Спосіб лікування нетримання сечі із запобіганням супутньої імовірності виникнення негативних ефектів, активний інгредієнт лікарського засобу (варіанти), фармацевтична дозована форма (варіанти) та спосіб одержан

1 Спосіб лікування нетримання сечі із запобіганням супутньої імовірності виникнення негативних ефектів, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки, обраної із групи, що включає оксибутинш, дезетилоксибутинш і їх фармацевтично прийнятні солі, що містить щонайменше 90% (мас) (З)-оксибутиншу або (S)дезетилоксибутиншу і 10% (мас) або менше (R)оксибутиншу або ^)-дезетилоксибутиншу 2 Спосіб за п 1, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ (З)-оксибутиншу або його фармацевтично прийнятної солі, суттєвою мірою вільного від ВІДПОВІДНОГО R-енантюмера 3 Спосіб за п 1, який включає введення людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ (З)-дезетилоксибутиншу або його фармацевтично прийнятної солі, суттєвою мірою вільного від ВІДПОВІДНОГО R-енантюмера 4 Спосіб за будь-яким із пп 1-3, в якому відповідну сполуку вводять за допомогою інгаляції або парентеральним, черезшкірним, ректальним або пероральним шляхом 5 Спосіб за п 4, в якому відповідну сполуку вводять перорально 6 Спосіб за п 4, в якому відповідну сполуку вводять черезшкірно 7 Активний інгредієнт лікарського засобу для лікування нетримання сечі, який є сполукою, обраною із групи, що включає (З)-оксибутинш, (S)дезетилоксибутинш і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 90% (мас) (S)оксибутиншу або (З)-дезетилоксибутиншу і 10% (мас) або менше ^)-оксибутиншу або (R)дезетилоксибутиншу 8 Активний інгредієнт за п 7, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (З)-оксибутинш або його фармацевтично прийнятну сіль 9 Активний інгредієнт за п 7, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (S)дезетилоксибутинш або його фармацевтично прийнятну сіль 10 Активний інгредієнт за п 7 для лікарського засобу, що вводиться за допомогою інгаляції, парентерально, черезшкірно, ректально або перорально 11 Активний інгредієнт за п 7 для перорального лікарського засобу 12 Активний інгредієнт за п 7 для черезшкірного лікарського засобу 13 Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді таблетки або капсули, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки, обраної із групи, що включає (З)-оксибутинш, (З)-дезетилоксибутинш і їх фармацевтично прийн О і 00 со ю ятні солі, яка містить щонайменше 90% (мас) (S)оксибутиншу або (З)-дезетилоксибутиншу і 10% (мас) або менше (Р)-оксибугиншу або (R)дезетилоксибутиншу, і фармацевтично прийнятний носій 14 Фармацевтична дозована форма за п 13, що містить від 0,5 мг до 100 мг (З)-оксибутиншу 15 Фармацевтична дозована форма за п 13, що містить від 0,5 мг до 100 мг (S)дезетилоксибутиншу 16 Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді черезшкірного засобу доставляння, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки, обраної із групи, що включає (S)оксибутинш, (З)-дезетилоксибутинш і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 90% (мас) (З)-оксибутиншу або (S)дезетилоксибутиншу і 10% (мас) або менше (R)оксибутиншу або (Р)-дезетилоксибутиншу, і фармацевтично прийнятний носій 17 Фармацевтична дозована форма за п 16, де зазначений фармацевтично прийнятний носій включав підсилювач проникнення 18 Спосіб одержання (З)-дезетилоксибутиншу, що включає такі етапи (a) введення у взаємодію метил (З)-а-циклогексила-пдроксифенолацетату з 4-[ІЧ-етил-(4метоксифеніл)метиламшо]-2-бутин-1-олом в присутності безводної основи, для одержання (S)-4[г\І-етил-(4-метоксифеніл)метиламшо]-2-бутиніл ациклогексил-а-пдроксибензолацетату, і (b) введення у взаємодію зазначеного (S)-4-[Nетил-(4-метоксифеніл)метиламшо]-2-бутиніл ациклогексил-а-пдроксибензолацетату, послідовно, з карбонхлоридатом і метанолом, для одержання (3)-4-(етиламіно)-2-бутиніл-а-циклогексил-апдроксибензолацетату 19 Спосіб за п 18, що включає додатковий етап введення у взаємодію ІЧ-етил-4метоксибензолметанамшу з 2-пропін-1-олом і формальдегідом або еквівалентом формальдегіду в присутності солі МІДІ (І), для одержання 4-[ІЧ-етил(4-метоксифеніл)метиламшо]-2-бутин-1-олу 20 Спосіб за п 19, що включає (a) введення у взаємодію ІЧ-етил-4метоксибензолметанамш з 2-пропш-1-олом і параформальдегідом в інертному розчиннику в присутності хлориду МІДІ, для одержання 4-[ІЧ-етил-(4метоксифеніл)метиламшо]-2-бутин-1-олу, (b) введення у взаємодію метил (З)-а-циклогексила-пдроксибензолацетату з зазначеним 4-[ІЧ-етил(4-метоксифеніл)метиламшо]-2-бутин-1-олом в присутності метоксиду натрію в толуолі, для одержання (3)-4-[І\І-етил-(4-метоксифеніл)метиламіно]2-бутиніл а-циклогексил-а-пдроксибензолацетату, і (c) введення у взаємодію зазначеного (S)-4-[N 45387 етил-(4-метоксифеніл)метиламшо]-2-бутиніл ациклогексил-а-пдроксибензолацетат, послідовно, з а-хлоретил карбонхлоридатом в дихлоретані, потім із метанолом, для утворення (S)-4(етиламшо)-2-бутиніл а-циклогексил-апдроксибензолацетату 21 Активний інгредієнт лікарського засобу для лікування нетримання сечі, який є сполукою, обраною із групи, що включає (З)-оксибутинш, (S)дезетилоксибутинш і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 99% (мас) (S)оксибутиншу або (З)-дезетилоксибутиншу і 1% (мас) або менше (Р)-оксибутиншу або (R)дезетилоксибутиншу 22 Активний інгредієнт за п 21, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (S)оксибутинш або його фармацевтично прийнятну сіль 23 Активний інгредієнт за п 21, який відрізняється тим, що зазначена сполука містить (S)дезетилоксибутинш або його фармацевтично прийнятну сіль 24 Активний інгредієнт за будь-яким із пп 21-23 для