Спосіб одержання таблетки, що містить похідне бісфосфонової кислоти, вологим гранулюванням (варіанти) та тверда дозована форма

1 Способ получения таблетки, содержащей активный ингредиент, выбранный из группы, включающей 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 бисфосфоновую кислоту, ІЧ-метил-4-амино-1 гидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, 4-(г\1,1\1-диметиламино)-1 -гидроксибутилиден-1,1 бисфосфоновую кислоту, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1 бисфосфоновую кислоту, 3-(г\1,1\1-диметиламино)-1 -гидроксипропилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, 1 -гидрокси-3-(г\І-метил-І\Іпентиламино)проп ил иден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гид рокси-2-[3-пиридил]этил иден-1,1 бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1бисфосфоновая кислота)пиперидин или их фармацевтически приемлемые соли, который включает следующие стадии (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси с водой для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления воды, и (4) прессование смеси высушенных гранул в желаемую таблетированную форму 2 Способ по пункту 1, в котором активным ингредиентом является 4-амино-1 -гидроксибутилиден1,1 -бисфосфоновая кислота 3 Способ по пункту 1, в котором активным ингре диентом является тригидрат мононатриевои соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты 4 Способ получения таблетки, содержащей активный ингредиент, выбранный из группы, включающей 4-амино-1 -гидроксибутилиден-1,1 бисфосфоновую кислоту, |\|-метил-4-амино-1 -гид роксибутил иден-1,1 бисфосфоновую кислоту, 4-(г\І,І\І-диметиламино)1-гид роксибутил иден-1,1-бисфосфоновую кислоту, З-амино-1-гид роксипроп ил иден-1,1бисфосфоновую кислоту, 3-(г\І,І\І-диметиламино)1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1 -гидрокси-3-(г\І-метил-І\Іпентиламино)проп ил иден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гид рокси-2-[3-пиридил]этил иден-1,1бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1бисфосфоновая кислота)пиперидин или их фармацевтически приемлемые соли, включающий (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями в течение времени от 3 до 25 минут, используя смеситель планетарного типа или гранулятор с большими сдвиговыми усилиями, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси добавлением воды при перемешивании в течение времени от 2 до 30 минут, с получением гранул, (3) сушку гранул для удаления воды нагретым воздухом в течение времени от 10 минут до 24 часов, (4) измельчение высушенных гранул для получения гранул одного размера, (5) добавление дезинтегрирующего агента и перемешивание его с высушенными измельченными частицами в течение времени от 2 до 30 минут, (6) добавление к смеси, содержащей дезинтегрирующий агент, смазывающего агента и перемешивание в течение времени от 30 секунд до 20 минут, и (7) прессование высушенных гранул в желаемую таблетированную форму 5 Способ по пункту 4, в котором активным ингредиентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден О го го 44733 1,1-бисфосфоновая кислота зывающим веществом, в таблетки нужной формы, и (8) отделение от пыли и хранение таблеток 6 Способ по пункту 4, в котором активным ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли 16 Способ по пункту 4, который включает сле4-амнно-1-тдроксибутилпден-1,1-бисфосфоновой дующие стадии кислоты (1) получение порошкообразной смеси 4-амино-Ігидроксибу-тилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 7 Способ по пункту 4, в котором разбавители вымикрокристаллической целлюлозы и лактозы в бирают из группы, включающей лактозу, микропланетарном грануляторе в течение времени от кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, 10 до 25 минут, маннит, порошкообразную целлюлозу и преджелатинированный крахмал (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси добавлением воды при перемешивании в тече8 Способ по пункту 7, в котором разбавителями ние периода, составляющего от 3 до 10 минут, для являются лактоза и микрокристаллическая целполучения гранул с помощью планетарного гранулюлоза лятора, 9 Способ по пункту 8, в котором лактоза представляет собой лактозу NF безводную, и микро(3) сушка гранул для удаления воды нагретым кристаллическая целлюлоза представляет собой воздухом в течение времени от 10 минут до 1 часа Avicel PHIOI в сушилке с псевдоожиженным слоем или в течение времени от 12 до 24 часов в