Тверда нешипуча дозована форма ібупрофену, інгредієнт, який поліпшує здатність її до пресування, та спосіб одержання

1 Твердая нешипучая прессованная дозированная форма, включающая рацемический ибупрофеновый лекарственный ингредиент и носитель, содержащий прессуемый наполнитель в сочетании с дезинтегрирующим компонентом, в которой ибупрофеновый лекарственный ингредиент составляет 35% мае и более от дозированной формы, отличающийся тем, что носитель включает карбонат или бикарбонат щелочного металла в таком количестве, что дозированная форма имеет прочность на разрушение в пределах 2,956,80т (6,5-15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 мин , при условии, что ибупрофеновый лекарственный ингредиент не содержит кальциевой соли ибупрофена в сочетании с солью щелочного металла карбонат или бикарбонат натрия в массовом отношении к ибупрофеновому лекарственному ингредиенту в пределах 1 2-1 10 8 Дозированная форма по любому из пунктов 17, отличающаяся тем, что прессуемый наполнитель включает одно или несколько веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза и маннит 9 Дозированная форма по любому из пунктов 1-8, отличающаяся тем, что дезинтегрирующий компонент включает одно из таких веществ, как натрий кроскармелоза и натрий крахмалгликолат 10 Дозированная форма по любому из пунктов 19 в форме прессованных таблеток 11 Применение карбоната или бикарбоната щелочного металла в качестве ингредиента, улучшающего прессуемость композиции, в носителе, включающем прессуемый наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, причем указанный носитель пригоден для смешения с рацемическим ибупрофеновым лекарственным ингредиентом по существу в сухих условиях и затем для прессования в твердую нешипучую дозированную форму, содержание ибупрофенового лекарственного ингредиента в которой составляет 35% мае и более от массы дозированной формы, причем дозированная форма имеет прочность на разрушение в пределах 2,95-6,80 т (6,6-15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 мин 2 Дозированная форма по пункту 1, отличающаяся тем, что ибупрофеновый лекарственный ингредиент представляет собой соль ибупрофена 3 Дозированная форма по пункту 2, отличающаяся тем, что ибупрофеновый лекарственный ингредиент представляет собой натриевую соль рацемата ибупрофена 4 Дозированная форма по любому из пунктов 13, включающая наполнитель и дискретный дезинтегрирующий компонент 5 Дозированная форма по любому из пунктов 14, содержащая 5-15% мае карбоната или бикарбоната щелочного металла 6 Дозированная форма по любому из пунктов 15, отличающаяся тем, что карбонат или бикарбонат щелочного металла представляет собой карбонат натрия или бикарбонат натрия 7 Дозированная форма по пункту 6, включающая 12 Применение по пункту 11, отличающееся тем, что ибупрофеновый лекарственный ингредиент представляет собой натриевую соль 13 Применение по любому из пунктов 11 и 12, отличающееся тем, что носитель обладает способностью к прямому прессованию в таблетку с ибупрофеновым лекарственным ингредиентом 14 Применение по любому из пунктов 11 - 13, отличающееся тем, что твердая дозированная форма включает натриевую соль ибупрофена вместе с носителем, содержащим микрокристаллическую целлюлозу и карбонат или бикарбонат натрия 15 Применение по любому из пунктов 11 - 14, отличающееся тем, что носитель включает 4560% микрокристаллической целлюлозы, 2-10% натрия кроскармелозы, 2-20% карбоната или бикарбоната натрия О ю ю 55407 16 Способ получения нешипучей твердой дозированной формы, включающей рацемический ибупрофеновый лекарственный ингредиент в количестве 35% мае или более от дозированной формы и носитель, содержащий прессуемый наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, отличающийся тем, что осуществляют объединение носителя, включающего карбонат или бикарбонат щелочного металла, с ибупрофеновым лекарственным ингредиентом с получением гомогенной твердой смеси в по существу сухом состоянии произвольно с другими таблетирующими веществами и прессуют смесь в одну или несколько твердых дозированных форм, имеющих прочность на разрушение в пределах 2,95-6,80 т (6,6-15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 минут 17 Способ по пункту 16, отличающийся тем, что ибупрофеновый лекарственный ингредиент пред Настоящее изобретение относится к нешипучей прессованной твердой дозированной форме, предназначенной для орального применения, способу приготовления такой дозированной формы и ее терапевтическому применению Ибупрофен (Ibuprofenum), а именно, 2-(4изобутилфенил)пропионовая кислота, представляет собой хорошо известный лекарственный препарат, обладающий анальгетической, противовоспалительной и жаропонижающей активностью В продажу обычно поступает в виде рацемата (равные количества энантиомеров S(+)ибупрофена и Р(-)-ибупрофена) Также может применяться в виде любого очищенного энантиомера, особенно в форме 3(+)-ибупрофена, который, как известно, является активной формой рацемата ибупрофена Ибупрофен также используется в виде соли, например, натриевой соли ибупрофена В Великобритании Ибупрофен применяется как рецептурное средство (например, Brufen (RTM)), преимущественно при лечении болезненных и воспалительных нарушений, включая ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, послеоперационные и постродовые боли и травматические повреждения мягких тканей, обычно в суточных дозировках до 3200мг Ибупрофен в Великобритании используется также как безрецептурное средство (например, Nurofen (RTM)), главным образом при лечении симптомов боли и лихорадки, включая головную боль, мигрень, ревматическую боль, мышечную боль, радикулит, невралгию, дисменоррею, зубную боль, простуд и грипп, обычно в суточных дозировках вплоть до 1200мг Разовая доза ибупрофена или его производного обычно эквивалентна 200мг, 400мг, 600мг или 800мг рацемического ибупрофена Основной проблемой в связи с указанными выше заболеваниями является улучшение начального действия ибупрофена, особенно при лечении боли Можно думать, что быстрая дезинтеграция лекарственной формы обеспечивает ставляет собой соль рацемического ибупрофена 18 Способ по любому из пунктов 16 и 17, отличающийся тем, что носитель включает инертный разбавитель 19 Способ по любому из пунктов 16 -18, отличающийся тем, что дозированную форму получают прямым прессованием порошковой смеси ингредиентов и не осуществляют какой-либо стадии предварительного гранулирования 20 Способ по любому из пунктов 16 -19, отличающийся тем, что соотношение карбоната или бикарбоната щелочного металла и прессуемого наполнителя составляет 2 1 -1 10 мае частей 21 Способ по любому из пунктов 16 -20, отличающийся тем, что соотношение ибупрофенового лекарственного ингредиента и носителя составляет 2 1-1 2 мае частей и носитель содержит 5-20% мае карбоната или бикарбоната натрия быстрое поступление лекарства в тело пациента, приводя к более быстрому началу терапевтического действия по сравнению со стандартной формой выпуска Соответственно, желательно готовить твердые формы выпуска с дозированным содержанием для орального применения, которые могут быстро дезинтегрироваться в желудочнокишечном тракте Также предпочтительно, чтобы дозированную форму получали путем прессования на стандартных таблетирующих машинах с предшествующими таблетированию произвольно стадиями гранулирования и сушки Однако, возникает ряд проблем, связанных с обеспечением быстрого распада твердой дозированной формы, содержащей препарат ибупрофен Одна из таких проблем заключается в том, что для достижения терапевтической дозы твердые составы обычно включают высокую дозу лекарства, например, 