Фармацевтична композиція, продукт трансетерифікації кукурудзяної олії гліцерином та спосіб його одержання

1. Фармацевтическая композиция в виде преконцентрата микроэмульсии, содержащая циклос порин и носи те ль, со стоя щий из гидро фи льной фазы, липофильной фазы и поверхностноактивного вещества, отличающаяся тем, что композиция содержит 1-30 мае % циклоспорина, носитель включает в качестве гидрофильной фа зы 1,2-пропиленгликоль, в качестве липофильной фазы - смесь моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот Сі2-Сго при следующем содержании компо нентов в носителе, мас.% 1,2-пропиленгликоль 1-50, липофильная фаза 5-65, поверхностноактивное вещество 25-75. 2 Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что жирные кислоты представляют собой линолевую, линоленовую и олеиновую кислоты. 3. Фармацевтическая композиция по пп. 1 или 2, отличающаяся тем, что смесь моно-, ди- и триглицеридов представляет собой продукт транеэтерификации растительного масла. 4 Фармацевти ческая композиция по п 3, отл и чающаяся тем, что растите льным маслом явля ется кукурузное. 5 Фармацевтическая композиция по пп. 3 и 4, от личающаяся тем, что расти тельное масло транеэтерифицировано глицерином 6. Фармацевти ческая композиция по пп. 1-5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит свободный глицерин в количестве не более 10%, предпочтительно менее 1% от массы липофильной фазы, 7 Фармацевтическая композиция по пп 5 и 6, отличающаяся тем, что липофильная фаза представляет собой продукт транеэтерификации куку ТРАНСЕТЕРИФІКАЦІЇ КУКУРУДЗЯНОЇ ОЛІЇ рузного масла глицерином, состоящий преимущественно из моно-, ди- и триглицеридов линолевой и олеиновой кислот, обработанный таким образом, чтобы общее содержание указанных глицеридов составляло 85% и выше от массы продукта. 8. Фармацевти ческая композиция по пп. 1-7 , от личающаяся тем , что липо фильная фаза вклю чает 30-40% моноглицеридов, 45-55% диглицеридов и, по крайней мере, 5% триглицеридов о т об щей массы липофильной фазы 9. Фармацевтиче ская композиция по п . 8 , отл и чающаяся тем, что липофильная фаза включает 32-36% моноглицеридов, 45-55% диглицеридов и 12-20% триглицеридов от общей массы липо фильной фазы 10. Фармацевтическая композиция по пп. 1-9, от~ личающаяся тем, что повер хностно-активное ве щество имеет значение HLB, равное , по крайней мере, 10 11 Фармацевтическая композиция по пп. 1-10, от личающаяся тем, что повер хностно-активное ве щество представляет собой продукт взаимодейст вия натурального или гидрогенизированного кас торового масла и окиси этилена. 12 Фармацевтическая композиция по пп. 1-11, от личающаяся тем, что по вер хностно-акти вное ве щество представляет собой Кремофор RH 40. 13. Фармацевтическая композиция по пп. 1-12, от личающаяся тем , что носите ль дополни тельно содержит сокомпонент гидрофильной фазы 14. Фармацевтическая композиция по п. 13, отли чающаяся тем, что сокомпонентом гидрофильной фазы является этанол 15. Фармацевтическая композиция по пп. 1-14, от лича ющаяся тем , что она предста вляет собой рабочую форму, соответствующую одной дозе 16 Фармацевтическая композиция по п 15, отличающаяся тем, что она приготовлена в виде желатиновых капсул. 17. Фармацевтическая композиция по пп. 1-14, от личающаяся тем, что она дополнительно содер жит воду или водную фазу. 18. Фармацевти ческая композиция по пп. 13-17, отл ичающаяс я тем, что 1 ,2-пропилен гликоль в сумме с любым сокомпонентом гидрофильной фазы составляет 10-35% от массы носителя 19 Фармацевтическая композиция по п 18, отличающаяся тем, что сокомпонент гидрофильной фазы присутствует в количестве 25-75% от общей СМ О О) ю ю ю о 35559 массы 1,2-пропилен-гликоля и сокомпонента гидрофильной фазы 20 Фармацевтическая композиция по пп. 1-19, от личающаяся тем, что липофильная фаза состав ляет 20-40% от массы носителя 21 Фармацевтическая композиция по пп. 1-20, от личающаяся тем, что количество повер хностноактивного вещества соста вляет 30-60 % от массы носителя 22. Фармацевтическая композиция по пп. 1-21, от личающаяся тем, что содержит циклоспориновый компонент в количестве 7,5-15 мае %. 23. Фармацевтическая композиция по пп. 1-22, от личающаяся тем, что в качестве цикл оспор и ново го компонента она содержит циклоспорин 24. Фармацевтическая композиция по пп. 1-22, от личающаяся тем, что в качестве циклослоринового компонента она содержит [0-{2-гидроксиэти л)(D)-Fer] -циклоспорин. 