сушилке полочно10 Способ по пункту 4, в котором дезинтегрируюго типа, щий агент выбирают из группы, включающей модифицированный крахмал, модифицированный (4) измельчение высушенных гранул для получеполимер целлюлозы и натрийкроскармелозу или ния гранул одного размера с использованием их смесь дробилки молоткового типа, 11 Способ по пункту 10, в котором дезинтегри(5) добавление дезинтегрирующего агента - нарующим агентом является натрийкроскармелоза трийкроскармелозы NF типа А и смешение ее с высушенными измельченными частицами в тече12 Способ по пункту 11, в котором дезинтегриние времени от 3 до 8 минут, рующим агентом является натрийкроскармелоза NFTHna A (6) добавление смазывающего вещества - стеара13 Способ по пункту 4, в котором смазывающее та магния к смеси, содержащей дезинтегрируювещество выбирают из группы, включающей стеащее вещество - натрийкроскармелозу NFTHna А, и рат магния, стеарат кальция, стеариновую кислосмешение в ленточ но-винтовом смесителе или в ту, натрийлаурилсульфат, пропиленгликоль, напланетарном грануляторе в течение времени от 3 трийдодецилсульфонат, натрийолеатсульфонат, до 8 минут, натрийлаурат, смешанный со стеаратами и таль(7) прессование смеси, содержащей смазываюком, и натрийстеарилфумарат щее вещество и гранулы, в таблетки нужной формы, и 14 Способ по пункту 13, в котором смазывающим веществом является стеарат магния (8) отделение от пыли и хранение таблеток 15 Способ по пункту 4, который включает сле17 Способ по пункту 4, который включает следующие стадии дующие стадии (1) получение порошкообразной смеси 4-амино-І(1) получение порошкообразной смеси 4-амино-1гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, гидрокси-бутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы и лактозы в микрокристаллической целлюлозы Avicel PH101 и грануляторе с большими сдвиговыми усилиями в лактозы в грануляторе с большими сдвиговыми течение времени от 3 до 5 минут, усилиями в течение времени от 3 до 5 минут, (2) мокрое гранулирование порошкообразной сме(2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси добавлением воды при перемешивании в течеси путем добавления воды при перемешивании в ние периода, составляющего от 3 до 5 минут, для течение периода, составляющего от 3 до 5 минут, получения гранул в грануляторе с большими сдвидля получения гранул в грануляторе с большими говыми усилиями, сдвиговыми усилиями, (3) сушка гранул для удаления воды нагретым (3) сушка гранул для удаления воды с использовоздухом в течение времени от 10 минут до 1 часа ванием нагретого воздуха в течение времени от в сушилке с псевдоожиженным слоем или в тече10 минут до 1 часа в сушилке с псевдоожиженние времени от 12 до 24 часов в сушилке полочноным слоем, го типа, (4) измельчение высушенных гранул для получения гранул одного размера в дробилке молотково(4) измельчение высушенных гранул для получего типа, ния гранул одного размера, используя дробилку молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества натрийкроскармелозы NF типа А и смешение ее с (5) добавление дезинтегрирующего агента - навысушенными измельченными частицами в течетрийкроскармелозы NF типа А и смешение ее с ние времени от 3 до 8 минут, высушенными измельченными частицами в течение времени от 3 до 8 минут, (6) добавление смазывающего агента - стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее (6) добавление смазывающего вещества - стеаравещество - натрийкроскармелозу NF типа А, смета магния к смеси, содержащей дезинтегрируюшение в ленточно-винтовом смесителе в течение щее вещество - натрийкроскармелозу NF типа А, времени от 3 до 8 минут, и смешение в ленточно-винтовом или планетарном смесителе в течение времени от 3 до 8 минут, (7) прессование смеси, содержащей гранулы и смазывающее вещество, в таблетки нужной фор(7) прессование смеси гранул, обработанных сма 44733 мы, и (8) отделение от пыли и хранение таблеток 18 Твердая дозированная форма, содержащая активный ингредиент, выбранный из группы, включающей 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, г\1-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден1,1 -бисфосфоновую кислоту, 4-(N, Nдиметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновую кислоту, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1бисфосфоновую кислоту, 3-(г\І,І\І-диметиламино)1 -гидроксипропилиден-1,1 -бисфосфоновую кислоту, 1 -гидрокси-3-(г\І-метил-І\Іпентиламино)проп ил иден-1,1-бисфосфоновую кислоту, 