Гель, що має протизапальну та протиалергічну дію

Реферат: Винахід належить до галузі медицини та стосується гелю для зовнішнього застосування, що має протизапальну та протиалергійну дію, який включає як активну речовину Ν-(β-оксіетил)-4,6диметилдигідропіримідон-2 (ксимедон), як антигістамінний препарат - дифенгідрамін або клемастин, або цетиризин та гелеву основу, яка містить як загусник карбопол, а також поліетиленоксид з молекулярною масою 400-6000 Да, гліцерин в кількості не більше 20 %, спирт етиловий в кількості не більше 41 % і воду очищену. UA 99645 C2 (12) UA 99645 C2 UA 99645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Винахід відноситься до медицини, а саме до створення лікарської композиції у формі гелю для зовнішнього застосування, який має протизапальну і протиалергічну дію, що може знайти широке застосування для лікування запальних і алергічних захворювань шкіри, опіків I-ІІ ступеня, укусів комах, свербіння, синяків, саден, ударів та ін., для лікування вазомоторних і алергічних ринітів, а також для лікування запальних захворювань очей з алергічними проявами. У структурі шкірної патології алергічні захворювання шкіри займають домінуюче місце. На лергодерматози страждає до 15 % населення планети. Дані різних дослідників свідчать не тільки про значне збільшення числа хворих (в середньому на 5 % щорічно), але і про більш важкий перебіг алергічних захворювань шкіри. Чітка тенденція до збільшення важких клінічних форм, що призводять до інвалідизації, схильність до дисемінації шкірних висипань, часті рецидиви, низький відсоток одужання висувають проблему лікування алергічної патології шкіри на одне з перших місць в сучасній клінічній медицині. У зв'язку з цим особливої важливості набувають питання створення лікарських засобів для лікування гострих і хронічних дерматозів. Патогенетично обґрунтованою і ефективною при лікуванні алергодерматозів є терапія із застосуванням глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди здійснюють на організм складний багатобічний вплив. З одного боку вони мають сильну протизапальну активність, з якою важко конкурувати іншим лікарським засобам, з іншого боку вони мають імунодепресивні властивості, β що є результатом придушення різних етапів імуногенезу. Бeтaмeтaзoн(9-фтop-11 ,17,21β тригідрокси-16 -мeтилпpeгнa-1,4-діeн-3,20-діoнa-17,21-дипpoпіoнaт) - фторований синтетичний глюкокортикоїд є одним з найефективніших препаратів даної групи [Машковський M.Д. Лікарські засоби, т. 2, ізд. 13-е. Харків: Торсинг, 1997, c. 38]. Бетаметазон надає виражені протизапальну і протиалергічну дію і практично не має мінералокортикоїдної активності. Різні модифікації бетаметазону (бетаметазону дипропіонат, валерат, динатрію фосфат, ацетат) застосовуються як протизапальні, антиалергічні засоби у вигляді різноманітних лікарських форм: пігулок, ін'єкцій, суспензій, кремів, мазей. Відома фармацевтична композиція, що має протизапальну і антиалергічну дію (Див. патент РФ № 2225208, 2004 р.), включає діючу речовину - бетаметазону дипропіонат, воду, гідрофобний компонент і цільові добавки - пропіленгліколь, емульгатор, ефір п-оксибензойної кислоти, антиоксидант і Трилон Б, а як гідрофобний компонент комбінацію вазеліну, твердого парафіну та вазелінового масла, при наступному співвідношенні інгредієнтів, мас. %: Бетаметазону дипропіонат 0,02 - 0,2 Гідрофобний компонент (комбінація вазеліну, твердого парафіну, вазелінового масла) 15,0 - 40,2 Антиоксидант 0,01 - 0,5 Пропіленгліколь 2,0 - 15,0 Трилон Б 0,01 - 0,5 Емульгатор 3,0 - 15,0 Ефір п - оксибензойної кислоти 0,02 - 0,5 Вода до 100. Як антиоксидант переважно використовується натрію сульфіт, як емульгатор можуть бути використані високомолекулярні спирти, наприклад, цетостеариловий спирт. На основі даного технічного рішення ВАТ «Xімікo-фармацевтічєскій комбінат «Aкpіxін» створена гамма традиційно вживаних лікарських засобів у формі крему для зовнішнього застосування «Aкpидepм», а також комбіновані препарати для зовнішнього застосування у формі крему і мазі: «Aкpидepм Гeнтa» (глюкокортикостероїд + антибіотик-аміноглікозид), «Aкpидepм ГК» (глюкокортикостероїд + антибіотик-аміноглікозид + протигрибковий засіб), «Aкpидepм CK» (глюкокортикостероїд + кератолітичний засіб). Окрім високого терапевтичного ефекту, тривале введення в організм кортикостероїдів може викликати ряд побічних явищ: пригнічення та атрофію кори надниркових, гіперглікемію, посилення виділення кальцію і остеопороз, загострення виразкової хвороби, пониження опірності організму до хвороб, ожиріння та ін., що є істотним недоліком фармацевтичної композиції і лікарських засобів на її основі. Відомий гель для зовнішнього застосування Псилобальзам фірми Stаdа Аrzпеimittеl AG (Німеччина, реєстрація в РФ 2004 р.), що містить як діючу речовину дифенгідраміну гідрохлорид в кількості 1 міліграма на 1 г. гелю. Псило-бальзам надає протиалергічну дію і використовується при лікуванні сонячних опіків і опіків 1 ступеня, укусах комах, кропив'янці, шкірному свербінні різного походження, екземі, що зудить, вітряної віспи, алергічних шкірних реакцій, контактному дерматиті, викликаному контактом з рослинами. 