25 Фармацевтическая композиция по пп 1-22, отличающаяся тем, что в качестве циклослоринового компонента она содержит [З'-дегидрокси-З1кето-MeBmt] -ІУаІЗ-циклоспорин. 26. Фармацевтическая композиция по пп. 1-22, от личающаяся тем, что в качестве циклоспоринового компонента она содержит циклоспорин G. 27. Фармацевтическая композиция по пп. 1-26, от личающаяся тем, что общее содержание моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеарино вой кислот составляет менее 15% от массы носителя 28 Продукт транеэтерификации кукур узного масла глицерином, рафинированный многократным сочетанием процедур замораживания и разделения фаз для удаления глицеридов насыщенных кислот, содержащий в качестве основных компонентов не менее 85 мас.% смеси моно-, ди- и триглицеридов линолевой и олеиновой кислот, м е н е е 1 0 % сво бо дн о го гли це р и н а и м е н е е 10 мае % гпицеридоа пальмитиновой и стеариновой кислот. 29 Продукт по п. 28, отличающийся тем, что содержит 30-40% моноглицеридов, 45-55% диглицеридов и не менее 5% триглицеридов от общей массы всех компонентов. 30. Продук т по любом у из пп. 28 и 29, отл ича ю щийс я тем, что он содержит менее 5 мае % сво бодного глицерина. 31. Продук т по любом у из пп 28-30 , отл ича ю щийся тем, что он содержит менее 2 мас.% глицерина 32. Продукт по любом у из пп . 28 -31, предназна ченный для использования в фармацевтической композиции. 33 Способ получения продукта транеэтерификации кукурузного масла глицерином, охарактеризованного в п. 28, путем нагревания кукурузного масла с глицерином в присутствии катализатора транеэтерификации, в инертной атмосфере, при перемешивании, с последующим рафинированием продукта многократным сочетанием процедур замораживания и разделения фаз с удалением тверды х фаз, содержащи х глицериды насыщенных кислот. Изобретение касается новых фармацевтических композиций, в частности, составов, в которых активный ингредиент представляе т собой один или несколько элементов, выбранных из циклических поли-Ы-метилированных у ндека пептидов класса циклоспорина (см., например, патент Великобритании 2222770А и 2228198А и Др.). Как следует из п убликаций указанных патентов, с циклоспоринами связаны значительные трудности в отношении введения их в общий и галеновый состав, в частности, проблемы биологической ценно сти и разно образия реакций у пациента. Для исключения вышеуказанных недостатков в патенте GB 2222770A представлены фармацевтические составы, содержащие в качестве активного вещества циклоспорин и представляющие собой микроэмульсию или преконцентрат микроэмульсии. Такие составы обычно содержат: 1) гидрофильную фазу, 2) липофильную фазу и 3) поверхностно-активное вещество. Компоненты гидрофильной фазы представляют собой широко известные и коммерчески доступные ве щества, имеющие торговое название "транскутол" "и гликофуроп", а также 1,2-пропиленгликопь Предпочтительными компонентами липофильной фазы являются три глицериды жирных кислот со средней цепью, такие как широко распространенные и коммерчески доступные вещества, известные под названиями митлиол, каптекс, миритол, капмул, ниоби и мазол, миглиол 812. Последний является более предпочтительным Приемлемые поверхностно-активные вещества включают, в частности, продукты взаимодействия натуральных или гидрогенизированных растительных масел и этиленгликоля, известные под торговыми названиями кремофор и никкол, причем продукты типа кремофор RH40 и никкол НСО-40 считаются наиболее предпочтительными. В патенте GB 2228198A предлагаются альтернативные средства, используемые для устранения упомянутых вы ше тр удностей, связанных с введением циклоспорина В частности, это касается составов на основе маола, в которых масляный компонент представляет собой смесь триглицеридов и частично этерифицированного глицерина или полностью или частично этерифицированного 1,2-пропиленгликоля, или полностью или частично этерифицированного сорбитола. Известные и имеющиеся в продаже под названием "маисины" (см патент GB 2284615) представляют собой тригпицериды или частично этерифицированные глицериды Указанные составы дополнительно содержат поверхностно-активные соединения, например, "кремофор RH40", но более предпочтительны соединения, свободные от каких-либо гидрофильных соединений, таких как этанол. В соответствии с настоящим