Спосіб одержання похідних n-(3-гідроксі-4-піперідініл) бензаміда або їх кислотно-адітівних солей

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСЛУБЛИН пи 1 * (51)5 С 07 D 211/42, 211/58 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЬГТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР 1 Ь - Cj-C^-алкил, 4 , 5 , 6 , 7 - т е т р а г и д ро-1Н-бензимидазол-2-илметил, (21) 3489954/23-04 (22) 10 0 09 о 82 (31) 403603 (32) 30.07.82 (33) US (46) 15.09.90. Бил. № 34 (71) Жансен Фармасетика Н.В. (BE) (72) Джордж Ван Даеле (BE) (53) 547 0 822 0 3.07(088.8) (56) Патент С А № 4138492, Ш кл. 424-267, 1973. • 1,3-беНЗОДИОКСОЛИЛ"5-МЄТИЛ, циклолропилметил, 4 1 4-ди(4-фторфенил)бутил, 4,4-ди(4-фторфенил)циклогексил, 5*5— -ди(4-фторфенил)-пентыл, 4-(фторфенил)-3-бутенил, 4-оксипентил, 2-(4-фторфенил)-4-оксиэтил, 4-4-диэтоксибутил, или C^-G^-алкил, замещенный циклогексилом или фенилом, причем фенил может быть замещен галогеном, метоксилом, или С^-С^-алкил, замещенный Ы,Ы-ди-С,-С4-алкиламинокарбонил-(фенил)-метилом или С f - C . -алкил, замещенный радикалом К6 - CO-NH-, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Н-(3-ГИДРОКСИ-4-ПШ1ЕРИДИНИЛ) БЕНЗАМИДА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных Я-(3-гидрокси-4~пиперидинил)бензамида общей формулы где R. - водород, С 1 -С + -алкил, д и ( С , -С /) -алкиламин, фекилметил; Rj - водород, С,-С ^-алкил; R 3 - водород, С ,-С -алкоксил, г а л о г е н , С ,-С 4 -алкилкарбокилоксил, гидроксил; R - водород, афінно, С 7 -С^-алкиламино, цнано, г а л о г е н ; С Т ~С 4 алкилоксил, С 1 -С 4 -алкилкарбонилоксил, С і-С ^-алкилкарбониламино; ' Ks - водород, С ,-С 4 -алкоксил, С,-С ^-алкилкарбонилоксил, нитр о , галоген, іщано, С ,-С ^-алкилтио, С,-С + -алкилсульфонил, аминосульфонил, С 1 -С 4 ~алкид, гидроксял; где Rfi -водород, метил, амкно C f -C + ~ аліошамино, аг^ннофенил, оксифенил, трифторметилфенил, 4-амино-5-хлор-2-метоксифеїгал, или С^-С^-алкил, закещєнньїй ; радикалом R7-CO-, где R ? - С^-С^-алкиламико, амино, метил сульфоннламино, ди(С ^-С + алкил)амино, фениламино, циклог ек сил (метил) амино, триметоксифе нил, С т -С ^-алкилоксил, циклогексил, С^С^-алкил, или' С^С^-алкил, замещенный радикалом Rg-O-,, * і где R ж- водород, С Т-С ,-алкил, фенил, замещенный моно- или дигалогеном, или гидроксилом и галогеном, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что замешенный пиперидин общей формулы 1593569 L-N где R f , 1Ц и L имеют указанные значения, подвергают воздействию с хлорангидридом или ангидридом карбоновой кислоты общей формулы где Нз, R4 и К^ имеют указанные зна-чения, и целевой продукт выделяют в с в о бодном виде или в виде кислотно-ад10 дитивных солей. Изобретение относится к получению новых производных М-(3-гидрокси-4-пиперпдинил)-бензамида общей формулы 20 где Ry - .водород, Cf -С^-алкил, 25 ^-С + )-алкиламино, фенилметил; водород, С,-С + -алкил; R водород, С -С.-алкоксил, галоR- г е н , С f -C.-алкилкарбонилоксил, гидроксіш; R. - водород, амино, С^-С 4 -алкиламино, циано, галоген, С f - C 4 ~ алкилоксил;С *-С 4 -алкилкарбонилоксил, Cf-C^-алкилкарбониламино; 35 R,- - водород, Cj-C^-алкоксил, 1 ' Ї ~С^-алкилкарбонилоксил, нитро, галоген, циано, С^-С^-алкилтио, С ^-С^-алкилсульфонил, аминосульфонил, Cj-C^-алкил. сульфинил, С,-С + -алкил,гидроксил; С с L - 1~ (о "-алкил, 4 , 5 , 6 , 7 - т е т р а гидро-1Н-бензимидазол-2-илметил, 1,З-бензодиоксолил-545 -метил, циклопропилметил. 