лікарського засобу, що уводиться за допомогою інгаляції, парентерально, черезшкірно, ректально або перорально 25 Активний інгредієнт за п 24 для перорального лікарського засобу 26 Активний інгредієнт за п 24 для черезшкірного лікарського засобу 27 Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді таблетки або капсули, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки, обраної із групи, що включає (З)-оксибутинш, (З)-дезетилоксибутинш і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 99% (мас) (З)-оксибутиншу або (S)дезетилоксибутиншу і 1% (мас) або менше (R)оксибутиншу або (Р)-дезетилоксибутиншу, і фармацевтично прийнятний носій 28 Фармацевтична дозована форма за п 27, що містить від 0,5 мг до 100 мг (З)-оксибутиншу 29 Фармацевтична дозована форма за п 27, що містить від 0,5 мг до 100 мг (S)дезетилоксибутиншу 30 Фармацевтична дозована форма для лікування нетримання сечі у вигляді черезшкірного засобу доставляння, що містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки, обраної із групи, що включає (S)оксибутинш, (З)-дезетилоксибутинш і їх фармацевтично прийнятні солі, яка містить щонайменше 99% (мас) (З)-оксибутиншу або (S)дезетилоксибутиншу і 1% (мас) або менше (R)оксибутиншу або (Р)-дезетилоксибутиншу, і фармацевтично прийнятний носій 31 Фармацевтична дозована форма за п ЗО, де зазначений фармацевтично прийнятний носій включає підсилювач проникнення Даний винахід відноситься до способу лікування нетримання сечі з допомогою оптичне чистого (З)-оксибутинина і (З)-дезетилоксибутинина (S-DEO), до фармацевтичних сумішей, що включають оптично чистий (З)-оксибутинин або S-DEO, а також до процесу отримання одиночних енантюмерів DEO Рацемічний оксибутинин використовується терапевтичне при лікуванні ппермотильності кишечника і при лікуванні нетримання сечі внаслідок нестабільності м'яза, що виштовхує сечу Рацемічний оксибутинин надає прямий антиспазматичний вплив на гладкі м'язи і подавляє дію ацетилхоліна на гладкі м'язи Він має лише одну п'яту антихолінергичної активності атропіну на м'яз, що виштовхує сечу у кроликів, але по антиспазматичній активності перевищує останній в чотири - десять раз Він відрізняється крайньою вибірностю відносно мускаринових рецепторів в присутності холіномиметричних рецепторів і, як наслідок, не надає блокуючого впливу на скелетні нервово-м'язові синапси або вегетативні ганглії Рацемічний оксибутинин розслабляє гладкі м'язи сечового міхуря і у пацієнтів, що знаходяться в стані, що характеризується мимовільними скороченнями сечового міхура Цистометричні дослідження показали, що рацемічний оксибутинин підвищує ємкість міхура, зменшує частоту мимовільних скорочень м'яза, що виштовхує сечу, і затримує первинне бажання до випорожнення міхура Отже, він придатний для лікування і запобігання як нетримання сечі, так і частого довільного сечовипускання Ефективність рацемічного оксибутинина відносно сечового міхура приписують поєднанню антимускаринового, прямого спазматичного і місцевого анестезуючого впливу на гладкий м'яз, що виштовхує сечу Внаслідок антимускаринової активності рацемичного лікарського засобу, дуже частими побічними ефектами є ксеростомія (сухість у роті) і мідріаз (розширення зіниць) ІЗ залученням мускаринових холінергичних рецепторів Принаймні, один вчений вказував на «неминучі симптоми мідріаза, ксеростомм, тахикардм і т д », які супроводять введення рацемічного оксибутинина (Ліш і інш , Lish (Arch Int Pharmacodyn 156, 467 - 488 (1965), 481) Частим наслідком високої частоти антихолшерпчних побічних ефектів (від 40 до 80%) є зниження дозування або переривання курсу лікування Результати фармакологічних досліджень окремих енантюмерів дозволяє припустити, що ефективним енантюмером є R-енантюмер Норона-Блоб (Noronha-Blob) і інш (J Pharmacol Exp Ther 256, 562 - 567 (1991)) прийшли до висновку, що холшерпчний антагонізм рацемічного оксибутинина (in vitro, що вимірюється по його спорідненості до підтипам рецепторів М-і, IVh, і Мз і in vivo, по різних фізіологічних реакціях) може приписуватися, головним чином, активності R-енантюмера Вони встановили, що по всіх реакціях впорядкована активність рацемічного оксибутинина і його енантюмерів є однаковою, а саме, активність (R)оксибутинина перевершує або дорівнює активності рацемічного оксибутинина, яка набагато перевершує активність (З)-оксибутинина, причому активність (З)-оксибутинина нижче за активність (R)оксибутинина на 1 - 2 порядка Несподівано встановили, що, по суті, оптично чистий S знантюмер оксибутинина і його дезетилового метаболіту володіє прекрасними лікувальними властивостями при лікуванні нетримання сечі Оптично чистий (З)-оксибутинин (S-OXY) і (S)дезетилоксибутинин (S-DEO) забезпечують подібне лікування з одночасним істотним зниженням негативних ефектів, які виникають, головним чином, внаслідок антихолінергичної активності і які пов'язані з введенням рацемічного оксибутинина До їх числа відносяться, але ними не обмежуються, ксеростомія, мідріаз, сонливість, нудота, запори, прискорене серцебиття і тахікардія Особливу терапевтичну ЦІННІСТЬ має скорочення побічних ефектів, що надаються рацемічним оксибутинином відносно серцево-судинної системи, зокрема прискореного серцебиття і тахікардії, внаслідок введення (З)-оксибутинина або (S-DEO) Активними компонентами цих сумішей і способів є оптичні ізомери оксибутинина і дезетилоксибутинина Отримання рацемічного оксибутинина розкрите в описі винаходу до патенту Великобританії № 940540 У хімічному відношенні, активними сполуками є (1) S енантюмер 4-(диетиламіно)-2бутиніл-а-циклогексил-а-гидроксибензолацетата, відомий також, як 4-(диетиламіно)-2бутинілфенілциклогексилгліколят, що