1 UA 99645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відомий також засіб для зовнішнього застосування Феністил фірми Nоvаrtis Сопsumеr Неаlth (Швейцарія, реєстрація в РФ 2006 р.), що містить як діючу речовину диметіндену малеат. Препарат випускається у формі гелю (1 г. гелю містить 1 міліграм диметіндену малеату) і у формі крапель (l мл крапель містить 1 міліграм диметіндену малеату). Феністил надає антигістамінну, протиалергічну і протисвербіжну дію. Феністил краплі використовуються при алергічних захворюваннях, зокрема кропив'янці, цілорічному алергічному риніті, сінній лихоманці, харчовій і лікарській алергії, екземі та інших дерматозах, що зудять, шкірному свербінні, укусах комах. Феністил гель використовується для лікування шкірного свербіння при дерматозах, кропив'янці, укусах комах, опіках (сонячних, побутових, виробничих). Недоліком відомих засобів Псило-бальзам і Феністил є наявність протипоказань, побічних дій, пов'язаних з пригніченням ЦНС, а також необхідністю вживання заходів обережності при його застосуванні. Крім того, вказані гелі не мають протизапальної дії, що важливо для ряду застосувань в побуті, а також не придатні для лікування запальних захворювань очей, викликаних алергічними реакціями. Основними групами лікарських препаратів, вживаних для симптоматичного лікування алергічних кон'юнктивітів, є симпатомиметики, антигістамінні засоби, стабілізатори мембран тучних клітин, глюкокортікостероїди. Всі протиалергічні препарати випускаються у вигляді крапель, які обмежують застосування контактних лінз і викликають сухість слизистої оболонки. При тривалому застосуванні виникає ризик приєднання вторинної інфекції, при банальній інфекції (краплі, що містять антибіотики) - ризик розвитку резистентних штамів мікроорганізмів. Через можливість появи потенційно небезпечних небажаних ефектів існують вікові обмеження (діти та немолоді пацієнти) і обмеження тривалості застосування препаратів цих груп. Очні препарати групи кортикостероїдів мають протизапальний і протиалергічний ефект, надають виражену позитивну дію на клінічний перебіг запалення кон'юнктиви алергічної природи. Разом з тим для препаратів цієї групи характерна імунодепресивна дія, завдяки чому вони створюють сприятливі умови для приєднання інфекції, а за наявності інфекційного процесу - для її генералізації. Дані препарати можуть уповільнювати загоєння ран при травмах рогової оболонки, які можуть також супроводжуватися симптомами кон'юнктивіту. Для стероїдних препаратів характерне підвищення внутрішньоочного тиску, у зв'язку з чим вони протипоказані при глаукомі. Гелі, що мають протизапальну і протиалергічну дію, заявником не виявлені. Найбільш близькою до винаходу є фармацевтична композиція для лікування опіків (Див. патент РФ № 2317811, A61K9/06, 2008 г.), що включає активну речовину N-(-oкcіетіл)-4,6димeтилдигідpoпиpімeдoн-2 (ксимедон) і основу гелю. Як основа гелю композиція містить гелеутворювач - натрієві солі біополімерів, вологоутримуючий засіб гліцерин в кількості не менше 20 мac. %, стабілізатор, консервант і дистильовану воду. Вказаний засіб має регенеруючу, ранозагоювальну, поліпшуючу місцеву мікроциркуляцію крові активність при лікуванні опікових ран, проте не має протиалергічної активності. Задача, на вирішення якої направлений винахід, полягає в створенні на основі ксимедону гелю, що має протизапальну і протиалергічну дію, має високу терапевтичну ефективність для лікування шкірних захворювань, ринітів, захворювань очей. Вказаний результат досягається фармацевтичною композицією гелю, що має протизапальну і протиалергічну дію, який характеризується тим, що він включає як активну речовину N-(β-oкcіетіл)-4,6-димeтилдигідpoпиpимідoн-2 (ксимедон), як антигістамінний препарат - дифенгідрамін, або клемастін, або цетіризин і основу гелю, що містить як загусник карбопол, а також поліетиленоксид з молекулярною масою 400 - 6000 Да, гліцерин в кількості не більше 20 %, спирт