків. Нові активні речовини, що інгібують еластазу (екзогенно введені інгібітори ЕНЛ), повинні мати низьку молекулярну масу, щоб дістатися до мембранної ЕНЛ та ЕНЛ, що знаходиться у захищеному мікровідділенні, та інгібувати їх. Для цього необхідна також висока стабільність речовин in vivo (незначний кліренс in vivo). Крім того ці сполуки повинні бути стабільними в умовах окислення, щоб не втратити здатність до інгібування в ході боротьби із захворюванням. 1 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Легенева артеріальна гіпертензія (PAH) – це прогресуюче захворювання легенів, яке в середньому через 2,8 років після встановлення діагнозу призводить до смерті, якщо його не лікувати. Постійне звуження судинного русла легенів призводить до підвищеного навантаження на праве серце, що може призвести до недостатності правого шлуночку серця. Відповідно до визначення у випадку хронічної легеневої гіпертензії середній легеневий артеріальний тиск (mPAP) становить > 25 ммHg у спокої або > 30 ммHg при навантаженні (нормальне значення < 20 ммHg). Патологічна фізіологія легеневої артеріальної гіпертензії характеризується звуженням судин та зміною судин легенів. У випадку хронічної PAH спостерігається неомускулізація первинно не мускулізованих судин легенів, при цьому мускули уже мускулізованих судин збільшуються у об'ємі. Таке збільшення облітерації судинного русла легенів призводить до прогресуючого навантаження правого серця, через що зменшується здатність до викида правого серця, що зрештою призводить до недостатності правого шлуночку серця (M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S). При кількості 1-2 на мільйон у випадку PAH йдеться про дуже рідкісне захворювання. Середній вік пацієнтів становить 36 років, вік лише 10 % пацієнтів становить понад 60 років. Ураження спостерігається здебільшого у жінок, а не у чоловіків (G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349). Незважаючи на всі успіхи у лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії до цього часу не існує жодних шансів вилікувати цю складну хворобу. Представлені на ринку стандартні методи лікування (наприклад, аналоги простацикліну, антагоністи ендотелінових рецепторів, інгібітори фосфодіестерази) здатні покращити якість життя, підвищити здатність тіла переносити навантаження а покращити прогноз пацієнтів. При цьому йдеться про первинно гемодинамічні принципи лікування, які впливають на тонус судин, безпосередньо не впливають на патогенні процеси змін. Крім того здатність до застосування цих медикаментів обмежена частково вагомими побічними ефектами та/або витратними формами застосування. Період часу, протягом якого клінічна ситуація пацієнтів в умовах специфічної монотерапії може бути покращена або стабілізована, є обмеженим (наприклад, через розвиток стійкості до певних речовин). Спостерігається збільшення масштабів лікування, тобто комбіноване лікування, в ході якого необхідно одночасно приймати кілька медикаментів. Нове комбіноване лікування є одним із найперспективніших видів нового лікування легеневої артеріальної гіпертензії. У цьому зв'язку особливий інтерес представляє відкриття нових фармакологічних механізмів лікування PAH (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733). Передусім такі методи лікування, які безпосередньо втручаються у процеси зміни (анти-реконструкційні механізми, обернено-реконструкційні механізми), можуть стати основою причинного лікування і таким чином надавати пацієнтами великі переваги. При цьому нові методи лікування повинні бути здатними до комбінування з відомими методами. З метою мінімізації ризику небажаного впливу медикаментів у такому комбінованому лікуванні нові активні речовини не повинні або можуть лише незначним чином інгібувати метаболізуючі P450 CYP-ферменти. Сьогодні виходять з того, що еластаза при патологічних змінах відіграє центральну роль. У експериментальних моделях та у пацієнтів з високим артеріальним легеневим тиском (легенева артеріальна гіпертензія) може бути виявлена фрагментація з'єднувальної тканини (внутрішня еластична пластина) [Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632-653 (1986)], а в експериментальних моделях легеневої артеріальної гіпертензії (гіпоксичних моделі (щури та миші), монокроталінові моделі (щури)) спостерігається підвищення активності еластази, пов'язане із фрагментацією з'єднувальної тканини [Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213-223 (1992)]. Припускають, що зміни тканини, що спостерігаються в ході легеневої артеріальної гіпертензії, індуковані опосередкованим еластазою вивільненням фактором росту з'єднувальної тканини, наприклад, фібробластичним фактором росту (англ. basic fibroblast growth factor, bFGF) [Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999)]. На гіпотоксичній моделі мишей для легеневої артеріальної гіпертензії може бути виявлений позитивний ефект у випадку надекспресії протеїна інгібітора еластази [Zaidi et al., Circulation 105, 516-521 (2002)]. На монокроталіновій моделі щурів для легеневої артеріальної гіпертензії може бути виявлена позитивна дія при використанні синтетичних низькомолекулярних інгібіторів еластази; при цьому спостерігається також вигідний ефект у випадку зміни тканин [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]. Однак всі відомі до цього часу низькомолекулярні інгібітори еластази є обмежено селективними, здатними вступати у хімічні реакції та/або лише обмежено здатними до перорального введення, що перешкоджає клінічному розвитку здатного до перорального введення інгібітора еластази за цим призначенням. 2 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поняття "легенева артеріальна гіпертензія" включає певні форми легеневої гіпертензії, такі як, наприклад, форми, визначені Всесвітньою організацією охорони здоров'я (Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S). Легенева артеріальна гіпертензія згідно з такою класифікацією включає ідіоматичну легеневу артеріальну гіпертензію (IPAH, яку раніше називали також первинною легеневою гіпертензією, PPH), пов'язану з історією хвороби сім'ї легеневу артеріальну гіпертензію (FPAH), персистуючу легеневу артеріальну гіпертензію новонароджених, а також асоційовану легеневу артеріальну гіпертензію (APAH), тобто легеневу артеріальну гіпертензію, асоційовану з колагенозами, уродженими системно-легеневими пороками, портальною гіпертензією, ВІЛінфекціями, прийомом певних лікарських засобів та медикаментів (наприклад, засобів, що зменшують апетит), захворюваннями зі значною венозною/капілярною участю, такими як легеневе оклюзивне захворювання та легеневий капілярний гемангіоматоз, або з іншими захворюваннями, такими як захворювання щитовидної залози, захворювання накопичення глікогену, хвороба Гоше, уроджена телеангіектазія, гемоглобінопатії, мієлопроліферативні захворювання та спленектомія. Інші форми легеневої гіпертензії включають, наприклад, асоційовану із захворюванням лівого серця легеневу гіпертензію, наприклад, у випадку шлуночкових або клапанних захворювань, асоційовану із захворюваннями дихальних шляхів та/або легенів легеневу гіпертензію, наприклад, у випадку хронічно-обструктивних захворювань легенів, інтерстиціального захворювання або фіброзу легенів, легеневу гіпертензію на основі хронічних тромботичних та/або емболічних захворювань, наприклад, у випадку тромбоемболічної обструкції легеневих артерій, а також легеневу гіпертензію, спричинену загальними запальними процесами або спеціальними причинами (наприклад, у випадку шистосомозу, саркоїдозу та онкологічних захворювань). Хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD) – це повільно прогресуюче захворювання легенів, яке характеризується утрудненим диханням, що маже стати причиною емфіземи легенів та/або хронічного бронхіту. Перші симптоми проявляються, як правило, на четверному-п'ятому десятилітті життя. На наступних роках життя часто спостерігається швидке дихання та кашель, пов'язаний з численними і гнійними мокротами та стенозним диханням до задишки. COPD – це в першу чергу хвороба людей, що палять: паління є причиною 90 % усіх випадків COPD та 80-90 % усіх летальних випадків COPD. COPD є великою медичною проблемою та в усьому світі знаходиться на шостому місці серед причин смертності. Серед людей, віком від 45 років, приблизно 4-6 % є ураженими. Незважаючи на те, що утруднення дихання є лише частковим та з часом зникає, COPD неможливо вилікувати. Ціль лікування – покращення якості життя, ослаблення симптомів, запобігання гострим ускладненням та уповільнення прогресуючого ураження функції легенів. Існуючі методи медикаментозного лікування, які за останні два-три десятиліття майже не змінилися, полягають у використанні бронхолітичних засобів з метою відкриття заблокованих дихальних шляхів, а у певних ситуаціях кортикостероїдів для обмеження запалення легенів [P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]. Хронічне запалення легенів, викликане палінням або іншими подразнювальними засобами, є рушійною силою розвитку захворювання. Механізм, що лежить в основі даних методів, включає імунокомпетентні клітини, які в ході запальної реакції легенів секретують різні хемокіни. Таким чином непрофільні клітини та на подальших стадіях альвеолярні макрофаги включені у з'єднувальну тканину легенів та просвіт. Нейрофільні клітини секретують протезний коктейль, який містить в основному ЕНЛ та протеїназу 3. Таким чином локально баланс протеази/антипротеази зміщується на користь протеаз, що призводить до неконтрольованої активності еласази та як наслідок до надмірного руйнування еластину альвеолярів [J.E. Gadek et al., J. Clin. Invest. 68, 889-898 (1981); Z. Werb et al., J. Invest. Dermatol. 