Спосіб одержання z-2-аціламіно-3-монозаміщених пропеноатів

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Z-2-АЦИЛАМИНО-3-МОНОЗАМЕШЕННЫХ ПР0ПЕНОАТ0В общей формулы / N где R, - водородj - циклопропан, замещенный низшим алкилом; - низший алкил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что хлорангидрид кислоты общей формулы О . п 2~~ С Сі подвергают взаимодействию со сложным трет-бутиловым эфиром & -аминокисло- • ты Н О где R, и R 3 имеют указанные значения, 8 в присутствии основания с последующими окислительным добавлением метоксида натрия и обработкой образующегося промежуточного .соединения безводной хлористоводородной кислотой. Приоритет по пвизнакам: 24.07.78 при R перемешиваемому на ледяной бане под осушающей трубкой, по каплям (в т е ч е где R, - водородj \ 10 ние 75 мин) добавляют раствор R . — циклопропан, замещенный 6,39 г (48 ммоль) 2,2-диметилциклонизшим алкилом; пропанкарбонштхлоргща в 50 мл R* - низший алкил, СН 2 С? 2 . Осаждение Et^NHCJ происхокоторые избирательно ингибирутст медит в процессе добавления реактантаболизм дипептидази. 15 т а , особенно ближе к концу. По мере Цель изобретения - получение новых плавления льда смесь нагревают до производных Z~2-au,i-maMHiio-~3~MOHO3aMeкомнатной температуры. Через 1 6 ч щеиных пропеноатов, являющихся ингисмесь встряхивают 200 мл 0,5 и. биторами дипептидазы. Н Б- CH2Ct?2, фракцию промывают доС П р и м е р 1. 2-(2,2-Диметил20 полнителыга 200 мл 0,5 н.НСР, затем циклопропанкар боксамидо)~2-гексано2-200 мл 0,5 и. NaOH, и окончательвая кислота. но - 200 мл ПгО>СЕ2С?г. Фракцию осуСтадия А: трет-бутиловый сложный шают MgSOj) обрабатывают активироэфир DZ-норлейцина. ванным углем и отфильтровывают через К суспензии 9,82 г (75 ммоль) 25 делит. Фильтрат концентрируют на р о DZ-норлейцииа в 80 мл диоксаиа, потационном испарителе (окончательно мещенной в 500 мл автоклав, охлажпод высоким вакуумом). Выход конечденной на ледяной бане, медленно (с ного продукта, представляющего собой перемешиванием) добавляют 8 мл консветло-оранжевое маслянистое вещестцентрированной H 2 S0.|. Охлаждая полуво, составляет 11,93 г (88%), ТСХ ченную смесь на ледяной бане, добав- 30 (2:1 гексан - Et OAc) показывает одляют 80 мл жидкого изобутилена* Смено пятно. ЯМР- и ИК-спектры соотси дают возможность нагреться до ветствуют соединению заданной струккомнатной температуры и перемешиватуры. После вызревания в течение неют ее под автогенным давлением прискольких дней неиспользованную часть 35 этого продукта кристаллизуют, мерно в течение 23 ч . После т о г о , как основную часть изобутилена выт . п л . 52 - 65°С. пускают из автоклава, слегка мутный Стадия В: трет-бутил 2~(2,2-дираствор охлаждают на ледяной бане, метилциклопропанкарбоксамидо)~2-меа затем добавляют к охлажденной сметоксигексаноат. 40 си 400 мл 1 н. NaOH и 500 мл E t 2 0 . К раствору 6,37 г (22,5 ммоль) После встряхивания в отдельной в о трет-бутилового сложного эфира N-(2, ронке происходит разделение слоев, -водную фракцию промывают дополни-норлейцина в 35 мл E t a 0 , перемешительными 100 мл ЕЦ О . Раствор ваемому при комнатной температуре 45 встряхивают с 150 мл 0 э 5 н . ЕСЇ. под атмосферой азота при отсутствии Кислую водную фракцию обрабатывают света, добавляют 2,69 мл (2,45 г, 2,5 н . NaOH до достижения сильно ще22,5 ммоль) трет-бутилі гипохлорита. лочной реакции, а затем встряхивают Через )5 мин добавляют раствор метс 250 мл E t 2 0 , раствор осушают , оксида натрия, полученный растворе50 нием 0,52 г (22,6 ммоль) натрия в (MgS0 4 ), отфильтровывают и концентрируют на ротационном испарителе. 