4,4-ди (4-фторфенил)бутил, 4,4-ди(4-фторфенил)циклогексил, 5,5-ди (4- (фторфенил) -пен-""' тил, 4-(фторфенил)-3-бутенил, 4-оксипентил, 2-(4-фторфенил)-4-оксиэтил, 4,4-диэтоксибутил, или С,-С -алкил, замещенный циклогексилом или фенилом, причем фенил может быть заме-* щен галогеном,. метоксилом; 55 или ( ^-С .-алкил,замещенный 1 Ы,Ы~ди-С1-С -алкиламинокарбо-: нил-(фенил)-метилом или С,-С^ - алкил, замещенный радикалом R б - СО - NH, где R^- іводород, метил, амино, С^-С^алкиламино, аминофенил, оксифенил, трифторметилфенил, 4-амнно-5-хлор-2-метоксифенил, или С ( - с ^ - а л к и л , замещенный радикалом R ? - СО - , где R T - Cj-C^-алкиламино, амино,метилсульфониламино,ди(С f - С . алкил)амино, фениламино, циклог&ксил (метил)амино,триметок,сифенил, С - -С д -алкилоксил, циклогексил, С + -Сф-алкил, или С^-С^-алкил, замещенный радикалом R g - 0-, где Rjj - водород, С т - С 4 - а л к и л , фенил, замещенный моно-или д и г а л о г е ном, или гидроксилом и г а л о геном или их кислотно-аддитивных солей, к о торые обладают свойствами стимуляторов подвижности желудочно-кишечной системы. Цель изобретения - разработка на ^основе известного метода способа получения новых производных N-(3-raApoKCH-4-пиперидинил)бензамида, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. Получение промежуточных продуктов. П р и' м е р 1. К перемешиваемой смеси 17,1 ч , этил-4-оксо-4-пиперидинкарбоксилата и 225 ч . трихлорметана добавляют по каплям раствор 16 ч . брома в 75 ч а трихлорметана при температуре (-5)-0°С. Трихлорметановую фазу промывают смесью лед - вода, сушат, фильтруют и выпаривают, получа- " ют 25 ч . этип-3~бром-4-оксо-1-пиперидинкарбокснлата в виде маслянистого остатка (промежуточное соединение 1) . 1593569 К перемешиваемой смеси 200 ч . гио Подобным образом получают также 30%-ного раствора метоксида натрия этанолят этандиоат З-метокси-1-метили 640 ч . метанола добавляют 250 ч . -4-пиперидинона; т . п л . 90°С (промежуэтил-3-бром-4-оксо-1-пиперидинкарбокточное соединение 5 ) ; силата при температуре приблизительно этил-3-метокси-4-оксо-1-пипери20 С. Смесь перемешивают в течение динтсарбоксилат в виде маслянистого 3 ч при комнатной температуре. Растостатка (промежуточное соединение 6 ) ; воритель выпаривают и маслянистый о с 1-£4,4-бис(4-фторфенил)бутил7-3-метаток растворяют в 2,2'-оксибиспропа- JQ токси-4-пиперидинон в виде остатка не. Раствор промывают водой, сушат, (промежуточное соединение 7 ) . фильтруют и выпаривают, получают П р и м е р З . К 2 ч . раствора 2 ч . 190 ч . этил-3-окси-4,4-днметокси-1-питиоЛена в 40 ч . этанола добавляют перидинкарбоксилатз в виде маслянис126 ч . этил-З-метокси-4-1-пиперидинтого остатка (промежуточное соедине] 5 карбоксилата, 70 ч . бензолметанамина ние 2 ) о и 400 ч . метанола. Все это гидрируют К перемешиваемой смеси 35 ч . этилпри нормальном давлении и комнатной -3-окси-4,4-диметокси-1-пиперидинкартемпературе в присутствии 5 ч . к а т а боксилата и 144 ч о ї^,М-диметилформами~ лиз'атора !0%-ного палладия н а . у г л е . да добавляют по частям 8,2 ч . 50%-ной 20 После поглощения одного эквивалента дисперсии гидрида натрия - начинаетводорода катализатор отфильтровывают ся экзотермическая реакция (температуи гидрирование продолжают с другими ра повышается до 30°С; необходимо ох5 ч . катализатора 10%-ного п а л л а д и я , лаждение в водяной бане для поддержана у г л е . После поглощения расчетного ния температуры ниже 30°С'>. 