Форміат о-десметилвенлафаксину

1. Сполука, яка є твердим форміатом Одесметилвенлафаксину (OD V). 2 2. Сполука за п. 1, в якій форміат Одесметилвенлафаксину є кристалічним. 3. Сполука за п.1 або п.2, яка має ендотерм на рівні близько 152°С. 4. Сполука за п.3, яка має ендотерми на рівні близько 152°С і близько 232°С. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка має розмір частинок від близько 1,5 до близько 26мкм. 6. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка має характеристичне відношення (відношення довжини частинки до її ширини) від близько 1 до 7. Сполука близько 44. за будь-яким з пп.1-5, яка має характеристичне відношення (відношення довжини частинки до її ширини) від близько 1 до 8. Сполука близько 4. за будь-яким з пп.1-5, яка має розчинність у воді при кімнатній температурі щонайменше близько 425мг/мл. 9. Фармацевтична композиція, яка містить форміат О-десметилвенлафаксину, вказаний в будь-якому (11) 1 UA (54) ФОРМІАТ О-Д ЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНУ 84271 (13) C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 84271 з пп.1-8, і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. 10. Фармацевтична композиція за п.9, яка додатково містить регулюючий швидкість полімер. 11. Фармацевтична композиція за п.10, що містить від близько 30 до близько 50% мас. форміату ODV і від близько 25 до близько 70% мас. контролюючого швидкість полімеру. 12. Фармацевтична композиція за п.10 або п.11, в якій контролюючим швидкість полімером є гідроксіалкілцелюлоза, гідроксипропілалкілцелюлоза, полі(етилен)оксид, алкілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гідрофільні похідні целюлози або поліетиленгліколь. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.10-12, яка додатково містить полімер, який набухає у воді. 14. Фармацевтична композиція за п.13, яка містить від близько 20 до близько 50% мас. форміату ODV, від близько 25 до близько 45 % мас. контролюючого швидкість полімеру і від близько 25 до близько 45% мас. полімеру, який набухає у воді. 15. Фармацевтична композиція за п.13, яка містить від близько 20 до близько 35% мас. форміату ODV, від близько 25 до близько 35% мас. контролюючого швидкість полімеру і від близько 25 до близько 35% мас. полімеру, який набухає у воді. 16. Фармацевтична композиція за п.13, яка містить близько 23% мас. форміату OD V, близько 30% мас. контролюючого швидкість полімеру і близько 30% мас. полімеру, який набухає у воді. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.13-16, в якій полімером, який набухає у воді, є поліакрилат, поліетилакрилат, етилакрилат, метилметакрилат, хлорид поліметилакрилаттриметиламонійетилметакрилату, хлорид поліетилакрилаттриметиламонійетилметакрилату, співполімер диметиламіноетилметакрилату і метакрилату, Карбопол 971P, Карбопол 974Р і Карбопол 71G. 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.13-16, в якій контролюючим швидкість полімером є гідроксипропілметилцелюлоза. 19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп.13-16, в якій полімером, який набухає у воді, є Карбопол 71G. 20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-19, яка додатково містить венлафаксин. 21. Фармацевтична лікарська форма, яка містить терапевтично ефективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. 22. Фармацевтична лікарська форма за п.21, де лікарська форма є препаратом тривалого вивільнення. 23. Фармацевтична лікарська форма за п.21, де лікарська форма є препаратом контрольованого вивільнення. 24. Фармацевтична лікарська форма за будь-яким з пп.21-23, де лікарська форма являє собою таблетку або капсулу. 25. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого депресією, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату О-десметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 4 26. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого тривогою, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату О-десметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 27. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого панічним розладом, який відрізняється тим, що е фективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 28. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого генералізованим тривожним розладом, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 29. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого постравматичним стресовим розладом, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 30. Спосіб лікування пацієнтки, страждаючої пременструальним дисфоричним розладом, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату О-десметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючій його пацієнтці. 31. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого станом, вибраним з фіброміалгії, агорафобії, обесивно-компульсивного розладу, розладу у вигляді дефіциту уваги, соціального тривожного розладу, аутизму, шизофренії, ожиріння, невротичної анорексії, невротичної булімії, синдрому Жилле де ла Туретта, вазомоторних припливів, кокаїнової і алкогольної залежності, статевої дисфункції, пограничного розладу особистості, синдрому хронічної втоми, нетримання сечі і калу, болю, синдрому Рейно, хвороби Паркінсона і епілепсії, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 32. Спосіб посилення пізнавальної функції у пацієнта, який відрізняється тим, що е фективну кількість форміату О-десметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 33. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого больовим розладом, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 34. Спосіб за п.33, де больовим розладом є шлунково-кишковий больовий розлад. 35. Спосіб за п.34, де шлунково-кишковим больовим розладом є синдром подразненої товстої кишки. 36. Спосіб за п.33, де больовим розладом є нейропатичний біль. 37. Спосіб, що сприяє припиненню куріння або профілактики рецидиву куріння, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту. 38. Спосіб лікування пацієнта, страждаючого станом, вибраним з групи, що складається з депресії, фіброміалгії, тривоги, панічного розладу, агорафобії, посттравматичного стресового розладу, пере 5 84271 6 менструального дисфоричного розладу, розладу у вигляді дефіциту уваги, обесивно-компульсивного розладу, генералізованого тривожного розладу, аутизму, шизофренії, ожиріння, невротичної анорексії, невротичної булімії, синдрому Жиллє де ла Туретта, вазомоторних припливів, кокаїнової і алкогольної залежності, статевої дисфункції, пограничного розладу особистості, синдрому хронічної втоми, нетримання сечі і калу, болю, синдрому Рейно, хвороби Паркінсона і епілепсії, який відрізняється тим, що ефективну кількість форміату Одесметилвенлафаксину, вказаного в будь-якому з пп.1-8, вводять потребуючому його пацієнту в комбінації з ефективною кількістю венлафаксину. 39. Спосіб одержання форміату Одесметилвенлафаксину, який відрізняється тим, що проводять реакцію О-десметилвенлафаксину з мурашиною кислотою в розчиннику і одержують таким чином форміат О-десметилвенлафаксину. 40. Спосіб за п.39, при якому реагенти використовують в стехіометричній кількості. 41. Спосіб за п.39, при якому використовують надлишок мурашиної кислоти. 42. Спосіб за п.41, при якому надлишок складає від близько 1,1 до близько 2,5 еквівалентів. 43. Спосіб за будь-яким з пп.39-42, при якому Одесметилвенлафаксин знаходиться в розчиннику. 44. Спосіб за п.43, при якому суміш Одесметилвенлафаксину і мурашиної кислоти розчинюють в розчиннику при температурі в діапазоні від близько 55 до близько 80°С. 45. Спосіб за будь-яким з пп.39-44, в якому реакційну суміш охолоджують до температури від бли зько 5 до близько 6°С нижче точки помутніння зі швидкістю близько 1°/3-5 хв. 46. Спосіб за п.45, в якому суміш додатково інкубують протягом більше 1год. при температурі від 5 до близько 6°С нижче точки помутніння. 