етиловий в кількості не більше 41 % і воду очищену при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Ксимедон 3 - 10 Вказаний антигістамінний препарат 0,005 - 1,0 Карбопол 0,5 - 1,0 Вказаний поліетиленоксид 0,5 - 1,0 Гліцерин 0 - 20,0 Спирт етиловий 0 - 41 Воду очищену решта до 100. Гель може додатково містити ментол в кількості не більше 0,5 % від загальної маси. Як консервант переважно використовують ніпагін або бензалконію хлорид. Як стабілізатор переважно використовують Трилон Б або Tвін-80, або суміш Трилону Б і гентаміцину сульфату, або суміш ПЭО-400 і Твін 80. Як нейтралізуючий агент використовують гідроксид натрію, або розчин аміаку, або 2 UA 99645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трометамол. Пропоноване співвідношення діючих і допоміжних речовин є оптимальним, знайдено експериментально і забезпечує отримання необхідної якості препарату та його терапевтичну дію. Ксимедон за своєю хімічною природою є органічною основою. Пропонована форма + ксимедону (Ксі H ) або його енольна форма по карбонілу в кільці не мають необхідної біологічної активності. Біологічно активні форми ксимедону були отримані у вигляді ксимедону гідрохлориду в процесі його синтезу. У водному середовищі за рахунок лактім-лактамної таутомерії відбувається утворення гідрофільних та іонних структур, здатних кардинально змінити не тільки взаємодію ксимедону з іншими компонентами фармацевтичної композиції, але і по різному впливати на процес загоєння ран. Зміна гідрофільно-ліпофільного співвідношення в молекулі ксимедону відбувається під дією рН середовища, наявність інших діючих речовин або іонів металів. Як антигістамінний препарат експериментально вибрані клемастін, цетіризин і димедрол. У водних гелях при дисоціації антигістамінних речовин утворюються органічні кислоти (щавлева, яблучна, винна і ін.). Як було показано (див. патент № 2317811) органічні кислоти типу янтарної не здатні утворювати складні ефіри (сукцинати) або стійкі протоновані форми. Ксимедон в гелі у присутності янтарної кислоти зберігає лактамну (оксо-) форму. Як показали експерименти, при взаємодії з іншими органічними кислотами, що утворюються при дисоціації антигістамінних речовин, біологічна активність ксимедону збереглася. Клемастін у вигляді фумарату повністю сумісний як з ксимедоном, так і з іншими компонентами гелю. Іншою перевагою клемастіну є те, що ефект досягається при невеликій концентрації і досить тривалий час (8 - 12 год.). Друга група антигістамінних речовин - це цетіризин і дифенгідрамін (димедрол), хоча і поступаються по основній дії блокаторам рецепторів H1-гистамінових, у ряді випадків мають свої переваги. Так цетіризин усуває холодову кропив'янку, знижує гістаміноіндуковану бронхоконстрикцію при бронхіальній астмі легкого протікання. Димедрол, крім того, надає легку місцевоанестезуючу дію. Як загусник основи гелю у винаході використовуються синтетичні рідко-зшиті полімери поліакрилової кислоти, елементарна ланка яких надзвичайно мала. Полімери цього класу (Карбопол U-IO, Карбопол 934p) володіють вищою проникністю в шкіру за рахунок менших розмірів глобул. Через висловлені положення їх водні розчини не піддаються мікробній кантоменації. З цих же причин гелі на основі карбополів потребують значно менше консервантів і стабілізаторів, у порівнянні, наприклад, з Nа-КМЦ та іншими гелеутворювачами. Взаємодія ксимедону з поліакриловою кислотою (ПАК) відбувається по складному механізму не тільки за рахунок електростатичних, ван-дер-ваальсових сил і гідрофобного скріплення, але і за рахунок утворення полімер-колоїдних комплексів ланок -COOH і - COONa в ПАК з ксимедоном по атому азоту, що має основний характер. Тому розчини ПАК з ксимедоном одночасно і швидко проникають через шкірний бар'єр, а також формують щільну поверхневу плівку комплексів ПАК з ксимедоном, обумовлюючи пролонгованість дії. Антигістамінні препарати легко дисоціюють у водному розчині ПАК, виділяючи HCl. Для усунення фармацевтичної несумісності обумовленої HCL, в композицію додають ПАВ основного характеру -ПЭO-400, ПЭO-1500, ПЭO-6000. У рідких поліетіленоксидах, зокрема, в ПЭO-400, добре розчиняються лікарські речовини, важко розчинні у воді. Додані в композицію поліетіленоксиди здатні утворювати міцели, втягуючи HCl і активну речовину в основній формі в центр міцели, не дозволяючи утворювати пропоновану форму ксимедону. Крім того, дисоціація активної речовини пригнічується додаванням нейтралізуючого агента трометамолу, який утворює комплекси складного типу. Отже, в пропонованій композиції гелю