1-гид рокси-2-[3-пиридил]этил иден-1,1бисфосфоновую кислоту, 4-(гидроксиметилен-1,1бисфосфоновая кислота) пиперидин или их фармацевтически приемлемые соли, где дозированную форму получают способом по пункту 1 19 Твердая дозированная форма по пункту 18, в которой активным ингредиентом является 4амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота 20 Твердая дозированная форма по пункту 18, в которой активным ингредиентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-Ігидроксибутилиден-1,1 -бисфосфоновой кислоты 21 Твердая дозированная форма по п 18 в форме таблетки В фармацевтической промышленности применяются различные способы включения фармацевтически активных соединений в таблетированные формы В частности, одним ив наиболее распространенных способов является мокрое гранулирование Таблетки, получаемые способом мокрого гранулирования, для сохранения их целостности требуют добавления связующего вещества Описано большое количество бисфосфоновых кислот, полезных для лечения и профилактики различных заболеваний, в том числе костной резорбции Типичные примеры можно найти в следующих публикациях патент США №3962432, патент США №4054598, патент США №4621077, патент США №4624947, патент США №4746654, патент США №4922077, и Европейская заявка №0252504 Однако стандартные способы получения композиций таблеток бисфосфоновых кислот связаны с рядом трудностей Для мокрого гранулирования необходимо вещество, называемое "связующим веществом", которое в контакте с водой набухает или начинает растворяться, образуя гелеподобную консистенцию Традиционно в качестве связующего вещества в композициях, предназначенных для мокрого гранулирования, используют крахмал, крахмальную пасту, желатин и производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинил пиррол идон (См Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed, (Mack Publishing Company Easton, PA, 1990), pp 1635-36) Микрокристаллическая целлюлоза, такая как Авицел ПХ101 (Avicel PH101), может применяться в качестве связующего вещества или для уплотнения в композициях, получаемых способов сухого гранулирования, но в композициях, предназначенных для мокрого гранулирования, микрокристаллическая целлюлоза выполняет функцию, главным образом, наполнителя, так как теряет значительную часть своей связующей способности при смачивании ванию аггломератов порошков Эти аггломераты называют "гранулами" Данное изобретение предлагает рецептуру бисфосфоновых кислот, получаемую способом мокрого гранулирования, и способ ее получения, при котором рецептура таблетки не содержит какого бы то ни было связующего вещества Вместо него в качестве связующего вещества выступает само лекарство Отсутствие отдельного связующего вещества упрощает композицию и снижает до минимума отрицательное воздействие, которое связующие агенты могут оказывать на растворение Исключение связующего вещества также упрощает оптимизацию рецептуры и ее характеристики Мокрое гранулирование способствует образо Описание изобретения Данное изобретение, в соответствии с первым воплощением, относится к способу получения фармацевтических композиций бисфосфоновых кислот мокрым гранулированием В этом способе используется смесь бисфосфоновой кислоты и минимальных количеств других вспомогательных добавок без добавления связующего вещества Композицию таблеток получают посредством следующих операций (1) получение порошкообразной смеси активного ингредиента с наполнителями, (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси с водой для получения гранул, (3) сушка гранул для удаления воды, и (4) прессование смеси гранул со смазывающим веществом для получения таблетки нужной формы Форма таблеток не является определяющим фактором Более точно, это воплощение данного изобретения относится к способу получения таблетки, содержащей бисфосфоновую кислоту в качестве активного ингредиента, включающему следующие стадии (1) образования порошкообразной смеси активного ингредиента с разбавителями в течение от 3 до 25 минут с использованием смесителя, такого как планетарный гранулятор или гранулятор с большими сдвиговыми усилиями, 44733 8 (2) мокрое гранулирование порошкообразной (2) мокрое гранулирование порошкообразной смеси посредством добавления воды при пересмеси для получения гранул путем добавления мешивании в течение периода времени, составводы при перемешивании в течение периода, соляющего от 2 до 30 минут, для получения гранул, ставляющего от 3 до 10 