47. Спосіб за будь-яким з пп.44-46, в якому суміш додатково охолоджують до температури від близько 20°С до близько 25°С. 48. Спосіб за будь-яким з пп.39-47, в якому розчинник являє собою етанол. 49. Спосіб за будь-яким з пп.39-47, в якому розчинник являє собою тетрагідрофуран. 50. Спосіб за будь-яким з пп.39-47, в якому розчинник являє собою ацетон. 51. Спосіб за будь-яким з пп.39-47, в якому розчинник являє собою 2-пропанол. 52. Спосіб за будь-яким з пп.39-47, в якому точка помутніння складає близько 40°С. 53. Форміат О-десметилвенлафаксину, який має ендотерм близько 152°С і близько 232 °С. 54. Форміат О-десметилвенлафаксину за п.53, який має ендотерм близько 152°С. 55. Форміат О-десметилвенлафаксину, який має розмір частинок від близько 1,5 до близько 26мкм. 56. Форміат О-десметилвенлафаксину, який має характеристичне відношення від близько 1 до близько 44. 57. Форміат О-десметилвенлафаксину за п.56, який має характеристичне відношення від близько 1 до близько 4. 58. Форміат О-десметилвенлафаксину, який має розчинність у воді при кімнатній температурі принаймні близько 425мг/мл. Винахід відноситься до нового форміату Одесметилвенлафаксину, до способів одержання, його фармацевтичних композицій і способів лікування з використанням вказаного форміату. О-десметилвенлафаксин являє собою основної метаболіт венлафаксину, і було показано, що він інгібує захоплення норепінефрину і серотоніну. O-десметилвенлафаксин, що хімічно іменується 1[2-(диметиламіно)-1-(4фенол)етил]циклогексанолом, був проілюстрований як фумарат в [патенті США №4535186]. Однак фумарат О-десметилвенлафаксину має невідповідні фізико-хімічні характеристики і властивості проникності. О-десметилвенлафаксин також ілюструється як вільна основа в [документі WO 00/32555], і в ньому мова йде про можливість його застосування для лікування депресії і різних інших розладів. Утворення солі дозволяє змінити фізико-хімічні і кінцеві біологічні характеристики лікарського засобу без модифікації його хімічної структури. Сольова форма може впливати драматичний чином на властивості лікарського засобу. Вибір відповідної солі частково визначається виходом, швидкістю розчинення і кількістю кристалічної структури. Крім того, важливими міркуваннями є гігроскопічність, стійкість, розчинність і профіль технологічного процесу. Даний винахід відноситься до нової солі Одесметилвенлафаксину, форміату Одесметилвенлафаксину (форміат, що далі іменується «ODV»). Нова сіль даного винаходу має властивості, які особливо підходять для застосування як лікарського засобу. Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, що включають форміат ODV і фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти. Переважно, фармацевтичні композиції включають кількість форміату ODV, ефективну для лікування бажаного показання у тварини, такої як людина. Крім того, винахід відноситься до способів лікування пацієнтів, страждаючих депресією (включаючи, але не обмежуючись, великий депресивний розлад, біполярний розлад і дистимію), тривогою, панічним розладом, генералізованим тривожним розладом, посттравматичним стресовим розладом, пременструальним дисфоричним розладом (відомим також як пременструальний синдром), фіброміалгією, агорофобією, розладом у вигляді дефіциту ува ги (з гіперактивністю і без неї), обесивно-компульсивним розладом (включаючи трихотиломанію), соціальним тривожним розладом, аутизмом, шизофренією, ожирінням, невротичною анорексією, невротичною булімією, синдромом Жиллє де ла Туретта, вазомоторними припливами, кокаїновою і алкогольною залежністю, статевою дисфункцією (включаючи, але не обмежую 7 84271 чись, передчасну еякуляцію), пограничним розладом особистості, синдромом хронічної втоми, нетриманням (включаючи нетримання калу, нетримання при надмірному потоці, пасивне нетримання, рефлекторне нетримання, стресове нетримання сечі, нетримання внаслідок імперативних позивів на сечовипускання, нетримання сечі при напруженні і просте нетримання сечі), болем (включаючи, але не обмежуючись, мігрень, хронічний біль в спині, фантомний біль в кінцівках, центральний біль, нейропатичний біль, такий як діабетична нейропатія і постгерпетична нейропатія; розлади шлунково-кишкового тракту з больовим синдромом, включаючи, але не обмежуючись, синдром подразненої товстої кишки, симптоматичний гастро-езофагальний рефлюкс, гіперчутливий стравохід, невиразкову диспепсію, несерцевий біль в грудній клітці, дискінезію жовчних шля хів, дисфункцію сфінктера Одді і сечостатеві розлади з больовим синдромом, включаючи, але не обмежуючись, інтерстиціальний цистит (подразнений сечовий міхур) і хронічний біль в тазовій ділянці (включаючи, але не обмежуючись, вульводинію, простатодинію і прокталгію)), синдромом Рейно, хворобою Паркінсона, епілепсією та іншими розладами, що включають надання пацієнту ефективної кількості форміату ODV. Форміат ODV можна також вводити для профілактики рецидиву і повторного розвитку депресії, для того, щоб спричинити посилення пізнавальної функції, для лікування порушення пізнавальної функції у пацієнтів, страждаючих сенільною деменцією, хворобою Альцгеймера, втратою пам'яті, амнезією І синдромом амнезії, і в схемах для припинення куріння або інших видів використання тютюну. Фіг.1 являє собою аналіз форміату OD V диференціальною скануючою калориметрією (ДСК) Фіг.2 являє собою термогравіметричний аналіз форміату OD V. Фіг.3 являє собою XRPD (порошкову рентгенограму) форміату OD V. Докладний опис винаходу Визначення Якщо не указано інакше в описі, наступні терміни мають вказані значення: Термін «близько» означає в межах 10%, переважно, в межах 5% і більш переважно, в межах 1% даної величини або діапазону. Альтернативно, термін «близько» означає в межах прийнятної стандартної помилки середньої величини при оцінці фа хівцем в даній галузі. Термін «лікувати», що використовується тут, відноситься до запобігання, полегшення, усунення або лікування одного або більше симптомів розладу. Даний винахід відноситься до нової солі Одесметилвенлафаксину, форміату Одесметилвенлафаксину (форміату OD V). Форміат О-десметилвенлафаксину забезпечує корисні властивості для композиції і має структурну формулу: 8 Форміат О-десметилвенлафаксину (OD V) існує у вигляді енантіомеру, і даний винахід включає рацемічні суміші, а також стереоізомеричні чисті форми даної сполуки. «Стереоізомерично чисті» відноситься до сполук, які включають більшу частин у бажаного ізомеру, ніж оптичного антиподу. Стереоізомерично чиста сполука загалом складається, щонайменше, з близько 90% бажаного ізомеру від 100% загальної маси форміату OD V. Вільну основу OD V можна одержати відповідно до загальних методик, описаних в [патенті США №4535186], або як описано в заявці на [патент США під серійним №10/073.743], описи яких повністю включені в опис як посилання. Як описано в документі [Reviews in Contemporary Pharmacology, Volume 9(5) page 293302 (1998)], повністю включеному як посилання, Одесметилвенлафаксин має наступний фармакологічний профіль. Ефект (in viv o) Усунення в икликаної резерпіном гіпотермії (мінімальний ефект;мг/кг в нутрішньочерев инно) Ефект (in vitro) Інгібув ання оберненого захоплення аміну (ІС50;мкм) - Норепінефрин - Серотонін - Допамін Спорідненість до різних нейрорецепторів (% інгібування при 1мкМ) - D2 - Холінергічні - Адренергічні - Гістамінов і H1 - Опіатні О-десметилв енлафаксин 3 1,16 0,18 13,4 6 7 0 0 7 Форміат ODV являє собою кристалічну речовину, за даними аналізів ЯМР і порошкової