іменується в наступному оксибутинином, і (2) S энантюмер 4(етиламшо)-2-бутинил а-циклогексил-агидроксибензолацетат, що іменується в наступному дезетилоксибутинином Американська Рада по стандартизації привласнила хлористо-водневій солі рацемічного оксибутинина родове найменування оксибутинина хлорид, він продається під торговою назвою Ditropan® Ізомер оксибутинина, що має S абсолютну стереохімію (Реєстраційний номер 119618-22-3), є правообертаючим і представлений Формулою 1 S енантюмер дезетилоксибутинина представлений Формулою 2 Синтезування (З)-оксибутинина описане (Качур (Kachur) і інш , J Pharmacol Exp Ther, 247, 867 - 872 (1988)), однак сам (З)-оксибутинин в даний час комерційне недоступний Всі КЛІНІЧНІ результати, про яких повідомлялося, були отримані з рацемічною сумішшю, незважаючи на те, що фармакологія окремих енантюмерів була описана на морських свинках і пацюках (див Качур і інш , J Pharmacol Exp Ther, 247, 867 - 872 (1988) і Норона-Блоб і інш ), J Pharmacol Exp Ther, 256, 562 567 (1991)) (З)-дезетилоксибутинин раніше не 45387 8 фікацією Етерифікація може здійснюватися, як описувався, синтез цієї сполуки здійснюється у описане Качуром (згадувана робота) для OXY або ВІДПОВІДНОСТІ зі способом, опис якого приведений за допомогою вдосконаленого способу, зображедалі ного на представленій далі Схемі А для S-DEO Одним з своїх аспектів винахід відноситься до способу лікування нетримання сечі із запобіганням супутній імовірності виникнення негативних ефектів, який включає введення людині, потребуючій подібного лікування, терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ (З)-оксибутинина, (S) дезетилоксибутинина або фармацевтичне прийнятної солі будь-якого з них, по суті, вільних від ВІДПОВІДНОГО R енантюмера Термін «по суті, вільних від ВІДПОВІДНОГО R енантюмера», що використовується в даному описі, означає, що склади містять, як мінімум, 90% (мас) (З)-оксибутинина або (S)дезетилоксибуганина і 10% (мас) або менше (R)оксибутинина або ^-дезетилоксибутинина У більш переважному варіанті здійснення склади містять, як мінімум, 99% (мас) S енантюмера і 1% або менше за R енантюмера По суті, оптично чистий (Р)-оксибутинин або (S)дезетилоксибутинин можуть вводитися парентарально, ректальне, внутриміхурно, черезшкірно, перорально або аерозольним способом, причому перевага віддається пероральному і через шкірному шляху введення, в дозі, приблизно, від 1 до 100 мг в день У іншому аспекті, винахід відноситься до фармацевтичної стандартної дозованої форми у вигляді таблетки або капсули, що включає терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ (З)-оксибутинина, (S)дезетилоксибутинина або фармацевтичне прийнятної солі будь-якого з них, по суті, вільних від ВІДПОВІДНОГО R стереоізомера, і фармацевтичне прийнятний носій Таблетка або капсула, в переважному варіанті, містить від 0,5 до 25 мг (S)оксибутинина або (З)-дезетилоксибутинина і готується традиційними способами, загальновідомими в даній галузі Винахід відноситься також до дозованої форми у вигляді черезшкірного засобу Черезшкірне введення поліпшується за допомогою включення в черезшкірний засіб доставки підсилювача проникнення, наприклад, як описано в заявці PCTWO 92/20377 Наступний аспект винаходу відноситься до процесу отримання дезетилоксибутинина, в кращому варіанті, одиночного енантюмера DEO, в більш переважному варіанті S-DEO, який включає етапи, по-перше, реагування метил-ациклогексила-гидроксибензолацетата з 4- [N -етил- (4метоксифенил)-метиламшо]-2-бутин-1-олом в присутності безводної основи для отримання 4-[Nетил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2-бутинил ациклогексил-а-гидроксибензолацетата, і потім, послідовно, з карбонхлоридатом і метанолом для отримання 4-(етиламшо)-2-бутинил а-циклогексила-гидроксибензолацетата (дезетилоксибутинина) Процес може додатково включати етап реагування 4-етил-4-метоксибензолметанамша з 2-пропин-1олом і формальдегідом або еквівалентом формальдегида в присутності солі МІДІ (І) для отримання 4-[г\І-етил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2-бутин-1ола, необхідного для першого етапу S энантюмери оксибутинина і DEO можуть бути отримані повторним розчиненням проміжного продукту манделової кислоти, з наступною етери ©Аг. тоіуоп / -~ ° **ой н.ириши v посудині із ІЇЮрОЇИИМ ХОЛОДНІ І*Н И КОМ Графічне зображення рацемічних, амбіскалемічних і скалемічних або енантюмерно чистих з'єднань, що використовується в даному описі, запозичене з роботи Міра (Maehr) J Chem Ed , 62, 114 - 120 (1985) Так, суцільні і ламані кпини (на зразок показаних в формулі 1), використовуються для позначення абсолютної конфігурації хірального елемента, контури клина і штрих-пунктирна або ламана лінії (на зразок показаних в формулі 3) означають енантюметричеськи чисті з'єднання невизначеної абсолютної конфігурації Загальний процес для отримання DEO включає (a) реагування ІЧ-етил-4метоксибензолметананамша з 2-пропин-1-олом і параформальдегидом в інертному розчиннику в присутності хлорида МІДІ ДЛЯ отримання 4-[ІЧ-етил(4-метоксифенил)метиламшо]-2-бутин-1-ола (V), (b) реагування одиночного енантюмера метил а-циклогексил-а-гидроксифенолацетата (IV) з 4-[Nетил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2-бутин-1олом (V) в присутності каталітичної КІЛЬКОСТІ метоксида натрію в толуолі для отримання одиночного енантюмера 4-[ІЧ-етил-(4метоксифенил)метиламшо]-2-бутинил ациклогексил-а-гидроксибензолацетата (VI), і (з) реагування 4-[І\І-етил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2-бутинил а-циклогексил-агидроксибензолацетата (VI), послідовно, з ахлоретилкарбонхлоридатом в