минут, с помощью планетарного гранулятора, (3) сушка гранул для удаления воды посредством нагретого воздуха в течение от 10 минут до (3) сушка гранул для удаления воды с исполь24 часов в сушилке (с псевдоожиженным слоем зованием нагретого воздуха в течение от 10 минут или полочного типа), до 1 часа в сушилке с псевдоожиженным слоем или в течение от 12 до 24час в сушилке полочно(4) перемалывание высушенных гранул для го типа, предпочтительно с псевдоожиженным получения гранул одного размера, слоем, (5) добавление дезинтегрирующего вещества и смешение его с высушенными измельченными (4) дробление высушенных гранул для получастицами в течение от 30 секунд до 20 минут, чения гранул одного размера в дробилке молоткового типа, (6) добавление к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество, смазывающего вещества (5) добавление дезинтегрирующего вещества и перемешивание в течение от 30 секунд до 20 - натрийкроскармелозы NF типа А и смешение ее минут, и с высушенными измельченными частицами в течение от 3 до 8 минут, (7) прессование смеси, содержащей гранулы и смазывающее вещество, в таблетки нужной фор(6) добавление смазывающего вещества мы стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу NF В особенно предпочтительном способе даннотипа А, и их смешение в ленточно-винтовом смего изобретения в качестве смесителя применяется сителе или в планетарном грануляторе в течение гранулятор с большими сдвиговыми усилиями, и от 3 до 8 минут, способ включает следующие стадии (1) получение порошкообразной смеси 4(7) прессование смеси, содержащей гранулы и амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой смазывающее вещество, в таблетки нужной форкислоты, монокрасталлической целлюлозы, такой мы, и как Авицел ПХ101, и лактозы в грануляторе с (8) отделение пыли и складирование таблебольшими сдвиговыми усилиями в течение от 3 до ток 5 минут, В еще одном особенно предпочтительном способе в качестве смесителя используется гра(2) мокрое гранулирование порошкообразной нулятор с большими сдвиговыми усилиями, и спосмеси посредством добавления воды при пересоб включает следующие стадии мешивании в течение периода, составляющего от 3 до 5 минут, для получения гранул при помощи (1) получение порошкообразной смеси 4гранулятора с большими сдвиговыми усилиями, амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы, такой (3) сушка гранул для удаления воды сушкой с как Авицел ПХ101, и лактозы в грануляторе с использованием нагретого воздуха в течение от большими сдвиговыми усилиями в течение от 3 до 10 минут до 1 часа в сушилке с псевдоожиженным 5 минут, слоем или в течение от 12 до 24 часов в сушилке полочного типа, предпочтительно с псевдоожи(2) мокрое гранулирование порошкообразной женным слоем, смеси посредством добавления воды при перемешивании в течение периода, составляющего от (4) дробление высушенных гранул для полу3 до 5 минут, для получения гранул в грануляторе чения гранул одного размера при использовании с большими сдвиговыми усилиями, дробилки молоткового типа, (5) добавление дезинтегрирующего вещества (3) сушка гранул для удаления воды с исполь- натрийкроскармелозы NF типа А и смешение ее зованием нагретого воздуха в течение от 10 минут с высушенными измельченными частицами в тедо 1 часа в сушилке с псевдоожиженным слоем, чение от 3 до 8 минут, (4) дробление высушенных гранул для получения гранул одного размера в дробилке молотко(6) добавление смазывающего вещества вого типа, стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу NF (5) добавление дезинтегрирующего вещества типа А, и их смешение в ленточно-винтовом или - натрийкроскармелозы NFTHna А и смешение его планетарном смесителе в течение от 3 до 8 минут, с высушенными измельченными частицами в течение от 3 до 8 минут, (7) прессование смеси, содержащей гранулы и смазывающее вещество, в таблетки нужной фор(6) добавление смазывающего вещества мы, и стеарата магния к смеси, содержащей дезинтегрирующее вещество - натрийкроскармелозу NF (8) отделение от пыли и хранение таблеток типа А, и смешение в ленточно-винтовом смесиВ другом, особенно предпочтительном спосотеле в течение от 3 до 8 минут, бе в качестве смесителя используется планетарный гранулятор и способ включает следующие (7) прессование смеси, содержащей гранулы и стадии смазывающее вещество, в таблетки нужной формы, и (1) получение порошкообразной смеси 4амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой (8) отделение