рентгенограми. Молярне співвідношення між форміатом і ODV становить 1:1. Структура, що пропонується, узгоджується зі спектрами протонного ЯМР. Форміати ODV можуть бути утворені шляхом взаємодії стехіометричних кількостей кислоти з вільною основою О-десметилвенлафаксину. Альтернативно, таку кислоту можна використати в надлишку, звичайно не більше ніж від близько 1,1 еквівалента до 2,5 еквівалентів. У деяких способах винаходу і основа, і кислота знаходяться в розчині. В інших варіантах реалізації винаходу основа зна 9 84271 ходиться в суспензії в розчиннику і розчиняється по мірі того, як додається мурашина кислота. У деяких способах винаходу вільна основа знаходиться в розчиннику, такому як спирт, ацетон або тетрагідрофуран. Переважно, розчинник має обмежену реакційну здатність відносно мурашиної кислоти. У деяких переважних варіантах реалізації винаходу розчинник являє собою тетрагідрофуран або 2-пропанол. Суміш мурашиної кислоти і вільної основи розчинна у відповідному розчиннику або розчинниках при температурі в діапазоні від близько 55°С до близько 80°C. Потім кристалізації можна досягнути по мірі охолоджування розчину. Кристалізації можна сприяти внесенням затравки кристалів форміату O-десметилвенлафаксину. Кристалізацію можна оптимізувати, наприклад, для досягнення більш великих кристалів охолоджуванням з швидкістю близько 1° приблизно за 3-5хв. до 5-6° нижче точки помутніння близько 40°C. Таким чином, кристалізація відбувається при температурі від близько 34°С до близько 35°C в 2-пропанолі. Потім інкубування протягом більше ніж близько 1 години до 1,5 годин забезпечує можливість повної або майже повної кристалізації. Розмір частинок форміату ODV (визначений мікроскопом) знаходився в діапазоні від близько 0,4 до близько 165мкм, а більш конкретно, від близько 1,5 до близько 26мкм. Середній розмір частинок складав від близько 11 до близько 16мкм. Розподіл розміру частинок (за даними вимірювання приладом Малверна, лінза 100мм, лецитин/диспергуюча речовина мас-спектроскопії) становив 10% менше ніж близько 4мкм і 90% менше ніж близько 34мкм. Співвідношення геометричних розмірів (між висотою і шириною частинок) знаходилось в діапазоні від близько 1 до близько 44, більш конкретно, від близько 1 до близько 21 і ще більш конкретно, від близько 1 до близько 4. Середнє співвідношення між висотою і шириною частинок становило 2. 90% частинок мають співвідношення між висотою і шириною менше ніж 4. Форміат О-десметилвенлафаксину оцінювали за характеристиками всмоктування при пероральному введенні. Використали модель перфузії кишки щура. Тест перфузії кишки щура Методика перфузії кишки щура являє собою прямий шлях вимірювання властивостей регіонального всмоктування випробуваної сполуки в шлунково-кишковому тракті. Коефіцієнт проникності через кишечник щура (Peff) можна використати для прогнозування всмоктування сполук, що пасивно всмоктуються у людини при пероральному введенні in vivo. [Fagerholm, M. Johansson, and H. Lennernas, "Comparison between permeability coefficients in rat and human jejunum", Pharm. Res., 13, 1996, 1336-1342] продемонстрували хорошу кореляцію між показником Peff у щура і фракцією поглиненої дози у людини (Fa) для ряду сполук. Можна також оцінювати інші характеристики, такі як максимальна юза (MAD), яка всмоктується, що складається в композицію, за біофармацевтичною 10 класифікацією FDA (Адміністрації харчових продуктів і лікарських засобів) і т.д. Матеріали Перфузійний буфер (ПБ) складався з KCl (5,4мM). NaCl (48мМ), Na2HPO4 (28мМ), NaH2PO4 (43мМ), маніту (35мМ), поліетиленгліколю (PEG)4000 (0,1%, 6мас./об.), глюкози (10мМ). рН доводили до 6,8 за допомогою NaOH і осмолярність доводили до 290±10мОсм/л за допомогою 1,0M NaCl. Перед експериментом додавали 14C-PEG4000 (0,02мкКі/мл), 3Н-маніт (0,025мкКі/мл), метопролол (20мкг/мл) і форміат або фумарат ODV (50мкг/мл). Щури, що використовуються в даному дослідженні, являли собою самців лінії Charles River CD з масою тіла в діапазоні від приблизно 300 до 350г. Сполуки внутрішнього стандарту Метопролол (сполука, яка добре всмоктується і пасивно транспортується) використали як стандарт і тестували одночасно нарівні зі сполуками ODV. Глюкозу (сполука, яка добре всмоктується і пасивно транспортується) використали для контролю фізіологічної функціональності кишкових бар'єрів. PEG-4000, мічений 14C, використали як маркер, що не всмоктується, для опису потоку води через кишкову стінку. Мічений 3H маніт використали як навколоклітинний маркер, що транспортується, для показання цілісності кишкових щільних контактів. Аналітичні методи Всі хімічні речовини відносились до аналітичного класу. Після кожного експерименту терміново виконували всі аналітичні дослідження. Для визначення ізотопів 0,5мл зразка перфузату, що містить 14C-PEG-4000 і 3Н-маніт, змішували з 5мл сцинтиляційного коктейлю. Радіоактивність підраховували в рідинному сцинтиляційному лічильнику (Wallac 1409). Концентрацію глюкози визначали глюкозооксидазним методом (біохімічний аналізатор). Ме топролол і сполуки ODV аналізували ВЕРХ-УФ/Вид (НР-1100 з детектором з серії діодів), з використанням колонки YMC AQ 120мк, 5мк, 150´4,6мм і пересувної фази етапного градієнта, що містить воду/0,1% ТФОК і ацетонітрил. Сполуки ODV і метопролол виявляли при довжині хвиль УФ, відповідно, 226 і 272нм. Контрольний перфузат аналізували для оцінки перешкод при вказаних хроматографічних умовах. Перфузія порожньої кишки щура in situ Перфузії виконували в трьох відрізках кишки анестезованих щурів: 12-пала кишка-порожня кишка, клубова кишка і товста кишка. Довжини сегментів становили приблизно 10-12см для відрізків тонкої кишки і 5-6см для відрізків товстої кишки. Канїолю припливу вводили на проксимальному кінці, а канюлю відпливу вводили на дистальному кінці. Перфузат прокачували через відрізок з швидкістю 0,19мл/хв. і збирали через 20,40, 55, 70, 85 і 100хв. Форміат або фумарат ODV додавали до перфузійного робочого буфера в концентрації 50мкг/мл, яка приблизно еквівалентна 200мг дози людини. Швидкості зникнення сполуки ODV, метопрололу і глюкози визначали за кожним інтерва 11 84271 лом збирання порівнянням з вихідним розчином сполуки, що залишається в шприці в кінці періоду 100хв. Цю процедуру проводили для корекції на будь-які втрати внаслідок зв'язування з шприцом або трубками. Тим часом, концентрацію препарату в зразках перфузату коригували на приплив/відплив води, яку розраховували на основі змін концентрації 14CPEG-4000. Аналіз даних a. Витягання і потік води Витягання 14C PEG-4000 визначали для надання інформації про цілісність перфузованого відрізка кишки: %PEGrec=(PEGout/ PEGin)*100 Розраховували загальне витягання 14C PEG4000, і будь-які дані, за якими окреме витягання випадало за межі діапазону 96%-103%, виключали з набору даних. Величини нижче вказаного діапазону вказували на пошкодження тканини, яке забезпечує можливість проходження PEG-4000 назовні перфузованого відрізка, тоді як величини вище вказаного діапазону, указали б на значний рух води з відрізка. Рух води через стінку кишки визначали розрахунком чистого потоку води: Чистий потік води (NWF)=[(1PEGout /PEGin)*Q]/L, де PEGout і PEGin являють собою кількість радіоактивності (розпади/хв.) 14C PEG-4000, відповідно, у випускній і впускній сторонах перфузованого відрізка кишки, Q являє собою швидкість потоку перфузату і L являє собою довжину перфузованого відрізка (см). b. Розрахунок Peff Присутність сполуки ODV в перфузаті визначали за допомогою ВЕРХ. Кількість препарату, присутнього в кожну точку часу, коригували на рух води через стінку кишечнику: Cout, c orr =Cout*(PEGin/PEGout), де Cout являє собою концентрацію препарату у