изобретением неожиданно было установлено, что именно стабильные фармацевтические композиции, включающие циклоспорин, отличаются наиболее цен 35559 ными биологическими характеристиками и сниженной изменчивостью указанных параметров. Фармацевтические препараты настоящего изобретения соответствуют таким требованиям Фармацевтические составы, содержащие циклоспорин в качестве активного вещества, включают ве щество-носитель Согласно настоящему изобретению, предла гается фармацевтическая композиция в виде мик роэмульсии, содержащая циклоспорин и носитель, состоящий из гидрофильной фазы, липофильной фазы и повер хностно-акти вного ве ще ства , при этом композиция содержит 1-30 мае % циклоспо рина, носитель включает в качестве гидро филь ной фазы 1,2-пропиленгликоль, в качестве липо фильной фазы - смесь моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот Сі?-Сго при следующем содержа нии компонентов в носителе, мае %: 1,2-пропиленгликоль 1-50 липофильная фаза 5-65 поверхностно-активное вещество 25-75 Обычно в фармацевтической композиции жирные кислоты представляют собой линолевую, линолено вую и олеино вую кислоты , при этом смесь моно-, ди- и триглицеридов представляет собой продукт транеэтерификации растительного масла. Предпочтительным растительным маслом является кукур узное масло. Особенно желательно, чтобы композиция включала растительное масло, транеэтерифицированное глицерином. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать свободный глицерин s количестве не более 10%, предпочтительно менее 1% от массы лилофильной фазы Как правило, фармацевтическая композиция содержит липофильную фазу, представляющую собой продукт транеэтерификации кукур узного масла глицерином, состоящий преимущественно из моно-, ди- и триглицеридов линолевой и олеиновой кислот, обработанный таким образом, чтобы общее содержание указанных глицеридоз составляло 85% и выше от массы продукта При этом в фармацевтической композиции липофильная фаза преимущественно включает 30-40% моноглицеридое, 45-55% диглицеридрв и, по крайней мере, 5% триглицеридов от общей массы липофильной фазы, предпочтительно липофильная фаза включает 32-36% моноглицеридов, 45-55% диглицеридов и 12-20% триглицеридов от общей массы липофильной фазы Как правило, в фармацевтической композиции поверхностно-активное вещество имеет значение HLB, равное, по крайней мере, 10, и представляет собой продукт взаимодействия натурального или гидрогенизированного касторового масла и окиси этилена, например, представляет собой Кремофор RH40. В указанной фармацевтической композиции носитель дополнительно может содержать сокомпонент гидрофильной фазы, например, этанол. При этом фармацевтическая композиция предпочтительно приготовлена для использования в одной дозе. Предпочтительна фармацевтическая компози ция , п ри го то вленная в виде жела тино вы х капсул Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать воду или водную фаз у Обычно в фармацевтической композиции количество 1,2-пропиленгликоля в сумме с любым сокомпонентом гидрофильной фазы составляет 10-35% от массы носителя, количество сокомпонента гидрофильной фазы присутствуе т в количестве 25-75% от общей массы 1,2-пролиленгликоля м сокомлонента гидрофильной фазы, количество липофильной фазы составляет 20-40% от массы носителя, количество поверхностно-активного вещества составляет 30-60% от массы носителя, а циклоспорин в количестве 7,5-15 мае % Преимущественно фармацевтическая композиция в качестве циклоспоринового компонента содержит циклоспорин или 1 [О-(2-гидроксиэтил)(ОуЗег^-циклослорин, или [3 -дегидрокси-3 -кетоMeBmt] -\Уа\] -циклоспорин, или циклоспорин G. При этом в фармацевтической композиции общее содержание моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот составляет менее 15% от массы носителя Таким образом, предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая циклоспорин и носитель, состоит из. 1) 1,2-пропиленгликоля, 2) смеси моно-, ди-, триглицеридов; 3) гидрофильного поверхностно-активного вещества Термин "фармацевтическая композиция" в используемом здесь значении следует понимать как препарат, в котором отдельные компоненты или ингредиенты сами по себе имеют фармацевтическое применение, то есть, если они предназначены для орального применения, то они приемлемы для орального применения Представляемые в настоящем изобретении циклоспорины имеют