25 количества водорода катал изатор о т фильтровывают и фильтрат выпаривают„ Смесь перемешивают в течение 1,5 ч В остатке находятся маслянистые каппри температуре около 30°С и затем охли, которые отделяют и получают лаждают ее до комнатной температуры. 92,9 ч . этил-цис-4-амино-З-метоксиДобавляют по каплям 24,1 ч . иодме30 ~1-пиперидинкарбоксилата (промежуточтана (сильно экзотермическая р е а к ц и я ) , ное соединение 8 ) . поддерживая температуру ниже 30 С. По окончании реакции продолжают п е р е Подобным образом получают также: мешивание в течение уикенда при комцис-З-метокси-1-метил-К~фенил~4натной температуре. Реакционную смесь -пиперидинамин в виде маслянистого выливают в воду и продукт экстрагируостатка (промежуточное соединенна 9 ) ) ют 4-метил-2-пентаноном„ Экстракт про- цис-1-[4,4-бис-(4-фторфенил)бумывают водой, сушат, фильтруют и выпатил^~3-метокси-4-пипери,тшамип в ривают, получают 35,9 ч (95,7%) этилвиде остатка (промежуточное соеди-3,4,4-т0иметокси-1-пиперидинкарбокнение 1 0 ) . силата в виде маслянистого остатка 40 , Получение целевых соединений. (промежуточное соединение 3 ) . П р и м с р 4 . К перемешиваемому II р и м е р 2а Смесь 94 ч о этилраствору 4,3 ч . транс-1-С4,4-бис(4~ 4,4-диметокси-3-феиилметокси-1-пипери-фторфенил)-бутил }-3-метоксипиперидиндинкарбоксилата и 2300 ч . 1%-ного амина и 1,27 ч . ^Ы-диэтилэтанамина в водного раствора серной кислоты пере- 45 60 ч . трихлорметана добавляют по к а п мешивают с рефлюксом в течение 2,5 ч . . лям раствор 2,88 ч . 3,4,5-трнметоксиРеакционную смесь охлаждают и иродукт бензомлхлорида в 45 ч . трихлорметаиа реакции экстрагируют три раза дихлорпри температуре ниже 5 С. Реакционную метаном. Соединенные экстракты промысмесь оставляют медленно нагреваться вают небольшим количеством воды, с у - 50 Д° комнатной температуры и продолжашат, фильтруют и выпаривают. Остаток ют перемешивание в течение 18 ч при растворяют в метилбензоле и метилбенкомнатной температуре. Растворитель зол снова выпаривают. Остаток перемевыпаривают. Остаток очищают методом шивают в петролейном эфире. Петролейхроматографии на силикагеле с применый эфир отделяют и растворитель от- сс нением в качестве элюента смеси тригоняют, получают 64,9 ч . этил-4-оксохлорметан (метанол (90/10 по объему). -З-фенилметокси-1-пиперидинкарбоксиЧистые фракции собирают и элюент л а т а в виде остатка (промежуточное выпаривают. Остаток превращают в хлосоединение 4 ) , ристоводородную соль в 2-пропаноле. 1593569 Соль отфильтровывают и сушат, получают 5,27 ч . (75,6%) мойогидрата моногидр охл ори да TpaHC-N-ft-fAj'i-GHcCA-фт op Ьеіінл) бутилі -3~метокси-4-пиперидинил^-3,4,5~триметоксибензамида; т . п л . 135,1СТС (соединение I ) . По этому же способу с применением эквивалентных количеств соответствующих исходных веществ получены также 10 соединения, представленные в т а б л . 1 . II р и м е р 5 . К перемешиваемому раствору 22,5 ч . 4~амино-5-хлор-2-метоксибеизойной кислоты в 405 ч . трихлорметана добавляют по каплям после- «,довательно 11,8 ч . М,К-диэтилатанами*на в 13 ч . этилкарбонохлоридата при температуре ниже 10 Св Перемешивание продолжают в течение 45 мин при температуре ниже І0°С.