витікаючому перфузаті; Cout, c orr являє собою концентрацію препарату у витікаючому перфузаті, кориговану на воду, яка рухається у відрізок і з нього, за даними визначення витяганням 14C PEG4000. Ефективна проникність кишечнику, Peff (см/сек.) визначали наступним рівнянням: Peff=[Q*(C in-Cout, corr )/Сin]/2μrL, де Q являє собою швидкість потоку; Cin являє собою концентрацію препарату у перфузаті, який втікає; 2μrL являє собою площу внутрішньої поверхні перфузованого відрізка при допущенні, щог 12 становить 0,18см у щура [див. G. Amidon, H. Lennernas, V. Shan, J. Crison. "A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability". Pharm. Res. 12, 1995, 413-420] і L являє собою довжину відрізка перфузату (см). с. Поглинена фракція (Fa) Фракція поглиненої дози, Fa, у людини в цей час прогнозується за даними (Fagerholm, M. див. там же): Fa=100*(1-e-(2*(*Peff rat+β)*(tres/r)), де * і * являють собою фактори корекції, tres являє собою час знаходження в тонкій кишці людини і r являє собою радіус тонкої кишки людини. Результати Результати перфузії порожньої кишки щура Специфічне для ділянки всмоктування форміату OD V Величини Peff для форміату ODV в тонкій кишці (1,34 х 10"5 см/сек, в 12-палій кишці-порожній кишці, 2,18±0,33*10-5см/сек, в клубовій кишці) були нижчими, ніж величини Peff метопрололу. Було виявлено, що величина Peff форміату ODV становить 0,0727´10-5см/сек., що складає близько 12% величини Peff метопрололу в товстій кишці. Знайдено, що відрізок клубової кишки є ділянкою найкращого всмоктування для форміату OD V. Було виявлено, що співвідношення між величинами Peff 12-палої кишки-порожньої кишки в порівнянні з товстою кишкою становило 1,34:2,18:0,07, вказуючи на те, що всмоктування в ділянках тонкої кишки 12-палої кишки, порожньої кишки і клубової кишки переважає над всмоктуванням в ротовій порожнині/сполуки для лікарської форми негайного .^ вивільнення (Dongzhou Liu, S. Ng, R. Saunders, "Effect of Polysorbate 80 on Transport of Mannitol, Glucose, and Water Flux in Rat Small Intestine", PharmSci., 2, 2000; Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. "Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo", Submitted to PharmSci. 3(4), 2001). На основі експериментальної величини Peff Fa форміату ODV у людини in vivo склала за оцінкою близько 80% в тонкій кишці (порожня кишка і клубова кишка). Носієм доставки був перфузійний буфер (рН=6,8). Випробування в кожній ділянки всмоктування повторювали у 3 щурів і величини Peff усереднювали. Дані перфузії у щурів форміату OD V (50г/мл) Ділянка всмоктув ан- Величина Peff форміату ODV Величина Peff метопрололу (10- Величина Peff форміату ODV/ Вели5 ня (10-5см/сек.) см/сек.) чина Peff метопрололу Порожня кишка 1,34 2,50+0,11 0,54 Клубова кишка 2,1810,33 3,2210,07 0,6810,08 Товста кишка 0,07 0,58310,087 0,13 Специфічне для ділянки всмоктування фумарату ODV Специфічне для ділянки всмоктування фумарату ODV досліджували в тих же умовах вивчення, що і форміату ODV (50мкг/мл в перфузійному бу фері з рН6,8). Випробування в кожній ділянці всмоктування повторювали у 3 щурів (за винятком порожньої кишки, де тестували тільки 2 щурів) і величини Peff усереднювали. Дані перфузії у щурів фумарату ODV (50г/мл) 13 84271 14 Ділянка всмоктув ан- Величина Peff фумарату ODV Величина Peff метопрололу (10- Величина Peff фумарату ODV/ Вели5 ня (10-5см/сек.) см/сек.) чина Peff метопрололу Порожня кишка 0,245 1,7810,93 0,09 Клубова кишка 0,67810,295 5,3 0,1910,06 Товста кишка 0 11 0 Загалом, результати показують, що фумарат ODV всмоктува вся менше, ніж форміат ODV в шлунково-кишковому тракті щура. У тонкій кишці величини Peff фумарату (0,24-0,68´10-5см/сек.), у порівнянні з величинами Peff (1,34-2,18´105 см/сек.) форміату. У товстій кишці не було виявлено вимірюване всмоктування фумарату ODV. Fa форміату ODV in vi vo за оцінкою була в діапазоні 33-45% в тонкій кишці і 0 в товстій кишці, вказуючи на загальне низьке всмоктування даної сполуки у всьому шлунково-кишковому тракті. Результати специфічного для ділянки кишкового всмоктування форміату ODV і фумарату ODV показують, що форміат ODV має краще всмоктування в тонкій кишці і в товстій кишці, ніж фумарат ODV. Декілька публікацій показали, що є висока кореляція між моделлю перфузії у щура і всмоктуванням у людини in vivo [див., наприклад, Doungzhou Liu, S. Ng, R. Saunders. "Investigating Intestinal Uptake of Zaleplon in site and Simulating/Predicting Oral Absorption in vivo" Submitted toPharmSci. 3(4), 2001]. Розчинність форміату OD V у воді складає більше ніж 425мг/мл при кімнатній температурі (близько 25-27°C). Висока розчинність і високе всмоктування при пероральному введенні являють собою бажані характеристики препарату, роблячи дану сольову форму О-десметилвенлафаксину особливо корисною формою Одесметилвенлафаксину. Таким чином, сполуки, композиції і способи даного винаходу можна використати для лікування або профілактики розладів центральної нервової системи, включаючи, але не обмежуючись, депресію (включаючи, але не обмежуючись, великий депресивний розлад, біполярний розлад і дистимію), фіброміалгії, тривоги, панічного розладу, агорофобії, посттравматичного стресового розладу, пременструального дисфоричного розладу (відомого також як пременструальний синдром), розладу у вигляді дефіциту уваги (з гіперактивністю і без неї), обесивно-компульсивного розладу (включаючи трихотиломанію), соціального тривожного розладу, генералізованого тривожного розладу, а утизму, шизофренії, ожиріння, невротичної анорексії, невротичної булімії, синдрому Жиллє де ла Туретта, вазомоторних припливів, кокаїнової і алкогольної залежності, статевої дисфункції (включаючи передчасну еякуляцію), пограничного розладу особистості, синдрому хронічної втоми, нетримання (включаючи нетримання калу, нетримання при надмірному потоку, пасивне нетримання, рефлекторне нетримання, стресове нетримання сечі, нетримання внаслідок імперативних позивів на сечовипускання, нетримання сечі при напруженні і просте нетримання сечі), болі (включаючи, але не обмежуючись, мігрень, хронічний біль в спині, фантомний біль в кінцівках, центра льний біль, нейропатичний біль, такий як діабетична нейропатія і постгерпетична нейропатія; розладів шлунково-кишкового тракту з больовим синдромом, включаючи, але не обмежуючись, синдром подразненої товстої кишки, симптоматичний гастро-езофагальний рефлюкс, гіперчувтливий стравохід, невиразкову диспепсію, несерцевий біль в грудній клітці, дискінезію жовчних шля хів, дисфункцію сфінктера Одді і сечостатеві розлади з больовим синдромом, включаючи, але не обмежуючись, інтерстиціальний цистит (подразнений сечовий міхур) і хронічний біль в тазовій ділянці (включаючи, але не обмежуючись, вульводинію, простатодинію і прокталгію)), синдрому Рейно, хвороби Паркінсона, епілепсії та інших розладів. Сполуки і композиції даного винаходу можна також застосовувати для індукції посилення пізнавальної функції у пацієнтів, страждаючих сенільною деменцією, хворобою Альцгеймера, втратою пам'яті, амнезією і синдромом амнезії, і в схемах для припинення куріння або інших видів використання тютюн у. У деяких переважних варіантах реалізації форміат ODV можна використати для лікування депресії, тривоги, панічного розладу, генералізованого тривожного розладу, посттравматичного стресу, пременструального дисфоричного розладу, вазомоторних припливів, синдрому подразненої товстої кишки і розладу з дефіцитом уваги . Винахід відноситься до способів лікування, профілактики, інгібування або полегшення кожного з перерахованих вище захворювань у ссавця, переважно у людини, причому способи включають введення ефективної кількості сполуки винаходу потребуючому його ссавцеві. Ефективна кількість являє собою кількість, достатню для профілактики, інгібування або полегшення одного або більше симптомів вказаних вище станів. Дозована кількість, яку можна застосовувати для лікування, профілактики, інгібування або полегшення кожного з вказаних вище станів, буде варіювати в залежності від тяжкості підлягаючого лікуванню стану і шляху введення. Доза і частота введення буде також варіювати відповідно до віку, маси тіла, реакції і минулого медичного анамнезу окремого пацієнта. Загалом, діапазон добової дози, що рекомендується з приводу станів, описаних тут, лежить в межах від 10мг до близько 1000мг Одесметилвенлафаксину/д і більш переважно, в межах діапазону від близько 15мг до близько 350мг/д і ще більш переважно, від близько 15мг до близько 140мг/д. В інших варіантах реалізації винаходу доза буде знаходитись в діапазоні від близько 30мг до близько 90мг/д. Доза описується з точки зору вільної основи і відповідно підбирається для форміату. При веденні пацієнту загалом переважно, щоб лікування починалось з більш низької дози, і вона за необхідності збільшувалась. 