79, 154-159 (1982); A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132, 417-433 (1985); P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]. Таке руйнування тканин спричиняє колапс бронхів. Це пов'язане зі зменшеною еластичністю легенів, що призводить до порушення та утруднення дихання. Крім того часте та тривале запалення легенів може призводити до зміни бронхів та як наслідок до їх ушкодження. Такі ушкодження спричиняють хронічний кашель, яким характеризується хронічний бронхіт. Альфа-1-антитрипсин (AAT) - це малий гомологічний білок, який представляє собою, як було зазначено вище, важливий ендогенний інгібітор еластази. У пацієнтів з генетично обумовленим дефіцитом цього білка (AATD) баланс протеази/антипротеази є порушеним. Радіус та тривалість дії ЕНЛ у AATD-пацієнтів відвищується на 2,5 або відповідно 6,5 порядків [T.G. Liou та E.J. Campbell, Biochemistry 1995, 16171-16177]. Для AATD-пацієнтів існує підвищений ризик 3 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розвитку емфіземи легенів або COPD та для багатьох AATD-пацієнтів необхідною є трансплантація легенів. Гостре ушкодження легенів (ALI), а також його виражена форма, гостра легенева недостатність (ARDS), є складними захворюваннями із показником смертності 50-60 %. Відповідно до результатів Північно-Американсько-Європейської Конференції (North AmericanEuropean Consensus Conference (NAECC)) 1994 року ALI та ARDS характеризуються гострим захворюванням, білатеральними радіологічно встановлюваними інфільтратами, індексом PaO2/FiO2  300 ммHg (ALI) або відповідно  200 ммHg (ARDS), легеневим капілярним оклюзійним тиском < 18 ммHg або відповідно відсутністю клінічних вказівок на гіпертензії лівого передсердя. Виникненню гострого ушкодження легенів можуть передувати як легеневі, так і позалегеневі захворювання. Специфічними для легенів сприятливими факторами є аспірація вмісту шлунка, пневмонії, отруєння чадним газом, удар легенів, а також майже утоплення. Передусім аспірація шлункового соку та пневмоніє є найчастіше вихідними захворюваннями для ALI/ARDS легеневого походження. Опосередкованими подіями є передусім численні ушкодження, сепсис, багаторазове переливання крові, гострий панкреатит та опіки. Частота нових випадків захворювання становить 17,9 випадків ALI та відповідно 13,5 випадків ARDS на 100 000 мешканців на рік [Luhr et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159, 1849-1861 (1999)]. Центральну роль у виникненні цих захворювань відіграють великі запальні зміни у легенях, викликані численними медіаторами. Важливу ролу у розвитку ушкодження легенів відіграють також непрофільні гранулоцити, кількість яких в ході запального процесу постійно збільшується [Chollet-Martin et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594-601 (1996)]. Медіатори обумовлюють ушкодження альвеоло-капілярних мембран, в результаті чого спостерігається збільшення проникності альвеоло-капілярного бар'єру. Через збільшення проникності збагачена білками рідина може потрапити у альвеоли та інтерстицій; утворюється набряк легенів при низькому тиску. Характерим для ALI/ARDS є те, що при цьому йдеться про некардіогенно індукований набряк. Рідина набряку містить передусім фібрин, еритроцити, лейкоцити, гіалінові мембрани та інші білки. Збагачений білками ексудат разом з продуктами активованих нейрофілів призводить до дисфункції протиателектатичного фактору. Запальні процеси призводять до ушкодження та втрати пневмоцитів типу II, які утворюють протиателектатичний фактор, так що в результаті спостерігається зниження вироблення даного фактору. Через недостатність протиателектатичного фактору збільшується поверхневий натяг у альвеолах; альвеоли спадаються, утворюються ателектази. Таким чином у випадку перфузії спостерігаються вентиляційні і перфузійні порушення, які переходять у збільшення легеневого правого-лівого шунту. Крім того знижується еластичність, а альвеолярний мертвий простір збільшується, оскільки існують області, які вентилюються, однак через легеневу гіпертензію недостатньо перфундуються. У бронхоальвеолярній промивній рідині ARDS-пацієнтів (BALF) може бути визначена підвищена активність еластази, яка пов'язана із ступенем тяжкості ушкодження легенів. У експериментальних моделях, в яких ушкоджені легені (наприклад, шляхом введення LPS), цей ефект може бути регульований. Обробка інгібіторами еластази (наприклад, сивелестат або елафін) значно зменшує активність еластази в BALF та покращує функцію легенів. Для лікування гострого ушкодження легенів, асоційованого з SIRS, дозволеними у Японії та Південній Кореї є інгібітори еластази (Sivelestat, Elaspol ). Відновлювана, однак реакційноздатна сполука характеризується лише відносно незначною активністю по відношенню до ЕНЛ (Ki 200 нM), а також проявляє активність по відношенню до еластази підшлункової залози (IC50 5,6 мкM). Активну речовину вводять внутрішньовенно, пероральне введення є неможливим. Крім того як терапевтично придатні інгібітори еластази досліджують також елафін і структурні аналоги. Елафін є аутологічний малий білок, який інгібує як еластазу, так і протеїназу 3. Однак через протеїновий характер пероральне введення є неможливим. У WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 та WO 2005/082864 описані різні похідні 1,4-діарилдигідропіримідин-2-ону як інгібітори ЕНЛ для лікування хронічнообструктивних захворювань легенів, гострого коронарного синдрому, інфаркту міокарду та серцевої недостатності. Ди- та мультимери таких сполук для лікування захворювань дихальних шляхів описані в WO 2006/082412, WO 2006/136857 та WO 2007/042815. Похідні 4арилдигідропіримідин-2-ону як інгібітори функції кальцієвого каналу для лікування гіпертонії описані в WO 2005/009392. У WO 2007/129060 розкриті тетрагідро-піролопіримідиндіони та їх мультимери як інгібітори ЕНЛ. У WO 2008/003412 описане застосування похідних 1,4діарилдигідропіримідин-2-ону для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. 4 UA 102238 C2 5 10 Нещодавно з'ясували, що певні похідні 1,4-діарилдигідропіримідин-2-онів є особливо придатними для лікування та/або запобігання захворюванням. Ці описані нижче сполуки є низькомолекулярними, нереактивними і селективними інгібіторами еластази нейтрофілів людини (ЕНЛ), які несподіваним чином виявилися значно сильнішими інгібіторами цієї протеази порівняно зі сполуками, відомими з рівня техніки. Крім того сполуки згідно з винаходом проявляють неочікувано низький кліренс in vitro по відношенню до гепатоцитів і таким чином характеризуються покращеною метаболічною стабільністю. Ці сполуки є дуже вигідними вихідними речовинами для одержання нових лікарських засобів для лікування та/або профілактики зокрема захворювань легенів і серцево-судинної системи. Похідні 1,4-діарилдигідропіримідин-2-онів згідно з даним винаходом структурно відрізняються від сполук рівня техніки орто-сульфанільним, орто-сульфінільним або ортосульфонільним замісником в 4-арильній групі дигідропіримідинону, який несподіваним чином сприяє одержанню описаних вище покращених властивостей. Зокрема даний винахід стосується сполук загальної формули (I) CN A R 2 R R S(O)n 3 4 5 6 R 15 20 25 30 35 40 E 6 R 1 4 N N R 5 Z CF3 (I), в якій 7 A та E обидва означають C-R або один з двох членів кільця A або E означає N, а інший 7 означає C-R , де 7 R означає відповідно водень, фтор або хлор, Z означає O або S, n означає число 0, 1 або 2, 1 R означає (C1-C6)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, аміно, моноабо ді-(C1-C4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, (C 3-C6)-циклоалкілом, фенілом або 5- або 6-членним гетероарилом або до п'яти разів заміщений фтором, або означає (C 2-C6)алкеніл, (C3-C6)-циклоалкіл, феніл або 5- або 6-членний гетероарил, причому зазначені (C3-C6)-циклоалкільні групи можуть бути до двох разів однаково або порізному заміщені (C1-C4)-алкілом, гідрокси та/або (C1-C4)-алкокси та зазначені фенільні і гетероарильні групи можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, ціано, (C1-C4)-алкілом, дифторметилом, трифторметилом, (C1-C4)алкокси, дифторметокси та/або трифторметокси, 2 R означає водень, фтор або хлор, 3 8 8 8 R означає ціано або групу формули -C(=O)-R , -C(=O)-O-R , -C(=O)-NH2 або -C(=O)-NH-R , в якій 8 R означає (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-алкеніл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл та (C3-C6)-циклоалкіл зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені гідрокси, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбонілом, (C1-C4)алкоксикарбонілом, аміно, моно- та/або ді-(C1-C4)-алкіламіно, а в (C1-C6)-алкілі і (C3-C6)циклоалкілі відповідно CH2-група за умови одержання хімічно стабільної сполуки може бути замінена атомом O, 4 R означає метил або етил або 3 4 R та R зв'язані один з одним та разом утворюють анельовану групу формули 5 UA 102238 C2 O R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 9 * N ** , в якій * означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 5 дигідропіримідинового кільця, а ** означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 6 дигідропіримідинового кільця та 9 R означає водень, (C1-C6)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, амінокарбонілом, амінокарбоніламіно, (C1-C4)-ациламіно або (C3-C6)-циклоалкілом, 5 R означає водень або (C1-C6)-алкіл, який може бути заміщений ціано, гідрокси, (C 1-C4)алкокси, аміно, моно- або ді-(C1-C4)-алкіламіно або (C3-C6)-циклоалкілом або до трьох разів заміщений фтором, або означає феніл, піридил або піримідиніл, причому феніл, піридил та піримідиніл зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, ціано, (C1-C4)-алкілом, трифторметилом, (C1-C4)-алкокси