200 - 800мг ибупрофена, которая тем самым составляет значительную долю дозированной формы, то есть более 35% масс Таким образом, существует проблема не только включения препарата ибупрофен вместе с наполнителями, используемыми для приготовления таблетированной дозированной формы и обеспечивающих быструю дезинтеграцию, но также приготовления таблеток, которые и не слишком большие по размерам для приема внутрь, и могут быть произведены в соответствии со стандартными способами Кроме того, твердые дозированные формы должны обладать достаточной прочностью, чтобы противостоять жестким воздействиям в процессе производства, например, на стадии покрытия оболочкой в перфорированном вращающемся барабане и при упаковке и т д , а также должны обладать подходящими показателями, характеризующими процесс дезинтеграции, чтобы обеспечить быстрое выделение лекарства из формы выпуска Также предпочтительно, чтобы при прессовании состава, включающего смесь требуемых компонентов, не происходило его прилипание к пуансонам таблетирующей машины 55407 Ранее было установлено, что незначительное повышение давления прессования с целью улучшения прочностных показателей вызывает значительное увеличение длительности дезинтеграции получаемых таблеток Таким образом, при прессовании компонентов, используя стандартные давления сжатия таблетирующей машины, трудно обеспечить подходящее время дезинтегрирования таблеток и сохранить приемлемые размеры таблеток достаточной прочности Немецкая патентная заявка №3922441 А относится к поиску улучшения показателей таблетирования ибупрофеновых составов и в ней раскрывается, что указанное улучшение может быть достигнуто путем полного или частичного превращения ибупрофена в соль кальция и использования ее для таблетирования Утверждается, что составы могут по усмотрению содержать ибупрофен, 3(+)-ибупрофен или их аммониевые, натриевые или калиевые соли В таблетки могут включаться соль кальция и произвольные другие активные формы ибупрофена как отдельно получаемые соединения, или соли могут получаться m situ в ходе приготовления таблеток по реакции между ибупрофеном (кислотным лекарством) с раствором или суспензией реагента, содержащего один или несколько соединений, таких как СаО, Са(ОН)2, СаСОз, NaOH, КОН, NH4OH, Na2CO3, NaHCO3, К2СО3, КНСО3, (NH4)2CO3, NH4HCO3, (в количестве 25% - 110% от эквивалентного количества ибупрофена) Получаемую смесь затем гранулируют, если необходимо, сушат и затем таблетируют после произвольного включения других наполнителей В описании сообщается, что в зависимости от соотношения других солей, используемых вместе с солью кальция, соли аммония и щелочных металлов улучшают растворимость составов, содержащих соли кальция, и таким образом осуществляют контроль за биодоступностью, а также увеличивают гигроскопичность и липкость Обе эти характеристки являются нежелательными с точки зрения оптимального таблетирования Нами установлено, что путем включения в состав для прессования карбоната или бикарбоната щелочного металла можно производить твердые дозированные формы лекарственного ибупрофена приемлемых размеров с коротким временем дезинтеграции и удовлетворительной прочности В основу настоящего изобретения положен установленный факт, что добавка карбоната или бикарбоната щелочного металла увеличивает прессуемость состава, содержащего сжимающийся наполнитель в смеси с дезинтегрирующим компонентом, который обеспечивает приготовление твердой дозированной формы, обладающей ценными показателями твердости и дезинтегрируемости Раскрытие в Немецкой патентной заявке №3922441А составов, включающих соль кальция произвольно вместе с натриевой или калиевой солью ибупрофена, приготовленной ин-ситу в присутствии жидкости при получении таблеток, не входит в объем притязаний по настоящему изобретению Соответственно, настоящим изобретением предлагается твердая нешипучая прессованная дозированная форма, содержащая ибупрофеновый лекарственный ингредиент и носитель, включающий прессуемый наполнитель вместе с дезинтегрирующим компонентом, в которой ибупрофеновый лекарственный ингредиент присутствует в количестве 35% масс, или более от массы дозированной формы, отличающаяся тем, что носитель включает карбонат или бикарбонат щелочного металла в количестве, при котором дозированная форма имеет прочность на разрушение в пределах 2,95 - 6,80т (6,5-15Кр) и период дезинтеграции менее 10 минут, при условии что ибупрофеновый лекарственный ингредиент не содержит кальциевой соли ибупрофена в смеси с солью щелочного металла ибупрофена Выражение «ибупрофеновый лекарственный ингредиент» включает ибупрофен, его S(+) и R(-)энантиомеры и их смеси, соли, гидраты и другие производные Прочность на разрушение служит мерой твердости прессованной дозированной формы Оно означает давление, которое требуется для разрушения таблетки Прочность на разрушение твердой дозированной формы может измеряться на любой машине, предназначенной для проведения указанных испытании, то есть путем продавливания дозированной формы выпуска между двумя кулачками и измерение усилия, требуемого для разлома таблетки по диаметру Приемлемыми измерителями прочности на раздавливание являются ручные и автоматические приборы, поставляемые компаниями Монсанто, Эрвека и Шлойнигер Период дезинтеграции означает временной интервал, в течение которого происходит дезинтеграция таблетки в водной среде при проведении испытании по методике, определенной в Европейской Фармакопее 1986 Ссылка V 5 1 1 (в редакции 1995г) Карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов обычно не применяются в качестве прессуемых материалов Никто не мог ожидать, что частичная замена в составе прессуемого компонента наполнителя на практически непрессующиеся карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов позволяет получить твердую дозированную форму выпуска, обладающую как хорошей прочностью на разрушение, так и хорошими дезинтегрирующими свойствами Также установлено, что другие растворимые материалы, такие как лактоза, сахароза, маннит, цитрат натрия и хлорид натрия, не обеспечивают получение таблеток, сочетающих удовлетворительные показатели прессуемости, прочности на разрушение с показателями дезинтеграции и приемлемыми размерами, как это достигается при применении карбонатов и бикарбонатов щелочных металлов в дозированной форме по настоящему изобретению Карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов являются растворимыми веществами, и ранее были предложены в качестве компонентов шипучих таблеток, например, для реакции с кислым компонентом шипучей пары (см например, WO 94/10994) или для предотвращения начала шипучей реакции, например, при хранении Шипучие таблетки распадаются благодаря реакции между кислотой и основанием, особенно в присутствии 55407 воды, приводящей к образованию углекислого газа Система дезинтеграции нешипучих дозированных форм по настоящему изобретению, которая предназначена для приема внутрь и для которой шипучая реакция нежелательна, отличается от шипучих систем Настоящая дозированная форма не содержит какого-либо растворимого кислотного компонента, с которым карбонат или бикарбонат щелочного металла может реагировать по шипучей реакции Также известно использование бикарбоната натрия в качестве кислотного нейтрализатора, и он ранее применялся вместе с ибупрофеном в таблетированной форме для означенной цели, например, в Японской Патентной Заявке №631986А Однако, в данной ссылке не раскрывается включение ибупрофена и бикарбоната натрия в таблетку с прессуемым компонентом наполнителя в смеси с дезинтегрирующим компонентом или получение твердых дозированных форм, обладающих