15 84271 Для допоміжної терапії доза Одесметилвенлафаксину може вводитись в комбінації з венлафаксином. Доза венлафаксину складає переважно від близько 75мг до близько 350мг і переважніше, від близько 75мг до близько 225мг/д. Ще більш переважно, доза складає від близько 75мг до близько 150мг/д. Співвідношення між Одесметилвенлафаксином і венлафаксином буде варіювати від пацієнта до пацієнта в залежності від швидкості реакції пацієнта, але загалом буде становити, щонайменше, 6:1. Будь-який відповідний шлях введення можна використати для забезпечення пацієнта ефективною кількістю форміату ODV. Наприклад, можна використати пероральний, через слизові оболонки (наприклад, інтраназальний, сублінгвальний, букальний, ректальний або вагінальний), парентеральний (наприклад, внутрішньовенний або внутрішньом'язовий), трансдермальний і підшкірний шляхи. Переважні шляхи введення включають пероральний, трансдермальний або через слизові оболонки. Форміат О-десметилвенлафаксину можна комбінувати з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом відповідно до звичайних методик фармацевтичного складання для формування фармацевтичної композиції або лікарської форми. Відповідні носії або ексципієнти включають, але не обмежуються, ті, які описані в документі [Remington's, The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro, A.R., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.)], який включений сюди як посилання. Фраза «фармацевтично прийнятний» відноситься до домішок або композицій, які фізіологічно переносимі і звичайно не викликають алергічної або подібної небажаної реакції, такої як шлунковий розлад, запаморочення і тому подібне, при введенні тварині, такій як ссавець (наприклад, людина). Для пероральних рідких фармацевтичних композицій фармацевтично прийнятні носії і ексципієнти можуть включати воду, гліколі, олії, спирти, ароматизуючі агенти, консервуючі речовини, фарбувальні агенти і тому подібне, але не обмежуються ними. Тверді фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть включати крохмаль, цукор, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини і розпушуючі агентів, але не обмежуються ними. Фармацевтична композиція або лікарська форма може також включати венлафаксин або його сіль, як обговорено вище. Лікарські форми включають, але не обмежуються, таблетки, капсули, пастилки, коржики, дисперсії, суспензії, супозиторії, мазі, катаплазми, пасти, порошки, креми, розчини, капсули (включаючи інкапсульовані сфероїди) і трансдермальні системи. Найбільш переважно, лікарська форма являє собою таблетки і капсули. За необхідності таблетки і сфероїди можуть бути покриті за допомогою стандартних водних або неводних методик. Кожна лікарська форма загалом містить від близько 15 до близько 350мг форміату OD V (за даними вимірювання за еквівалентом вільної основи). Більш переважно, кожна лікарська форма містить від коло 30 до близько 200мг форміату 16 ODV (за даними вимірювання за еквівалентом вільної основи). Ще більш переважно, кожна лікарська форма містить від близько 75 до близько 150мг форміату ODV (за даними вимірювання за еквівалентом вільної основи). Відповідно до одного переважного варіанту реалізації фармацевтична композиція являє собою композицію пролонгованої дії, таку як композиція, описана в [патенті США №6274171], який включений в опис як посилання. Відповідно до іншого переважного варіанту реалізації фармацевтична композиція являє собою композицію тривалого або контрольованого вивільнення, яка може включати форміат OVD, контролюючий швидкість полімер (тобто матеріал, який контролює швидкість, з якою форміат OVD вивільняється з лікарської форми) і необов'язково інші ад'юванти. Приклади контролюючих швидкість полімерів включають, але не обмежуються, гідроксіалкілцелюлозу, гідроксипропілалкілцелюлозу, де алкіл, що містить 1-7 атомів вуглецю, вибраний з метилу, етилу, ізопропілу, бутилу, пентилу і гексилу, і де компонент целюлози має молекулярну масу від 9000 до 1250000, такий як гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілетилцелюлоза, гідроксипропілізопропілцелюлоза, гідроксипропілбутилцелюлоза і гідроксипропілгексилцелюлоза; полі(етилен)оксид, алкілцелюлозу, таку як етилцелюлоза і метилцелюлоза; карбоксиметилцелюлозу; гідрофільні похідні целюлози і пропіленгліколь. У деяких переважних варіантах реалізації" контролюючий швидкість полімер являє собою гідроксипропілалкілцелюлозу і більш переважно, гідроксипропілметилцелюлозу. Композиція з уповільненим вивільненням може містити від близько 30% до близько 50% форміату ODV і від близько 25 до близько 70% контролюючого _ швидкість полімеру. В інших варіантах реалізації даного винаходу фармацевтична композиція являє собою композицію з уповільненим вивільненням, яка може включати форміат OVD, контролюючий швидкість полімер, як описано вище, і полімер, який набухає у воді, такий як похідне акрилу. Похідні акрилу включають, але не обмежуються, поліакрилати, поліетилакрилати, етилакрилати, метилметакрилати, хлориди поліметилакрилаттриметиламонійетилметакрилату, хлориди поліетилакрилаттриметиламонійетилметакрилату, співполімери диметиламіноетилметакрилату і метакрилату, Карбопол 97IP, Карбопол 974Р і Карбопол 71G. У деяких переважних варіантах реалізації даного винаходу полімер, що набухає, являє собою Карбопол і більш переважно, Карбопол 71G. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть включати від близько 30 до близько 50% мас. форміату ODV і від близько 25 до близько 70% мас. контролюючого швидкість полімеру. У інших варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції винаходу включають від близько 20 до близько 50% мас. форміату OD V, від близько 25 до близько 45% мас. контролюючого швидкість полімеру і від близько 25 до близько 45% мас. полімеру, що набухає у воді. Ще більш переважно, композиція може включати від близько 20 до бли 17 84271 зько 30% мас. форміату ODV, від близько 25 до близько 35% мас. контролюючого швидкість полімеру і від близько 25 до близько 35% мас. полімеру, що набухає у воді. У ще одних переважних аспектах винаходу композиція може включати близько 23% маси, форміату OD V, близько 30% мас. контролюючого швидкість полімеру і близько 30% мас. полімеру, що набухає у воді. Наступні приклади є ілюстративними і такими, що не обмежують даний винахід. Приклад А Одержання вільної основи Одесметилвенлафаксину Додекантіол (122г), венлафаксин (111г) і метанольний розчин метаноляту натрію (30%, 90г) і PEG 400 нагрівають до 190°C. Метанол відганяють і розчин перемішують протягом 