от пыли и хранение таблеток кислоты, микрокристаллической целлюлозы, такой Гранулирование представляет собой процесс как Авицел ПХ101, и лактозы в планетарном градобавления воды к порошкообразной смеси до тех нуляторе в течение от 10 до 25 минут, пор, пока не образуются гранулы Продолжитель 44733 ность стадии гранулирования может изменяться от 2 до 30 минут, предпочтительно от 2 до 5 минут Стадия смазывания представляет собой процесс добавления смазывающего вещества (смазки) к смеси, продолжительность стадии смазывания может изменяться от 30 секунд до 20 минут, предпочтительно от 3 до 8 минут Способ данного изобретения можно использовать для получения твердых дозированных форм, в частности, таблеток, для медицинского применения Предпочтительными разбавителями являются лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат(ы) кальция, маннитол, порошкообразная целлюлоза, преджелатинированный крахмал и другие подходящие разбавители Особенно предпочтительными являются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза В частности, предпочтительной является микрокристаллическая целлюлоза NF, особенно Авицел ПХ101 (торговое название микрокристаллической целлюлозы NF, выпускаемой фирмой FMC Corp ) Дезинтегрирующим веществом может быть один из нескольких модифицированных крахмалов или модифицированных полимеров целлюлозы, в частности, предпочтительной является натрийкроскар-мелоза Натрийкроскармелоза NF типа А коммерчески доступна под торговым названием "Ак-ди-сол" ("Ac-dl-Sol") Предпочтительными смазками являются стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, поверхностно активные вещества, такие как натрийлаурилсульфат, пропиленгликоль, натрийдодекансульфонат, натрийолеатсульфонат и натрийлаурат, смешанный со стеаратами и тальком, натрийстеарилфумарат и другие известные смазки Особенно предпочтительной смазкой является стеарат магния Примерами бисфосфоновых кислот, которые могут использоваться в данном изобретении в качестве активных ингредиентов, являются следующие кислоты (a) 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновая кислота, (b) г\1-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновая кислота, (c) 4-(N, 1\1-диметиламино)-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, (d) 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1бисфосфоновая кислота, (e) 3-(N, 1\1-диметиламино)-1гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновая кислота, (f) 1 -гидрокси-3-(г\І-метил-І\Іпентиламино)пропилиден-1, 1 -бисфосфоновая кислота, (д) 1-гид рокси-2-/3-пирид ил/этил иден-1,1бисфосфоновая кислота, (п) 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота) пиперидин, или их фармацевтически приемлемые соли Способы получения бисфосфоновых кислот можно найти, например, в следующих публикациях патент США №3962432, патент США №4054598, патент США №4267108, патент США №4327039, патент США №4407761, патент США №4621077, патент США №4624947, патент США 10 №4746654, патент США №4922077 и Европейская заявка №0252504 В частности, способы получения 4-амино-1-гидро-ксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты можно найти в патентах США №4407761 и №4922077, соответственно В способе данного изобретения могут также использоваться фармацевтически приемлемые соли бисфосфоновой кислоты Примерами основных солей бисфосфоновой кислоты являются аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как калиевая и натриевая соли (включая моно-, ди- и тринатриевые) соли (которые являются предпочтительными), соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая и магниевая соли, соли органических оснований, такие как дициклогексиламиновые соли, N-метил-О-глюкамин и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и т д Предпочтительными являются нетоксичные физиологически приемлемые соли Соли могут быть получены известными способами, такими как описанные в патенте США №4922077 В данном изобретении предпочтительно бисфосфоновая кислота представляет собой 4амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту И еще более предпочтительно бисфосфоновой кислотой является натриевая соль 4амино-1-гид роксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, в частности, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бисфосфоновой кислоты Предпочтительные фармацевтические композиции включают в качестве активного ингредиента приблизительно от 0,5 до 40%вес бисфосфоновой кислоты, приблизительно от 10 