прочностью на разрушение и дезинтегрирующими свойствами, которые являются характеристиками настоящего изобретения Также известно использование бикарбоната натрия в водорастворимом составе, из которого может быть приготовлен жидкий продукт приемлемого вкуса, включающем ибупрофен (33-46% масс), L-аргинин (34-51%) и бикарбонат натрия (9 - 29%) (патент США № 4834966) Однако, в этом источнике не раскрываются другие ингредиенты формулы, обеспечивающие достижение показателей прочности на разрушение и дезинтеграции по настоящему изобретению Патент США № 4873231 относится к уменьшению токсичности ибупрофеновой соли путем объединения соли с 1-5 молярными избытками бикарбоната или карбоната Пример 13 раскрывает прессование натрий ибупрофена в таблетки с одним эквивалентом бикарбоната натрия или калия при дозировке 200 или 400мг ибупрофена В ссылке не раскрываются дополнительные детали формы выпуска и, следовательно, нет возможности извлечь информацию, касающуюся получения дозированной твердой формы, имеющей показатели прочности на разрушение и дезинтеграцию, которые являются характерными для настоящего изобретения В Европейской Патентной Заявке №418043А раскрывается, что хотя для подавления вкусовых качеств растворимой в воде соли ибупрофена в растворе могут применяться такие соединения, как бикарбонаты щелочных металлов, двузамещенные фосфаты щелочных металлов и трехосновные цитраты щелочных металлов, другие соединения, в том числе карбонаты щелочных металлов, не могут применяться, поскольку в эффективных для изменения вкусовых свойств количествах получаемые водные растворы имеют неприемлемо высокий рН для орального приема внутрь Составы, используемые в ней, обычно находятся в форме свободно текущего порошка, помещенного в пакетики единичной дозы Однако, также указывается, что состав может быть в любой другой форме, например, в виде водорастворимых таблеток, пригодных для растворения в 8 воде, которые могут содержать небольшое количество шипучей пары для диспергирования таблетки после добавлении к воде Однако, в заявке не раскрывается нешипучая твердая форма выпуска, обладающая прочностью на разрушение и эффективностью дезинтеграции по настоящему изобретению Настоящее изобретение открывает возможность приготовления ибупрофенового лекарственного препарата в твердой дозированной форме, используя в качестве носителя вещество, общее для всех ибупрофеновых препаратов В силу различий в свойствах разных ибупрофеновых препаратов, например, точек плавления, кристаллических форм, размеров частиц, пределов текучести и т д , трудно подобрать единый носитель, который позволял бы получать твердые дозированные формы из всех форм ибупрофена прессованием Соответственно, там где известные технические решения, в частности, касаются характеристик формул выпуска, требуемых для дозированных форм ибупрофена, и (или) относятся к прессованию в твердые дозированные формы, во многих случаях изобретение конкретно относится или к ибупрофену, или к соли ибупрофена Например, Европейская заявка на патент 298666А, WO 90/08542, WO 89/02266 и патент США №4609675, все они относятся к непосредственно прессуемым рецептурам, содержащим ибупрофен в качестве активного ингредиента, но не распространяются на его соли Так, существенно важно, что дозированная форма по настоящему изобретению может включать как ибупрофен, так и его соль, предпочтительно натриевую соль, когда получение дозированной формы особенно затруднено Карбонат или бикарбонат щелочного металла усиливают прессуемость прессуемого наполнителя в сочетании с ибупрофеновым лекарственным ингредиентом Так, применение карбоната или бикарбоната щелочного металла позволяет уменьшить количество сжимаемого наполнителя, что обычно требуется для достижения удовлетворительной сжимаемости составов Это является преимуществом, так как ибупрофеновые лекарственные ингредиенты обычно принимают в больших дозах Поэтому, уменьшение количества наполнителей рассматривается как достижение, так как позволяет получать дозированные формы приемлемых размеров В соответствии с настоящим изобретением суммарное количество используемого прессуемого наполнителя и карбоната или бикарбоната щелочного металла меньше, чем количество прессуемого компонента наполнителя в сочетании с дезинтегрирующим компонентом, который необходим в отсутствии карбоната или бикарбоната щелочного металла, для получения дозированной формы с приемлемыми показателями твердости и характеристиками дезинтеграции Твердые дозированные формы выпуска по настоящему изобретению пригодны для прямого введения больному и для достижения желаемого терапевтического эффекта Они не требуют предварительного растворения или диспергирования в воде до приема Более того, прессованные дози 55407 рованные формы по настоящему изобретению не нуждаются в дополнительной обработке после прессования состава из смеси компонентов для получения твердой дозированной формы Молекула ибупрофена существует в двух энантиомерных формах, и используемый в описании термин «ибупрофеновое лекарственное средство» охватывает индивидуальные энантиомеры, особенно S(+)- ибупрофен, и их смеси в любой пропорции, втом числе 1 1, которая представляет собой рацемат ибупрофена Ибупрофеновый лекарственный ингредиент также может присутствовать в виде любой соли или иного производного ибупрофена или его энантиомеров При необходимости, ибупрофеновый лекарственный ингредиент может включать одно или несколько ибупрофеновых активных компонентов, таких как рацемический ибупрофен и S(+)- ибупрофен, в определенных сочетаниях Однако, авторы изобретения считают предпочтительным применение ибупрофенового лекарственного средства в виде индивидуального ибупрофенового активного ингредиента Ибупрофеновое лекарственное средство также может находиться в разной степени гидратации Настоящее изобретение применимо как к безводной, так и к гидратным формам, например, моногидрату или дигидрату Обычно используются наиболее стабильные безводная или гидратированная форма Предпочтительно, ибупрофеновый активный компонент находится в форме соли рацемического или 3(+)-ибупрофена Примерами могут служить соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия, ибупрофена, соли щелочноземельных металлов, например, кальциевые или магниевые соли ибупрофена, соли металлов, например, алюминиевая соль ибупрофена, соли аминокислот, например, соли лизина или аргинина и ибупрофена, или соли аминов, например, меглуминовая соль ибупрофена Предпочтительно, ибупрофеновый препарат включает единственную соль, выбираемую из числа солей щелочных металлов, солей аминокислот и аминосолей Наилучшие результаты достигаются в соответствии с настоящим изобретением при применении растворимых солей ибупрофена, например, солей щелочных металлов, таких как натрий и калий, так как эти соединения слабо прессуются Также представляется затруднительным осуществлять предварительное гранулирование натриевой соли с другим инертным наполнителем перед прессованием в таблетированную форму Обычно для получения удовлетворительных таблеток вначале требуется провести стадию обработки, такую как измельчение В соответствии с настоящим изобретением, однако, не требуется никакой предварительной обработки натриевой соли Также, дополнительным преимуществом изобретения является использование ибупрофена натрия из заводского процесса производства при приготовлении сырья Эти растворимые соли ибупрофена также обладают тем преимуществом, что в силу большей растворимости в водной среде при их выделении из состава улучшается абсорбция, тем самым вызывая улучшение начала действия по сравнению с существенно нерастворимыми формами 10 ибупрофена