2год. при 190°C. Потім температуру знижують, додають 2-пропанол (450г) і рН доводять до 9,5 водної HCl. Осад збирають фільтрацією відсмоктуванням і осад на фільтрі промивають 2-пропанолом, толуолом, 2пропанолом і водою. Вологий Одесметилвенлафаксин сушать у вакуумі. Вихід: 87г. 1 Н-ЯМР: (Gemini 200, Varian, 200МГц) (ДМСОd6) δ=9,11 (с, шир., 1H; ОН), 6,98 (д, шир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, шир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, шир., 1H; OH), 3,00 (дд, J=12,3 і 8,5, 1H), 2,73 (дд, J=8,5 і 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 і 6,3, 1H), 2,15 (с, 6Н, 2 х Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, ц-гекс). Приклад В Одержання вільної основи Одесметилвенлафаксину Венлафаксин (5,6г) і натрієву сіль бензолтіолу (6,9г) завантажують в PEG 400 (25г). Реакційну суміш нагрівають до 160°C протягом 5год. Потім температуру знижують і додають воду (60г). З допомогою H3PO4 рН доводять до 3,5. Органічні побічні продукти видаляють екстракцією гептанами (25г). Потім рН водного шару доводять до 9,5 водним аміаком. Осад збирають фільтрацією відсмоктуванням, ресуспендують у воді (100г), виділяють фільтрацією відсмоктуванням і суша ть у вакуумі. Вихід 1г. 1 Н-ЯМР: (Gemini 200, Varian, 200МГц) (ДМСОd6) δ=9,11 (с, шир., 1H; ОН), 6,98 (д, шир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, шир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, шир., 1H; OH), 3,00 (дд, J=12,3 і 8,5, 1H), 2,73 (дд, J=8,5 і 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 і 6,3, 1H), 2,15 (с, 6Н, 2 х Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, ц-гекс). Приклад C Одержання вільної основи Одесметилвенлафаксину Додекантіол (69г), венлафаксин (55г) і етанольний розчин етаноляту натрію (21%, 82г) завантажують в апарат високого тиску. Температуру підвищують до 150°C і реакційну суміш перемішують протягом 2 днів. Потім температуру знижують і розчин фільтрують. Доводять рН фільтрату до 9,5 водним хлористим воднем. Кристали збирають фільтрацією відсмоктуванням. Осад на фільтрі промивають етанолом і сушать у вакуумі. Вихід: 42г. 1 Н-ЯМР: (Gemini 200, Varian, 200МГц) (ДМСОd6) δ=9,11 (с, шир., 1H; ОН), 6,98 (д, шир., J=8,4, 18 2H; аром.), 6,65 (д, шир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, шир., 1H; ОН), 3,00 (дд, J=12,3 і 8,5, 1H), 2,73 (дд, J=8,5 і 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 і 6,3, 1H), 2,15 (с, 6Н, 2´Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, ц-гекс). Приклад D Одержання вільної основи Одесметилвенлафаксину 12-літрову багато гирлу колбу, забезпечену механічною мішалкою, термометром, 1-літровою краплинною лійкою, що вирівнює тиск, і дистиляційною насадкою Клейзена, обладнаною оберненим вниз конденсатором, прикріпленим до 5літрового приймача з вакуумним відганянням, вміщують в нагрівний кожух. Пристрій продувають азотом і підтримують атмосферу азоту. Дистиляційну колбу завантажують 4,00л (4,00моль, 5,55 молярний надлишок) 1M L-селектриду. Краплинну лійку завантажують розчином 200,00г (0,720моль) основи венлафаксину в 0,6936кг (800мл) безводного 1,2-диметоксіетану, підтримуючи атмосферу азоту. Розчин основи венлафаксину додають до розчину, що перемішується, L-селектриду протягом 15хв. з використанням промивань 1,2диметоксіетаном (2´400мл, 2´0,3468кг). Водень відводять і барботують через дисперсійну трубк у у воду. Під час додавання значущої зміни температури не відбувається. Краплинну лійку замінюють аналогічною 4літровою лійкою, завантаженою 2,4276кг (2800мл) безводного 1,2-диметоксіетану. Пристрій знов продувають азотом і підтримують атмосферу азоту. Розчин нагрівають і переганяють при атмосферному тиску доти, доки рівень рідини не досягне позначки 4л, і температура реакційної колби становитиме 84-85°С. Протягом перегонки додають краплями 2,4276кг (2800мл) 1,2-диметоксіетану з швидкістю, яка підтримує рідину на рівні 4,00л доти, доки температура в реакційній колбі не досягне 93-94°С. Спостерігають випадання кристалічного осаду. Дистилят видаляють. Емульсію кристалів, що перемішується, охолоджують до 90°C, мішалку зупиняють і краплинну лійку і дистиляційне обладнання видаляють. Потім колбу обладнують дефлегматором, забезпеченим впусканням для азоту. Пристрій продувають азотом і підтримують атмосферу азоту. Емульсію перемішують і кип'ятять зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом близько 19год. Початкова температура суспензії при кип'ятінні зі зворотним холодильником становить 94-96°C, а кінцева температура становить 97°C. Відбувається рясна кристалізація. Емульсію охолоджують до кімнатної температури. 12л дистильованої води в 20-літровій колбі Дюрана продувають азотом для видалення кисню і двоокису вуглецю. За необхідності продування повторюють. Дана вода далі називається «дистильованою водою, продутою азотом». Нагрівний кожух видаляють і замінюють водяною банею з льодом для доведення температури реакційної суміші майже до кімнатної температури. Колба обладнана краплинною лійкою, яка вирівнює тиск, місткістю 1000мл. Реакційну суміш, що перемішується, охолоджують на спиртовій бані з льодом до температури 15-20°C. Підтримуючи 19 84271 атмосферу азоту, реакційну суміш гасять введенням краплями 0,296кг (296мл) дистильованої води, продутої азотом. Додавання контролюють, підтримуючи температур у нижче 25°С. Внаслідок екзотермічної реакції температура підіймається до 1524°C. Суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом близько 1год. Густий гелеподібний осад, що спочатку утворюється, перетворюється в кристалічний осад протягом даного періоду. Підтримуючи реакційну суміш в атмосфері азоту, колбу обладнують дистиляційною насадкою Клейзена, оберненим вниз конденсатором з вакуумним відганянням і 5-літровою приймальною колбою, охолодженою на водяній бані з льодом. Реакційну суміш, що перемішується, переганяють у вакуумі (109-134мм рт.ст.) до відмітки 2,80л при температурі в дистиляційній колбі 25-38°С. Дистилят видаляють. Додають 3,00кг (3000мл) дистильованої води, продутої азотом. Суміш, що перемішується, переганяють у вакуумі (113-187мм рт.ст.) до 2,80л при температурі в дистиляційній колбі 35-50°C з утворенням двофазної суміші. Дистилят (дистилят А) видаляють за допомогою описаної нижче процедури обробки відходів. Теплу дво фазну суміш (35-40°C) переносять в 4-літрову розділювальну лійку з використанням промивань по 600мл дистильованої води, продутої азотом, і 0,5296кг (600мл) толуолу. Вказані дві фази змішують і потім дають можливість розділитись. Невелику кількість твердої речовини у межі розділу видаляють. Водний шар екстрагують послідовно толуолом (2´0,5196кг, 2´600мл) і гептаном (0,5472кг, 800мл). Органічні фази (екстракт А) видаляюсь за допомогою описаної нижче процедури обробки відходів. Достатню кількість дистильованої води, продутої азотом, додають до водного шару для досягнення об'єму 3,60л. 12-літрову багатогирлу колбу забезпечують механічною мішалкою, термометром і конденсатором з впусканням азоту. Колбу продувають азотом і в колбі підтримують атмосферу азоту. Водний шар 3,60л переносять в пусту 12літрову колбу. Розчин, що перемішується, охолоджують в атмосфері азоту до 10-15°C на водяній бані з льодом. З 100-мл краплинної лійку, яка вирівнює тиск, 410мл 12N хлористоводневої кислоти додають краплями до розчину, що перемішується, підтримуючи температуру на рівні 10-15°C за допомогою водяної бані з льодом, і доти, доки рН не досягне 3,5±0,2. Утворюється невеликий осад. Одержану суспензію фільтрують через целітну прокладку на поліпропіленовій тканині в 19-см лійці Бюхнера в 5-літрову багатогирлу колбу, забезпечену механічною мішалкою, термометром, конденсатором з впусканням азоту і 1000-мл краплинною лійкою, яка вирівнює тиск. Фільтрувальну прокладку промивають 300мл дистильованої води, продутої азотом. Фільтрувальну лійку видаляють. Пристрій продувають азотом і знов підтримують в атмосфері азоту. До розчину, що перемішується, додають 76мл 10N гідроксиду натрію з краплинної лійки доти, доки рН не досягне 9,6±0,2. Одержану суспензію кристалів охолоджують до 5-10°C і су 20 спензію кристалів підтримують при температурі 510°C протягом близько 1год. Тверду речовину збирають на поліпропіленовій тканині в 19-см лійці Бюхнера. Осад на фільтрі промивають 3´200мл дистильованої води, продутої азотом. Фільтрат видаляють. 