35 мл МеОН. Перемешивание продолжаПосле продолжительного вакуумирова- . ют при комнатной температуре под ния под высоким вакуумом на паровой атмосферой а з о т а , при отсутствии бане получают прозрачный бесцветный с в е т а . Через 16,5 ч выпавший в о с а маслянистый ггродукт в количестве 55 док хлористый натрий отфильтровыва9,04 г (65%). ЯМР-спектр показывает ют. Фильтрат разбавляют. Et 2 O и п о с наличие следов диоксана. ТСХ ( 9 : 1 ледовательно промывают 3-50 мл CHCfj-MeOH) показывает одно пятно. , 0 , 5 H.HCt, 50 мл насыщенного Na2COj Изобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы 213983 и 2•50 мл воды. Et^O-фазу осушают над MgS0 4 и отфильтровывают. Фильтрат выпаривают на ротационном испарителе . Бледное, золотисто-желтое масло (6,45 г) подвергают препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, в результате чего отделяют и выделяют два диастереомет ра по 273 и 496 мг - грет-бутил 2-(2,2-диметшщиклопроланкарбоксамидо)-2-метоксигексаноата (соответствующие т.пл. 114-118 и 124-125,5°С), а также 1,97 г самостоятельного изомера г-]грет~бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо£]-2-гексдиоата (бесцветное масло). Стадия Г: 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-гексеновая кислота. Раствор 0,84 г (3,0 ммоль)трет-бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбоксамидо)-2-гексеиоата в 10 мл Et 2 0, насыщенный безводным НС1, выдерживают при комнатной температуре под осушительной трубкой. Через 17 ч раствор выпаривают и оставшуюся массу растворяют в 10 мл насыщенного NaHCO?. Этот раствор промывают дополнительными 15 мл 0,5 и.ИСЇу затем ,высушивают (MgSO 4 ), отфильтровывают и выпаривают, в результате чего получают вязкое масло, которое перекристаллизовывают из толуола. Выход белых кристаллов составляет 0,32 г (47%). Т.пл. 1 1 9 ~ Ш ° С , ТЄХ (4:1 толуол - АсОН) показывает одно пятно. ЯМР-слектр подтверждает образование практически чистого Z-изомера (при и соон Ингибитор дипептидазы F [ I I 4 обработке аддукта метанола грет-бутил 2-(2,2-диметилциклопропанкарбокс' амидо)-2-метоксигексеноата безводным НС1? в среде Et 2 O в аналогичных .усло5 виях образуется тот же продукт). Ю 15 2о 25 30 35 П р и м е р 2 (иллюстрирует активность) . . Результаты опыта in vitro. Используют 1 мл системы 50 juM "МОПС" буффера, рН 7,1. К нему добавляют 5 г свиного почечного фермента и такое количество исследуемого соединения, что его конечная концеитрация составляет 0,1 мМ. После 5 мин термостатирования при 37 С добавляют такое количество ГДФ(глицилдегидрофенилаланин), что конечная концентрация его составляет 0,05 мМ, Систему вновь термостатируют при 37 С в течение 10 мин. Гидролиз ГДФ определяют по изменению ее оптической плотности во времени при 275 нм. Ингибирование фермента определяют при сравнении с результатами контрольного опыта, проводимого при отсутствии ингибитора, и выражают в процентах ингибирования, К; представляет собой величину, показывающую концентрацию ингибитора, необходимую для достижения 50% ингибирования фермента. Это расчетная величина, получаемая в результате нескольких проб, проводимых так, как описано выше, при концентрациях, приводящих к ингибированию ниже или выше точки 50% ингибирования. Получен,ные результаты представлены в таблиІЦЄ. Иигибирование при к,. R2 сн 2 сн э 98 0,18 2 сн 3 98 0,89 2а сн э 100 0,12 сн а 19,8 1213983 Продолжение таблицы Ингибитор дипептидазы Ингибирование при 4 10" М,% Н СООН сн 3 4 у 0,54 0,86 96 и6 95 3 98 о, 18 98 о, 11 97 0,23 100 0,11 100 10 СН (пример 0,45 98 СНІСВДг 1,7 98 (снэ)гсн 92 100 снэ сн 0,17 • О 11 СН. 12 СН 5 (СН 2 ), 13 Редактор Е.Папп Составитель Н.Анищекко Техред А.Ач КорректорМ.Максимишинец ,3аказ 789/63 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ПІЩ "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4