Затем добавляют ^о по каплям раствор 19,15 ч . ц к г - э т и л -4~-амиио~3~метокси-1-пиперидипкарбокс ш п т а в 360 ч . трихлорметана при этой же температуре. По окончании перемешивание продолжают в течение 25 18 ч при комнатной температуре.Реакционную смесь промывают последовательно три раза водой, один раз 5%-ным р а с т вором едкого натра и еще два раза в о дой„ Органическую фазу сушат, фильт- зо руют и выпаривают,Остаток очищают методом хроматографии на. силикателе с применением в качестве элюента смеси трихлорметан/метанол (90/10 по объему) . Чистые фракции собирают н элюеит выпаривают, получают 29,3 ч . (80%) 35 цпс-этип-4~(амино-5-хлор-2-мегоксибензоиламино)-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (соединение 1 8 ) . 40 Вычислено, %: С 5 2 , 9 2 ; Н 6,27; 'N 10,89. Найдено, %: С Ъ2Я 7 1 ; Н 6,29; N 10,80„ Но этому же способу с применением 45 эквивалентных количеств соответствующих исходных веществ получены соединения з указанные в табл. 2. П р и м е р 6. В перемешиваемый 50 раствор 3,3 ч„ 4-амино-5-хлор-2-меток-' сибензойной кислоты в 27 ч . Ы,Ы~диметилформамида добавляют 4,12 ч„ N,N-Meтантетрабис(циклогексамина). Всю смесь перемешивают в течение 15 мин до тех гс пор, пока не получают вязкую смесь. Раствор 4,52 ч . цис-1-[3-(4-фторфенокси)-прогаілЗ-3-метокси- І -4-пиперидинаминй в 9 ч . Ы,П-диаметилформамида по к а п 8 лям добавляют при комнатной температ у р е . После завершения этой процедуры перемешивание продолжают в течение 65 ч . Реакционную смесь выпаривают. Остаток перемешивают в трихлорметане. Раствор промывают три р а з а водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке с использованием хроматографической колонны на силикаг е л е , применяя смесь трихлорметана и метанола ( 9 5 : 5 , объемы) в к а ч е с т в е элюента. Чистые фракции собирают, а элтоент выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из смеси ацетонитрил. и 2 , V -оксибиспропан при 0°С, в р е з у л ь т а т е чего получают 0,86 ч . (43%) моногидрата цис-4-амино-5-хлор-И-£1£3-(4-фторфенокси)пропилJ-3-метокси-4-гагаеридинил]-2-метоксибензамида; т . пл. 121,3°С (соединение 6 1 ) . Следуя той же процедуре и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают также следующие соединения: цис-4-aMHHo-N-f1-3-(4-фторфенокси) пропил 2-3-метокси-4-пиперидинил^-— -2-оксибензамид; т . п л . 121,3°С ( с о е динение 6 2 ) ; ц и с - 5 - 0 ,1-диметилэтил)-К-[ 1-[3-(4-фторфенокси)пропилJ-3-метокси-А-пиперидинш^-2-оксибензамид; -т.пл. 132,5°С (соединение 6 3 ) . Следуя процедурам из примара 5 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают: цис-4-aMHHo-N-f1- [3-(2-бром-4-фторфенокси) прогаш}-3-метокси-4-пиперидинил}-5-хлор-2-метоксибензамид; т . п л . 149,5°С (соединение 6 4 ) ; цис-3-(диметиламиио)^-С1-[3-(4-фторфенокси)пропил 1 -3-метокси-4-пи-1 перидинил]бенэамид; т . п л . 111,1 С (соединение 6 5 ) ; -З-метокги-4-пиперидинилj-2-метил-4-нитробензамид; т . п л . 114,6 С (соединение 6 6 ) ; цис-4-амино-5-хлор-ї¥- [1 - ( 2-окси- , этил)-3-метокси-4-пиперидинил J-2-меff токсибензамид; т . п л . 152,8 C (соединение 6 7 ) ; моногидрат цис-4-амино-5-хлор-Ы-£1-(2-пианоэтил)-3-метокси-4-пилеридинил j-2-метоксибензамида; т . п л . 104 С (соединение 6 8 ) ; цис-4-(диметиламино)-N-D-[3-(4-фторфенокси)пропил }-3-метокси-4-пи 10 1593569 перидинил^-2-метоксибензамид; т.пл. динилДбензамид; т.