до 80%вес безводной лактозы или водной легкотекучей лактозы, приблизительно от 5 до 50%вес микрокристаллической целлюлозы, и приблизительно от 0,1 до 5%вес стеарата магния Предпочтительные фармацевтические композиции в общем случае представляют собой таблетки Таблетки могут иметь чистый вес, например, от 50мг до 1,0г, более предпочтителен чистый вес от 100 до 500мг, особенно предпочтителен чистый вес от 150 до 300мг Более предпочтительные фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают приблизительно от 0,5 до 25%вес бисфосфоновой кислоты, выбранной из 4-амино1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1гид роксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, приблизительно от 30 до 70%вес безводной лактозы или водной легкотекучей лактозы, приблизительно от 30 до 50%вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 0,1 до 2%вес стеарата магния и приблизительно от 0,5 до 2%вес дезинтегрирующего вещества, такого как натрийкроскармелоза Особенно предпочтительные фармацевтические композиции включают приблизительно от 1 до 25% активного ингредиента, приблизительно от 40 до 60%вес безводной лактозы, приблизительно от 35 до 45%вес микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 0,5 до 2%вес на 11 44733 12 трийкроскармелозы, и приблизительно от 0,1 до чения фармацевтических композиций В соответ1%вес стеарата магния Предпочтительными с ствии с нужными свойствами таблетки может быть точки зрения перспективы коммерческой разравыбрано любое количество ингредиентов в единботки являются следующие ственном числе или в различных сочетаниях, исходя из их назначения для получения таблетироТаблетки с содержанием 2,5мг свободной киванных композиций Такие ингредиенты включают, слоты но перечень не ограничивается только ими, разприблизительно 1,63%вес тригидрата монобавители, уплотняющие добавки, дезинтегрируюнатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1щие вещества, смазывающие вещества, корригенбисфосфоновой кислоты, приблизительно ты, усилители корригентов, подслащивающие 56,87%вес безводной лактозы, приблизительно вещества и консерванты Однако для фармацев40%вес микрокристаллической целлюлозы, притических композиций данного изобретения в форблизительно 1%вес натрийкроскармелозы, и приме таблеток не требуется добавление отдельного близительно 0,5%вес стеарата магния связующего вещества, так как в процессе мокрого Таблетки с содержанием 5мг свободной кигранулирования активный ингредиент сам выстуслоты пает в качестве связующего агента приблизительно 3,25%вес тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1Термин "таблетка" в данном изобретении отбисфосфоновой кислоты, приблизительно носится к спрессованной дозированной фарма55,25%вес безводной лактозы, приблизительно цевтической композиции всех форм и размеров, 40%вес микрокристаллической целлюлозы, припокрытой и не покрытой оболочкой Веществами, близительно 1%вес натрийкроскармелозы, и прикоторые могут использоваться для покрытия, явблизительно 0,5%вес стеарата магния ляются гид роксипропил метил целлюлоза, гидрокси пропил целлюлоза, диоксид титана, тальк, подТаблетки с содержанием 10мг свободной кислащивающие агенты и красители слоты приблизительно 6,5%вес тригидрата мононаФармацевтические композиции данного изотриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1бретения полезны для терапевтического и профибисфосфоновой кислоты, приблизительно лактического применения в лечении заболеваний 52,0%вес безводной лактозы, приблизительно кальциевого или фосфатного метаболизма и свя40%вес микрокристаллической целлюлозы, призанных с ними заболеваний Эти заболевания близительно 1%вес натрийкроскармелозы, и приможно подразделить на две категории близительно 0,5%вес стеарата магния 1 Аномальные (эктопические) отложения соТаблетки с содержанием 20мг свободной килей кальция, главным образом, фосфата кальция, слоты патологическое отверждение тканей и костные мальформации приблизительно 13,0%вес тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,12 Состояния, которые улучшаются с уменьбисфосфоновой кислоты, приблизительно шением костной резорбции Снижение костной 45,5%вес безводной лактозы, приблизительно резорбции должно улучшать баланс между ре40%вес микрокристаллической целлюлозы, призорбцией и образованием, уменьшать остеопороз близительно 1%вес натрийкроскармелозы, и приили приводить к нарастанию кости Снижение коблизительно 0,5%вес стеарата магния