поєднання ксимедону з антигістамінними речовинами при збереженні біологічної активності не порушує стійкість гелю. Запропонована композиція може містити ментол, який надає місцевоподразнюючу, знеболюючу, відволікаючу, протизудну, антисептичну, заспокійливу, коронародилатуючу дію. Для ряду побутових застосувань ментол ефективний. Проте для лікування садна, що кровоточить, а також для лікування запальних захворювань очей з алергічними проявами ментол протипоказаний. Засоби, використовувані як нейтралізуючий агент, консервант і стабілізатор є традиційними у фармакопейній практиці і використовуються за своїм прямим призначенням. Їх кількість визначена експериментально і залежить як від використовуваного антигістамінного препарату, так і використовуваних інших компонентів композиції. Запропонований винахід дозволяє приготувати гель, як на водній, так і на спиртовій основі, що також визначається конкретним застосуванням. У таблиці 1 представлені склади гідрофільних основ, в таблиці 2 - склади фармацевтичних композицій гелів. 3 UA 99645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Фармацевтичні композиції прикладів 1-16 готуються як на спиртовій так і водній основі. Їх доцільно використовувати при сонячних опіках і опіках I ступеня, укусах комах, кропив'янці, шкірному свербінні різного походження, екземі, що зудить, вітряній віспі, алергічних подразненнях шкіри (за винятком свербіння при холестазі), контактних дерматитах, викликаних зіткненням з рослинами, при лікуванні ринітів. Фармацевтичні композиції прикладів 17-21 доцільно використовувати в офтальмологічній практиці, оскільки запропонований гель стимулює процеси регенерації рогівки, надає антиалергічну і протисвербіжну дію. Спосіб приготування гелів здійснюють таким чином. Відміряну кількість карбополу змочують поліетиленоксидом (ПЭO-400, ПЭГ-1500, ПЭГ - 6000). При інтенсивному перемішуванні послідовно вводять водні і неводні розчинники в кількостях, вказаних в таблиці 1 для кожного прикладу. Доводять гідрофільну основу до повної гомогенізації. У отриманий каламутний однорідний колоїдний розчин, при інтенсивному перемішуванні, вводять за необхідності нейтралізуючий агент (гідроксид натрію, розчин аміаку або трометамол), стабілізатор (Трилон Б або Твін 80, або суміш ПЭO-400 і Твін 80, або суміш Трилон Б і гентаміцину сульфат) і консервант (ніпагін або бензалконію хлорид). Гель стає прозорим і густим. Далі в отриманий гель вводять ксимедон, антигістамінний препарат (клемастін або цетіризин або димедрол) і при необхідності ментол. Залежно від складу доводять отриманий гель водою або спиртом до 100 г. Спосіб приготування гелю ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Приготування гелю здійснюють в 3 етапи. 1). Зважують 0,5 г карбополу - U-IO, змочують його 6 г 16,7 % розчину поліетиленоксиду ПЭO-400. При інтенсивному перемішуванні послідовно вводять 38,5 г етанолу, 20 г гліцерину і 15 г води. Доводять гідрофільну основу до повної гомогенізації. 2). У отриманий гель вводять послідовно, при перемішуванні, 5,0 г ксимедону (гель стає кольору від жовто-оранжевого до рожевого) і 10 г 0,1 % розчину клемастіну. Потім вводять 5 г 10 % спиртного розчину ментолу. 3). Доводять отриманий гель до 100 г 95 % розчином етанолу. Отриманий гель має наступний склад, мас. %: Карбопол U-10 0,5 ПЭO-400 1,0 Гліцерин 20,0 Вода 30,0 Ксимедон 5,0 Клемастін 0,01 Ментол 0,5 решта Спирт до 100 . Приклад 2. Приготування гелю здійснюють в 4 етапи 1) етап аналогічний прикладу 1. Кількісні співвідношення див. таблицю 1 приклад 2. 2). У отриманий каламутний однорідний колоїдний розчин, при інтенсивному перемішуванні, вводять розчин, що містить 0,1 г 18 % розчину гідроксиду натрію, 1,7 г 1,6 % розчину Трилону Б і 0,2 мл 2,5 % розчину бензалконію хлориду. Гель стає прозорим і густим. 3). У отриманий гель вводять послідовно, при перемішуванні, 5,0 г ксимедону (гель стає кольори від жовто-оранжевого до рожевого) і 20 г 0,1 % розчину клемастіну. Потім вводять 5 г 10 % спиртного розчину ментолу. 4). Доводять отриманий гель до 100 г етанолом 95 %. Отриманий гель має наступний склад, мас. %: Карбопол U-10 0,5 ПеoЭO-400 1,0 Гліцерин 20,0 Вода 30,0 Бензалконію хлорид 0,005 Гідроксид натрію 0,018 Трилон Б 0,027 Ксимедон 5,0 Клемастін 0,020 Ментол 0,5 Спирт до 100 решта 4 UA 99645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . Приклад 3. 1). Перший етап приготування основи гелю аналогічний прикладу 1. Кількісні співвідношення дивися таблицю 1 приклад 3. 