фармацевтическое применение, например, они могут бы ть использованы как иммуносупрессивные агенты, средства, убивающие паразитов, и вещества, способные устранять устойчивость к каким-либо лекарствам, известным и описанным в фармацевтике, в частности, циклоспорин А (известный под названием Циклоспорин), циклоспорин G [О-(2-гидроксизтил)(D)Ser] -циклоспорин и [З'-де гидрокси-З'-кетоMeBmt] -[Val] -циклоспорин Компоненты (2) в представляемых в изобретении составах представляют собой смесь эфиров Сіг-Сго жирных кислот моно-, ди- и триглицеридов, в частности , моно-, ди- и триглицеридов Сіб-Сіз жирных кислот Моно-, ди- и триглицериды жирных кислот могут включать в себя радикалы насыщенных и ненасыщенных жирных кислот Предпочтительно, если они будут содержать преимущественно радикалы ненасыщенных жирных кислот, в частности, радикалы Сш ненасыщенных жирных кислот, таких как линолиновая, линолевая и олеиновая кислоты Предпочтительно, если компонент (2) будет содержать не менее 60%, лучше 75%, оптимально 85% или более по весу Сів ненасыщенной жирной кислоты, например, моно-, ди- и триглицеридов линолиновой, линолевой и олеиновой ки сло т Хо ро шо , если они будут име ть в 35559 своем составе менее 20%, оптимально 15% или 10% по весу или менее моно-, ди- и триглицеридов насыщенных жирных кислот, таких как пальмитиновая и стеариновая кислоты Компоненты (2) в представляемых в изобретении составах лучше всего использовать в виде смеси мон о- и ди гли церидов, например они должны состоять из не менее чем 50%, более предпочтительно 70%, например, 75%, 80%, 85% и более, моно- и диглицеридов на общий вес компонента (2) Компоненты (2) в составах, представляемых изобретением, могут состоять из 25-50%, предпочтительно от 30 до 40%, например, 35-40% моноглицеридов на общий вес компонента (2) Компоненты (2) в препаратах, в соо тве тствии с изобретением, могут состоять из 30-60%, предпочтительно 40-60%, например, из 48-50% диглицеридов на общий вес компонента (2) Компоненты (2) в указанных препаратах могут состоять из минимум 5%, например, из 7,5-15%, оптимально 9-12% вес триглицеридов Компоненты (2), в соответствии с изобретением, могут быть приготовлены из смеси моно-, ди- и триглицеридов в соответствующи х пропорциях Обычно они представляют собой сочетание продуктов трансэтери фикации растительных масел, например, таких как миндальное, ореховое, персиковое, пальмовое или предпочтительнее кукурузное, подсолнечное или сафлоровое масло, особенно кукурузное масло, глицерином Предлагаемый согласно настоящему изобретению продукт трансэтерификации кукур узного масла глицерином, рафинированный многократным сочетанием процедур замораживания и разделения фаз для удаления гли-церидов насыщенных кислот, содержит в качестве основных компонентов не менее 85 мае % смеси моно-, ди- и триглицеридов линолевой и олеиновой кислот, менее 10 мае % свободного глицерина и менее 10 мае % глицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот Продукт преимущественно содержит 30-40% моноглицеридов, 45-55% диглицеридов и не менее 5% триглицеридов от общей массы всех компонентов и , как правило, он содержит менее 5мас% свободного глицерина, предпочтительно, менее 2 мае % глицерина Указанный продукт предназначен для использования в составе фармацевтической композиции Таким образом, изобретение относится к продукту трансэтерификации растительного масла глицерином с пониженным содержанием пальмитиновой и стеариновой кисло ты Указанное уменьшение содержания насыщенных кислот и, таким образом, повышение содержания ненасыщенных кислот приводит к улучшению свойств целевого продукта (оптическая прозрачность сохраняется даже после хранения при низких температура х и т д) Э то преим уще ство до сти гае тся за сче т о п иса нн ы х усло ви й ра фи н ир о ван ия (очистки) Способ получения продукта трансэтерификации кукурузного масла глицерином, охарактеризованного выше, согласно изобретению, заключается в нагревании кукурузного масла с глицерином в присутствии катализатора трансэтерификации в инертной атмосфере, при перемешивании, с последующим рафинированием продукта многократным сочетанием процедур замораживания и разделения фаз с удалением твердых фаз, содержащих глицериды насыщенных кислот Способ получения продуктов трансэтерификации осуществляют обычно при нагревании растительного масла с глицерином при высокой