Особо предпочтительна натриевая соль ибупрофена, еще более предпочтительны соли натрия рацемического ибупрофена Установлено, что дигидрат соли натрия рацемического ибупрофена является особенно стабильным гидратом, и соответственно, предпочтительнее использовать дигидрат соли натрия в прессованной дозированной форме выпуска в соответствии с настоящим изобретением Размер частиц ибупрофенового препарата должен облегчить процесс производства, например, обеспечивая текучесть в процессе производства и тем самым упрощая процесс прессования Соответственно, предпочтителен средний размер частиц в пределах 25-600мкм, более предпочтителен, - в пределах 50-ЗООмкм и, наиболее предпочтителен, в пределах 15-250мкм Обычно предпочтительны дозированные формы с высоким содержанием ибупрофенового лекарственного ингредиента, чтобы уменьшить размеры твердой дозированной формы Типичные дозированные формы обычно содержат ибупрофеновый ингредиент в количестве, составляющем 35-90% масс, ибупрофена в расчете на формулу, предпочтительно 35-75% масс , более предпочтительно, 40-60% масс, и, наиболее предпочтительно, 45-55% масс Дозированные формы могут содержать активный ибупрофеновый ингредиент в количестве 50мг, 100мг, 150мг, 200мг, 250мг, 300мг, 350мг, 400мг, 500мг, 600мг и 800мг При использовании солей и иных производных обычно подбирают точные единичные формы, эквивалентные дозам ибупрофена, перечисленным выше, например, 256мг дигидрата соли натрия или 342мг соли DL-лизина эквивалентны дозе ибупрофена 200мг Карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов облегчают получение твердых дозированных форм, характеризуемых прочностью на разрушение и дезинтегрирующими свойствами, приведенными выше Карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов предпочтительно включаются в дозированные формы в твердом виде Нет необходимости растворять их в растворителе, например, в воде, на стадии гранулирования перед прессованием в твердую дозированную форму Такие показатели, как прочность на разрушение и дезинтегрируемость дозированной формы, обеспечиваются присутствием карбоната или бикарбоната щелочного металла в гомогенной смеси с ибупрофеновым лекарственным ингредиентом и прессующимся наполнителем вместе с дезинтегрирующим компонентом Особо предпочтительно тщательное смешение ибупрофенового лекарственного вещества с карбонатом или бикарбонатом щелочного металла Используемые в соответствии с настоящим изобретением карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов могут включать карбонат или бикарбонат натрия или карбонат или бикарбонат калия либо в виде индивидуального соединения, либо в смеси Предпочтительно, щелочным металлом является натрий, и следовательно, предпочтительными компонентами являются карбонат и бикарбонат натрия Карбонаты щелочных металлов могут применяться в безводном виде или в 12 11 55407 различной степени гидратации, например, в фордругими наполнителями, такими как смазочные ме моногидрата или декагидрата Возможно привещества Однако, предпочтительно не добавлять менение обеих этих форм Однако, предпочтив состав никакой жидкости (то есть, воду) на лютельнее применять безводную форму бой произвольной стадии предварительного граПредпочтительным карбонатом щелочного менулирования или перед прессованием Вполне талла при осуществлении настоящего изобретеочевидно, что прямое прессование предпочтиния является безводный карбонат натрия тельнее, так как это означает проведение более эффективного процесса таблетирования, а именКарбонат или бикарбонат щелочного металла но, осуществление только смешения ингредиенвключают с целью облегчения создания дозиротов и затем их прессования без стадий промежуванной формы ибупрофенового лекарственного точного гранулирования и сушки, которые ингредиента и получения твердой дозированной необходимы при других процессах изготовления формы, имеющей прочность на разрушение в таблеток пределах 2,95-6,80т (6,5-15Кр) и период дезинтеграции менее Юмин Карбонат или бикарбонат Прессуемый наполнитель может содержаться щелочного металла может включаться в дозиров количестве 10-50% масс, в расчете на дозированную форму в количестве 3-20% масс, от этой ванную форму, предпочтительно, 20-50% масс , дозированной формы, предпочтительно/ 4-16% более предпочтительно, 27-45% масс , наиболее масс, более предпочтительно, 5-15% масс, и наипредпочтительно, 30-40% масс, от дозированной более предпочтительно, 6-10% масс, от дозироформы Отношение карбоната или бикарбоната ванной формы Карбонат или бикарбонат щелочщелочного металла к наполнителю, который моного металла предпочтительно имеет размер жет прессоваться/ предпочтительно находится в частиц в диапазоне 25-600мкм, более предпочтипределах от 2 1 до 1 10 ч масс тельно, 50-ЮОмкм В предпочтительных дозироПримерами прессуемых наполнителей могут ванных формах отношение массы карбоната или служить одно или несколько производных целлюбикарбоната натрия к ибупрофеновому лекарстлозы, крахмал и его производные (например, венному средству составляет от 1 2 до 1 10 масс, предварительно желатинизированный крахмал), частей В соответствии с особо предпочтительным растворимые сахара (например, лактоза, сахароаспектом настоящего изобретения дозированная за, декстрин), хлорид натрия, фосфат кальция, форма представляет собой непосредственно сульфат кальция, маннит, сорбит, циклодекстрин, прессованную таблетку, содержащую 40-85% мальтодекстрин Предпочтительно, прессуемый масс, натриевой соли ибупрофена и 5-15% масс, наполнитель включает производное целлюлозы карбоната или бикарбоната натрия Примерами приемлемых производных целлюлозы могут служить метил целлюлоза, оксиметил целНоситель может составлять до 65% масс, долюлоза, оксиэтил целлюлоза, оксипропил целлюзированной формы Предпочтительные дозиролоза, оксипропил метил целлюлоза, фталат оксиванные формы включают 25-65% масс, носителя, пропилметилцеллюлозы и микрокристаллическая более предпочтительно, 40-60% масс, и, наиболее целлюлоза Предпочтительным производным предпочтительно, 45-55% масс, носителя В боцеллюлозы в соответствии с настоящим изобрелее предпочтительной дозированной форме оттением является микрокристаллическая целлюлоношение ибупрофенового лекарственного ингреза Кроме того, предпочтительно производное диента к наполнителю равно 2 1 - 1 2 масс ч , и целлюлозы с размером частиц примерно ЮОмкм, носитель включает 5-20% масс, карбоната или предпочтительно, 100-150мкм бикарбоната натрия Носитель включает прессуемый наполнитель, В предпочтительных дозированных формах который применяется в достаточном количестве производное целлюлозы составляет 50-100% вместе с карбонатом или бикарбонатом щелочномасс, от прессуемого наполнителя, более предго металла, гарантирующим, что состав, содерпочтительно, 70-100% и, наиболее предпочтижащий ибупрофеновый лекарственный ингредительно, 90-100% масс, прессуемого наполнителя ент, может быть сформован, предпочтительно Остаток прессуемого наполнителя может прихопрямым прессованием, в твердую дозированную дится на долю других наполнителей, хорошо изформу, имеющую прочность на разрушение в вестных в технике, в том числе тех, которые перепределах 2,95-6,80т (6,5-15Кр) и период дезинтечислены выше Предпочтительные прессуемые грации менее Юмин Ингредиенты обычно преснаполнители включают одно или несколько весуются из сухой порошковой смеси Смесь может ществ, выбираемых из числа таких как микрокрисодержать предварительно гранулированный сталлическая целлюлоза, лактоза и маннит В продукт, например, полученный влажным или сусоответствии с предпочтительным аспектом нахим гранулированием и произвольно содержащий стоящего