2). У отриманий каламутний однорідний колоїдний розчин, при перемішуванні, висипають 0,4 г ніпагіну. Потім, при інтенсивному перемішуванні, вводять 0,5 г 18 % розчину гідроксиду натрію, гель стає прозорим і густим. 3). У отриманий гель вводять послідовно, при перемішуванні, 6,0 г ксимедону (гель стає кольори від жовто-оранжевого до рожевого) і 5 г 0,1 % розчину клемастіну. Потім вводять 5 г 2 % спиртного розчину ментолу. 4). Доводять отриманий гель до 100 г водою Отриманий гель має наступний склад, мас. %: Карбопол U-10 1,0 ПЭO- 400 1,0 Гліцерин 20,0 Спирт 9,9 Ніпагін 0,4 Гідроксид натрію 0,09 Ксимедон 6,0 Клемастін 0,005 Ментол 0,1 решта Вода до 100 . Приклади 4-21. приготування гелів аналогічні приведеним вище. Кількісні співвідношення компонентів дивися таблиці 1 і 2 відповідних прикладів. Для підтвердження ефективності були проведені доклінічні дослідження, результати яких ілюструються наступними прикладами. Приклад 22. Результати доклінічних випробувань препаратів, пропонованих за винаходом на наявність антимікробної і протигрибкової активності в дослідах in vitrо. Визначення антимікробної і протигрибкової дії проводилося за стандартною методикою, затвердженою МЗ Державною фармакопеєю, M., «Meдицинa», 1990 г., вип.2, «Oбщіє мєтоди аналіза. Лекарствєнноє растітєльноє сир'йо» ізучєнію нових фармакологічєскіх вєщєств». - М: Медицина, 2005). Випробування проведені у відношенні: S.аurеus - музейний (контрольний штам) номер 906, отриманий з ГІСК ім. Тарасевича; Е.соli M- 17 -музейний (контрольний штам) номер B-8208, отриманий з ГІСК ім. Тарасевича; Рs.аeruginоsаe - ізолят, виділений від хворого; С.аlbiсаns ізолят, виділений від хворого. Дані результатів випробування iп-vitrо пропонованої за винаходом композиції на S.аurеus, Е.соli, Рs.Аеruginоsае, Сапdidа аlbiсаms зведені в таблицю 3. Як видно з таблиці композиція приклад № 1 (для лікування шкірних захворювань) має виражену антимікробну дію відносно всіх випробовуваних культур. Це є важливим в ефективному лікуванні різних уражень шкіри, коли в процесі лікування наголошується посилення дерматофітної інфекції, приєднання (або посилення) існуючої вторинної інфекції. Композиція № 17, для лікування офтальмологічних захворювань також має антимікробною активністю. Приклад 23. Результати вивчення клінічної ефективності зовнішнього застосування пропонованої за винаходом композиції при атопічному дерматиті. Група пацієнтів з атопічним дерматитом 7 чоловік знаходилася на стаціонарному лікуванні в НИКВИ. Всім хворим препарати наносилися на праву половину тулуба і праві кінцівки. На ліву традиційні зовнішні засоби (кортикостероїдні мазі і креми, препарати, що містять антибіотики, кератолітичні мазі). Атопічний дерматит у хворих протікав традиційно. Для лікування був використаний препарат за прикладом № 2. П'ятеро хворих препарат перенесли добре, у них припинялися свербіння і пов'язане з ним мимовільне розчісування, зникала хворобливість на дотик, наголошувався регрес висипань на 10-12 днів. Двом іншим хворим, зважаючи на посилення свербіння у вогнищах, препарат № 2 був замінений на препарат № 16, у складі якого відсутній ментол. Після зміни препарату свербіння зменшилося, відновився сон, у міру зменшення гострозапалювальних явищ, зменшення або зникнення під впливом зовнішньої 5 UA 99645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапії проявів атопічного дерматиту, відновлювався загальний і психоемоційний стан хворих. Використання пропонованих за винаходом композицій у хворих з атопічним дерматитом дало хороший клінічний ефект. Далі приводимо виписку з історії хвороби одного з пацієнтів НИКВИ. Хвора Ш.Н.І., 56 років історія хвороби N° 1988, надійшла у НИКВИ 3.12.07 р. з діагнозом атопічний дерматит. Спадковість не обтяжена. Давність захворювання 51 рік (з 5-річного віку). За роки хвороби отримувала загальну терапію у вигляді гіпосенсибілізуючих і антигістамінних препаратів I і II покоління, зовнішню терапію - кортикостеростероїдні мазі, препарати дьогтю та ін. Процес на шкірі носить поширений характер. Висипання у вигляді осередків інфільтрації, еритеми, згрупованих папульозних елементів, на кистях - оніхії, в області шиї, променезап'ясткових суглобів, гомілок -пустули, гнійні кірки. Діагноз: атопічний дерматит, кандидозні оніхії, піодермія. Пацієнтці, разом з традиційним лікуванням (ін'єкції глюконату кальцію, кларідолу, фільтруму), була призначена зовнішня терапія. На шкіру правої верхньої кінцівки була використана пропонована за винаходом композиція (приклад № 5), на ліву мазь - діпросалік. Спостереження показали регрес клінічних проявів на правій руці