діхлоретані, потім з метанолом, для отримання одиночного енантюмера DEO (VII) Процес очевидно придатний для отримання 45387 10 До числа дозованих лікарських форм відносяться таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, черезшкірні системи доставки і т п Фармацевтичні склади даного винаходу включають (З)-оксибутинин або S-DEO як активний інгредієнт, або його фармацевтичне прийнятну сіль, і крім того, можуть також включати фармацевтичне прийнятний носій, або, факультативно, ІНШІ і ІНШІ карбонохлоридати (наприклад, ВІНІЛ) терапевтичні інгредієнти У альтернативному варіанті, S енантюмери Терміни «фармацевтичне прийнятні солі» або OXY і DEO можуть бути отримані повторним роз«його фармацевтичне прийнятну сіль» відносяться чиненням рацемічного оксибутинина або DEO за до солей, отриманих з фармацевтичне прийнятних допомогою традиційних прийомів, наприклад, нетоксичних кислот До числа фармацевтичне фракційної кристалізації діастереомерних солей прийнятних кислих солей для з'єднань даного вихіральними кислотами Можуть також використонаходу відносяться оцтова, бе н зол сул ьфо нова вуватися і ІНШІ стандартні способи повторного (безплатна), бензойна, камфорсульфонова, лирозчинення, відомого фахівцям в даній галузі, монна, етан сул ьфо нова, фумарова, глюконова, включаючи, але не обмежуючись, просту кристаліглутамшова, бромисто-воднева, хлористозацію і хроматографування на хіральному субводнева, ізетюнова, молочна, малеїнова, яблучна, страті мигдалева, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, янтарна, сірчаВеличина профілактичної або терапевтичної на, винна, р-толуол сул ьфо нова і т п Особливо дози (З)-оксибутинина або S-DEO при гострому придатною була хлористо-воднева сіль, яка і виабо хронічному захворюванні буде змінюватися в користовувалася в дослідженнях, що описуються залежності від важкості і природи стану, що підлядалі гає лікуванню, і шляху введення Доза і, можливо, частота введення дози буде також змінюватися в До числа складів справжнього винаходу віднозалежності від віку, маси тіла і реакцій окремого сяться суспензії, розчини, еліксири або тверді допацієнта Загалом, загальна добова доза (S)зовані лікарські форми У випадку пероральних оксибутинина або S-DEO для описаних тут станів, твердих лікарських форм (таких як порошки, капскладає, приблизно, від 1 до 100 мг у вигляді расули і таблетки) придатні такі носи, як крохмаль, зової дози або невеликої дози, що повторюється цукор і мікрокристалична целюлоза, розчинники, через певні інтервали часу, причому перевага відзасоби, що гранулюють, речовини, що змащують, дається невеликій дозі, що повторюється через в'яжучі речовини, речовини, сприяючі розпаду, і т певні інтервали часу При лікуванні пацієнта курс п Твердим пероральним препаратам віддається починається з більш низької дози, можливо, приперевага в порівнянні з рідкими пероральними близно, від 0,25 до 25 мг, із зростанням, приблизпрепаратами но, до 100 мг, в залежності від загальної реакції Завдяки простоті введення, таблетки і капсули пацієнта Рекомендується також, щоб пацієнти представляють одну з більш кращих пероральних старше за 65 років і пацієнти з порушенням функдозованих лікарських форм, причому в цьому виції печінки або нирок, спочатку отримували більш падку використовуються тверді фармацевтичні низькі дози, які повинні підбиратися, виходячи з ноем У випадку необхідності, таблетки можуть індивідуальної реакцм(-ій) і рівня(-ів) в крові У депокриватися за допомогою стандартних водних яких випадках може виникнути необхідність викоабо неводних способів ристання дозування, що виходить за межі вказаУ доповнення до звичайних вищезазначених них діапазонів, що цілком зрозуміло для фахівців в дозованих лікарських форм, сполуки даного винаданій галузі Далі, потрібно помітити, що практикуходу можуть також вводитися засобами виділення, ючий або лікуючий лікар знає, як і коли перервати, що контролюється, або такими засобами доставки, змінити або припинити проведення курсу лікуванякі описані в патентах США №№ 3845770, ня в залежності від індивідуальної реакції пацієн3916899, 3536800, 3598123 і 4008719, а також в та Терміни «терапевтичне ефективна КІЛЬКІСТЬ» І заявці РСТ WO 92/20377, опис яких включений в «КІЛЬКІСТЬ, достатня для лікування нетримання, даний опис як довідковий матеріал але недостатня для спричинення негативних ефеФармацевтичні сполуки даного винаходу, приктів» входять в об'єм вищеописаних дозировочних датні для перорального введення, можуть бути кількостей і схеми застосування лікарського запредставлені у вигляді дискретних стандартних собу дозованих лікарських форм, наприклад, капсул, крохмальних облаток або таблеток, кожна з яких Для забезпечення пацієнта ефективною КІЛЬКІвключає переважну КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнту СТЮ (З)-оксибутинина або S-DEO може використоу вигляді порошку або гранул, або у вигляді розчивуватися будь-який прийнятний шлях введення ну або суспензії у водній рідині, неводній рідині, Наприклад, можуть бути використані пероральна, емульсії типу «масло-в-воді», або рідкій емульсії ректальна, парентальна (підшкірна, внутрішньотипу «вода-в-маслі» Подібні склади можуть готум'язова, внутрішньовенна), черезшкірна, аерозоватися будь-яким з фармакологічних способів, льна і т п форми введення У доповнення до цьооднак всі способи включають етап поєднання акго, лікарський засіб може вводитися тивного інгредієнту з носієм, який являє собою безпосередньо в сечовий мухір через уретру, як один або більш необхідних інгредієнтів Загалом, описаний для рацемічного оксибутинина Массасуміші готують однорідним і ретельним змішувандом (Massad) і інш (J Urol 148, 595 - 597 (1992)) рацемічного DEO з рацемічного метил ациклогексил-а-гидроксибензолацетата Параформальдегид використовується як зручне джерело формальдегида, але він може бути заміщений будь-яким джерелом формальдегида, що добре відомо в даній галузі техніки Подібним же образом, а-хлоретилкарбонхлоридат використовується для деалкілувания, однак можуть бути використані 11 45387 12 ням інгредієнта з рідкими носіями або тонко подрідезетилоксибутинин бненими твердими носіями, або з тим і іншим, і Мікрокристалична целюлоЗО мг 300 г потім,у випадку необхідності, приданиям продукту за необхідної форми, ВІДПОВІДНО до того, що відомо Лактоза 70 мг 700 г для рацемічної суміші Стеарат кальцію 2 мг 20 г Наприклад, таблетка може бути виготовлена Барвистий лак FD&3 бла- 0,03 300 мг факультативно пресуванням або формуванням, з китний № 1 мг одним або більш додаткових інгредієнтів Пресовані таблетки можуть готуватися пресуванням, у (З)-оксибутинин або дезетилоксибутинин зміВІДПОВІДНІЙ машині, активного інгредієнта у вільношують з лактозою або целюлозою до утворення текучій формі, наприклад, порошку, або в формі гомогенної суміші Додають барвистий лак і програнул, факультативно змішаних з в'яжучим засодовжують змішування Додають стеарат кальцію і бом, засобом, що змащує, інертним розчинником, суміш, що утворилася, пресують в таблетки за поверхово-активною речовиною або речовиною, допомогою порожнистого угнутого пуансона 9/32 сприяючою розпаду Формовані таблетки можуть дюйма (7 мм) Таблетки з іншим змістом діючої виготовлятися формуванням, у ВІДПОВІДНІЙ машині, речовини можуть бути приготовані за допомогою суміші порошкоподібного сполучення, зволоженого зміни співвідношення активного інгредієнта і напоінертним рідким розчинником Всі вищезазначені повнювачів або кінцевої маси таблетки способи добре ВІДОМІ фахівцям в галузі фармакоПри проведенні описаних далі досліджень булоги До складу кожної таблетки може входити, ла встановлена дивуюча придатність S енантюмеприблизно, від 0,5 мг до 25 мг активного інгредієраякОХУ, такі DEO нту Енантюмери оксибутинина Приклад 1 Скріплення (R)- і (З)-оксибутинина з підтипами Пероральна стандартна лікарська форма мускариновых рецепторів людини М-і, Мг, Мз і IVU Таблетки Матеріали і методи Експерименти проводили на мембранах, прина на партію з готованих з кліток SF9, інфікованих бакуловірусатабле- 10000 табІнгредієнти ми для експресування рекомбінантних ПІДТИПІВ тку леток мускаринових рецепторів людини М-і, Мг, Мз і М4 (З)-оксибутинин або (S)- 5 мг 50г Проби на скріплення Таблиця 1 Рецептор М1Н М2Н МЗН М4Н Радюліганд рНіпірензепин ['H]AF-DX 384 ['H]4-DAMP ҐНИ-DAMP Концентрація 2нМ 2нМ 0,8 нМ 0,3 нМ Неспецифічне атропін (1 мкМ) атропін (1 мкМ) атропін (1 мкМ) атропін (1 мкМ) Після інкубування проби піддавали прискореному фільтруванню під вакуумом через скловолоконні фільтри GF/B (компанія Whatman) і промивали крижаним буфером, використовуючи бранделовський харвестер клітин Зв'язану радіоактивність визначали рідинним сцинтиляцийним лічильником (LS 6000, компанія Beckman), використовуючи рідку сцинтиляциону суміш (формула 99, компанія DuPont NEN) Схема проведення експериментів Суміші випробовували на кожному рецепторі в 10 концентраціях з повтором для отримання конкурентних кривих У кожному експерименті еталонну суміш для рецептора, що досліджується, одночасно випробовували в 8 концентраціях з повтором для отримання конкурентної кривої для оцінки цього експерименту Аналіз і вираження результатів Специфічне скріплення радюліганда на кожному рецепторі визначали, як різницю між повним скріпленням і неспецифічним скріпленням, що визначалося в присутності надмірної КІЛЬКОСТІ неміченого ліганда Значення ICso (концентрації, необхідні для інпбірування 50% специфічного скріплення) визначали нелінійним регресивним аналізом конкурентних кривих Ці параметри були Інкубування бОхвил 27°С бОхвил 27°С 60 хвил 27°С 60 хвил 27°С Еталонна суміш пірензепин метоктрамин 4-DAMP 4-DAMP отримані підбором емпіричної кривої за допомогою програми Sigmaplot™ IC50 для R- і S-OXY приведені в Таблиці 2 Таблиця 2 Скріплення R-оксибутинина і S-оксибутинина з підтипами мускаринових рецепторів людини Мі М4 RS-OXY OXY Еталонна суміш іс 5 0 Рецептор іс 5 0 (нМ) ІС50 (нМ) (нМ) 0,99 47,6 Пірензепін 11,9 Мі 9,9 178 Метоктрамш 14,6 М2 1,8 149 4-DAMP 1,6 Мз 1,2 100 4-DAMP 0,87 М4 Ці результати свідчать про те, що S - OXY має меншу спорідненість до ПІДТИПІВ мускаринових рецепторів в порівнянні з R - OXY Скріплення R-оксибутинина і S-оксибутинина з кальцієвими каналами Матеріали і методи 13 45387 Проби на скріплення Проби на скріплення ставили з використанням слідуючих методів Таблиця З Довідкова література Кальцієві Шумейкер і канали (ти- кора Лангер гопи Т + L, ловного (Schoeдилтіазем maker and ділянка мозку падилтіазеLanger, цюків ма) 1985) Кальцієві кора гоРейнольде і канали (тиловного інш (Reyпи Т + L, D600 мозку паnolds et a l , ділянка вецюків 1986) рапамила) Рецептори Мембрани Еталонні сполуки Умови експерименту були слідуючими Таблиця 4 Рецептори Ліганди Концентрації Неспецифічне Інкубування Кальцієві канали fH] Дилтіазем 120хвил (типи Т + L, дилтіа5нМ (ЮмкМ) 25°С ділянка зем дилтіазема) Кальцієві канали (типи Т + L, [3H]D D600 60 хвил 0,5 нМ ділянка 888 (ЮмкМ) 22°С верапамила) Після інкубування проби піддавали прискореному фільтруванню під вакуумом через скловолоконні фільтри GF/B (компанія Whatman) і промивали крижаним буфером, використовуючи бранделовський харвестер кліток Зв'язану радіоактивність визначали рідинним сцинтиляційним лічильником (LS 6000, компанія Becman), використовуючи рідку сцинтиляційну суміш (формула 99, компанія DuPont NEN) Схеми проведення експериментів Суміш випробовували на кожному рецепторі в 5 концентраціях 10 М з повтором У кожному експерименті еталонну суміш для рецептора, що досліджується одночасно, випробовували в 8 концентраціях з повтором для отримання конкурентної кривої для оцінки цього експеримента Аналіз і вираження результатів Специфічне скріплення радюліганду на кожному рецепторі визначали, як різницю між повним скріпленням і неспецифічним скріпленням, що визначалося в присутності надмірної КІЛЬКОСТІ неміченого ліганда Середні значення, виражені у вигляді відсотка інпбірування специфічного скріплення, представлені в таблиці 5 ICso (концентрації, необхідні для інпбірування 50% специфічного скріплення) визначали нелінійним регресивним аналізом ВІДПОВІДНИХ конкурентних кривих Ці параметри були отримані підбором емпіричної кривоі-за допомогою програми Sigmaplot™ Таблиця 5 14 Скріплення R-оксибутинина і S-оксибутинина з кальцієвими каналами (Інпбірування (в %) скріплення диатилтіазема і верапамила з рецепторами кальцієвих каналів) RSOXY OXY Еталонна суміш Рецептор 5 5 (10 (10 ІС 50 (нМ) М) М) Кальцій (ди86 59 диатилтіазем 55,8 атілтиазем) Кальцій (ве86 68 D600 36,4 рапамил) Ці результати свідчать про те, що S - OXY має активність блокування проникнення кальцію, подібну R - OXY Енантюмери дезетилоксибутинина Основним метаболитом рацемичного оксибутинина є RS дезетилоксибутинин (DEO) R і S енантюмери DEO не описувалися і антиспазматична активність і активність блокування проникнення кальцію окремих енантюмерів, R- і S- DEO, була, до проведення наших досліджень, невідомою Ми синтезували ці енантюмери і вивчили їх антимускаринову, спазмолітичну дію і активність блокування проникнення кальцію на моделях скріплення рецептора і функції сечового міхура Ми встановили, що кожний енантюмер метаболита зберігає відносний фармакологічний профіль «батьківського» оксибутинового енантюмера Скріплення на підтипах мускаринового рецептора Інпбірування (%) специфічного скріплення радюлігандів, викликане трьома концентраціями кожного з'єднання (R-, S- і RS - DEO), випробовували на тонованих підтипах мускаринових рецепторів людини (М1-М4) як описувалося раніше для енантюмерів оксибутинина У нижченаведених таблицях (Таблиці 6 і 7) приведене інпбірування (%) на кожному ПІДТИПІ Додатково до цього, визначали значення ІС50 для підтипов рецепторів людини Мі і Мг, вони представлені в Таблиці 6 Таблиця 6 Мін 10-9 10М 7М RDEO SDEO RSDEO 105 М Мін іс50 (нМ) 109 М 107 М 105 М іс50 (нМ) 1,2 21 97 102 14,7 63 100 100 82 101 25,4 36 101 177 43 100 100 1,8 94 99 7,0 Таблиця 7 10-аМ R-DEO 58 ~ S-DEO RS-DEO 36 Мзн М4н D D а ю-'м 10- M 10- М Ю-'М 10- M 100 63 99 100 99 101 58 ~ 34 100 43 99 99 99 95 15 45387 16 ЦІ результати свідчать проте, що S - DEO має ноі і/або одну смужку, схильну до впливу 17 мМ меншу спорідненість до ПІДТИПІВ мускаринових етанола, як контрольна тканина(-ин), всі ІНШІ смурецепторів, ніж R- або рацемічної DEO жки піддавали протягом однієї години впливу одніСкріплення на кальцієвих каналах єї концентрації антагоніста Етанолові контролі Інпбірування (%) специфічного скріплення равикористали в тому випадку, коли внаслідок погадюлігандів, викликане кожним з'єднанням (R-, S- і ної розчинності, необхідно було готувати маточні RS - DEO), випробовували на ділянках дилтіазема розчини експериментальних речовин в етанолі, в і верапамила кальцієвого каналу типу L Результарезультаті чого тканинні ванночки відчували вплив ти представлені в Таблиці 8 ефективної концентрації 17 мМ етанолу Зрештою, повторно був проведений запис реакцій на зростаючі концентрації карбахола після впливу 137,7 Таблиця 8 мМ КСІ Калій-індуковані скорочення Увага у другій R-DEO S-DEO RS-DEO Рецептор серії експериментів фокусувалася на спазмолітич10-5М 10-5М 10-5М ній дії речовин, що досліджуються Скорочення Кальцій (диатилтіазем) 86 72 88 реєструвалися у ВІДПОВІДЬ на послідовно зростаюКальцій (верапамил) 96 76 89 чу концентрацію калію в середовищі Аналіз даних Для визначення, чи знижували Приведені результати свідчать про те, що S антагоністи максимальну реакцію на вплив агонісDEO має активність блокування проникнення тів, максимальне напруження, що розвивається кальцію, подібну активності R-1 рацемічного DEO кожною смужкою під час другої серії визначень, Визначення функціональних характеристик виражали у вигляді відсотка від максимального антимускаринової / антиспазматичної активності напруження, що розвивалося під час першого виВплив R-, S- і RS-оксибутинина (OXY), а також значення впливу концентрацій Після цього отриR-, S- і RS - DEO вивчали на моделі функціонумані дані для кожного антагоніста аналізували на вання сечового міхура in vitro Як описується далі, ВІДМІННІСТЬ, пов'язану з обробкою, за допомогою ізольовані смужки гладких м'язів сечового міхура дисперсионого аналізу Оскільки на кожній смужці морських свинок вміщували в тканинну ванночку і сечового міхуря випробовували лише одну концевикликали їх скорочення або з допомогою мускантрацію, для оцінки рА2 і нахилу лінії регресії Ширинового агониста карбахола, або за допомогою льда використали модифікований варіант методипідвищених концентрацій экзогенного калію ки Арунлакшана і Шильда (1959) По-перше, для Матеріали і методи кожної смужки, на основі другого набору даних по Смужки сечового міхуря Експерименти прозростанню концентрації, визначали концентрації водили з використанням методів, подібних описаагоніста, що викликають напівмаксимальну реакних Качуром і інш 1988, а також Норона-Блобом і цію (ЄС50) ЄС визначав за допомогою підгонки Качуром, 1991 Смужки тканини (довжиною, прикривих