изобретения, в котором содержание ибупрофеновый активный компонент, и полученпроизводного целлюлозы составляет 50-100% ные сухие гранулы при необходимости могут смемасс, прессуемого компонента, отношение карбошиваться с другими сухими порошковыми ингрената или бикарбоната щелочного металла к продиентами и прессоваться в твердые изводному целлюлозы может составлять от 2 1 до дозированные формы Обычно на любой стадии 110, более предпочтительно, от 1 1 до 1 9, и наивлажного предварительного гранулирования ибуболее предпочтительно, от 1 3 до 1 8ч масс В профеновый лекарственный ингредиент находитсоответствии с другим предпочтительным аспекся в гранулах Перед прессованием карбонат или том настоящего изобретения суммарное массовое бикарбонат щелочного металла могут добавлятьотношение производного целлюлозы и карбоната ся к сформованным гранулам с произвольными или бикарбоната щелочного металла к ибупрофе 14 13 55407 новому лекарственному ингредиенту составляет масс, дозированной формы Дополнительно могут 1 10- 2 1 масс, частей, более предпочтительно, включаться вещества, препятствующие прилипа1 4-2 1 масс, частей, наиболее предпочтительно, нию, такие как тальк, в количестве вплоть до 4% 1 1 - 1 2 масс, частей масс, дозированной формы, например, 0,5-2% масс, дозированной формы Прессуемый наполнитель объединяют с дезинтегрирующим компонентом Примеры дезинТвердая дозированная форма может выпустегрирующих компонентов включают одно или каться в оболочке, например, из сахара или в виде несколько веществ, таких как крахмал пшеницы, пленочного покрытия, которое оказывает миникукурузный крахмал, картофельный крахмал, мальный эффект на период дезинтеграции Предкрахмал гликолат натрия, низкозамещенная оксипочтительная твердая дозированная форма выпропилцеллюлоза, альгиновая кислота, сетчатый пуска по настоящему изобретению, например, поливинилпирролидон, силикат магния и алюмитаблетка, представляют собой таблетки с оболочния и натрий кроскармелоза Предпочтительные кой, нанесенной, например, струевым способом дезинтеграторы включают одно или несколько раствора, содержащего оксипропил метил целлювеществ из группы, содержащей натрий кроскарлозу и пластификатор, такой как пропиленгликоль, мелозу и крахмалгликолат натрия При использополиэтиленгликоль и (или) тальк в одной или невании таких дезинтегрирующих компонентов они скольких оболочках могут составлять до 15% масс, дозированной Предпочтительная дозированная форма выформы, например, 1-10% масс, предпочтительно, пуска включает 5-15% масс, дозированной формы Некоторые (a) 40-60% масс, натриевой соли ибупрофена прессуемые наполнители обладают способностью (более предпочтительно, 45-55% масс), к дезинтеграции, как, например, микрокристалли(b) 20-50% масс, прессуемого наполнителя, ческая целлюлоза и (или) оксипропилметилцелнапример, микрокристаллической целлюлозой люлоза и, следовательно, отпадает необходи(более предпочтительно, 30 -40% масс ), мость в дискретном дезинтегрирующем веществе, (c) 4-16% масс, карбоната натрия или бикаркогда прессуемый наполнитель объединяют с дебоната натрия (более предпочтительно, 5 - 10% зинтегрирующим компонентом Однако, предпочмасс , тительно использовать прессуемый наполнитель (d) до 10% масс, дезинтегратора, например, (который может обладать дезинтегрирующими кроскармелоза натрия или крахмалгликолат насвойствами) и дискретный дезинтегрирующий трия (более предпочтительно, 5-10% масс), компонент как раздельные компоненты, смешан(e) до 4% масс, смазывающего вещества, наные в состав пример, стериновой кислоты (более предпочтительно, 0,%-2,0% масс), и В особо предпочтительной дозированной форме носитель включает 8-80% масс, прессуе(f) до 2% масс, текучего вещества, например, мого наполнителя (более предпочтительно, 50коллоидный кремнезем (более предпочтительно, 75% масс / 8-40% масс, карбоната или бикарбона0,5-1% масс) та щелочного металла (более предпочтительно, В следующей предпочтительной дозирован10-20% масс), 10-20% масс, дезинтегратора (боной форме отношение ибупрофенового лекарстлее предпочтительно, 12-18% масс) Особо предвенного ингредиента к носителю равно 1 2 - 2 1 почтителен носитель, включающий 50-75% микромасс, частей, предпочтительно, 2 3 - 3 2 масс, кристаллической целлюлозы, 12-18% частей, и отношение целлюлозного производного кроскармелозы натрия и 8-20% карбоната или прессуемого компонента наполнителя к карбонату бикарбоната натрия Желательно, чтобы отношеили бикарбонату щелочного металла равно в прение прессуемый наполнитель карбонат или биделах 9 1-11, предпочтительно, 5 1-31 масс карбонат щелочного металла дезинтегрирующий Твердая дозированная форма по настоящему компонент было равно 1-9 1 0,5-2 масс, частей, изобретению может подвергаться прессованию, предпочтительно 2,5-6 1 0,8-1,4 масс, частей предпочтительно, прямому прессованию, с получением прочности на разрушение в пределах 2,95Прессованная дозированная форма выпуска 6,80т (6,5-15 Кр), более предпочтительно, 3,63также может включать один или несколько инерт5,44т (8-12 Кр) Это может быть достигнуто, наных разбавителей (которые не обладают способпример, на стандартном прессе или в роторных ностью к прессованию) по усмотрению специалитаблетирующих аппаратах, развивающих давлестов в данной области Инертный разбавитель ние сжатия в диапазоне 100-140МПа может составлять вплоть до 20% масс , формулы, предпочтительно, 0-10% масс Специалистам в данной области очевидно, что при различных добавках, используемых в Твердая дозированная форма также может формулах, и изменением их количества получают включать обладающее текучестью вспомогательформы, имеющие различные показатели прочноное вещество, такое как тальк или коллоидный сти на раздавливание и периоды дезинтеграции кремнезем, предпочтительно в количестве до 4% Предпочтительные дозированные формы обламасс, состава, например, 0,5-2/0% масс, состава дают прочностью на разрушение 2,95-6,80т (6,5-15 В состав дозированной формы также могут вхоКр) и имеют период дезинтеграции менее Юмин дить смазочные вещества, такие как стеариновая при прессовании под давлением более 80МПа кислота, лаурилсульфат натрия, полиэтиленглиБолее предпочтительные дозированные формы коль, гидрированное растительное масло, стеарат проявляют прочность на раздавливание форм кальция, стеарилфумарат натрия или стеарат выпуска 2,95-6,80т (6,5-15 Кр) и период дезинтемагния Они могут составлять вплоть до 4% масс, грации меньше Юмин при прессовании под давдозированной формы выпуска, например, 0,5-2% 16 15 55407 лением сжатия в пределах 100-140МПа на станполнителями и формуют в твердую дозированную дартном таблетирующем аппарате, например, в форму по изобретению В любой начальной староторной таблетирующей машине Такие давледии предварительного гранулирования, однако, не ния сжатия включают 110МПа, 120МПа и 130МПа требуется добавлять растворитель (например, Особо предпочтительные дозированные формы воду) на любой стадии в процессе производства, и имеют прочность на разрушение 2,95-6,80т (6,5 следовательно, в предпочтительном примере 15 Кр) и период дезинтеграции менее 10 мин при осуществления изобретения не требуется никакой прессовании под давлениями в пределах диапастадии сушки На стадии сухого предварительного зона 100-140МПа гранулирования некоторые компоненты могут прессоваться совместно, например, в валках или Как следует из описания, необходимо, чтобы комкованием, и гранулы затем смешивают с осдозированная форма имела приемлемую прочтавшимися добавками и прессуют в твердые доность на разрушение Необходимо, чтобы дозирозированные формы Дозированные формы также ванная форма сохраняла свою целостность