та/або трифторметокси, або 5 10 1 11 2 12 13 2 12 13 R означає групу формули -C(=O)-O-R , -L -C(=O)-O-R , -L -C(=O)-NR R , -L -SO2-NR R , 2 14 12 13 2 15 -L -C(=O)-NR -NR R або -L -SO2-R , в яких 1 L означає (C1-C6)-алкандіїл, 2 L означає зв'язок або (C1-C6)-алкандіїл, 10 R означає (C1-C6)-алкіл, який може бути заміщений (C3-C6)-циклоалкілом або фенілом, 11 R означає водень або (C1-C6)-алкіл, який може бути заміщений (C3-C6)-циклоалкілом або фенілом, 12 13 R та R є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень, (C 1C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або 4- - 6-членний гетероцикліл, причому (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл та 4- - 6-членний гетероцикліл зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, оксо, аміно, моно- або ді-(C1-C4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (C1-C4)-алкоксикарбонілом та/або амінокарбонілом та в (C1-C6)-алкілі CH2-група за умови одержання хімічно стабільної сполуки може бути замінена атомом O та крім того (C3-C6)-циклоалкіл і 4- - 6-членний гетероцикліл можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені (C1-C4)-алкілом, який зі свого боку може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси або гідроксикарбонілом, або 12 13 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - 6-членний гетероцикл, який може містити ще один кільцевий гетероатом з ряду N, O, S, SO або SO2 та може бути до двох разів однаково або по-різному заміщений (C1-C4)-алкілом, гідрокси, (C1-C4)алкокси, оксо, аміно, моно- або ді-(C1-C4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, (C 3C6)-циклоалкілом, 4- - 6-членним гетероциклілом та/або 5- або 6-членним гетероарилом, причому (C1-C4)-алкіл зі свого боку може бути заміщений гідрокси, (C 1-C4)-алкокси або гідроксикарбонілом, 14 R означає водень або (C1-C4)-алкіл та 15 R означає (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл, феніл або 5- або 6-членний гетероарил, причому (C1-C6)-алкіл може бути заміщений хлором, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, моно- або ді(C1-C4)-алкіламіно або (C3-C6)-циклоалкілом або до трьох разів заміщений фтором та феніл і 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку може бути до двох разів однаково або порізному заміщений фтором, хлором, ціано, (C1-C4)-алкілом, дифторметилом, трифторметилом, (C1-C4)-алкокси та/або трифторметокси, та 6 R означає водень, фтор або хлор, а також їх солей, сольватів і сольватів солей. 6 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуками згідно з винаходом є сполуки формули (I) та солі, сольвати і сольвати солей, сполуки наведених нижче формул, охоплені формулою (I), та їх солі, сольвати і сольвати солей, а також сполуки, наведені нижче як приклади виконання і охоплені формулою (I), та їх солі, сольвати і сольвати солей, якщо під охопленими формулою (I) наведеними нижче сполуками вже не розуміють солі, сольвати і сольвати солей. Сполуки згідно з винаходом залежно від їх структури можуть існувати у різних стереоізомерних формах, тобто у вигляді конфігураційних ізомерів або необов'язково також як конформаційні ізомери (енантіомери та/або діастереомери, включаючи такі у випадку атропоізомерів). Тому даний винахід включає енантіомери і діастереомери та їх будь-які суміші. Із таких сумішей енантіомерів та/або діастереомерів стереоізомерні компоненти можуть бути виділені відомими способами. Якщо сполуки згідно з винаходом можуть існувати у таутомерних формах, то даний винахід включає всі таутомерні форми. Як солям в рамках даного винаходу перевагу надають фізіологічно прийнятним солям сполук згідно з винаходом. До них належать також солі, які самі ж непридатними для застосування у фармацевтичних цілях, однак, наприклад, можуть бути використані для виділення або очищення сполук згідно з винаходом. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є кислотно-адитивні солі мінеральних, карбонових та сульфонових кислот, наприклад, солі хлорводневої, бромводневої, сірчаної, фосфорної, метансульфонової, етансульфонової, толуолсульфонової, бензолсульфонової, нафталіндисульфонової, оцтової, трифтороцтової, пропіонової, молочної, винної, яблучної, лимонної, фумарової, малеїнової та бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятними солями сполук згідно з винаходом є також солі звичайних основ, такі як, наприклад, і переважно молі лужних металів (наприклад, солі натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію та магнію) та солі амонію, похідні від аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, як, наприклад, і переважно етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінин, лізин, етилендіамін та N-метилпіперидин. Під сольватами в рамках даного винаходу розуміють такі форми сполук згідно з винаходом, які у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинника утворюють комплекс. Гідратами є спеціальна форма сольватів, в яких координація відбувається з водою. Як сольватам в рамках даного винаходу перевагу надають гідратам. Крім того даний винахід включає також проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" включає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, однак під час їх перебування у тілі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, метаболічно або гідролітично). В рамках даного винаходу замісники, якщо не зазначено нічого іншого, мають такі значення: (C1-C6)-алкіл та (C1-C4)-алкіл в рамках даного винаходу означають нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 6 або відповідно від 1 до 4 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкільному залишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Як приклад та переважно слід назвати: метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-етилпропіл, н-пентил, неопентил та нгексил. (C1-C6)-алкандіїл в рамках винаходу означає нерозгалужений або розгалужений двовалентний алкільний залишок, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкандіїльному залишку, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Як приклад та переважно слід назвати: метилен, етан-1,2-діїл (1,2-етилен), етан-1,1діїл, пропан-1,3-діїл (1,3-пропілен), пропан-1,1-діїл, пропан-1,2-діїл, пропан-2,2-діїл, бутан-1,4діїл (1,4-бутилен), бутан-1,2-діїл, бутан-1,3-діїл, бутан-2,3-діїл, пентан-1,5-діїл (1,5-пентилен), пентан-2,4-діїл, 3-метилпентан-2,4-діїл та гексан-1,6-діїл (1,6-гексилен). (C2-C6)-алкеніл та (C3-C6)-алкеніл в рамках даного винаходу означають нерозгалужений або розгалужений алкенільний залишок, що містить від 2 до 6 або відповідно від 3 до 6 атомів вуглецю та один або два подвійних зв'язки. Перевагу надають нерозгалуженому або розгалуженому алкенільному залишку, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю та один подвійний зв'язок. Як приклад та переважно слід назвати: аліл, ізопропеніл, н-бут-2-ен-1-іл, н-бут-3-ен-1-іл, н-пент-2-ен-1-іл, н-пент-3-ен-1-іл, н-пент-4-ен-1-іл, 3-метилбут-2-ен-1-іл та 4-метилпент-3-ен-1іл. 7 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (C1-C4)-алкокси в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Як приклад та переважно слід назвати: метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси та трет-бутокси. (C1-C4)-алкоксикарбоніл в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкоксизалишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, приєднаний через карбонільну групу. Як приклад та переважно слід назвати: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл та трет-бутоксикарбоніл. моно-(C1-C4)-алкіламіно в рамках даного винаходу означає аміногрупу, що включає нерозгалужений або розгалужений алкільний замісник, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Як приклад та переважно слід назвати: метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, нбутиламіно та трет-бутиламіно. Ді-(C1-C4)-алкіламіно в рамках даного винаходу означає аміногрупу, що включає два однакових або різних нерозгалужених або розгалужених алкільних замісники, які відповідно містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Як приклад та переважно слід назвати: N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, N-метил-N-н-пропіламіно, N-ізопропіл-N-метиламіно, Nізопропіл-N-н-пропіламіно, N,N-діізопропіламіно, N-н-бутил-N-метиламіно та N-трет-бутил-Nметиламіно. (C1-C4)-ацил [(C1-C4)-алканоїл] в рамках даного винаходу означає нерозгалужений або розгалужений алкільний залишок, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, який у положенні 1 містить зв'язаний подвійним зв'язком атом кисню та приєднаний через положення 1. Як приклад та переважно слід назвати: форміл, ацетил, пропіоніл, н-бутирил та ізо-бутирил. (C1-C4)-ациламіно в рамках даного винаходу означає аміногрупу, що включає нерозгалужений або розгалужений ацильний замісник, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю та через карбонільну групу приєднаний до атому N. Як приклад та переважно слід назвати: форміламіно, ацетиламіно, пропіоніламіно, н-бутириламіно та ізобутириламіно. (C3-C6)-циклоалкіл в рамках даного винаходу означає моноциклічну, насичену циклоалкільну групу, що містить від 3 до 6 кільцевих атомів вуглецю. Як приклад та переважно слід назвати: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. 4- - 6-членний гетероцикліл в рамках даного винаходу означає моноциклічний, насичений гетероцикл, що включає загалом від 4 до 6 кільцевих атомів, який містить один або два кільцевих гетероатоми з ряду N, O, S, SO та/або SO 2 та приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Перевагу надають 5- або 6-членному гетероциклу, що містить один або два кільцевих гетероатоми з ряду N, O та/або S. Як приклад слід назвати: азетидиніл, ксетаніл, піролідиніл, піразолідиніл, тетрагідрофураніл, тіоланіл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл та тіоморфолініл. Перевагу надають піролідинілу, тетрагідрофуранілу, піперидинілу, піперазинілу, тетрагідропіранілу та морфолінілу. 