лінійної регресії до логарифма концентрації близно, 10 мм і шириною 1,5 мм) витягували з тіла лікарського засобу і реакцій, що групує напівмаксечового міхура морських свинок-самців (ЛІНІЯ симальний рівень реакції Для кожної смужки, обHartley, маса 400 - 600 г) (Elm Hill Breeding Laboraробленої лікарським засобом, обчислювали «коеtories, Chelmsford, MA) Тканини суспендували в фіцієнт, концентрації» (CR), як співвідношення ЄС оксигенованому буфері такого складу, в мМ NaCI, обробленої тканини, ділене на ЄС необробленої 133, КСІ, 4,7, СаСІ2, 2,5, MgSO4, 0,6, NaH2PO4, 1,3, тканини Для кожного експеримента, в якому дві ІЧаНСОз, 16,3, і глюкоза, 7,7 при температурі або смужек зазнавали впливу одного і того ж хімі37,5°С Скорочення реєстрували за допомогою кату, але в різних концентраціях, викреслювали изометричних датчиків (Модель FT-10) і чорнильграфік залежності між логарифмом цього співвідних поліграфів (Модель 7) (Astro-Med, Inc , Grass ношення мінус одиниця (тобто log(CR - 1)) і логаInstrument Div , West Warwick, Rl) На всіх тканинах рифмом концентрації антагоніста, впливу якого постійно підтримувалася залишкова напруга 0,5 м піддавали смужку, для отримання «графіків Шилда» Для визначення рА2 і нахилу регресійної криУ кожному експерименті з одного сечового мівої використали регресійний аналіз, що СПІВВІДНОхура, вирізали до семи смужок Вони суспендуваСИТЬ log(CR - 1) з логарифмом концентрації лись в окремих тканинних камерах і урівноважуваантагоніста І, нарешті, експерименти групувалися лися розчином тканинної ванночки протягом по ХІМІЧНИХ речовинах і обчислювали середнє ± години перед продовженням експеримента середньоквадратичну погрішність рА2 і нахилу За Карбохол-шдуковані скорочення У одній серії допомогою стандартних способів для нахилу виекспериментів увага зосереджена на антихолінерзначали 95% довірчі рівні (CL), виходячи з його гичній дм оксибутинина У цих експериментах, для середньоквадратичної погрішності Для експериоцінки життєздатності кожної тканини і для викориментів, в яких впливу даної хімічної речовини підстання як еталонної рамки, скорочення кожної давали лише одну смужку, pKD обчислювали, як смужки тканини спочатку реєстрували ,у ВІДПОВІДЬ (концентрація антагоніста) / (CR - 1), після чого на вплив тканинного середовища, в якої NaCI був негативний логарифм KD об'єднували зі значензамінений КСІ до отримання концентрації КСІ в нями рА2 для отримання розширеного набору середовищі на рівні 137,7 мМ Після цього слідузначень рА2 вало повернення до стандартного середовища, потім вплив поступово зростаючих концентрацій карбахола з роздільним впливом кожної концентРезультати рації тільки після реєстрації максимальної реакції Вплив рацемічного оксибутинина і DEO, а таПісля ЦЬОГО, залишивши одну смужку необроблекож їх ВІДПОВІДНИХ енантюмерів на карбохол - інду 45387 18 17 коване скорочення узагальнене в приведеній далі середньоквадратична погрішність) і нахилу (сереТаблиці 9 Представлені дані є узагальненням днє ± середньоквадратична погрішність) аналізу Шилда, що дає значення рА2 (середнє ± Таблиця 9 Антагоніст R-OXY S-OXY RS - OXY R-DEO S-DEO RS - DEO КІЛЬКІСТЬ експериментів 4 4 5 4 4 4 ЦІ результати свідчать, що як S - OXY, так і S DEO є менш ефективними антагоністами мускаринових рецепторів сечового міхуру, в порівнянні з R- і рацемічним OXY, а також R- і рацемічним DEO Вплив рацемічного оксибутинина і його енанті рА2 8,80 ± 0,27 7,09 ±0,13 8,81 ±0,29 9,04 ± 0,32 7,31 ±0,35 8,55 ± 0,321 Нахил 1,28 ±0,26 1,13 ± 0,17 1,34 ±0,15 1,16 ± 0,11 0,87 ±0,11 1,35 ±0,25 омерів на калш-індуковане скорочення узагальнений в приведеній далі Таблиці 10 (Представлені значення є величиною скорочення, що викликається 137,7 мМ К+ після 60 хвил впливу суміші, розділеною на величину скорочення, індукованого перед впливом лікарського засобу) Таблиця 10 Антагоніст R-OXY S-OXY RS - OXY R-DEO S-DEO RS - DEO середній % перед обробкою ± середньоквадратична погрішність (п = 3) 32 ± 8 * 26 ± 9 * 20 ± 1 * 36 ± 5 * 42 ± 5 * 47 ± 8 * істотно ВІДМІННІ від ВІДПОВІДНОГО значення для необроблених тканин (р < 0,01) Ці результати свідчать про те, що оксибутинин і його енантюмери, а також дезетилоксибутинин і його енантюмери, є рівно ефективними спазмолітиками гладких м'язів сечового міхура Висновки Загальновідомо, що нормальне випорожнення сечового міхура опосредується холінергичними механізмами, в той час, як нестабільність сечового міхури, що спостерігається у пацієнтів, страждаючих нетриманням сечі, мабуть, зв'язується з нехолінергичними скороченнями сечового міхуру Андерсон (Andersson) і інш (Neurourol Urodun 5, 579 - 586 (1986)) показали на тваринах, що стійкий до атропіну м'яз, що виштовхує сечу, має високу чутливість до антагоністів кальцію Дослідження рецептор - зв'язуючого афінітета R- і (З)-оксибутинина до рецепторних ділянок для блокаторів кальцієвих каналів дилтіазема і верапамила, описане вище, дозволяє зробити висновок про те, що (З)-оксибутинин і (S)дезетилоксибутинин чинять терапевтичний вплив на мимовільне сечовипускання, в той час як (на відміну від R-ізомерів і рацематов) вони чинять вельми незначний вплив на механізм нормального випорожнення сечового міхуря Обидві сполуки демонструють також значний ослаблений антихолшерпчний побічний вплив, в порівнянні з ВІДПОВІДНИМ R - ізомером і рацематом Особливої уваги заслуговує відсутність побічного впливу на серцево-судинну систему, що є слідством антихолшерпчної дії рацемичного оксибутинина Ми прийшли до висновку, що (З)-оксибутинин і (S) дезетилоксибутинин є ефективними медикаментозними засобами для лікування нетримання сечі у людей зі значно скороченим побічним