12-літрову багатогирлу колбу забезпечують механічною мішалкою, термометром і конденсатором з впусканням азоту. Колбу продувають азотом і в колбі підтримують атмосферу азоту. Колбу завантажують 3000мл дистильованої води, продутої азотом, і охолоджують до 15-20°C на водяній бані з льодом. Тверді речовини, зібрані на поліпропіленовій тканині, додають до води, що перемішується в колбі, і перемішують при 15-20°C до одержання однорідної суспензії (близько 30хв.). Тверду речовину збирають на поліпропіленовій тканині в 19-см лійці Бюхнера з використанням 600мл дистильованої води, продутої азотом, для завершення перенесення. Осад на фільтрі промивають водою (3´300мл) і фільтрують. На верхній частині фільтра формують перегородку листком латексної гуми, і в фільтрувальній колбі створюють аспіраційний вакуум протягом близько 5год. Білу тверду речовину сушать у вакуумній печі у вакуумі, що створюється за допомогою масляного насоса, при 80°C протягом близько 18год. Тверду речовину дроблять і за необхідності повторно сушать до постійної маси. Вихід становить 90,7% (172,3г) (Аналіз ВЕРХ: Міцність або чистота (мас/мас): 98,8%, домішки (виключаючи неорганічні речовини) (мас/мас): 0,046%, зола (неорганічні речовини) (мас/мас): 0,14%). Обробка відходів Відходи, що підлягають видаленню, містять побічні продукти, такі як трис(1-метилпропіл)боран і трис(1-метилпропіл)бороксин. 22-літрову або 50літрову багатогирлу колбу забезпечують механічною мішалкою, термометром і конденсатором з впусканням азоту. Колбу продувають азотом з використанням клапана Файрестона і в колбі підтримують атмосферу азоту. Дистилят А і екстракт А об'єднують в колбі для одержання двофазної суміші (4,00л з 400мл водної фази, що відбирається в нижній частині колби) в атмосфері азоту. Запускають мішалку і додають 600мл 10N гідроксиду натрію і 600мл води. Емульсію тетрагідрату перборату натрію (1,848кг, 12,01моль, ~3 еквіваленти на моль трис(1метилпропіл)борану) в 12л води додають порціями при охолоджуванні водою з льодом протягом близько 20хв., підтримуючи температуру на рівні 2838°C. Після того як екзотермічна реакція слабшає, суміш перемішують при 22-23°C в атмосфері азоту протягом близько 18год. Тверду речовину розчиняють і залишають дві рідкі фази. Мішалку з упиняють і фазам дають можливість розділитись. Верхню фазу досліджують газовою хроматографією/мас-спектрометрією для визначення можливості виявлення якої-небудь кількості трис(1-метилпропіл)борану або трис(1метилпропіл)бороксину. Якщо яка-небудь кількість виявляється, додають 80г (0,52моль) перборату натрію у вигляді емульсії в 400мл води і розчин перемішують при 22-23°C протягом близько1 21 84271 18год. Як тільки трис(1-метилпропіл)боран і трис(1-метилпропіл)бороксин більше не виявляється у верхній фазі, водну фазу перевіряють на її окислювальну здатність (наприклад, внаслідок перекисів і надлишку перборату натрію) папером з йодидом крохмалю. Потім фази розчину розділяють. Верхній органічний шар об'єднують з іншими органічними відходами синтезу, що підлягають видаленню. Водний шар об'єднують з іншими водними відходами синтезу, що підлягають видаленню. Приклад 1 Одержання форміату Одесметилвенлафаксину Суміш О-десметилвенлафаксину (23,9г), 96% мас. мурашиної кислоти (4,79г) і 2В етанолу (100мл) випаровують з одержанням сиропоподібного залишку. Даний матеріал повторно розчиняють в 2В етанолі (100мл) і випаровують з одержанням твердої речовини, яка після титрування в простому ефірі (200мл) з подальшим фільтруванням і вакуумним сушінням (18год.; 50°C; 50мм рт.ст.) дає 27г продукту. Даний матеріал перекристалізовують з гарячого розчину метанолу (30мл) і ацетону (400мл), який після охолоджування до кімнатної температури з подальшим фільтруванням і вакуумного сушіння (18год.; 50°C; 50мм рт.ст.) дає 20г (ви хід 71,2%) продукту з т.пл. 151°С. Аналіз для C16H25NO2.CH2O 2: Обчислено: C, 65,99; H, 8,80; N, 4,53; Знайдено: C, 65,34; H, 8,69; N, 4,46. 1 Н-ЯМР: (Bruker DRX, 400МГц):1Н (d6-ДМСО) δ 0,92 (м, 1H); 1,10 (м, 2Н); 1,34 (м, 3H); 1,42-1,61 (м, 4H); 2,38 (с, 6Н); 2,83 (дд, 1H); 2,89 (дд, 1H); 3,31 (дд, 1H); 6,69 (д, 2Н); 7,04 (д, 2Н); 8,34 (с, 1H); 8,40-8,80 (шир.с, 3H). Приклад 2 Одержання форміату Одесметилвенлафаксину До розчину, що перемішується, Одесметилвенлафаксину (13,17г, 0,050моль) в тетрагідрофурані (300мл) при 62-65°С в атмосфері азоту додають краплями 96% мас. мурашиної кислоти (2,20мл, d=1,22, 0,056моль, 1,2 молярний надлишок) в тетрагідрофурані (30мл) протягом 2хв., підтримуючи температур у в діапазоні 62°С64°С. Розчин фільтрують через шар целіту (попередньо промитого тетрагідрофураном) і фільтруючий шар промивають гарячим (60-65°C) тетрагідрофураном (2´20мл). Фільтрат і промивальні розчини (температура ~35°С) нагрівають до 50°C в атмосфері азоту і дають можливість охолодитись. При 48°C розчин, що перемішується, затравлюють кристалами форміату O-десметилвенлафаксину. Негайно йде кристалізація. Коли емульсія кристалів охолодилась до 22°C, її різко охолоджують до температури (-5°С)-(-10°С). Кристали збирають на фільтрі і промивають охолодженим (від -5°C до 10°C) тетрагідрофураном (2´30мл). Після сушіння у вакуумній печі при кімнатній температурі у вакуумі, що створюється за допомогою масляного насоса, протягом 23год. одержують продукт, форміат О-десметилвенлафаксину, масою 13,79г (вихід 89%), і він має т.пл.=149-150°С. Він характеризу 22 ється диференціальною скануючою калориметрією (гострий ендотерм при 151, 5°C). Приклад 3 Одержання форміату Одесметилвенлафаксину До суспензії, що перемішується, Одесметилвенлафаксину (39,51г, 0,150моль) в ацетоні (1500мл) при 55-60°C в атмосфері азоту додають розчин 96% мурашиної кислоти (13,5мл, d=1,22, 2,29 молярний надлишок) в ацетоні (150мл) протягом 10хв. Суміш, що перемішується, витримують при 55-60°C протягом ще 5хв. для завершення розчинення. Теплий розчин фільтрують через шар целіту (попередньо промитого теплим ацетоном) і фільтруючий шар промивають теплим ацетоном (150мл). Фільтрат і промивні розчини (температура ~35°С) нагрівають до 45°С в атмосфері азоту і затравлюють кристалами форміату O-десметилвенлафаксину. Розчину, що перемішується, дають охолодитись. Йде кристалізація, і через 1год. вона стає рясною (коли температура падає до 30°C). Суспензію кристалів при 27°C різко охолоджують до -10°C протягом півгодини і витримують при температурі від -5 до 10°C протягом 15хв. Потім кристали збирають на фільтрі і промивають охолодженим (від -5 до 10°C) ацетоном (2´100мл). Після сушіння у вакуумній печі при кімнатній температурі протягом 24год. одержують продукт, форміат Одесметилвенлафаксину, масою 38,5г (вихід 83%), і він має т.пл.