температуре в присутствии соответствующего катализатора в инертной атмосфере например, в реакторах из нержавеющей стали, путем трансэтерификации или глицеролиза В дополнение к моно-, ди- и триглицеридным компонентам эти продукты транезтерификации могут также содержать небольшое количество свободного глицерина Количество свободного глицерина присутствует в составах в соответствии с настоящим изобретением и составляет не более 10%, лучше 5%, оптимально 1-2% на общий вес свободного глицерина плюс моно-, ди- и триглицериды Предпочтительно использовать свободный глицерин, оставшийся, например, при перегонке (безглицериновые пробы), когда получаются желатиновые капсулы Для использования в составах особенно предпочтительно брать компоненты (2), содержащие указанные ниже компоненты в следующи х количествах на общий вес компонента (2) Моноглицериды 25 или 30-50%, особенно 30-40%, Диглицериды 30 или 40-60%, особенно 40-55%, например 45-55%, Моно- плюс диглицериды 75%, особенно 80%, например, 85%, Триглицериды менее 5% Свободный глицерин менее 5%, предпочтительнее, менее 2% или менее 1% Особенно предпочтительными компонентами (2) для использования в представляемых в изобретении составах можно считать продукты трансэтерификации кукур узного масла и глицерина, например, коммерчески доступные вещества, известные под торговым названием "маисин" Такие продукты включают в себя преимущественно моно-, ди- и триглицериды ланолиновой и олеиновой кислот вместе с небольшим количеством моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислот (кукур узное масло само по себе содержит -56% по весу линолевой кислоты, -30% олеиновой кислоты ~10% пальмитиновой и -3% стеариновой кислот) Ниже представлены физические характеристики маисино в (произ во дство компании Etabhssements Gattefosse, Cedex (France)) Примерный состав дан в табл 1 Другие физические характеристики маисинов' кислотное число - макс 2, йодное число - 85-105, число омыления - 150-175 (по н оменкла тур е Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe" - 3-е переработанн о е и до п о л н е н н о е и з да н и е - 1 9 8 9 - Т 2 С 768) Обычно содержание жирных кислот в маисинах соста вляет пальмитиновой кисло ты 11%, стеариновой кислоты -2,5%, олеиновой кислоты -29%, линолевой кислоты -56%, про чи х 1,5% Особенно предпочтительно, чтобы компонент (2), например, транеэтерифицированное с птице 35559 рином кукурузное масло, было осветлено, то есть проба должна быть выдержана в холодильнике в течение 24 часов при температуре 2-8°, после чего она может в течение часа оставаться прозрачной при комнатной температуре. Как указано выше, содержание в маисинах пальмитиновой и стеариновой кислот -11 % и 2,5% соответственно. Различия между содержанием компонента насыщенной жирной кислоты в маисинах и по изобретению показаны в табл 2. Предпочтительные соединения (2) имеют низкое содержание насыщенных жирных кислот Компоненты (2), отвечающие этим требованиям, могут, например, быть получены из коммерчески доступных продуктов, например, с применением таких широко известных в фармацевтике методов разделения, как метод вымораживания в сочетании с методом разделения, например, центрифугирования, с целью удаления насыщенных компонентов жирных кислот и увеличения содержания ненасыщенных жирных кислот. Обычно общее содержание насыщенных жирных кислот должно составлять менее 15%, преимущественно менее 10% или 5% на общий вес компонента (2). После проведения разделения можно наблюдать сокращение содержания насыщенных жирных кислот в моноглицеридной фракции компонента (2). Такие предпочтительные компоненты (2) содержат меньшие количества насыщенных жирных кислот {например, пальмитиновой и стеариновой кислот), и соответственно большие количества ненасыщенных жирных кислот, например, олеиновой и линолевой кислот), чем в исходном продукте В соответствии с настоящим изобретением типичные предпочтительные компоненты могут содержать: 32-36% моноглицериды 45-55% диглицериды 12-20% триглицериды на общий вес всего компонента (2). Другие предпочтительные характеристики. Содержание жирных кислот по данным хроматографии, определяемое в виде метилового эфира. метиллинолеат 53-63% метилолеат 24-34% метиллинолеат 0-3% метиларахат 0-3% метилпальмитат 6-12% метилстеарат 1-3% относительная плотность 0,94-0,96 гидроксильное число 140-210 йодное число 110-120 перекисное число