через 10 днів, на лівій - навіть через 15 днів зберігалася еритема і інфільтрація. Приклад 24. Результати вивчення ефективності пропонованої за винаходом композиції при укусах комах. Пацієнтами, постраждалими від укусів комах, були добровольці, зокрема дорослі і діти у віці від l року (всього більше 100 чоловік). Кровоссальні двокрилі комахи (комарі, москіти, мошки, ґедзі, мухи-кровососьки) при укусах викликали у пацієнтів хворобливість, еритему з анемічним віночком по периферії, появу пухирів і папул, що зудять. Вираженість гіперемії і набряку (разом з яким могли виникати поверхневі пухирі з серозним вмістом), в зоні ураження варіювала в дуже великих межах і залежала від віку, індивідуальної чутливості, області тіла і множинності укусів у постраждалих. Негайне застосування гелю дозволяло купірувати больову і місцеву набрякло-запальну реакції, що не вдавалося зробити застосуванням псило-бальзаму або іншими засобами. У переважній більшості випадків, дія композиції, що починається з моменту нанесення її на шкіру і що продовжується протягом 6-12 годин, не дозволяла розвинутися всім тим негативним явищам, які бувають при укусах даних комах. Дорослим пропонувався гель на спиртовій основі, дітям гель на основі водній. У разі множинних укусів, укусів в області обличчя, шиї, живота, стегон та інших ніжних ділянок шкіри, постраждалі користувалися гелем до повного очищення шкіри, в середньому близько 1-3 днів. У тому випадку, коли у постраждалого від укусів, через деякий час (24-48 годин) на шкірі на еритоматозно-набряклому фоні сформувалися пухирі і бульбашки, що підсихають в шкоринки або розкриваються з утворенням мокнучих ерозій, використання даної композиції було також ефективним, в порівнянні з препаратами і засобами, пропонованими в таких випадках (левоміколь, кортикостероїдні мазі). У момент нанесення гелю на уражені ділянки і протягом подальших 2-3 хвилин, постраждалий відчував невелике печіння і холодок, відчуття болю «притуплялося», припинялося свербіння і пов'язані з ним чухання. Протягом 3-12 годин спадав набряк, шкіра набувала нормального кольору, пухирі локалізувалися, поверхня шкіри підсихала. Подальші застосування гелю (2-3 дні) сприяло швидкій і повній епітелізації ерозійної ділянки шкірного покриву. Приклад 25. Результати вивчення ефективності пропонованої за винаходом композиції на ранах, ударах, гематомах (синяках). Гель знайшов своє успішне застосування як перша медична допомога при різних побутових травмах (ударах, саднах, синцях). Постраждала Е.Я.М. у віці 55 років, піднімаючись по дерев'яних сходах на дачі, невдало зісковзнула з них. Травма: забита рана правої гомілки. На передній поверхні гомілки зідрана шкіра, множинні синці, потерпіла страждає від болю (площа забитої рани близько 60 квадратних сантиметрів). Після первинної обробки, на раневу поверхню і прилеглі до неї ділянки нанесли гель. Із слів потерпілого: відчуття невеликого печіння і холоду, біль, поступово проходить (протягом 15-20 хвилин). У першу і подальші доби практично не спостерігається набряку, рана суха, на її поверхні утворюється скориночка, під якою починає формуватися грануляційна тканина. Гель наносили 1-2 рази на добу. Вже на 4-5 день рана практично зажила без будь-яких ускладнень з добрим косметичним результатом, синці мали блідо-жовтий колір. Приклад 26. Результати вивчення ефективності застосування заявленої композиції в лікуванні опіків (сонячних, термічних, хімічних) I-ІІ ступеня. Пропонована за винаходом композиція (гелі на спиртовій і водній основі, з ментолом і без нього) використовувалася при лікуванні опіків у весняно-літній період 2007 року на 6 UA 99645 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 добровольцях, зокрема дітях (всього біля 60 чоловік). До числа постраждалих входили 8 чоловік, що отримали термічні опіки I-II ступеня (опіки окропом, киплячим маслом, парою), і 2 людини, що отримали хімічний опік. Наслідками сонячних опіків (втім, як термічних і хімічних) були негайний дискомфорт, свербіння, відчуття печіння, почервоніння і набряклість шкірних покривів, поява пухирів на шкірі, а у деяких людей алергічна реакція на подразнюючий агент. У гострий період пацієнти при вживанні гелю відзначали його охолоджувальний ефект, зменшення болю, свербіння, набряклості, почервоніння, комфортність його застосування, спокійний сон після «сонячних ванн». Застосування гелю протягом 3-5 годин з моменту отримання сонячного опіку практично повністю знімало негативні компоненти опікової реакції. У разі утворення пухирів і переходу процесу в раневу