=148-149,5°С. Він характеризується диференціальною скануючою калориметрією (гострий ендотерм при 152,4°С). Приклад 4 Одержання форміату Одесметилвенлафаксину До суспензії, що механічно перемішується, Одесметилвенлафаксину (100,0г, 0,380моль) в 2пропанолі (500мл) при 70-75°C в атмосфері азоту додають краплями розчин 96%' мурашиної кислоти (20мл, d=1,22, 23,42г, 0,509моль, 1,34 молярний надлишок) протягом більше 45хв. Одержаний мутний розчин витримують протягом ще 10хв. при 7075°C, а потім фільтрують через шар целіту (20г, заздалегідь промитого гарячим 2-пропанолом). Фільтруючий шар промивають гарячим (70-75°C) 2-пропанолом (2´81мл). Фільтрат і промивні розчини (температура 44-45°С) нагрівають до 50°C в атмосфері азоту, використовуючи повільне механічне перемішування. Розчин затравлюють кристалами форміату О-десметилвенлафаксину і охолоджують. Після подальшого затравлювання при 45°C розчину дають охолодитись до 40-41°C, після чого розчин стає мутним. Мутний розчин, що перемішується, витримують при 40-42°C протягом 25хв., а потім швидко охолоджують (використовуючи холодну воду) до 35°С. Потім його витримують при 34-35°C протягом 1,5год. Протягом вказаного періоду відбувається кристалізація більшої частини продукту. С успензію кристалів, що перемішується, охолоджують до 25°C протягом більше 50хв., а потім охолоджують до 7°С (використовуючи лід) протягом 1год. 40хв. Суспензію різко охолоджують до -10°C протягом 10хв. і витримують при даній температурі протягом 30хв. Кристали 23 84271 збирають на фільтрі і промивають охолодженим (від -5 до -10°C) ацетоном (3´200мл). Після сушіння у вакуумній печі при 46-47°C протягом 47год. при 80мм рт.ст. в атмосфері азоту одержують продукт, форміат О-десметилвенлафаксину, масою 101,59г (вихід 86%), і він має т.пл.=146,5148°С. Він характеризується диференціальною скануючою калориметрією (гострий ендотерм при 152,4°С). Приклад 5 Одержання форміату Одесметилвенлафаксину До суспензії, що механічно перемішується, Одесметилвенлафаксину (200,0г, 0,759моль) в 2пропанолі (1000мл) при 70-75°C в атмосфері азоту додають краплями розчин 96% мурашиної кислоти (40мл, d=1,22, 46,85г, 1,018моль, 1,34 молярний надлишок) протягом більше 1год. Одержаний мутний розчин витримують протягом ще 10хв. при 7075°C, а потім фільтрують через шар целіту (40г, заздалегідь промитого гарячим 2-пропанолом). Фільтруючий шар промивають гарячим (70-80°C) 2-пропанолом (2´162мл). Фільтрат і промивні розчини (температура 48-49°C) повільно перемішують в атмосфері азоту і о холоджують до 45°C. Розчин затравлюють кристалами форміату Oдесметилвенлафаксину і охолоджують з швидкістю близько 1° протягом 4хв. Розчин стає мутним при температурі 40,5°C. Мутний розчин, що перемішується, охолоджують до 34-35°C, потім витримують при даній температурі протягом 1,5год. Велика частина продукту кристалізується протягом вказаного періоду. Суспензію кристалів, що перемішується, охолоджують до 25°С протягом більше 1год., а потім охолоджують на крижаній бані протягом більше 1год. до 5-10°C. Суспензію різко охолоджують до -10°C протягом 40хв. і витримують при даній температурі протягом 30хв. Кристали збирають на фільтрі і промивають охолодженим (від 0 до -10°C) ацетоном (3´400мл). Сушіння у вакуумній печі при 47-48°С протягом 36год. при 80мм рт.ст. в струмі азоту (з проміжним дробленням через 13год.) дає 203,1г (86%) продукту, форміату О-десметилвенлафаксину. Продукт мас т.пл.= 145-147°С і залишок після згоряння 0,1% (у вигляді сульфатованої золи). Він характеризується диференціальною скануючою калориметрією (гострий ендотерм при 151,8°С). Наступні методики використали для аналізу продукту прикладів 1-5. Диференціальна скануюча калориметрія (DSC) Аналіз DSC проводять на диференціальному скануючому калориметрі ТА Instruments 2920. Приблизно 10мг зразку вміщують в чашку DSC і точно реєструють масу. Чашку герметично запаюють. Кожний зразок нагрівають в атмосфері азоту з швидкістю 10°С/хв. від 30°C до кінцевої температури 250°C. Як калібрувальні стандарти використовують індій і свинець. Результати DSC для прикладу 1 показані на Фіг.1. Скан виявляє два 24 відносно гострих ендотерми при 152°С і 232°С, невеликий ендотерм при 224°C і невеликий широкий ендотерм при 186°С. Форміат О-десметилвенлафаксину має гострий ендотерм приблизно при 152°C. Термогравіметричний аналіз (TGA) TGA проводять на термогравіметричному аналізаторі ТА Instruments 2950. Щоденний контроль виконують стандартом оксалату кальцію. Приблизно 8-20мг вміщують в чашку після точного зважування і вставляють в термогравіметричну піч. Зразки нагрівають в атмосфері гелію з швидкістю 10°С/хв. до кінцевої температури 250°C. Втрату маси розраховують від 30 до 150°C. Ма теріал нагрівають від кімнатної температури до 250°C і контролюють, виявляючи зміни маси. Спостерігають втрату, що добре визначається, на 15,2% від 75°C до 130°C, найвірогідніше, відповідну втраті мурашиної кислоти (теоретично на 14,9% мас.). Майже повну втрату маси спостерігають, починаючи з 175°C і закінчуючи приблизно 250°C, відповідну розкладанню або сублімації/кипінню. Результати показані на Фіг.2. Порошкова рентгенографія Аналізи XRPD проводять на дифрактометрі Philips PW3040-MPD з використанням авипромінювання Cu K. Прилад обладнаний довгофокусною рентгенівською трубкою. Напругу тр убки і анодний струм встановлюють, відповідно, на 40кВ і 40мА. Щілини відхилення і розсіювання встановлюють на автоматичний режим, а приймальну щілину встановлюють на 0,30мм. Дифраговане випромінювання виявляють пропорційним детектором, заповненим ксеноном. Використовують 0-29 безперервний скан при 1,2 град/хв. (крок 1с/0,02град.) від 4,0 до 40град. 2q. Стандарт силіконового порошку аналізують щодня для контролю орієнтації приладу. Порошкова рентгенограма, показана на Фіг.3, свідчить про природу кристалів продукту. Приклад 6 Лікарська форма у вигляді твердої желатинової капсули Інгредієнт мг/капсулу % мас./мас. 88,11 (75 у в игляді 33 в ільної основи) Шв идкий потік лактози 177,3 66,4 Стеарат магнію 1,5 0,6 Всього 266,9 100,0 Форміат ODV Активний інгредієнт просівають і змішують з перерахованими ексципієнтами. Тверді желатинові капсули відповідного розміру заповнюють з використанням відповідного обладнання і способів, добре відомих в даній галузі. Інші дози можна за необхідності одержати зміною маси наповнювача, змінюючи розмір капсули на відповідний. Приклад 7 Лікарська форма у вигляді таблетки А 25 Інгредієнт Форміат ODV HPMC Мікрокристалічна целюлоза Тальк за Фармакопеєю США Стеарат магнію Всього 84271 мг/капсулу % мас./мас. 88,11 (75,00 у в игляді 29,37 в ільної основи) 170,43 56,81 33,21 11,07 6,75 1,50 300,00 2,25 0,50 100,00 Інгредієнти просівають і змішують разом. Таблетки пресують з використанням відповідного обладнання і способів, добре відомих в даній галузі. Інші дози можна одержати зміною міцності і маси таблетки. Приклад 8 Лікарська форма у вигляді таблетки А Інгредієнт мг/капсулу %мас./мас. 88,11 (75 у в игляді Форміат ODV 23,50 в ільної основи) HPMC 112,50 30,00 Карбопол 71G 112,50 30,00 Мікрокристалічна целю50,64 13,50 26 лоза Тальк за Фармакопеєю США Стеарат магнію Всього 7,50 3,75 375,00 2,00 1,00 100,00 Інгредієнти просівають і змішують разом. Таблетки пресують з використанням відповідного обладнання і способів, добре відомих в даній галузі. Інші дози можна одержати зміною міцності і маси таблетки. Даний винахід не повинен обмежуватись в діапазоні домагань конкретними описаними варіантами реалізації. Дійсно, різні модифікаціївинаходу в доповнення до описаних стануть очевидні для фа хівців в даній галузі з попереднього опису і супроводжуючих креслень. Передбачається, що такі модифікації підпадають під діапазон домагань прикладеної формули винаходу. По всій даній заявці як приклади наводяться патенти, патентні заявки, публікації, процедури і ним подібні документи, повні описи яких включені в опис як посилання. 27 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 84271 Підписне 28 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601