и не могут получаться просеиванием порошковых комкрошилась и (или) разламывалась в процессе понентов в емкость с последующим смешением производства, упаковки и транспортировки упаковсех ингредиентов для получения гомогенной ванного продукта Однако, также необходимо, смеси Смесь затем может непосредственно пресчтобы дозированная форма не была излишне соваться в таблетки Этот способ представляет твердой, что будет препятствовать быстрому выдополнительный аспект настоящего изобретения делению из формы лекарства Предпочтительные дозированные формы имеют прочность на разруТаким образом, предлагается способ получешение - 5,44т (-12 Кр) (не пропечатано в оригинания нешипучей твердой дозированной формы, ле на с 14), более предпочтительно, 3,63-5,4 т (8включающей ибупрофеновый лекарственный ин12 Кр) Предпочтительно, дозированная форма гредиент в количестве 35% или более масс, дозиимеет прочность на раздавливание в пределах рованной формы выпуска и носитель, содержа3,63-5,44т (8-12 Кр) при усилии прессования в щий прессуемый наполнитель вместе с диапазоне 100-140МПа дезинтегрирующим компонентом, отличающийся тем, что носитель, включающий карбонат или биПериод дезинтеграции таблетки, получаемой карбонат щелочного металла, объединяют с ибув соответствии с настоящим изобретением, меньпрофеновым лекарственным ингредиентом с поше Юмин Методика измерения описана в Евролучением гомогенной твердой смеси в по пейской фармакопее 1986, Ref V 5 1 1 (обновленсуществу сухих условиях, по усмотрению, с друная в 1995г) (А Тестирование дезинтеграции гими таблетирующими наполнителями, и прессутаблеток и капсул) Предпочтителен период деют смесь в одну или несколько твердых дозирозинтеграции менее бмин, (например, -бмин), бованных форм, имеющих прочность на разрушение лее предпочтителен, период менее 5мин (наприв пределах 2,95-6,80т (6,5-15 Кр) и период дезинмер, 1-5мин ), и наиболее предпочтителен, период теграции менее 10 минут дезинтеграции, равный или меньше Змин (например, 1-Змин) В соответствии с более предпочтительным способом дозированную форму получают непоДозированные формы по настоящему изобресредственным прессованием порошковой смеси тению могут быть растворимыми или нераствориингредиентов и не осуществляют никакой стадии мыми в воде Установлено, что растворимость предварительного гранулирования В таком сподозированной формы в воде нельзя считать крисобе ибупрофеновый лекарственный ингредиент тическим фактором Некоторые из веществ, котообъединяют с прессуемым наполнителем, дисрые, как было установлено, являются наиболее кретным дезинтегрирующим компонентом и карпригодными в соответствии с настоящим изобребонатом или бикарбонатом щелочного металла тением, нерастворимы в воде Соответственно, Также могут добавляться и смешиваться другие если одно или несколько веществ являются ненеобязательные добавки, такие как смазывающее растворимыми, дозированная форма является вещество и вспомогательное вещество, придаюнерастворимой в воде и, таким образом, предщее текучесть, с получением однородной смеси ставляет собой предпочтительную форму порошковых частиц, и, наконец, смесь непосредДозированные формы, отвечающие настояственно прессуют в твердые дозированные форщему изобретению, получают прессованием Номы по настоящему изобретению ситель объединяют с ибупрофеновым активным ингредиентом и прессуют (предпочтительно пряВ предпочтительном способе предлагается мым сжатием) в твердую дозированную форму дозированная форма, содержащая натриевую Конечной стадии получения твердой дозировансоль ибупрофена вместе носителем, содержащим ной формы (например, прессованию) может микрокристаллическую целлюлозу и карбонат или предшествовать стадия, например, предварибикарбонат натрия тельного влажного гранулирования или предвариПри терапии дозированные формы по нательного сухого гранулирования На стадии влажстоящему изобретению принимают внутрь пероного гранулирования ибупрофеновый рально, так как терапевтические дозированные лекарственный ингредиент обычно предварительформы существуют в виде твердых дозированных но гранулируют связующим компонентом, таким форм, предпочтительно, в виде таблеток Дозирокак поливинилпирролидон в растворителе, таком ванные формы могут покрываться сахарной обокак вода или углеводородный растворитель, и лочкой или пленкой, которая существенно сразу затем гранулы сушат Гранулированный материал же растворяется, как только дозированная форма затем смешивают с другими необходимыми навходит в контакт с водной средой Состав также 18 17 55407 может прессоваться на твердой сердцевине друстоящему изобретению показаны при лечении гого вещества с получением твердой формы, всех терапевтических заболеваний, для которых имеющей быстро растворимую наружную оболочибупрофен является эффективным, включая ревку С другой стороны, прессованный состав может матоидный артрит, остеоартроз, анкилозирующий находиться в одном или нескольких слоях многоспондилит, серонегативную артропатию, околослойной дозированной формы В таких формулах суставные заболевания и травматические пораостальные слои или сердцевина могут включать жения мягких тканей Они также могут применятьстандартные наполнители для осуществления ся при лечении послеоперационного болевого стандартного, быстрого или медленного выделесиндрома, послеродовых болей, зубной боли, ния и хорошо известны специалистам в данной дисменорреи, головной боли, мигрени, ревматиобласти (см , например, Фармацевтические науки, ческой боли, мышечной боли, радикулита, невралРемингтон, 17-е изд , редактор Дженнаро с сотр ) гии и мышечно-скелетной боли или боли или дискомфорта, вызываемого респираторными Таким образом, в соответствии с еще одним инфекциями, простудой или гриппом, подагры или аспектом настоящего изобретения также предлаутренней скованности гается твердая готовая форма, содержащая слой состава, включающего ибупрофеновый лекарстВ соответствии с еще одним аспектом навенный ингредиент с носителем, причем ибупростоящего изобретения предлагается способ полуфеновый ингредиент содержится в количестве до чения нарастающей вначале анальгезирующей и 35% масс, и более от состава, и носитель, вклю(или) жаропонижающей реакции, включающей чающий прессуемый наполнитель вместе с дезинвведение нешипучей прессованной твердой дозитегрирующим компонентом, отличающаяся тем, рованной формы выпуска, включающей 35% масс, что носитель включает карбонат или бикарбонат или более того ибупрофенового лекарственного щелочного металла в таком количестве, что соингредиента вместе с носителем, содержащим став может прессоваться с получением слоя, прессуемый наполнителем вместе с дезинтегриимеющего прочность на разрушение в пределах рующим компонентом и карбонат или бикарбонат 2,95-6,80т (6,5-15 Кр) и период дезинтеграции мещелочного металла, причем дозированная форма нее 10 минут имеет прочность на раздавливание в диапазоне 2,95-6,80т (6,5-15 Кр) и период дезинтеграции меПри необходимости, дозированные формы по нее 10 мин,, при условии, что ибупрофеновый ленастоящему изобретению могут включать другие карственный ингредиент не содержит кальциевой совместимые фармакологически активные ингресоли ибупрофена в смеси с ибупрофеновой солью диенты (например, анальтезирующее вещество, щелочного металла действующее на центральную нервную систему, например, кодеин) и (или) усилители Так, наприВ соответствии с еще одним аспектом намер, дозированные формы могут включать любой стоящего изобретения предлагается включать ингредиент, обычно используемый в лекарствах карбонат или бикарбонат щелочного металла в от насморка, простуды или гриппа, например, косостав носителя, содержащего