пл, 1 21,4 С (соеди154,3 С (соединение 69); » нение 84); цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-Мхлормоногидрат цис-4-амино-5'хлор-. -[3-метокси-1-[2- С[(пропиламино)кар- . -N-[1- (3-(3-фтор-4-оксифенокси)пробонил]амино7этил}-4-циперидинил]бенлилj-3-мeтoкcи-4-пипepидинилJ-2-мeтoкзамид; т.пл. 178,0°С (соединение 70); сибензамида; т.пл. 283,4°С (соединение 85); цис-4-£(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)аминоj-3-метокси-і-пиперидинцис-4-амино-5-хлор-Ы-[]1-(2-этокбутанамид; т.пл. 194,6°С (соединение cиэтил)~3-мeтoкcи-4-пипepидиіїилJ-2-мeтоксибензамид; т.пл. 132,5°С (соеди71); цис-4-амино-Ь-хлор-2-метокси-Кнение 86) ; -£3-мет окси-1-£2 [(метилсульфоиил)амицис-4-ачино-5-хлор-М-£1~С2-(4-фторно ]этил-4-пиперидинш17 бензамид; фенил) -2-оксиэтил }-3-метокси-4-пипечт.пл. 166,8°С (соединение 72) ; pидиннлJ--2-мeтoкcибeнзaмнд; т.пл. цис-4-амино-5-хлop-N-[1-(4-оксипен169,1 °С (соединение 87); тил)-3-метокси-4-пиперидннилJ-2-метокіщс-N-Сі~СЗ-(ацетііламиио) пропил Jсибензамид; т.пл. 155,1°С (соединение 73); -хлор-2-метоксибензамид; т . п л . цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-Ы-(3- 20 193,8°С (соединение 88); -метокси'1-пентил-4-пиперидинил)бенцис-4-амино-Г^-( 1-гексил-З-метокзамид; т.пл. 149,8°С (соединение 74); си-4-пиперидинил)-2-метоксибензамид (соединение 89); цис-4- С(4-амино-Ь-хлор-2-метоксибензоил)амино 7-3-метокси-К,Ы-дипроцис-4- [](4 пил-1-пилеридинбутанамид; т.пл. бензонл)амино3~ 25 156,2 С (соединение 75); -1-пиперидинбутанамид; т . п л . 119,4 С (соединение 90); цис-4- С(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино }~3-метокси-М,И-диметилполугидрат цис~4-f(4—амино—5—хлор— -1-пиперидинбутанамид; т.пл. 194,1°С -2-метоксибензоил)амино j-3-метокси(соединение 76); 30 -о^-фенил-N, N-дипропил-1 -пиперидинбутанамида; т.пл. 136,9° С (соединение полугидрат этил цие-4- [(4-амино-591); -хлор-2-метоксибензоил)амино ]-3-метокси-1-пиперидинбутаноата; т.лл. цис-4-N ^4-амино-5-хлорг2-метокси87,7°С (соединение 77); бензонл)аминоЗ-З-метокси-N-npопил-1цис-4-aMHHo-5-xnop-N- [1-(4-цикло-пиперидинбутанамид; т.пл. 174,6 С гексилбутил)-3-метокси-4-пипериди(соединение 92); нил]-2-метоксибензамид; т.пл. 107,0° С (1-метилэтил) циc-i^-([(4-a^шнo-5(соединение 78); -хлор-2-метоксибензоил) аминоj-3-мецнс-4-амино-5-хлор-Ы- [1-(4-циклотокси-1-пиперидикбутаноат; т.пл. гексил-4-оксобутил)-3-метокси-4-пипе107,3°С (соединение 93); 40 ридинил 3~2-метоксибензамид; т.пл. моногидрат цис-4-aMiiHO-5-xnop-N131,3*С (соединение 79); ~ С -(4,4-диэтоксибутил)-З-метокси-41 хлормоногидрат цис-4-aMHKO-N- [1 [2-пиперидинил]-2-метоксибензамида; т.пл. 89,1 °С (соединение 94); CH-4-nnnepHflHHHnj-5-хлор-2-метоксибен- ,с цис-4- [(4™амино-5-хлор-2~метоксизамида; т . п л . 262,6 С (соединение 80); беизоил)амино і-З-метоксн—И—фетш-1 — -пиперидинбутанамид; т.пл. 174,8 С (соединение 95); -фторфенил)-3~бутенил}-3-метокси-41щс~4~[(4-амино~5-хлор-2-метокси~ -пиперидинил}-2-метоксибензамид; бензоил)амино J-N-циклогекснл'т.пл. 202,4°С (соединение 81); 50 си^~метил-1 -пиперидинбутанамид; полугидрат цис-4-амино-5-хлор-?3т.пл. 172,1°С (соединение 96); -[1-Q2-(фор миламино)этил]-3-метокси-4-пиперидинил]-2-метоксибензамида;. т.пл, 166,8 в С (соединение 82); Си-4-пиперидига^л)бєнзаг-шд; т.пл. С цис-4-амино-5-хлор-Ы-(1-гексил-3- 55 95,2 С (соединение 97); цис-И-[1-[Ь,5-бис-(4-фторфеиил)пен•^іетокси-4-пипєридинші)-2-метоксибентил ]-3-метокси-4-пиперидинил J-2,5-дизамид; т.