фазу з подальшою епітелізацією, також ефективне застосування гелю. Ксимедон, що входить до складу гелю, стимулює енергетичні процеси в пошкодженій шкірі, володіє сильним регенеруючим ефектом, тим самим прискорює її загоєння. Як показали спостереження, на ділянках ран, де проводилося лікування пропонованим за винаходом гелем, відмічені добрі ранні функціональні і косметичні результати загоєння. Середній термін загоєння ран з моменту отримання сонячного опіку склав близько 4 діб, тоді як лікування із застосуванням, наприклад левомеколю, займало більше 7 діб. Приклад 27. Ефективність застосування гелю при ринітах. Дія пропонованої композиції, до складу якої входить ментол, перевірялася також на добровольцях. Гель застосовувався в початковий період при гострій нежиті, коли пацієнти випробовували легке нездужання, сухість в носоглотці, утрудненість носового дихання, свербіння в носі і рідкі виділення з нього, зниження нюху, сльозотечу, чхання. Із слів пацієнтів: закладка в носові ходи гелю протягом 5-20 сек. викликає легке печіння і холодок, через хвилину - полегшення дихання. Тривалість дія гелю 10-14 годин, лікування гелем 1-2 дні (3-4 закладки). Запальні явища слизистої оболонки купіруються, виділення припиняються. Приклад 28. Ефективність застосування композиції, що заявляється, в офтальмології. У доклінічних дослідженнях на кроликах досліджувалися протиалергічна і репаративна дія гелів (приклади 17-21). Протиалергічну і репаративну активність очного гелю № 17 на рогівку вивчали на моделі дозованої ерозії рогівки. Було сформовано 3 групи тварин з ерозією рогівки: I група (дослідна - 5 кроликів) отримувала гель, що Заявлявся; II група (дослідна - 5 кроликів) - отримувала препарат порівняння - Корнерегель, 5 % виробництв фірми Ваusсh&lоmb; III група (контрольна - 5 кроликів) без лікування. Відібрані були кролики з нормальними чистими очима, без ознак набряку і подразнення, досліджувані препарати закладали 2 рази на день в обидва ока всіх груп тварин. В процесі експерименту, біомікроскопічні спостереження за тваринами показали, що у кроликів II і III дослідних груп на 2-3 дні лікування відмічалися виражена гіперемія кон'юнктиви вік, поява інфільтратів на поверхні рогівки. Очі тварин I дослідної групи залишалися спокійними. Епітелізація рогівки в групі тварин, що отримувала аплікації заявленого гелю наступала в раніші терміни (5,4±0,3 діб) в порівнянні з групою отримуючої Корнерогель (6,1±0,3 діб), і з контрольною групою, де повна епітелізація наступала тільки на 6,7±0,3 діб. Результати вимірювань площі ерозії в динаміці застосування досліджуваних препаратів показали, що 2-х разове застосування заявленого гелю в день сприяють швидкій епітелізації ерозованої ділянки рогівки, яке не супроводжується запальними і алергічними проявами. Приклад 29. Приклад ефективності застосування композиції при опіку очей. Гель успішно використовувався для лікування опіку очей у 2-х постраждалих. Один з постраждалих отримав опік очей і обличчя лугом під час хімічного експерименту в лабораторії. Співробітники, що знаходилися у цей момент поряд з постраждалим, надали йому першу допомогу (інтенсивне промивання, нейтралізація дратівливого агента), а потім в очі і на обличчя нанесли гель № 18. Через 3 години повторили процедуру нанесення гелю, і в наступну добу гель наносили на обличчя і закладали в очі двічі. Наступного дня після травми відмічалися лише невелика гіперемія обпаленої ділянки особи і почервоніння кон'юнктив. Через день явища гіперемії зникли. Другий постраждалий отримав опік очей зваркою. На інший день у постраждалого відмічалися печіння, свербіння, набряклість, гіперемія кон'юнктив, розлад зору. Застосовувати гель почали через добу. Протиалергічна дія гелю почала виявлятися за годину: припинилися свербіння і печіння, зменшилася набряклість очей. Протягом наступної доби, при 2-х разовій закладці гелю в очі, зникли всі негативні наслідки опікової травми. Таким чином, запропонована фармацевтична композиція у формі гелю, що має протизапальну і протиалергічну дію, є ефективним лікарським засобом для лікування запальних і алергічних захворювань шкіри, для лікування вазомоторних і алергічних ринітів, а також для лікування запальних захворювань очей з алергічними проявами. 