5- або 6-членний гетероарил в рамках даного винаходу означає ароматичний гетероцикл (гетероатоми), що включає загалом 5 або 6 кільцевих атомів, який містить один або два кільцевих гетероатоми з ряду N, O та/або S та приєднаний через кільцевий атом вуглецю або необов'язково через кільцевий атом азоту. Як приклад слід назвати: фурил, піроліл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, піридазиніл та піразиніл. Перевагу надають тієнілу, тіазолілу, піридилу, піримідинілу, піридазинілу та піразинілу. Якщо залишки у сполуках згідно з винаходом є заміщеними, то ці залишки, якщо не зазначено нічого іншого, можуть бути заміщені один або кілька разів. В рамках даного винаходу вважається, що у випадку залишків, які зустрічаються кілька разів, їх значення не залежить одне від одного. Перевагу надають заміщенню одним або двома однаковими або різними замісниками. Найбільшу перевагу надають заміщенню одним замісником. Відповідно до особливої форми виконання даний винахід включає сполуки формули (I), в якій 7 A та E обидва означають C-R або один з двох членів кільця A або E означає N, а інший 7 означає C-R , де 7 R означає відповідно водень, фтор або хлор, Z означає O або S, n означає число 0, 1 або 2, 1 R означає (C1-C6)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, аміно, моноабо ді-(C1-C4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, (C3-C6)-циклоалкілом або фенілом, або означає (C2-C6)-алкеніл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, 8 UA 102238 C2 5 10 15 причому зазначені (C3-C6)-циклоалкільні групи можуть бути до двох разів однаково або порізному заміщені (C1-C4)-алкілом, гідрокси та/або (C1-C4)-алкокси, та зазначені фенільні групи можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, ціано, (C1-C4)-алкілом, дифторметилом, трифторметилом, (C1-C4)-алкокси, дифторметокси та/або трифторметокси, 2 R означає водень, фтор або хлор, 3 8 8 8 R означає ціано або групу формули -C(=O)-R , -C(=O)-O-R , -C(=O)-NH2 або -C(=O)-NH-R , в якій 8 R означає (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-алкеніл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл та (C3-C6)-циклоалкіл зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені гідрокси, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбонілом, (C1-C4)алкоксикарбонілом, аміно, моно- та/або ді-(C1-C4)-алкіламіно та в (C1-C6)-алкілі і (C3-C6)циклоалкілі відповідно CH2-група група за умови одержання хімічно стабільної сполуки може бути замінена атомом, 4 R означає метил або етил або 3 4 R та R зв'язані один з одним та разом утворюють анельовану групу формули O R 9 * N ** 20 25 30 35 40 45 50 55 , в якій * означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 5 дигідропіримідинового кільця, а ** означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 6 дигідропіримідинового кільця та 9 R означає водень, (C1-C6)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, амінокарбонілом, (C1C4)-ациламіно або (C3-C6)-циклоалкілом, 5 R означає водень або (C1-C6)-алкіл, який може бути до трьох разів заміщений фтором, або означає феніл, піридил або піримідиніл, причому феніл, піридил та піримідиніл зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, ціано, (C1-C4)-алкілом, трифторметилом, (C1-C4)-алкокси та/або трифторметокси, або 5 10 1 11 2 12 13 2 12 13 R означає групу формули -C(=O)-O-R , -L -C(=O)-O-R , -L -C(=O)-NR R , -L -SO2-NR R , 2 14 12 13 2 15 -L -C(=O)-NR -NR R або -L -SO2-R , в якій 1 L означає (C1-C6)-алкандіїл, 2 L означає зв'язок або (C1-C6)-алкандіїл, 10 R означає (C1-C6)-алкіл, 11 R означає водень або (C1-C6)-алкіл, 12 13 R та R є однаковими або різними та незалежно один від одного означають водень, (C 1C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або 4- - 6-членний гетероцикліл, причому (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл та 4- - 6-членний гетероцикліл зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, оксо, аміно, моно- або ді-(C1-C4)-алкіламіно, гідроксикарбонілом, (C1-C4)-алкоксикарбонілом та/або амінокарбонілом та в (C1-C6)-алкілі CH2-група за умови одержання хімічно стабільної сполуки може бути замінена атомом O, або 12 13 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4- - 6-членний гетероцикл, який може містити ще один кільцевий гетероатом з ряду N, O, S, SO або SO 2 та може бути до двох разів однаково або по-різному заміщений (C1-C4)-алкілом, гідрокси, (C1-C4)алкокси, оксо, аміно, моно- та/або ді-(C1-C4)-алкіламіно, причому (C1-C4)-алкіл зі свого боку може бути заміщений гідрокси або (C1-C4)-алкокси, 14 R означає водень або (C1-C4)-алкіл та 15 R означає (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл, феніл або 5- або 6-членний гетероарил, 9 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 причому (C1-C6)-алкіл може бути заміщений фтором, хлором, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, моно- або ді-(C1-C4)-алкіламіно та феніл і 5- або 6-членний гетероарил зі свого боку можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, ціано, (C1-C4)-алкілом, трифторметилом, (C1-C4)-алкокси та/або трифторметокси, та 6 R означає водень, фтор або хлор, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій A та E обидва означають CH та 2 R означає водень, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Крім того перевагу надають сполукам формули (I), в якій Z означає O, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Особливу перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій A та E обидва означають CH, Z означає O, n означає число 0 або 2, 1 R означає (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, (C3-C6)-циклоалкілом, фенілом або 5-членним гетероарилом або до трьох разів заміщений фтором, або означає (C3-C6)-циклоалкіл, феніл або 5-членний гетероарил, причому зазначені фенільні та гетероарильні групи можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, ціано, метилом, трифторметилом, метокси та/або трифторметокси, 2 R означає водень, 3 R означає ціано, ацетил або (2-гідроксиетокси)карбоніл, 4 R означає метил або 3 4 R та R зв'язані один з одним та разом утворюють анельовану групу формули O R 9 * N ** 35 40 45 50 55 , в якій * означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 5 дигідропіримідинового кільця, а ** означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 6 дигідропіримідинового кільця та 9 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C4)-алкіл може бути заміщений гідрокси або (C1-C4)-алкокси, 5 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений ціано або ді-(C1-C4)2 12 13 2 12 13 2 алкіламіно, або означає групу формули -L -C(=O)-NR R , -L -C(=O)-NH-NR R або -L -SO215 R , в якій 2 L означає зв'язок, -CH2-, -CH2CH2- або -CH(CH3)-, 12 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси або (C 1-C4)алкокси, 13 R означає водень, (C1-C6)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл може бути до двох разів однаково або по-різному заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбонілом, (C1-C4)-алкоксикарбонілом та/або амінокарбонілом та в (C1-C6)-алкілі CH2-група за умови одержання хімічно стабільної сполуки може бути замінена атомом O, або 12 13 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикл, який містить ще один кільцевий гетероатом з ряду N, O або S та може бути 10 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 заміщений (C1-C4)-алкілом, гідрокси, (C1-C4)-алкокси, оксо, гідроксикарбонілом, амінокарбоніл, 4- - 6-членним гетероциклілом або 5- або 6-членним гетероарилом, причому (C1-C4)-алкіл зі свого боку може бути заміщений гідрокси, (C 1-C4)-алкокси або гідроксикарбонілом, та 15 R означає (C1-C4)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, причому (C1-C4)-алкіл може бути заміщений (C3-C6)-циклоалкілом та феніл може бути до двох разів однаково або по-різному заміщений фтором, хлором, ціано, метилом, трифторметилом, метокси та/або трифторметокси, та 6 R означає водень або фтор, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Відповідно до іншої особливо переважної форми виконання даний винахід включає сполуки формули (I), в якій A та E обидва означають CH, Z означає O, n означає число 0 або 2, 1 R означає (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, (C3-C6)-циклоалкілом або фенілом, або означає (C3-C6)циклоалкіл або феніл, причому зазначені фенільні групи можуть бути до двох разів однаково або по-різному заміщені фтором, хлором, ціано, метилом, трифторметилом, метокси та/або трифторметокси, 2 R означає водень, 3 R означає ціано або ацетил, 4 R означає метил або 3 4 R та R зв'язані один з одним та разом утворюють анельовану групу формули O R 9 * N ** 30 35 40 45 50 55 , в якій * означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 5 дигідропіримідинового кільця, а ** означає місце приєднання до зображеного у формулі (I) положення 6 дигідропіримідинового кільця та 9 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C4)-алкіл може бути заміщений гідрокси або (C1-C4)-алкокси, 5 2 12 13 2 12 13 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або групу формули -L -C(=O)-NR R , -L -C(=O)-NH-NR R 2 15 або -L -SO2-R , в якій 2 L означає зв'язок, -CH2-, -CH2CH2- або -CH(CH3)-, 12 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси або (C 1-C4)алкокси, 13 R означає водень, (C1-C6)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, причому (C1-C6)-алкіл може бути до двох разів однаково або по-різному заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, гідроксикарбонілом, (C1-C4)-алкоксикарбонілом та/або амінокарбонілом та в (C1-C6)-алкілі CH2-група за умови одержання хімічно стабільної сполуки може бути замінена атомом O, або 12 13 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероцикл, який може містити ще один кільцевий гетероатом з ряду N, O або S та може бути заміщений (C1-C4)-алкілом, гідрокси, (C1-C4)-алкокси або оксо, причому (C1-C4)-алкіл зі свого боку може бути заміщений гідрокси або (C1-C4)-алкокси, та 15 R означає (C1-C4)-алкіл, (C3-C6)-циклоалкіл або феніл, причому феніл може бути до двох разів, однаково або по-різному заміщений фтором, хлором, ціано, метилом, трифторметилом, метокси та/або трифторметокси, 11 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 та 6 R означає водень або фтор, а також їх солі, сольвати і сольвати солей. Зокрема перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій A та E обидва означають CH, Z означає O, n означає число 2, 1 R означає (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси, (C1-C4)-алкокси, циклопропілом, циклобутилом або фенілом або до трьох разів заміщений фтором, 2 R означає водень, 3 R означає ціано або (2-гідроксиетокси)карбоніл, 4 R означає метил, 5 2 13 15 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або групу формули -L -C(=O)-NH-R або -SO2-R , в якій 2 L означає зв'язок або -CH2-, 13 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси або (C 1-C4)алкокси, або означає (C3-C6)-циклоалкіл та 15 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, та 6 R означає водень, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Найбільшу перевагу в рамках даного винаходу надають сполукам формули (I), в якій A та E обидва означають CH, Z означає O, n означає число 2, 1 R означає (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси або (C1-C4)-алкокси, 2 R означає водень, 3 R означає ціано, 4 R означає метил, 5 13 15 R означає водень, (C1-C4)-алкіл або групу формули -CH2-C(=O)-NH-R або -SO2-R , в якій 13 R означає водень або (C1-C4)-алкіл, який може бути заміщений гідрокси або (C1-C4)алкокси, та 15 R означає (C1-C4)-алкіл або (C3-C6)-циклоалкіл, та 6 R означає водень, а також їх солям, сольватам і сольватам солей. Особливе значення мають сполуки формули (I) з конфігурацією, відображеною у формулі (Iент), у положенні 4 дигідропіримідинового кільця CN A R 2 R R 40 45 E H 3 4 5 6 R 6 S(O)n R 1 4 N N R 5 Z CF3 (I-ент), 1 2 3 4 5 6 в якій A, E, Z, n, R , R , R , R , R та R відповідно мають вказані вище значення, та їх солі, сольвати і сольвати солей. Значення залишків, окремо наведені у відповідних або переважних комбінаціях залишків, незалежно один від відповідних зазначених комбінацій залишків можуть бути довільно замінені значеннями залишків інших комбінацій. 12 UA 102238 C2 Найбільшу перевагу надають комбінаціям двох або більше наведених вище переважних областей значень. Іншим об'єктом винаходу є спосіб одержання відповідних винаходу сполук формули (I), який відрізняється тим, що сполуку формули (II) CN A R 5 2 S(O)n O R 1 H (II), 1 2 в якій A, E, n, R та R відповідно мають вказані вище значення, в присутності кислоти або ангідриду кислоти у 3-компонентній реакції або послідовно піддають взаємодії зі сполукою формули (III) R R 10 E 3 4 O (III), 3 4 в якій R та R мають вказані вище значення, та сполукою формули (IV) NH2 HN R Z CF3 6 (IV), 6 в якій Z та R мають вказані вище значення, до одержання сполуки формули (I-A) CN A R E 2 R S(O)n R 1 3 NH R 15 20 4 N R 6 Z CF3 (I-A), 1 2 3 4 6 в якій A, E, Z, n, R , R , R , R та R відповідно мають вказані вище значення, 5 та цю сполуку у випадку, якщо R у формулі (I) не означає водень, у присутності основи піддають взаємодії зі сполукою формули (V) 5A R -X (V), в якій 5A 5 R має вказане вище значення для R , однак не означає водень, та X означає групу, що відходить, таку як, наприклад, галоген, мезилат, тозилат або трифлат, до одержання сполуки формули (I-B) 13 UA 102238 C2 CN A R E 2 R S(O)n 4 N R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1 3 N R R 6 R 5A Z CF3 (I-B), 1 2 3 4 5A 6 в якій A, E, Z, n, R , R , R , R , R та R відповідно мають вказані вище значення, та необов'язково одержані таким чином сполуки формули (I-A) або відповідно (I-B) відомими фахівцям методами розділяють на їх енантіомери та/або діастереомери та/або за допомогою відповідних (i) розчинників та/або (ii) основ або кислот перетворюють на їх сольвати, солі та/або сольвати солей. Розчинниками, придатними для стадії способу (II) + (III) + (IV)  (I-A), є звичайні органічні розчинники, які не змінюються в умовах реакції. Сюди належать, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, метил-трет-бутиловий етер, 1,2-диметоксиетан, діоксан або тетрагідрофуран, спирти, такі як метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол або трет-бутанол, вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол або ксилол, галоген вуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлорметан або хлорбензол, або інші розчинники, такі як етилацетат, ацетонітрил, диметилсульфоксид або N,Nдиметилформамід. Крім того можуть бути використані суміші зазначених розчинників. Перевагу надають метил-трет-бутиловому етеру, тетрагідрофурану або діоксану. Кислотами, придатними для стадії способу (II) + (III) + (IV)  (I-A), є звичайні неорганічні або органічні кислоти або ангідриди кислот. Сюди належать переважно карбонові кислоти, такі як, наприклад, оцтова або трифтороцтова кислота, сульфонові кислоти, такі як метансульфонова, трифторметансульфонова або п-толуолсульфонова кислота, соляна, сірчана, фосфорна кислота, фосфонові кислоти, або ангідриди чи естери фосфорної кислоти або фосфонових кислот, такі як поліфосфорна кислота, триетиловий естер фосфорної кислоти, етиловий естер поліфосфорної кислоти, пентоксид фосфору або ангідрид пропанфосфонової кислоти. Переважно використовують триетиловий естер фосфорної кислоти у комбінації з пентоксидом фосфору. Кислоту використовують загалом у кількості від 0,25 моль до 100 моль, у перерахунку на 1 моль сполуки (III). Стадію (II) + (III) + (IV)  (I-A) здійснюють загалом у діапазоні температур від +20 °C до +150 °C, переважно від +50 °C до +100 °C. Реакцію можна здійснювати при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. Розчинниками, придатними для стадії способу (I-A) + (V)  (I-B), є звичайні органічні розчинники, які не змінюються в умовах реакції. Сюди належать, наприклад, етери, такі як діетиловий етер, діізопропіловий етер, метил-трет-бутиловий етер, 1,2-диметоксиетан, діоксан або тетрагідрофуран, вуглеводні, такі як пентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол або ксилол, галогенвуглеводні, такі як дихлорметан, 1,2-дихлоретан, трихлорметан або хлорбензол, або інші розчинники, такі як етилацетат, ацетон, метилетилкетон, метил-трет-бутилкетон, ацетонітрил, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамід, N,N'-диметилпропіленкарбамід (DMPU) або N-метилпіролідон (NMP). Крім того можуть бути використані суміші зазначених розчинників. Перевагу надають тетрагідрофурану, ацетонітрилу або диметилформаміду. Основами, придатними для стадії способу (I-A) + (V)  (I-B), є звичайні неорганічні або органічні основи. Сюди належать зокрема карбонати лужних або лужноземельних металів, такі як карбонат літію, натрію, калію, кальцію або цезію, алкоголяти лужних металів, такі як третбутилат натрію або калію, гідриди лужних металів, такі як гідрид натрію або калію, аміди, такі як біс(триметилсиліл)амід літію або калію або діізопропіламід літію (LDA), органічні аміни, такі як триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин, N,N-діізопропілетиламін, 1,5діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), піридин або 4-N,Nдиметиламінопіридин, або Pфосфаценові основи (так звані "основи Швезінгера"), такі як, 14 UA 102238 C2 5 10 наприклад, P1-т-Bu, P2-т-Bu або P4-т-Bu. Перевагу надають карбонату калію, карбонату цезію, гідриду натрію, триетиламіну, N,N-діізопропілетиламіну або біс(триметилсиліл)аміду літію; особливу перевагу надають гідриду натрію або біс(триметилсиліл)аміду літію. Основу використовують загалом у кількості від 0,1 моль до 10 моль, переважно від 1 моль до 3 моль, у перерахунку на 1 моль сполуки (I-A). Стадію (I-A) + (V)  (I-B) здійснюють загалом у діапазоні температур від -78 °C до +100 °C, переважно від -78 °C до +80 °C, особливо переважно від -78 °C до +25 °C. Реакцію можна здійснювати при нормальному, підвищеному або пониженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5 бар). Загалом працюють при нормальному тиску. 