прессуемый комфеин, или другое производное ксантина, и (или) понент наполнителя с дезинтегрирующим компоиное анальгезирующее, и (или) скелетнонентом, причем указанный носитель подготовлен мышечный релаксант, и (или) антигистамин, и для смешения с ибупрофеновым активным ингре(или) деконгестант, и (или) суппрессант от кашля, диентом при существенно сухих условиях и пои (или) отхаркивающее средство следующего прессования в твердую нешипучую дозированную форму выпуска, в которой ибупроПриемлемые антигистамины включают акрифеновый лекарственный ингредиент составляет вастин, астемизол, азатадин, азеластин, бромо35% масс, или более дозированной формы, придифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, чем прочность на раздавливание дозированной цетиризин, хлорфенирамин, ципрогептадин, декформы составляет 2,95-6,80т (6,5-15 Кр) и период сбромофенирамин, дексхлорфенирамин, дифендезинтегрирования менее 10 минут гидрамин, эбастин, кетотифен, лодоксамид, лоратидин, левокабастин, меквитазин, оксатомид, Получение прессованных таблеток из формул фениндамин, фенилтолоксамин, пириламин, сетапо настоящему изобретению иллюстрируется стин, тазифиллин, темеластин, терфенадин, триследующими примерами В Примерах использопеленнамин или трипролидин Предпочтительно, вали рацемический ибупрофен и рацемическая используются неседативные антигистамины Принатриевая соль \3(+)-ибупрофена от фирмы Knol емлемые суппрессанты от кашля включают караPharma, Nottingham, GB, марки микрокристаллимифен, кодеин или декстрометорфан Приемлеческой целлюлозы от фирмы FMC Corporation, мые деконгестанты включают псевдоэфедрин, Brussels, BE под торговой маркой Avicel PH101 и фенилпропаноламин и фенилэфрин Приемлемые РН102, Кроскармелозу натрия от FMC Corporation, отхаркивающие средства включают гуаифенезин, Brussels, BE под торговой маркой Ac-Di-Sol, колцитрат калия, гваяколсульфонат калия, сульфат лоидный кремнезем от фирмы Degussa, Frankfurt, калия и герпингидрат DE под торговой маркой Aerosil 200, гидрированное растительное масло от фирмы Karlshamn, SE Ибупрофен и его производные, главным обрапод торговой маркой Sterotex, оксипропилметилзом, используются как противовоспалительные, целлюлоза 2910 (50 CPs) от фирмы Colorcon, анальгезирующие и жаропонижающие средства, Kent, GB, оксипропил метил целлюлоза 2910 (6 но также были предложены для других терапевтиCps) от фирмы Shin-etsu, Japan и Opaspray от ческих целей, включая лечение периодонтальной фирмы Colorcon, Kent, GB, крахмалгликолат напотери костной массы, зуда и болезни Альцгейметрия от фирмы Edward Mendell, Reigate, GB, под ра Следовательно, дозированные формы по на 19 55407 торговой маркой Explotab, стеарилфумарат натрия от фирмы Forum Chemicals, Surrey, GB, под торговой маркой Pruv, маннит от фирмы Roquette Freres, Lestrem, Franse, под торговой маркой Реагhtol, сетчатый поливинилпирролидон от фирмы BASF, Ludwigshaven, Germany под торговой маркой Kolhdon CL А Способ приготовления таблеток в Примерах Таблетки готовили просеиванием всех ингредиентов и смешением до получения гомогенной смеси в стандартных смесителях Приготовленный состав затем направляли и прессовали на одноплунжерной таблетирующей машине (Manesty F), используя усилие прессование в пределах 100-140МПа В некоторых Примерах (Примеры 1-9, 22) составы прессовали при конкретных усилиях прессования, например, 100, 120, 140МПа В других Примерах (Примеры 10-21, 2327) составы прессовали при подходящих усилиях прессования в пределах 100-140МПа, в зависимости от применяемых ингредиентов и прочности на раздавливание и времени растворения, требуемого для полученной таблетки Б Измерение свойств таблеток, приготовленных в Примерах 1 Прочность на разрушение (Кр) Прочность на разрушение является мерой твердости таблетки Она измеряется путем регистрации усилия при разрушении по диаметру в момент, когда таблетка разламывается между приводимыми в движение валками измерителя прочности на раздавливание Шленигера Для каждой формулы примера приведены диапазон прочности на разрушение Также для Примеров 10-27 приведены средние значения прочности на разрушение 2 Период дезинтеграции (мин ) Измерение периода дезинтеграции проводили по методике, описанной в Европейской Фармакопее 1986, разд У5 1 1 (измененная в 1995), используя в качестве жидкости водопроводную воду (рн примерно 7) Определяли время, за которое шесть таблеток, приготовленных из каждой формулы по Примерам, полностью дезинтегрировались В Таблетки по примерам и их свойства % - массовые Ибупрофен - рацемат за исключением случаев, где указано Примеры 1-3 Ингредиенты Содержание лекарства в таб мг Натрийибупрофен дигидрат Микрокристал целлюлоза (РН101) Микрокристал целлюлоза (РН102) Лактоза N F (струевая сушка) Безводный карбонат натрия Натрий кроскармелоза Пр 1 Пр2 ПрЗ 256мг 256мг 256мг 51 2% 53 1% 51 2% 13 3% 12 8% 35 4% 14 9% 8 0% 5 0% 10 4% 20 0% 7 2% 7 5% 7 2% Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Магний стеарат 20 0 2% 0 5% 0 5% 0 8% 0 8% Свойства таблетки Пример 1 Усилие прессова100 120 140 ния, Мпа Диапазон прочн 10 4-10 7 10 7-11 5 10 3-11 2 на разруш Кр Период дезинте58 54 50 грации, мин Свойства таблетки Пример 2 Усилие прессования, 100 120 Мпа Диапазон прочн на 8 8-9 2 7 2-10 8 разруш Кр Период дезинтегра35 35 ции, мин 140 9 311 0 45 Свойства таблетки Пример 3 Усилие прессова100 120 140 ния, Мпа Диапазон прочн на 8 5-9 5 9 3-10 4 11 1-11 7 разруш Кр Период дезинтегра43 47 49 ции, мин Примеры 4-6 Ингредиенты г Содержан лекар в таб , г Натрийибупрофен дигид рат Микрокрист целлюлоза (РН101) Лактоза NF (струевая сушка) Безводный карбонат натрия Натрии кроскармелоза Стеариновая кислота Магний стеарат Гидратированное раст масло Тальк Пр4 Пр5 Прб 256 256г 256г 53 1% 53 1% 51 2% 13 3% 13 3% 12 8% 14 9% 14 9% 14 4% 10 4% 10 4% 10 0% 7 5% 0 8% 7 5% 7 2% 0 8% 0 8% 3 6% Свойства таблетки Пример 4 Усилие прессования, 100 120 140 Мпа Диапазон прочн на 6 6-7 2 8 3-10 2 8 8-10 1 разруш Кр Период дезинтеграции, 47 54 53 мин Свойства таблетки Пример 5 Усилие прессования, 100 120 140 Мпа Диапазон прочн на 6 6-6 9 8 5-9 1 9 0-10 7 разруш Кр Период дезинтеграции, 29 32 37 мин 22 55407 21 Свойства таблетки Пример 5 Усилие прессова100 120 140 ния, Мпа Диапазон прочн на 8 1-8 6 9 7-10 5 10 7-11 6 разруш Кр Период дезинтегра35 39 45 ции, мин Микрокристал целлюлоза (РН102) Лактоза Безводный карбонат натрия Бикарбонат натрия ВР Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота 34 3% 8 0% 7 8% 7 0% 0 2% 1 0% 20,0% 7 2% 0 8% Примеры 7-9 Ингредиенты Соде ржа н лекарства втаб мг Натрийбупрофен дигидрат Микрокрист целлюлоза (РН101) Микрокрист целлюлоза (РН102) Безводный карбонат натрия Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Магний стеарат Тальк Пр7 Пр8 Пр9 256мг 256мг 256мг 51 2% 51 2% 51 2% 27 2% 35 4% 29 6% 10 0% 5 0% 10 0% 7 2% 7 2% 7 2% 0 2% 1 0% 1 0% 3 4% 1 0% 0 5% 0 5% Свойства таблетки Пример 7 Усилие прессования, 100 120 140 Мпа Диапазон прочн на 7 0-7 4 8 1-9 1 7 9-10 4 разруш Кр Период дезинтегра3 38 45 ции, мин Свойства таблетки Пример 8 Усилие прессования, 100 120 140 Мпа Диапазон прочн на 8 4-9 1 101-106 12 2-12 7 разруш Кр Период дезинтегра31 41 48 ции, мин Свойства таблетки Пример 9 Усилие прессования, 100 120 140 Мпа Диапазон прочн на 5 8-6 2 7 3-7 9 9 2-9 8 разруш Кр Период дезинтеграции, 22 33 47 мин Примеры 10 и 11 Ингредиенты Пример 10 Содержание лекарст в 256мг таб мг Натрийибупрофен ди49 7% гидрат Микрокристал целлюлоза (РН101) Пример 11 25бмг 51 2% 12 8% Пример 10 Свойства таблетки Усилие прессования, 100-140 Мпа Диапазон прочн на 7 1-8 0 разруш Кр Средняя прочн на раз75 руш Кр Период дезинтеграции, 