7 UA 99645 C2 Таблиця 1 ГелеГлі№ гідро- № Вода, Етанол, утворювач, церин, ПАР фоснови Прикладу г г г г 1 2 3 4 5 6 7 ПЕОCarbopol U400 I 1 10 15 38,5 20 6 0,5 17 % ПЕОCarbopol U400 II 2 10 3 38,5 20 6 0,5 17 % ПЕОCarbopol U400 II 3 10 51 5 20 6 1,0 17 % ПЕГCarbopol U1500 II 4 10 15 36 20 4 0,5 17 % ПЕОCarbopol U400 II 5 10 3 33 20 6 0,5 17 % ПЕОCarbopol U400 II 6 10 43 5 20 6 1,0 17 % ПЕГCarbopol U6000 II 7 10 35 5 20 3 1,0 17 % ПЕОCarbopol U400 II 8 10 50 5 20 6 1,0 17 % 8 НейтраСтабілізуючий лізатор агент 8 9 г Консервант 10 NaOH 0,1 г 18 % Трилон Бензалконію Б г хлорид 1,7 г 0,2 г 2,5 % 1,6 % NaOH 0,5 г 18 % г NaOH 0,1 г 18 % NaOH 0,1 г 18 % Ніпагин 0,4 г Трилон Б Ніпагин г 1,9 г 0,4 г 1,4 % Трилон Бензалконію Б г хлорид 1,7 г 0,2 г 2,5 % 1,6 % NaOH 0,5 г 18 % г NaOH 0,5 г 18 % г NaOH 0,1 г 18 % г Твін 80 0,1 г Ніпагин 0,4 г Ніпагин 0,4 г UA 99645 C2 Продовження табл. 1 1 2 3 Carbopol 10 1,0 Carbopol 10 0,5 4 5 6 43 5 20 13 41 7 ПЕГ1500 4 г 17 % ПЕО400 6 г 17 % ПЕГ1500 4 г 17 % ПЕО400 6 г 17 % ПЕО400 6 г 17 % ПЕГ1500 4 г 17 % ПЕО400 6 г 17 % 20 U II 9 III 10 III 7 Carbopol 934 0,5 3 41 20 III 12 Carbopol 10 1,0 50 5 20 III 13 Carbopol 934 1,0 34 5 20 III 14 Carbopol 934 0,5 15 31 20 III 15 Carbopol 934 1,0 42 5 20 III 16 Carbopol 934 1,0 IV IV V V Va 17 18 19 20 21 Carbopol 934 0,5 U U 57 60 8 NaOH 2 г 18 % 9 Твін 80 1,0 г 5 9 10 Бензалконію хлорид 0,2 г 2,5 % Трометамол 0,5 г Ніпагін 0,4 г Трометамол 0,5 г Бензалконію хлорид 0,2 г 2,5 % Трометамол 1,0 г Ніпагін 0,4 г Трометамол 1,0 г Трометамол 0,5 г Ніпагін 0,4 г Трометамол 1,0 г Ніпагін 0,4 г ПЕО-400 ПЕОТрометамол 7 г 400 1,0 г Твин 80 6 г 17 % 7г NaOH Трилон Б 0,6г 18 % ПЕО1,0 г 3 % 400 Гентаміцину Трометамол 6 г 17 % сульфат 0,5 г 0,6 г 4 % 6 8 Ніпагін 0,4 г Бензалконію хлорид 0,2 г 2,5 % UA 99645 C2 Таблиця 2 № № гідрофільної Антигістамінний Ксимедон, Ментол, г прикладу основи, препарат, г г кількість, г 1 2 3 4 5 I Клемастін 1 5 5 г 10 % 80 10 г 0,1 % II Клемастін 2 5 5 г 10 % 80 20 г 0,1 % II Клемастін 3 6 5г2% 83,9 5 г 0,1 % II Цетіризин 4 7 5г2% 77,9 10 г 0,1 % II Цетіризин 5 10 5г2% 64,5 20 г 0,1 % II Цетіризин 6 9 5г2% 75,9 10 г 0,1 % II Цетіризин 7 10 5г2% 64,5 20 г 0,1 % II Димедрол 8 3 5 г 10 % 82,5 0,5 II Димедрол 9 5 5г2% 75,2 1,0 III Клемастін 10 3 5г2% 81,4 10 г 0,1 % III Клемастін 11 5 5 г 10 % 69,2 20 г 0,1 % 10 Розчинник до Призначення 100 г 6 7 Етанол Етанол Вода Етанол Етанол Вода Вода Вода Вода Етанол Етанол При опіках I-II ступеня, укусах комах, кропивниці, шкірному свербінні різного походження, сверблячій екземі, вітряній віспі, алергічних подразненнях шкіри (за винятком свербіння при холестазі), контактних дерматитах, ринітах UA 99645 C2 Продовження табл. 2 1 12 13 14 15 16 2 III 83,4 III 67 III 71,4 III 75,4 III 93,4 17 18 19 20 21 IV 67,9 V 67,9 Vа 68,1 3 Клемастін 5 г 0,1 % Клемастін 20 г 0,1 % Цетіризин 15 г 0,1 % Цетіризин 10 г 0,1 % Димедрол 1,0 Клемастін 10 г 0,1 % Цетіризин 20 г 0,1 % Клемастін 10 г 0,1 % Цетіризин 10 г 0,1 % Клемастін 10 г 0,1 % 4 5 6 6 5 г 10 % Вода 7 5 г 10 % Вода 7 5г2% Етанол 9 5г2% Вода 5 Вода 5 Вода 5 Вода 5 Вода 5 Вода 5 7 Вода Те ж саме В офтальмологічній практиці, стимулює процеси регенерації рогівки, чинить антиалергічну і протисвербіжну дію. Таблиця 3 Препарати Приклад № 1 Приклад №17 S.aureus +++ +++ E. Coli ++ + Ps. Aeruginosae ++ ++ Candida albicams ++ 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 1. Гель, що має протизапальну та протиалергійну дію, який відрізняється тим, що включає як активну речовину Ν-(β-оксіетил)-4,6-диметилдигідропіримідон-2 (ксимедон), як антигістамінний препарат - дифенгідрамін або клемастин, або цетиризин та гелеву основу, яка містить як загусник карбопол, а також поліетиленоксид з молекулярною масою 400-6000 Да, гліцерин в кількості не більше 20 %, спирт етиловий в кількості не більше 41 % і воду очищену при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: ксимедон - 3-10 зазначений антигістамінний препарат - 0,005-1,0 карбопол - 0,5-1,0 зазначений поліетиленоксид - 0,5-1,0 гліцерин - 0-20,0 спирт етиловий - 0-41 вода очищена - решта до 100. 2. Гель за п. 1, який відрізняється тим, що він додатково містить ментол в кількості не більше 0,5 % від загальної маси. 3. Гель за будь-яким з пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що додатково містить як консервант ніпагін або бензалконію хлорид. 4. Гель за будь-яким з пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що він додатково містить як стабілізатор Трилон Б або Твін-80, або суміш Трилону Б і гентаміцину сульфату, або суміш Твін80 і поліетиленоксиду ПЕО 400. 5. Гель за будь-яким з пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що він додатково містить як нейтралізуючий агент гідроксид натрію або розчин аміаку, або трометамол. 11 UA 99645 C2 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12