3 4 Відповідні винаходу сполуки формули (I), в якій R та R зв’язані один з одним та разом утворюють анельовану групу формули O R 9 * N ** , 9 в якій * та ** означають описані вище місця приєднання, а R має вказані вище значення, можуть бути одержані також шляхом бромування сполуки формули (I-C) CN A E 2 S(O)n R O R 8A O 1 NH H3C 15 R N R Z CF3 6 (I-C), 1 2 6 в якій A, E, Z, n, R , R та R відповідно мають вказані вище значення та 8A R означає (C1-C6)-алкіл, (C3-C6)-алкеніл або (C3-C6)-циклоалкіл, у інертному розчиннику до одержання сполуки формули (VI) CN A E 2 S(O)n R O R 8A O 25 1 NH Br 20 R N R 6 Z CF3 (VI), 1 2 6 8A в якій A, E, Z, n, R , R , R та R відповідно мають вказані вище значення, та подальшої реакції циклізації зі сполукою формули (VII) 9 R -NH2 (VII), 9 в якій R має вказані вище значення, до одержання сполуки формули (I-D) 15 UA 102238 C2 CN A R O R 9 E 2 S(O)n R 1 NH N N R Z CF3 6 (I-D), 1 2 6 9 в якій A, E, Z, n, R , R , R та R відповідно мають вказані вище значення, після чого необов'язково цю сполуку за допомогою сполуки формули (V), як описано вище, переводять у сполуку формули (I-E) CN A R O R 9 E 2 S(O)n N N N 5 10 15 20 25 30 R 6 R R 1 5A Z CF3 (I-E), 1 2 5A 6 9 в якій A, E, Z, n, R , R , R , R та R відповідно мають вказані вище значення. Бромування на стадії (I-C)  (VI) здійснюють переважно за допомогою елементарного брому у звичайному інертному розчиннику, такому як хлороформ, при температурі від -20 °C до 8A 8A +40 °C. CC-подвійний зв'язок, який необов'язково знаходиться у залишку R [R = (C3-C6)алкеніл], в даних умовах реакції також може бути бромований, однак це не впливає негативно на хід подальшої реакції циклізації зі сполукою (VII). Утворення лактаму на стадії (VI) + (VII)  (I-D) відбувається переважно в етері, такому як тетрагідрофуран або діоксан, як інертному розчиннику при температурі від -20 °C до +60 °C. Необов'язково вигідним може виявитися застосування третинного аміну, такого як триетиламін, N-метилморфолін, N-метилпіперидин або N,N-діізопропілетиламін, як допоміжної основи. Сполука формули (I-C) зі свого боку може бути одержана відповідно до описаної вище реакції (II) + (III) + (IV)  (I-A). Інші відповідні винаходу сполуки формули (I) у випадку доцільності можуть також бути одержані шляхом перетворення функціональних груп окремих замісників, зокрема наведених 1 3 5 для R , R та R , виходячи з інших сполуки формули (І), одержаних описаним вище способом. Ці перетворення здійснюють звичайними відомими фахівцям методами, вони включають, наприклад, такі реакції, як реакції нуклеофільного або електрофільного заміщення, опосередковані перехідними металами реакції сполучення (наприклад, реакції Сузукі або Хекка), окислення, відновлення, гідрування, алкілювання, ацилювання, амінування, гідроксилювання, переетерифікація, переестерифікація, розщеплення та гідроліз естерів, утворення нітрилів, карбонамідів, сульфонамідів, карбаматів та карбамідів, а також введення та виділення тимчасових захисних груп [див. також наведені нижче схеми реакцій 2-5, а також приклади виконання]. Розділення відповідних винаходу сполук на відповідні енантіомери та/або діастереомери у випадку доцільності можна здійснювати на стадії сполук (I-B) або відповідно (I-E) або також на стадії сполук (I-A), (I-C) або (I-D), причому останні у такому випадку у виділеній формі відповідно до описаних вище стадій способу вводять у подальшу реакцію. Таке виділення стереоізомерів 16 UA 102238 C2 5 10 може бути здійснене звичайними відомими фахівцям методами; переважно хроматографічними способами, зокрема ВЕРХ-хроматографією на хіральній фазі. Сполуки формул (III), (IV), (V) та (VII) наявні у продажу або як такі відомі з літературних джерел або вони можуть бути одержані звичайними описаними у літературних джерелах методами. Сполуки формули (II) частково відомі з літературних джерел або можуть бути одержані аналогічно описаним у літературних джерелах способам [див. також наведені нижче схеми реакцій 6-9 та вказані там літературні джерела]. У випадку описаного вище способу необов'язково доцільним може виявитися замість сполуки формули (II) використовувати спочатку сполуку формули (II-A) CN A R E 2 Y O 15 20 H (II-A), 2 в якій A, E та R мають вказані вище значення та Y означає здатну на заміни групу, наприклад, таку як фтор, хлор, бром, йод, нітро або аміно, 1 у зазначеній послідовності, а потім ввести орто-тіо-замісник R -S(O)n- арильної групи на стадії - відповідного сполуці (I-A) або (I-B) - дигідропіримідинону, замінивши залишок Y [див. наведену нижче схему реакції 10]. Сполуки формули (II-A) також частково відомі з літературних джерел або можуть бути одержані аналогічно відомими з літературних джерел методам. Описані вище способи можна наочно представити на таких схемах реакцій: Схема 1 CN NH 2 CN R 3 HN + H 3C S(O)n O R + S(O)n O R R 1 R 1 3 NH 1 CHO H 3C CF3 N O CF3 R 5A хіральна ВЕРХ X основа CN CN S(O)n R R 1 S(O)n 3 H 3C N N R 5A O CF3 CN chirale хіральна ВЕРХ R 3 H 3C N N R 5A O CF3 Схема 2 17 R 1 S(O)n R 3 H 3C NH N O CF3 UA 102238 C2 CN CN S(O)n O H 2C R 1 S(O)n O R 1 морфолін Morpholin O HO NH H 3C N Pd(PPh3)4 O NH H 3C N O CF3 CF3 NH4Cl HATU / DIEA CN CN S(O)n R 1 TFAA NC H 2N NH Et3N H 3C S(O)n O N H3C O CF3 NH N O CF3 Схема 3 18 R 1 UA 102238 C2 CN CN S(O)n O R 1 S(O)n O R 1 CDI HO H 3C NH N N N NH H 3C O N O CF3 CF3 R 8 OH CN S(O)n O R 8 O H 3C NH N O CF3 Схема 4 19 R 1 UA 102238 C2 CN CN S(O)n 1 NO2 O NC H 3C R NH N Cl O R 1 (O)nS NC N O H 3C Et3N, кат. DMAP O N O CF3 CF3 HNR12R13 HNR14-NR12R13 CN R 1 CN (O)nS R O NC N H3C NO2 O N N N R O 13 R R 1 (O)nS O NC 12 N 14 H 3C R N N O CF3 R 13 12 CF3 Схема 5 CN CN S(O)n NC H 3C R 1 Br NH N R O O 1 NC tBu NaH O (O)nS H 3C O N N O CF3 O CF3 TFA CN R 1 CN (O)nS R NC H 3C R N N N 13 R O O 12 1 (O)nS NC HNR12R13 HATU / DIEA H 3C CF3 OH N N O O CF3 Схема 6 20 tBu UA 102238 C2 CN CN R F 1 CN MCPBA SH основа Base R S CH 3 1 CH 3 O CH 3 H 3C H 3C OCH 3 H 3C OCH 3 N R S O H 3C CN OCH 3 N OCH 3 CN CN NaIO4 F R S O H O N(CH 3)2 1 R S O O O N(CH 3)2 NaIO4 CN CN R F O 1 SH Base основа R S H O 1 H Схема 7 CN CN CN HO R OH 1 SH F F R 1 R S 1 основа Base H+ O O O O O H MCPBA CN CN H3O+ R S O 1 O H 1 S O O Схема 8 21 O O O 1 UA 102238 C2 CN O MCPBA N + Me3SiCN N NO2 N NO2 CH 3 NO2 CH 3 CH 3 відновлення CN CN R1-купрат N R S CH 3 O CN 1. діазотування N 1 Cl S O CH 3 O N 2. SO2 / HCl O NH 2 CH 3 окислення Oxidation CN N R S O H O 5 1 O [див., наприклад, W.K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbrüggen mа K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R.T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C.S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); V.M. Naidan et al., J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 55 (2), 346 (1985)]. Схема 9 F N OH HO O + N N MCPBA F O F H+ O H O O O Me3SiCN CN CN N H3 R S O 10 O H O CN 1. R N O+ 1 R S O O O O 1 1 SH / основа Base N 2. окислення 2. Oxidation F або R 1 Base SO2H / основа O O [див., наприклад, W.K. Fife, J. Org. Chem. 48, 1375 (1983); H. Vorbrüggen mа K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983); R.T. Shuman et al., J. Org. Chem. 55, 738 (1990); C.S. Burgey et al., J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003); J.J. Li et al., J. Med. Chem. 39, 1846 (1996); K.N. Dack et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (16), 2061 (1998)]. Схема 10 22 UA 102238 C2 CN NH 2 CN O HN AllO + H 3C O AllO + NO2 O NO2 O CHO NH H 3C CF3 N O CF3 див. схеми 1і2 CN CN Cl S O NC H 3C N N CN O R 5A NH 2 1. NaNO2 / HCl 2. SO2 / CuCl O NC H 3C N N R NO2 H2 5A Pd/C O CF3 CF3 NC H 3C N N R 5A O CF3 Na2SO3, NaHCO3 CN CN S O 5A N R NC H 3C ONa N O S R 1 Hal 100-130°C O NC H 3C N N 10 1 O R 5A O CF3 5 R CF3 [All = аліл; Hal = галоген]. Сполуки згідно з винаходом проявляють цінні фармакологічні властивості та можуть бути застосовані для запобігання та лікування захворювань людей і тварин. Під сполуками згідно з винаходом мають на увазі низькомолекулярні, нереакційноздатні та селективні інгібітори еластази нейтрофілів людини, які несподівано проявляють значно сильніше інгібування цієї протеази у порівнянні зі сполуками, відомими з рівня техніки. Крім того сполуки згідно з винаходом неочікувано проявляють низький кліренс in vitro по відношенню до гепатоцитів і таким чином покращену метаболічну стабільність. Тому сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування та/або запобігання захворюванням та патологічним процесам, зокрема таким, при яких у запальний процес та/або процес зміни тканин або судин залучена еластаза нейтрофілів (ЕНЛ). Сюди належать в рамках даного винаходу зокрема такі захворювання, як легенева артеріальна гіпертензія (PAH) та інші форми легеневої гіпертензії (PH), хронічне обструктивне 23 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання легенів (COPD), гострий респіраторний синдром (ARDS), гостре ушкодження легенів (ALI), дефіцит альфа-1-антитрипсину (AATD), фіброз легенів, емфізема легенів, кістозний фіброз (CF), гострий коронарний синдром (ACS), запалення серцевого м'яза (міокардит) та інші аутоімунні захворювання серця (перікардит, ендокардит, вальволіт, аортит, кардіоміопатія), інфаркт міокарду, кардіогенний шок, серцева недостатність, аневризми, сепсис (SIRS), відмова кількох органів (MODS, MOF), артеріосклероз, запальні захворювання нирок, хронічне запалення кишок (IBD, CD, UC), панкреатит, перитоніт, ревматоїдні захворювання, запальні захворювання шкіри, а також запальні захворювання очей. Крім того сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування та/або запобігання астматичним захворюванням різного ступеня тяжкості з переривчастим та персистуючим ходом (таким як рефракційна астма, бронхіальна астма, алергічна астма, ендогенна астма, екзогенна астма, індукована медикаментами або пилом астма), різним формам бронхіту (таким як хронічний бронхіт, інфекційний бронхіт, еозинофільний бронхіт), облітерувальному бронхіоліту, бронхоектазії, пневмонії, легеням фермера та спорідненим захворюванням, кашлю та застудним захворюванням (хронічному запальному кашлю, ятрогенному кашлю), нежитю, пов'язаному із запаленням шкіри (включаючи медикаментозний риніт, вазомоторний риніт та залежний від пори року алергічний риніт, наприклад, сінний нежить) та поліпам. Крім того сполуки згідно з винаходом також застосовують для лікування та/або запобігання мікро- та макроваскулярним ушкодженням (васкуліту), реперфузійним ушкодженням, артеріальним та венозним тромбозам, діабетичній та недіабетичній нефропатії, гломерулонефриту, гломерулосклерозу, нефротичному синдрому, гіпертензивному нефросклерозу, мікроальбумінурії, гострій та хронічній нирковій недостатності, гостій та хронічній дисфункції нирок, циститу, уретриту, простатиту, епідерміту, оофориту, сальпінгіту, вульвовагініту, еректильній