пл. 141,2°С,(соединение 83); этандиоат ( 1 : 1 ) ; цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-И-[3-метокси-1-(2-оксопентил)-4-пипери146,8°С (соединение 98); 1593569 12 - ' 100 мл ( 3 / , 5 С), и их насыщали газовой/ зоил)ачинг^этил-3-метокси-4-пиперисмесью, состоящей из 95% кислорода и динчл 3-5~хлор~2~метоксибензамид; 5% диоксида углерода. Сокращения измет . п л . 182,9°С (соединение 9 9 ) ; ряли изометрически. Чрезстенное в о з буждение применяли по всей длине полосибензоил)аминоJSTHH }-3-метокси-4-писы подвздошной кишки при помощи двух перцдииил ]~2~метоксибензами.д; т . п л . платиновых электродов (диаметром 19б,1°С (соединение 100); 0,5 мм), анод был пропущен через процнс-4-амино-5-хлор-2-метокси-Ысвет подвздошной кишки, катод был п о -£3-метокси-1~[2- [(З-(трифторметил) гружен в физиологический р а с т в о р . бензоил]амшк^этил]-4-пиперидинил] Ткань была возбуждена отдельными бензамид; т . ш ь 137,6 С (соединение прямоугольными раздражителями продол101); жительностью 1 мс и почти максимальной моногидрат цис-4-амиио-5-хлор-2~ме- 1 ^ интенсивности при частоте 6 в минуту, токси-Ы-[3-метокси-1-[4-оксо-4-(2,4, причем и з в е с т н о , что упомянутые р а з б-триметоксифенил)бутилJ-4-пиперидидражители выделяют ацетилхолин из шігі}бечэашща; т . п л . 137,3°С (соедичрезстенных нервных окончаний. нение 102) ; После периода стабилизации проданії (4-амино-520 жительностью 30 мин добавили к р а с т в о ~хдор-2~метоксибензоил)амино]этил_]-3py в ванне отдельную дозу испытуемого -метокси-4-пгіперидинилЗ-5-хпор-2-мевещества и -наблюдали за его действием токсибепзампд; т . п л . 239,5 б С (соединетечение 15 мин. Действие испытуемых в іме 103). веществ выражено в процентах от значеП р и м е р 7. В соответствии с 25 ний начального сокращения. приемами^ которые использовались в В таблс 3 и 4 показана минимальпримере 4,и используя эквивалентные ная эффективная і концентрация испытуколичества соответствующих исходных емого вещества, посредством которой материалов, получаот также цис-Ы-[1 достигнута значительная стимуляция вы'[3~(4-фторфєнокси)пропилЗ~3-мєтоксиЗО деления ацетйлхолина. Опыт В. Антагонизм к вызванной д о т . п л . 229,2°С (соединение 104), памином релаксации желудка. 11 р и м е р 8. Токсичность соедиЭксперименты проведены на желуднений. ках, взятых у голодавших морских свиИспользовали собак массой 25-33 к г , - нок. Пищевод, первые 10 см двенадцаСобакам вводили'соединения 6 1 , 7 6 , типерстной кишки, ствол блуждающего 77j87 s 91 и 92 при дозе 40 мг/кг живой нерва и ось брюшной полости с о т в е т массы и наблюдали собак. Ни в одном влениями желудка были удалены вместе случае летального исхода не наблюдас желудком. Содержимое желудка и к и л и . Следовательно, величина L D ^ B лю- 40 шечника было удалено путем многократбом случае выше чем 40 м г / к г . ного промывания. В ось брюшной полосСтимулирующее действие соединений ти была помещена полиэтиленовая канюобщей формулы (1) па подвижность жел я . После перевязки пищевода желудок лудочно-кишечной системы очевидно был наполнен 20 мл солевого раствора из данных, представленных в табл. 3 45 и подвешен в 200 мл насыщенного к и с - ' и 4, которые иллюстрируют усиление солородом (95% кислорода, 5% диоксида кращении подвздошной кишки морской / углерода) раствора Кребса-Хенселейта, свинки (опыт А), антагонизм к вызванподдерживаемого при 37°С. Стеклянная ной допамином релаксации (опыт В) и канюля была помещена в двенадцатиаптродуодеиальную подвижность у соба- 50 перстную кишку и соединена с ультразвуки (опыт C ) s вызванные предлагаемыми ковым устройством для установления соединениями. времени. Затем канюля'была соединена Опыт А. Усиление сокращений, вызсо склянкой с соляным раствором для пашгое чрезстенным стимулированием обеспечения постоянного гидростатиподвздошной кишки морской свинки. 55 ческого давления 6 см соляного р а с т На концевые отрезки подвздошной вора в желудке. Такая система позволякишки морской свинки были подвешены ет непрерывно регистрировать изменения вертикально с предварительной н а г р у з содержимого желудка. Опорожнение и з а 1_Р в тиродной бане емкостью полнение желудка соответствует сокра-ч 13 1593569 копировальной бумаге. Измерявшиеся па рдению и релаксации' соответственно стераметры: амплитуда *(сила) сокращения нок желудка. Допамин (50 кг) вводили в граммах как относительное количестчерез ось брюшной полости в объемах во полостных волн, распространявшихся 0,1-0,2 мл. в двенадцатиперстной кишке. ИспытуеИспытуемые вещества, исследуемые на мые лекарства вводили либо орально, антагонистическое действие, добавлялибо в плечевую вену. Реакцию на лели к раствору в ванне в 0,5 мл солянокарство наблюдали в течение по меньго раствора. шей мере 2 ч. В табл. 5 показана миВ табл. 3 и 4 показана минималь10 нимальная эффективная доза в мг/кг ная эффективная доза, посредством живой массы, при которой увеличиваеткоторой достигается антагонистическое ся и упорядочивается ритмическая акдействие. тивность желудка„ Опыт С. Антродуоденальная подвиж- • Ни в одном случае летального исхоность у находящейся в сознании собада не наблюдали. Следовательно, для ки. испытуемых соединений величина LD^-n Сконструированы и откалиброваны вне во всяком случае выше 40 мг/кг живой живого организма датчики силы. массы. Собакам породы ньюфаундленд масII Р и м е р 9. Активность соеди-* сой 25-33 кг были внедрены в асепти- 20 нений формулы (I) сравнивали с изческих условиях датчики силы. Датчивестными аналогами формулы, у котоки были вшиты в поперечном направлерых отсутствует замещенная окси-групнии к серозной стороне полости желудпа ка и двенадцатиперстной кишки (соответственно на 4 и 8 см от соединения же- 25 лудка с двенадцатиперстной кишкой). Выводные провода были выведены через подкожный туннель с левой реберной стороны живота через проколотую рану между лопатками. Перед каждым экспе- 30 Результаты приведены в табл.. 6. риментом соединитель был припаян к выРезультаты, представленные в водным проводам. Эксперименты были натабл. 6доказывают что предлагаемые чаты на стадии ginescence между пище'соединения значительно превосходят по варениями после периода голодания в активности известные соединения близтечение 18 ч. Воду давали по потребкой химической природы. И в опыте,А, ности. Во время экспериментов собаки 35 и в опыте В предлагаемые соединения лежали свободно в небольших тележках. проявляют- активность при гораздо более Двигательная антродуоденальная схема низких концентрациях, чем известные была усилена и записана самописцем на соединения. ORi H О и L-N N-C-Ar Т а б л и ц а 1 «2 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Ar R Соединение н н ЦИС транс цис транс СН : сн. цис ,сн2н (4-F-C 6 H + ) 2 .CH(CH z ) 5 (4-F-C ( H 4 ) 1 CH(CH 2 ) 3 ( 4 F C H ) C ( C ) (4-F-C 6 H 4 ) 2 CH(CH z ) 3 6 1 (4-F-C 6 H 4 ) 4 CH(CH 1 ) ( ) ( ) н н н н н сн си. сн; Н ' цис/транс изомер _ 4-F-C 6 H н н н н н н н її Основание/ /соль Основание Основание _ транс 4-NO 4-< C fr H s 3,4,5-(СН 3 О) э -С й Н а цис 3,4,5-(СН^)а-С£Нг НС1 Основание НС1 ПгО Т.