стной резорбции также может смягчить боль, связанную с остеолитическим поражением и снижать Таблетки с содержанием 40мг свободной кичастоту и/или увеличение этих поражений слоты приблизительно 26,0%вес тригидрата моноЭти заболевания включают остеопороз (в том натриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1числе эстрогенную недостаточность, иммобилизабисфосфоновой кислоты, приблизительно цию, глюкокортикоид - индуцированный или стар32,5%вес безводной лактозы, приблизительно ческий), остеодистрофию, болезнь Педжета, 40%вес микрокристаллической целлюлозы, приmyositis ossificans, болезнь Бехтерева, злокачестблизительно 1%вес натрийкроскармелозы, и привенную гиперкальциемию, метастатическую опублизительно 0,5%вес стеарата магния холь кости, перидонтальное заболевание, желчнокаменную болезнь, почечнокаменную болезнь, Каждая из таблеток с указанным выше содермочекаменную болезнь, уролит, уплотнение артежанием активного ингредиента предпочтительно рий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию изготавливается ввиде таблетки весом 200мг, содержащей 0,05мл/на таблетку очищенной воды Повышение костной резорбции может сопров соответствии с USP вождаться патологически высокими концентрациями кальция и фосфатов в плазме, которые Фармацевтические композиции, изготовленмогут быть снижены при применении фармацевные в виде таблеток в соответствии с данным тических композиций данного изобретения изобретением, могут также содержать одну или большее количество вспомогательных добавок, Помещенные ниже примеры приведены для которые можно выбирать из большого количества иллюстрации данного изобретения без ограниченаполнителей, хорошо известных в области полуния объема и духа данного изобретения Пример 1 13 44733 14 Методика получения таблеток, содержащих 2,5мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты Содержание Ингредиенты на таблетку на 10000 таблеток 3,26мг 32,6г Безводная лактоза, NF 113,74мг 1137,4г Микрокристаллическая целлюлоза, NF Стеарат магния, неосязаемый порошок 80,0мг 800,0г 1,00мг 10,0г Натрийкроскармелозатипа А 2,00мг 20,0г Активный ингредиент соль, тригидрат) (мононатриевая NF Активный ингредиент (эквивалент 2,5мг безводной свободной кислоты на таблетку) смешивают с микрокристаллической целлюлозой NF и безводной лактозой NF мешалкой с большими сдвиговыми усилиями в течение 3 минут К этой смеси добавляют грануширующий растворитель (550мл воды) и перемешивают смесь в течение двух минут Влажную массу сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 50°С Высушенный продукт, затем дробят с применением дробилки марки FITZPATRICK J (дробилка молоткового типа) для получения мел ких гранул После измельчения к смеси добавляют натрийкроскармелозу NF типа А (дезинтегрирующее вещество) и смешивают их в ленточновинтовом смесителе в течение 5 минут К этой смеси через сито размером #60меш добавляют стеарат магния - неосязаемый порошок NF (смазывающее вещество) и смешивают в течение еще 4 минут Смесь, содержащую смазывающее вещество и гранулы, прессуют для получения таблеток, содержащих 2,5мг активного ингредиента Пример 2 Методика получения таблеток, содержащих 10мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты Ингредиенты Активный ингредиент (мононатриевая соль, тригидрат) Безводная лактоза, NF Микрокристаллическая целлюлоза, NF Стеарат магния, неосязаемый порошок NF Натрийкроскармелоза NFTHna A Таблетки изготавливаются по методике, приведенной в примере 1 Содержание на таблетку на 10000 таблеток 13,05мг 130,5г 103,95мг 80,0мг 1,00мг 2,00мг 1039,5г 800,0г 10,0г 20,0г Пример 3 Методика получения таблеток, содержащих 20мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты Ингредиенты Активный ингредиент (мононатриевая соль, тригидрат) Безводная лактоза, NF Микрокристаллическая целлюлоза, NF Стеарат магния, неосязаемый порошок NF Натрийкроскармелоза NFTHna A Таблетки изготавливают по методике примера 1 В приведенном выше описании представлены принципы данного изобретения с иллюстрирующими данное изобретение примерами, но Содержание на таблетку на 10000 таблеток 26,11мг 261,1г 90,89мг 80,0мг 1,00мг 2,00мг 908,9г 800,0г 10,0г 20,0г необходимо учитывать, что область данного изобретения охватывает все возможные изменения, приспособления, модификации, исключения и дополнения методик и протоколов, приведенных в описании и в формуле данного изобретения 15 44733 16 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90