дисфункції, хронічній виразці сечового міхура, хворобі Пейроні, артеріальній гіпертонії, шоку, артеріальним та шлуночковим аритміям, транзиторним та ішемічним нападам, серцевій слабкості, апоплексії, ендотеліальним дисфункціям, захворюванням периферійних та серцевих судин, порушенням периферійного кровообігу, утворенню набряків, наприклад, набряк легенів, набряк головного мозку, нирковий набряк та набряк, обумовлений серцевою недостатністю, рестенозам, таким як після тромболітичної терапії, перкутанно-транслюмінальної ангіопластики (PTA) та транслюмінальної коронарної ангіопластики (PTCA), трансплантації серця, а також операцій шунтування, при підвищеному рівні фібриногену та зменшеній LDL щільності, а також при при підвищеній концентрації інгібітора 1 активатора плазміногену (PAI-1), дисліпідеміям (гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, підвищеним концентраціям тригліцеридів у плазмі після вживання їжі, гіпоальфаліпопротеїнемії, комбінованим гіперліпідеміям), а також метаболічним захворюванням (метаболічному синдрому, гіперглікемії, інсулінозалежному діабету, інсулінонезалежному діабету, діабету вагітних, гіперінсулінемії, інсуліновій резистентності, неперосимості глюкози, ожирінню (Adipositas) та віддаленим наслідкам діабету, таким як ретинопатія, нефропатія та невропатія), раковим захворюванням (раку шкіри, пухлинам мозку, раку молочної залози, пухлинам кістного мозку, лейкемії, ліпосаркомі, карциномі шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легенів, нирок, сечоводу, простати та геніального тракту, а також злоякісним пухлинам лімфопроліферативної системи, таким як, наприклад, лімфома Ходжкіна та лімфома не-Ходжкіна), захворюванням шлунково-кишкового тракту та черевної порожнини (глоситу, гінгівіту, періодонтиту, езофагіту, еозинофільному гастроентериту, мастоцитозу, гранулематозній хворобі, коліту, проктиту, анальному свербежу, діареї, целіакії, гепатиту, фіброзу печінки, панкреатиту та холецеститу), захворюванням центральної нервової системи та нейродегенеративним захворюванням (апоплексії, хворобі Альцгеймера, хворобі Паркінсона, слабоумству, епілепсії, депресіям, розсіяному склерозу), імунним захворюванням, захворюванням щитовидної залози (гіпертиреозу), захворюванням шкіри (псоріазу, вугрям, екземі, нейродерміту, різним формам дерматиту, таким як, наприклад, Dermatitis abacribus, Dermatitis actinica, Dermatitis allergica, Dermatitis ammoniacalis, Dermatitis artefacta, Dermatitis autogenica, Dermatitis atrophicans, Dermatitis calorica, Dermatitis combustionis, Dermatitis congelationis, Dermatitis cosmetica, Dermatitis escharotica, Dermatitis exfoliativa, Dermatitis gangraenose, Dermatitis haemostatica, Dermatitis herpetiformis, Dermatitis lichenoides, Dermatitis linearis, Dermatitis maligna, Dermatitis medimencatosa, Dermatitis palmaris et plantaris, Dermatitis parasitaria, Dermatitis photoallergica, Dermatitis phototoxica, Dermatitis pustularis, Dermatitis seborrhoica, Dermatitis solaris, Dermatitis toxica, Dermatitis ulcerosa, Dermatitis veneata, інфекційний дерматит, біогенний дерматит та розацеа-обумовлений дерматит, а також кератиту, пухирям, васкуліту, целюліту, пенікуліту, червоній вовчанці, еритемі, лімфомі, раку 24 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 шкіри, синдрому Світа, синдрому Вебера-Крістіана, рубцюванню, бородавкам, обмороженим місцям), запальним захворюванням очей (саркоїдозу, блефариту, кон'юктивіту, іриту, увеїту, хориоїдиту, офтальміту), вірусним захворюванням (викликаним вірусами групу, аденовірусами та коронавірусами, такими як, наприклад, HPV, HCMV, HIV, SARS), захворюванням скелетних кісток та суглобів, а також скелетних м'язів (різним формам артриту, таким як, наприклад, Arthritis alcaptonurica, Arthritis ankylosans, Arthritis dysenterica, Arthritis exsudativa, Arthritis fungosa, Arthritis gonorrhoica, Arthritis mutilans, Arthritis psoriatica, Arthritis purulenta, Arthritis rheumatica, Arthritis serosa, Arthritis syphilitica, Arthritis tuberculosa, Arthritis urica, Arthritis villonodularis pigmentosa, атипічний артрит, гемофілічний артрит, ювенільний хронічний артрит, ревматоїдний артрит та метастатичний артрит, а також синдрому Стілла, синдрому Фелті, синдрому Шергена, синдрому Клаттона, синдрому Понсе, синдрому Потта та синдрома Рейтера, різним формам артропатії, таким як, наприклад, Arthropathie deformans, Arthropathie neuropathica, Arthropathie ovaripriva, Arthropathie psoriatica та Arthropathie tabica, систематичним склерозам, різним формам запальних міопатій, таким як, наприклад, Myopathie epidemica, Myopathie fibrosa, Myopathie myoglobinurica, Myopathie ossificans, Myopathie ossificans neurotica, Myopathie ossificans progressiva multiplex, Myopathie purulenta, Myopathie rheumatica, Myopathie trichinosa, Myopathie tropica та Myopathie typhosa, а також синдрому Гюнтера та синдрому Мюнхмейера), запальним змінам артерій (різним формам артеріїту, таким як, наприклад, ендартеріїт, мезартеріїт, періартеріїт, панантеріїт, Arteritis rheumatica, Arteritis deformans, Arteritis temporalis, Arteritis cranialis, Arteritis gigantocellularis та Arteritis granulomatosa, а також синдрому Хортона, синдрому Круш-Штраусса та синдрому Такаясу), синдрому Макла–Уелса, хворобі Кікучі, поліходриту, склеродермії, а також іншим захворюванням із запальним або імунологічним компонентом, таким як, наприклад, катаракта, кахексія, остеопороз, подагра, нетримання, проказа, синдром Сезарі та паранеопластичний синдром, у випадку реакцій відторгнення після трансплантації органів та при загоєнні ран і ангіогенезі, зокрема у випадку хронічних ран. Завдяки своїм властивостям сполуки згідно з винаходом придатні зокрема для лікування та/або запобігання легеневій артеріальній гіпертензії (PAH) та іншим формам легеневої гіпертензії (PH), хронічним обструктивним захворюванням легенів (COPD), гострим ушкодженням легенів (ALI), гострому респіраторному синдрому (ARDS), емфіземі легенів, дефіциту альфа-1-антитрипсину (AATD), кістозному фіброзу (CF), сепсису та синдрому системної запальної реакції (SIRS), відмові кількох органів (MOF, MODS), запальним захворюванням кишок (IBD, гранулематозна хвороба, коліт), хронічному бронхіту, бронхіоліту, астмі, риніту, ревматоїдному артриту, запальним захворювання шкіри і очей, артеріосклерозу та раковим захворюванням. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом для одержання лікарського засобу для лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук згідно з винаходом у способі лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб лікування та/або запобігання захворюванням, зокрема описаним вище захворюванням, шляхом використання ефективної кількості щонайменше однієї зі сполук згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані окремо або необов'язково у комбінації з іншими активними речовинами. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну зі сполук згідно з винаходом та одну або кілька інших активних речовин, зокрема для лікування та/або запобігання описаним вище захворюванням. Нижче наведені приклади придатних та переважних компонентів для комбінування: - сполуки, що інгібують каскад трансдукції сигналу, такі як, наприклад, переважно з групи інгібіторів кінази, зокрема з групи інгібіторів тиросинкінази та/або серин/треонінкінази; - сполуки, які інгібують руйнування та зміну позаклітинної матриці, наприклад, переважно інгібітори матричної металопротеази (MMP), зокрема інгібітори стромелізину, колагеназ, желатиназ та агреканаз (передусім MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 та MMP13), а також металоеластази (MMP-12); - органічні нітрати та NO-донори, такі як, наприклад, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, ізосорбідмононітрат, ізосорбіддинітрат, молсидомін або SIN-1, а також інгалятивний NO; - NO-незалежні, однак Häm-залежні стимулятори розчинної гуанілатциклази, зокрема описані в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 та WO 03/095451 сполуки; 25 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - NO- та Häm-незалежні активатори розчинної гуанілатциклази, зокрема описані в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 та WO 02/070510 сполуки; - аналоги простацикліну, такі як, наприклад, переважно ілопрост, берапрост, трепростиніл або епопростенол; - сполуки, які інгібують розчинну епоксидгідролазу (рЕГ), такі як, наприклад, переважно N, N'-дициклогексилкарбамід, 12-(3-адамантан-1-ілуреїдо)додеканова кислота або 1-адамантан-1іл-3-{5-[2-(2-етоксиетокси)етокси]пентил}карбамід; - сполуки, що впливають на енергообмін серця, такі як, наприклад, переважно етомоксир, дихлорацетат, ранолазин або триметазидин; - сполуки, що інгібіють розпад циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та/або циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), такі як, наприклад. інгібітори фосфодіестераз (ФДЕ) 1, 2, 3, 4 та/або 5, зокрема інгібітори ФДЕ 5, такі як силденафіл, варденафіл та тадалафіл; - антитромботичні засоби, такі як, наприклад, переважно з групи інгібіторів накопичення тромбоцитів, антикоагулянтів або профібринолітичних сполук; - активні речовини, що знижують тиск, наприклад, переважно з групи антагоністів кальцію, антагоністів андіотензину AІІ, ACE-інгібіторів, інгібіторів вазопептидази, антагоністів ендотеліну, інгібіторів реніну, блокаторів альфа-рецепторів, блокаторів бета-рецепторів, антагоністів мінералокортикоїдного рецептора, інгібіторів Ро-кінази, а також діуретиків; - бронхолітичні засоби, такі як, наприклад, переважно з групи агоністів бета-адренергічних рецепторів, такі як зокрема альбутерол, ізопротеренол, метапротеренол, тербуталін, формотерол або сальметерол, або з групи антихолінергічних засобів, таких як зокрема бромід іпратропію; - протизапальні засоби, такі як, наприклад, переважно з групи глюкокортикоїдів, таких як зокрема преднізон, преднісолон, метилпреднісолон, триамцинолон, дексаметазон, беклометазон, бетаметазон, флунізолід, будезонід або флутиказон; та/або - активні речовини, що змінюють обмін речовин, такі як, наприклад, переважно з групи агоністів тироїдних рецепторів, інгібіторів синтезу холестерину, таких як переважно інгібітори HMG-CoA-редуктази або скваленсинтази, ACAT-інгібіторів, СЕРТ-інгібіторів, MTP-інгібіторів, PPAR-альфа-, PPAR-гама- та/або PPAR-дельта-агоністів, інгібіторів абсорбції холестерину, інгібіторів ліпази, полімерних абсорберів жовчної кислоти, інгібіторів реабсорбції жовчної кислоти та антагоністів ліпопротеїну(нів). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором кінази, таким як, наприклад, переважно бортезоміб, канертиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, лестауртиніб, лонафарніб, пегаптиніб, пелітиніб, семаксаніб, сорафеніб, сунітиніб, тандутиніб, типіфарніб, ваталаніб, фасудил, лонідамін, лефлуномід, BMS-3354825 або Y-27632. Під антитромботичними засобами розуміють переважно сполук з групи, що включає інгібітори накопичення тромбоцитів, антикоагулянти або профібронолітичні речовини. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором накопичення тромбоцитів, таким як, наприклад, переважно аспірин, клопідогрель, тиклопідин або дипіридамол. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором тромбіну, таким як, наприклад, переважно ксимелагатран, мелагатран, бівалірудин або клексан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з GPIIb/IIla-агоністами, такими як, наприклад, переважно тирофібан або абциксимаб. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором фактору Xa, таким як, наприклад, переважно рівароксабан, DU-176b, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 або SSR-128428. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з гепарином або похідною (LMW)-гепарину (з низькою молекулярною вагою). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністами вітаміну К, такими як, наприклад, переважно кумарин. Під засобами, що знижують тиск, переважно розуміють сполуки з групи, що включає антагоністи кальцію, антагоністи андіотензину AІІ, ACE-інгібітори, антагоністи ендотеліну, інгібітори реніну, блокатори альфа-рецепторів, блокатори бета-рецепторів, антагоністи мінералокортикоїдного рецептора, інгібітори Ро-кінази, а також діуретики. 26 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністом кальцію, таким як, наприклад, переважно ніфедипін, амлодипін, верапаміл або дилтіазем. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з блокатором альфа-1-рецепторів, таким як, наприклад, переважно празосин. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з блокатором бета-рецепторів, таким як, наприклад, переважно пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабеталол, карведілол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністами рецептору ангіотензину АII, такими як, наприклад, переважно лазортан, кандезартан, валзартан, телмізартан або ембузартан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з ACE-інгібітором, таким як, наприклад, переважно, еналаприл, каптоприл, лізиноприл, раміприл, делаприл, фозиноприл, хіноприл, периндоприл або трандоприл. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з антагоністом ендотеліну, таким як, наприклад, переважно бозентан, дарузентан, амбрізентан або ситаксзентан. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором реніну, таким як, наприклад, переважно аліскірен, SPP-600 або SPP800. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з антагоністами мінералокортикоїдного рецептора, такими як, наприклад, переважно спіронолактон або еплеренон. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором Ро-кінази, таким як, наприклад, переважно фазудил, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A або BA-1049. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з діуретиком, таким як, наприклад, переважно фуроземід. Під засобами, що впливають на обмін речовин розуміють, наприклад, переважно сполуки з групи, що включає CETP-інгібітори, агоністи тиреоїдних рецепторів, інгібітори синтезу холестерину, такі як інгібітори HMG-CoA-редуктази або скваленсинтази, ACAT-інгібітори, MTPінгібітори, PPAR-альфа-, PPAR-гама- та/або PPAR-дельта-агоністи, інгібітори абсорбції холестерину, полімерні абсорбери жовчної кислоти, інгібітори реабсорбції жовчної кислоти, інгібітори ліпази, а також антагоністи ліпопротеїнів. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з CETP-інгібітором, таким як, наприклад, переважно торцетрапіб (CP-529 414), JJT705 або CETP-вакцина (фірми Avant). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з агоністом тиреоїдного рецептора, таким як, наприклад, переважно D-тироксин, 3,5,3'-трийодотиронін (T3), CGS 23425 або акситиром (CGS 26214). Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінацію з інгібітором HMG-CoA-редуктази з класу статинів, таких як, наприклад, переважно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, церивастатин або пітавастатин. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором скваленсинтази, таким як, наприклад, переважно BMS-188494 або TAK475. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з ACAT-інгібітором, таким як, наприклад, переважно авасиміб, мелінамід, пактиміб, ефлуциміб або SMP-797. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з MTP-інгібітором, таким як, наприклад, переважно імплітапід, BMS-201038, R-103757 або JTT-130. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з PPAR-гама-агоністами, такими як, наприклад, переважно піоглітазон або розиглітазон. 27 UA 102238 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з PPAR-дельта-агоністами, такими як, наприклад, переважно GW 501516 або BAY 685042. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібіторами абсорбції холестерину, такими як, наприклад, переважно езетиміб, тиквезид або памаквезид. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібітором ліпази, таким як, наприклад, переважно орлістат. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з полімерними абсорберами жовчної кислоти, такими як, наприклад, переважно холестирамін, колестипол, колесолвам, холестаГель або колестимід. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з інгібіторами реабсорбції жовчної кислоти, такими як, наприклад, переважно ASBT (= IBAT)-інгібітори, наприклад, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 або SC-635. Згідно з переважною формою виконання винаходу сполуки згідно з винаходом вводять у комбінації з антагоністами ліпопротеїну(нів), такими як, наприклад, переважно гемкабен кальцій (CI-1027) або нікотинова кислота. Ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом, зазвичай разом із однією або кількома інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, а також їх застосування для описаних вище цілей. Сполуки згідно з винаходом можуть проявляти систематичну та/або локальну дію. З цією метою їх вводять відповідним чином, наприклад, перорально, парентерально, легеневим способом, назально, під язик, на язик, за щоку, ректально, дермально, трансдермально, кон'юктивально, у вухо або у вигляді імплантату чи стенту. Для таких видів застосування сполуки згідно з винаходом може бути використані у відповідних формах. Для перорального застосування згідно з рівнем техніки придатними є форми, здатні до швидкого та/або модифікованого вивільнення сполук згідно з винаходом, до складу яких сполуки згідно з винаходом входять у кристалічній та/або аморфній та/або розчиненій формі, такі як, наприклад, таблетки (не покриті або покриті оболонками, наприклад, оболонками, стійкими до шлункового соку, або оболонками, які повільно розчиняються або не розчиняються взагалі, які контролюють вивільнення сполук згідно з винаходом), таблетки або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), які швидко розчиняються у ротовій порожнині, драже, грануляти, гранули, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне застосування може відбуватися при виключенні стадії всмоктування (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або за умови включення стадії всмоктування (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, у шкіру, перкутанно або внутрішньобрюшинно). Придатними для парентерального застосування є такі форми, як ін'єкційні та інфузійні композиції у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Для інших видів застосування придатними є, наприклад, лікарські засоби для інгаляції (а саме порошкові інгалятори, розпилювачі), краплі, розчини або спреї в ніс, таблетки під язик, на язик або за щоку, плівки/облатки або капсули, супозиторії, композиції для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, мікстури "бовтушки"), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластирі), молочко, пасти, піни, присипки, імплантати або стенти. Перевагу надають пероральному або парентеральному застосуванню, зокрема пероральному, внутрішньовенному та інгалятивному застосуванню. Сполуки згідно з винаходом можуть бути переведені у згадані форми застосування. Це можна здійснювати відомими способами шляхом змішування з інертними, нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. До таких допоміжних речовин належать носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори та диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, олеат поліоксисорбіту), зв'язувальні агенти (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) та речовини, що коригують смак та/або запах. 28