пл.,°С 193 158,8 151,2 147,4 181,4 95,5 114,6 106,5 109,4 177 175,8 83,1 118,3 186,2 124,4 118,1 ы Т а и ц а N-C-Ar t L Соединение R 2 1 (4-F-C { H«)^-СН( ) -F-C CH 4 3 19 20 21 22' 23 24 25 26 ^ Ar f сн~ сн 3 н н сн, н сн, сн: н сн сн; н сн н н н н н н н н Изомеризм 6 5 2-СНэ0,4-1 2-Cl,4-NO 1 -C 6 H 3 2-СН30,4-NH 2,5-CN-CQH 2-Cl,4-NO 2 -C t H 3 2-СН 3 0, 4-NHг, 5-СІ-С^Н^ 2-CH 3 0,4-NH 2 -C 6 H 3 2-СН 3 0,5-С1-С 6 Н 3 2-CH 3 0,4-NH(CH 3 ),5-Cl транс цис цис транс транс транс 2-CH 3 0,4-NH(CH 3 ),5-Cl С6Нг 2-СН 3 0 , 4 - Ш г , 5-С1-С6Н^ цис с6н2 2-СН3Q,4-NH^,5-С1-С^Hz 2-CH 3 0,4-NH(CH 3 ),6-Cl CfHx 2-СН 3 0,4-Ш(СН а ),6-С1 2-ОСН39^-ИП19S-Cl-C^H^ 2-OCK 3 ,4-NH v 5-Cl-C t H. ; 2-0CH 3 , 4-NH 4 , 2-OCHitUimit Основание/соль 5 ЦИС цис 7 Т.пл.,°С 8 (C00H)2 H, HC1 • H20 Основание Основание (СООН)2 Основание НС1 Основание 164,9 227,2 131,1 170,8 74,5 196,8 201,2 Основание 164,5 1/2 Н-0 103,1 Ш8,9 цис цис транс _ Основание 4° 162,1 159,9 транс цис транс Основание НгО НС1-ЧгО 125,4 119,5 181,5 цис Основание 214,1 •о U" 00 177,3 Продолжеаие табл. 2 8 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 (CH3)iCH сн 3 н н н н сн 3 н н н н сн 3 С*Н5СН2 С2Н£г-ОС(0) 4-F-C 6 H + -0-(CH 2 )3 (4,5,Ь,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил)СН 2 / ч-с *-і *т / ^ / лч » сан5-о-со 60 C,H C -0-CO сн з сн сн 3 \ 4-F-C 6 H 4 .-0-(CH 1 ) 3 59 C 2 Hj. сн 3 сн 3 сн 3 сн 3 сн 3 сн 3 (сн 2 ) 2 сн 3 сн, н н н н н н н н н н н н сн н н н н и н н н н -н н н 2-ОСН3, 4-NH 2 , 5-С1-С с Н г 1і Ми СП П U 2«-Пси UL.n • , J Цис Основание — " И п л b U ^ U/ Г Х 4-CN-C^H,, 2-ОСН3, 4 - Ш 2 , 5-С1-С£ 2-СН 3 С00-С 6 Н 4 2-CH 3 0,4-NH^, 5-С1-( 2 - . РХХ С\ Л—МТТ R — P T —О ЦИС транс ЦИС _ п U (С00Н) 2 Н 2 0 Основание транс — п — — 2-CH 3 0,4-NH 2 ,5-CN-C 6 H 2 2-СН30,4-Ш2, 2-CH 3 0,4-NH a , 2-СН3О,4-ОН, 2-CH 3 0,4-NH 2 , 5-Бг-С с Н 2 5-CN-C 6 H z 5-Cl-CgH 2 5-С1-С б Н 2 ЦИС _ ч _ _ — и — Ъ' tf Основание Основание Основание _ и _ транс ЦИС _ II — _ 5~CH дЭ—С/Н 154,8 171,7 225,4 232,1 Остаток 188,3 210,1 190,1 184,2 137,7 ЦИС 2-СН30,4-CH 3 C0,5-CH 3 S0 151,1 198,2 » 221,1 105,1 208,3 123,2 129,6 125,0 91,4 108,2 228,6 Основание 171,4-179,3 Основание 128,7-137,9 ш чо Ul СП (ч> о L Соединение Т а б л и ц а N-C-Ar і Аг Основание/ Опыт А, Изоминимальмеризм) /соль Опыт В, минимальная эффек- ная эффективная к о н - тивная к о н центрация, центрация , мг/л мг/л Основание 0,01 0,04 2,5 2,5 2,5 н' сн; н н н 2 CH s O, СН; н 2 СН. н 2 CH 3 0,4-NH^,5-Cl-C^H 2 0,16 2,5 . СН. н н 2 -СН 3 О, 4 0,01 0,16 2,5 СН, н • 4-NHlf5-Cl-C4H4 СН 3 О,4^Н г ,5-С1-С* 6 Н г 2 2 CH30,4-NH1,5-Cl-CiH1 3 сНзО^-тї^Б-сі-с н^ цис цис цис Ы Ln 0,00063 цис 2 -СНзО,4-Ш(СН3), 5-СІ-С^транс Основание Ln 29 28 27 3-CH 3 O-C 6 H 4 -CH t 23 (4-F-C 4 H 4 ) 2 CH-(CH 2 ) 3 61 С/Hг~СН я I 1 сн а сн: н 3 . н н н сн, н сн 3 н л} ' 2-СН 3 0 ,4-NH,,5-CL-C^H t 2-СН 3 0 ,4-RH t ,5-tCl-C < H і 2-СН 3 0 ,4-NH(CH 5 ), 5-С1-С 2-СН 3 0 ,4-NH 3 , 5-С1-С 2-СН 3 0 ,4-NH 3 , 5-С1-С цис M HjO 1/2 H^O