впливом, в порівнянні з рацематами або чистими Rенантиомерами Метил ^)-а-циклогексил-агидроксибензолацетат (IV) До суміші ^)-а-циклогексил-агидроксибензолуксусной кислоти (III) (12,2 г, 52,1 ммоль) і К2СО3 (10,8 г, 78,2 ммоль) в 100 мл ацетону прикрапували при 0°С (крижана баня) метилу йодид (Mel) (13,0 мл, 208 ммоль) Після додання (приблизно, протягом 1 години) Mel, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі Суміш фільтрували через шар целіту і ДВІЧІ промивали ацетоном Фільтрат концентрували до отримання суспензії білого кольору, яку розбавляли водою і екстрагували гептаном Об'єднані екстракти промивали водою, розсолом, сушили і концентрували до отримання продукту (R)-IV (11,9 г, вихід 92%) у вигляді твердої речовини білого кольору Метил (З)-а-циклогексила гидроксибензолацетат (IV) Виконавши вищенаведену процедуру, з (S)-lll (10,6 г, 45,3 ммоль) отримали (S)-IV (11,2 г, вихід 100%) у вигляді твердої речовини білого кольору 4-[г\І-етил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2бутинил^)-а-циклогексил-а-гидроксибензолацетат (VI) До розчину (R)-IV (11,9 г, 47,7 ммоль) і 4-[Nетил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2-бутин-1-ола (V) (9,30 г, 39,9 ммоль) в 120 мл толуола додавали NaOMe (0,222 г, 4,11 ммоль) Реакційну суміш перемішували з нагрівом в колбі із зворотним холоди 20 45387 19 льником протягом 5 годин і за допомогою апараводнева сіль ту Старка відбирали, загалом, 6 мл розчинника Виконавши вищенаведену процедуру, з (±) поРеакційну суміш охолоджували до кімнатної темпередника (2,28 г, 5,08 ммоль) отримали (0-DEOператури, розводили этил ацетатом, промивали НСІ (0,63 г) у вигляді твердої речовини не зовсім водою, розсолом, сушили і концентрували Забілого кольору лишок хроматографували на сілікагелі (элююS-оксибутинин може бути приготований таким вання 1%, 2,5% і, потім, 5% МеОН і СН2СІ2) до же чином, за допомогою заміни 4-(диетиламшо)-2отримання продукту (R)-IV (14,1 г, вихід 79%) у бутил-1-ола на захищений проміжний V вигляді масла 4-[І\І-етил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2бутин-1-ол (V), що використовується як проміжна 4-[І\І-етил-(4-метоксифенил)метиламіно]-2речовина, синтезується таким чином бутинил(3)-а-циклогексил-агидроксибензолацетат (VI) І\І-етил-4-метоксибензолметанамін Виконавши вищенаведену процедуру, з (S)-IV До суміші анісальдегида (15,6 г, 115 ммоль) і (4,24 г, вихід 58%) і V (4,24 г, 18,2 ммоль) отриетиламшу (2,0 М в THF, 87 мл, 174 ммоль) в 1,2мали (S)-VI (4,24 г, вихід 58%) у вигляді масла дихлоретане (450 мл) додавали крижану оцтову кислоту (10,0 мл, 174 ммоль) в атмосфері азоту Рацемичний 4-[ІЧ-етил-(4Реакційну суміш перемішували при кімнатній темметоксифенил)метиламшо]-2-бутинил(3)-апературі протягом ЗО хвил , після чого охолоджувациклогексил-а-гидроксибензолацетат ли до 0°С за допомогою крижаної бані Порціями Виконавши вищенаведену процедуру, з радодавали NaBH(OAc) (36,9 г, 174 ммоль) і реакційну цемичного IV (2,98 г, 12,0 ммоль) і V (2,48 м 10,6 суміш перемішували при кімнатній температурі проммоль) отримали рацемичний попередник DEO тягом ночі Суміш концентрували і залишок розбав(2,05 г, вихід 43%) у вигляді масла ляли основним розчином (10 г NaOH в 100 мл води) 4-(этилам1но)-2-бутинил(Р)-а-циклогексил-адля придания розчину незначної основності Цей гидроксибензолацетата хлористо-воднева сіль водний шар екстрагували ефіром Об'єднані екст(VII) - НСІ ракти промивали водою, розсолом, сушили і концеРозчин (R)-VI (14,0 г, 31,2 ммоль) і антрували Залишок хроматографували на сілікагелі хлоретилкарбонхлоридата (4,0 мл, 37,4 ммоль) в (элюювання 5% МеОН в СН2СІ2, потім 50% МеОН в 1,2-дихлоретане перемішували з нагрівом в колбі СН2СІ2, що містить 4% Et N) до отримання продукту із зворотним холодильником протягом 1 години (11,2 г, вихід 59%) у вигляді масла Після охолоджування реакційну суміш концентрували і до залишку додавали 200 мл МеОН Ре4-[І\І-етил-(4-метоксифенил)метиламшо]-2акційну суміш перемішували з нагрівом в колбі із бутин-1-ол (V) зворотним холодильником протягом 20 хвил і Суміш І\І-етил-4-метоксибензолметанаміна охолоджували до кімнатної температури Суміш (13,3 г, 80,6 ммоль), параформальдегида (3,63 г), концентрували і залишок хроматографували на пропаргилового спирту (6,33 г, 113 ммоль) і СиСІ сілікагелі (элюювання 1% і, потім, 50% МеОН в (0,311 г) в 350 мл 1,4-дюксана перемішували при СН2СІ2), потім змішували з ефіром до отримання нагріванні в колбі із зворотним холодильником пропродукту (R)-(VII)-HCI (8,93 г, вихід 87%) у вигляді тягом ЗО хвилин Реакційну суміш охолоджували до твердої речовини коричнювато-жовтого кольору кімнатної температури і концентрували Залишок Тверду речовину коричнювато-жовтого кольору розводили 200 мл 50% NH4OH і екстрагували піддавали подальшому очищенню за допомогою ЕЮАс Об'єднані екстракти промивали водою, розперекристализацм з EtOH/Et2O і наступної обробсолом, сушили і концентрували Залишок хроматогки 10% водним розчином К2СО3 і ЕЮАс, активурафували на сілікагелі (элюювання 2,5% МеОН в вали вугіллям і розчином IN НСІ в ефірі до отриСН2СІ2, потім 5% МеОН в СН2СІ2) до отримання мання (R)-DEO-HCI (6,44 г) у вигляді твердої продукту V (15,1 г, вихід 81%) у вигляді масла речовини не зовсім білого кольору 4-(этилам1но)-2-бутинил(3)-а-циклогексил-агидроксибензолацетата хлористо-воднева сіль (VII) - НСІ Виконавши вищенаведену процедуру, з (S)-VI (11,4 г, 25,4 ммоль) отримали (S)-DEO-HCI (5,27 г, вихід 57%) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору Рацемична 4-(етиламшо)-2-бутинил-ациклогексил-а-гидроксибензолацетата хлористоДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71