43 мин Пример 11 100-140 8 2-9 2 88 60 Ядро таблетки в Примере 10 покрыто следующей оболочкой (% от массы ядра) Первая оболочка оксипропил метил целлюлоза 2910 (бспуаз) (1,016%), тальк 0,204%), Opaspray White M-1-711В (0,336%) Наружная оболочка оксипропил метил целлюлоза 2910 (5-0 спуаз) (0,437%), полиэтиленгликоль 6000 (0,049%), стеарат кальция (0,002%) Период дезинтеграции оболочковой таблетки по Примеру 10 составил 5,5 мин Примеры 12-14 Ингредиенты Пр12 Пр13 Пр14 Содержание лекарст 256мг 256мг 256мг втаб мг Натрийибупрофен ди51 7% 49 7% 49 7% гидрат Микрокрист целлюло35 7% 34 3% 34 3% за (РН101) Безводный карбонат 4 0% 7 8% натрия 7 8% Бикарбонат натрия ВР Натрий кроскармело7 3% 7 0% за Натрий крахмалглико7 0% лат Коллоидный кремне0 3% 0 2% 0 2% зем 1 0% 1 0% 1 0% Стеариновая кислота Пр12 Свойства таблетки Усилие прессования, 100-140 Мпа Диапазон прочн на 7 7-9 1 разруш Кр Средняя прочн на 87 разруш Кр Период дезинтегра35 ции, мин Пр13 100-140 Пр14 100140 8 7-9 6 5 7-7 1 91 60 45 58 Сердцевины таблеток по Примерам 12-14 имели такие же оболочки, что и в Примере 10 Период дезинтеграции - 5 1 мин , 5 5мин и 7 5мин , соответственно в Примерах 12,13 и 14 Примеры 15-17 23 Ингредиенты Содержание лекар в таб мг Натрийибупрофен дигидрат Микрокр Целлюлоза (РН102) Безводный бикарбонат натрия Бикарбонат натрия Натрий кроскармелоза Натрий крахмал гликолат Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Натрий стеарилфумарат Пр16 Пр17 256мг 256мг 256мг 51 7% 49 7% 51 2% 35 7% 34 3% 35 4% 4 0% 5 0% 7 8% 7 2% 7 3% 7 0% 0 3% 1 0% 0 2% 1 0% 0 2% 1 0% Свойства таблетки Пр15 Пр16 Пр17 Усилие прессова100-140 100-140 100-140 ния, Мпа Диапазон прочн на 6 2-8 1 6 4-7 2 10 0-11 6 разруш Кр Средняя прочн на 69 67 107 разруш Кр Период дезинтегра55 49 48 ции, мин Примеры 18-20 Ингредиенты Пр18 Содержан лекаре в 256мг таб мг Натрийибупрофен 50 7% д и гидрат Микрокрист целлюлоза (РН101) Микрокрист целлю35 0% лоза (РН102) Лактоза NF (струевая сушка) Безводный карбо5 9% нат натрия Натрий кроскарме7 1% лоза Коллоидный крем0 3% незем Стеариновая кисло1 0% та Гидрированное раст Масло Тальк Пр19 Пр20 256мг 25бмг 51 2% 51 2% 12 8% 12 8% 14 4% 14 4% 10 0% 10 0% 7 2% 7 2% 1 6% 1 0% 2 8% 3 4% Свойства таблетки Пр18 Пр19 Пр20 Усилие прессова100-140 100-140 100-140 ния, Мпа Диапазон прочн на 8 5-9 4 10 0-10 8 91-103 разруш Кр Средняя прочн на 89 104 97 разруш Кр Период дезинтегра48 39 57 ции, мин Примеры 21-23 24 55407 Пр15 Ингредиенты Содержан лекарства втаб мг Натрийибупрофен д и гидрат Ибупрофен* Микрокр целлюлоза (РН101) Микрокр целлюлоза (РН102) МаннитЗОО Безводный карбонат натрия Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Магний стеарат Тальк Пр21 Пр22 Пр23 256мг 256мг 200мг 51 2% 49 7% 49 7% 12 8% 34 3% 34 3% 14 4% 10 0% 7 7% 7 8% 7 2% 7 0% 7 0% 0 3% 0 2% 1 0% 0 5% 1 0% 0 5% 3 4% ^размер кристаллов 50 мкм Свойства таблетки Усилие прессования, Мпа Диапазон прочн на разруш Кр Средняя прочн на разруш Кр Период дезинтеграции Свойства таблетки Усилие прессования, Мпа Средняя прочн на разруш Кр Период дезинтеграции, мин 100 Пример 21 100-140 8 9-9 7 94 40 Пример 22 120 140 102 105 105 48 55 60 Свойства таблетки Усилие прессования, Мпа Диапазон прочн на разруш Кр Средняя прочн на разруш Кр Период дезинтеграции, мин Пример 23 100-140 6 6-7 0 68 06 Примеры также проведены аналогично Примерам 1-22, выше, содержащим натриевую соль рацемического ибупрофена в количестве 64мг, 128мг, 192мг, 348мг, 512мг, используя те же соотношения ингредиентов, что и в Примерах 1-22 Примеры 24-26 Ингредиенты Содер лекар втаб мг Ибупрофен (DLлизиновая соль) Микрокр целлюлоза (РН102) Оксипропил метил целлюлоза Трикальцийфосфат Безводный карбонат натрия Натрий кроскармелоза Поперечно сшитый поли Пр 24 342 0г Пр 25 Пр 26 342 0г 342 0г 68 4% 49 7% 49 7% 20 35% 34 3% 34 3% 5 0% 7 8% 7 8% 5 0% 7 0% 7 0% 25 винилпирролидон Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Свойства таблетки Усилие прессования, МПа Средняя прочн разруш Кр Период дезинтеграции, мин 55407 0 25% 1 0% 0 2% 1 0% 0 2% 1 0% Пример 24 100 120 140 60 70 80 40 45 48 Свойства таблетки Пример 25 Усилие прессования, 100-140 МПа Диапазон прочн на 9 0-13 8 разруш Кр Средняя прочн разруш 11 3 Кр Период дезинтеграции, 80 мин Пример 26 100-140 10 5-10 8 106 75 Таблетки готовили аналогично Примерам 2426, выше, с ибупрофен DL-лизиновой солью в количестве 171,0мг, 256,6мг и 513,0мг, используя те же соотношения между ингредиентами, указанные в Примерах 24-26 Пример 27 Ингредиенты Содержан лекарства в таб мг Натрий S (+) -ибупрофен дигидрат Микрокр целлюлоза (РН102) Безводный карбонат натрия Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Пример 27 256г 49 7% 34 3% 7 8% 7 0% 0 2% 1 0% Свойства таблетки Усилие прессования, Мпа Диапазон прочности на разруш Кр Средняя прочность на разруш Кр Период дезинтеграции, мин Пример 27 100-140 7 3-8 7 79 43 Сравнительные Примеры А Таблетки, содержащие 256мг натрий рацемический ибупрофен (эквивалентно 200мг ибупрофена) Сравнительная формула А Ингредиент (без(би) карбонатного компонента),%масс Натрий ибупрофен дигидрат Микрокр целлюлоза Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Стеарат магния 53 9% 37 2% 7 6% 0 3% 0 5% 0 5% Б Таблетки, содержащие 342,0мг рацемический ибупрофен-лизиновой соли (ибупрофеновый эквивалент 200мг) Сравнительная формула В Ингредиент (без(би) Карбонатного компонен 26 Ибупрофен (BL-лизиновая соль) Микрокрист целлюлоза (РН102) Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота 69 9 23 4 53 04 10 На фигурах, Фигуре 1 приведено сравнение периодов дезинтеграции (а) прессованной дозированной формы по настоящему изобретению, содержащей натриевую соль ибупрофена (Пример 22) со сравнительным Примером А (без(би)карбонатного компонента), и (б) прессованной дозированной формы по настоящему изобретению, содержащей лизиновую соль ибупрофена (Пример 24), со сравнительным Примером В (без(би)карбонатного компонента) Периоды дезинтеграции представлены в функции давления прессования Фигура 2 иллюстрирует сравнение свойств таблеток указанного ниже состава без карбоната натрия (Сравнительная формула А) и с различными количествами карбоната натрия, дополнительно включаемых в этот Пример (как показано ниже) Периоды дезинтеграции указаны в функции давления прессования Ср формула А Пример 28 Масс (мг) масс (мг) Ингредиент Ибупрофен натр с дигидрат Микрокрист целлюлоза РН102 Безводный карбонат натрия Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Магний стеарат Ингредиент 256 00 256 00 176 75 176 75 12 50 36 00 36 00 1 25 1 25 2 50 2 50 2 50 2 50 Пр29 ПрЗО Пр31 Масс (мг) Масс (мг) Масс (мг) Ибупрофен натр с дигидрат Микрокрист целюлоза РН102 Безводный карбонат натрия Натрий кроскармелоза Коллоидный кремнезем Стеариновая кислота Магний стеарат Из фигур 1 осуществлении 256 00 256 00 256 00 176 75 176 75 176 75 25 00 37 50 50 00 36 00 36 00 36 00 1 25 1 25 1 25 2 50 2 50 2 50 2 50 2 50 2 50 и 2 следует, что при стандартном прессования в пределах 100 27 140Мпа период дезинтеграции таблетки, не содержащей карбоната натрия, резко увеличивается, отражая существенное увеличение периода дезинтеграции при небольшом увеличении давления прессования Для таблеток, содержащих карбонат натрия, неожиданно оказалось, что период 0 55407 28 дезинтеграции меньше зависит от наклона усилия прессования, что обуславливает преимущества настоящего изобретения На фигуре 2 видно, что для таблеток с карбонатом натрия периоды дезинтеграции менее 300 с, в то время' как без этого компонента период дезинтеграции более 420 с 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 ДАВ лы ТИБ і т с с о в А н и я