Таблетована багатоодинична лікарська форма, спосіб приготування вказаної форми та спосіб інгібування секреції шлункової кислоти у ссавців та людини

1 Таблетированная многоединичная лекарственная форма, содержащая активное вещество, выбранное из ингибиторов Н+К+ АТФазы, их индивидуальных энантиомеров и их щелочных солей, отличающаяся тем, что индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала ядра, содержащие активное вещество, смешаны с наполнителями таблетки и спрессованы в таблетки, причем слой энтеросолюбильного покрытия имеет такие механические свойства, что прессование отдельных единиц, смешанных с наполнителями в многоединичную таблетированную лекарственную форму, не оказывает значительного влияния на кислотостойкость покрытых энтеросолюбильным слоем единиц 2 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала ядра, содержащие активное вещество, необязательно смешивают со щелочными соединениями 3 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что активным веществом является соединение общей формулы I или его щелочная соль или один из его энантиомеров или его щелочная соль X где О а S представляет собой или Het2 представляет собой о о ГО или или 47390 X обозначает или где N в бензимидазольном остатке молекулы обозначает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9 необязательно заменен атомом азота без каких-либо заместителей, R-i, R2 и R3 одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, необязательно замещенных фтором, алкилтио-, алкоксиалкокси-, диалкиламино-, пиперидино-, морфолиногруппой, галогеном, фенилом и фенилалкоксигруппой, R4 и Rs одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила и аралкила, R'e представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил и алкоксигруппу, R6-R9 одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, галогеналкоксигруппы, алкилкарбонила, алкоксикарбонила.оксазолила, трифторалкила, или смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещенными, R-іо представляет собой водород или образует вместе с R3 алкиленовую цепь и Rn и R-I2 одинаковы или различны и выбраны из водорода, галогена или алкила, за исключением соединений 5-метокси-2[[4-метокси-3,5-диметил-2пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола, 5-фтор-2[[(4-циклопропилметокси-2пиридинил)метил] сулифинил]-1Н бензимидазола и 5-карбометокси-6-метил-2[[(3,4-диметокси-2пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола или их индивидуальных энантиомеров или их щелочных солей 4 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что активным веществом является одно из следующих соединений Н 47390 OCHg или его щелочная соль или один из его энантиомеров или его щелочная соль 5 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что кислотостойкость отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц соответствует требованиям, предъявляемым к покрытым энтеросолюбильным слоем изделиям, определенным в United States Pharmacopeia 6 Таблетированная лекарственная форма по п 4, отличающаяся тем, что слой энтеросолюбильного покрытия имеет твердость по Викерсу менее 8 7 Таблетировамная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что кислотостойкость отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц не уменьшается более, чем на 10%, во время таблетирования 8 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что слой энтеросолюбильного покрытия содержит пластификатор 9 Лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что энтеросолюбильное покрытие имеет толщину по меньшей мере 10 мкм 10 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем единицы дополнительно покрыты защитным слоем, содержащим фармацевтически приемлемые наполнители 11 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что при необходимости может быть разделена на части 12 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что она является диспергируемой в водном растворе с образованием суспензии отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц 13 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что под энтеросолюбиль ным слоем расположен разделяющий слои 14 Таблетированная лекарственная форма по п 13, отличающаяся тем, что разделяющий слой содержит фармацевтически приемлемые наполнители, которые растворимы или нерастворимы, но дезинтегрируются в воде 15 Таблетированная лекарственная форма по п 14, отличающаяся тем, что указанные фармацевтически приемлемые наполнители необязательно являются щелочными соединениями 16 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что материал ядра представляет собой включение, прослоенное активным веществом 17 Таблетированная лекарственная форма по п 13, отличающаяся тем, что включения имеют размер 0,1-2 мм 18 Таблетированная лекарственная форма по любому из пп 1-17, отличающаяся тем, что она предназначена для применения при ингибировании секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний у млекопитающих, включая человека 19 Таблетированная лекарственная форма по п 1, отличающаяся тем, что количество пластификатора составляет более 20% и менее 50% от веса полимера энтеросолюбильного покрытия 20 Способ приготовления фармацевтической многоединичной таблетированной лекарственной формы по п 1, включающий следующие стадии (a) приготовление множества единиц из материала ядра, содержащих активное вещество, (b) нанесение по меньшей мере одного слоя энтеросолюбильного покрытия на материал ядра, полученный на стадии (а), (c) смешивание множества единиц, имеющих энтеросолюбильное покрытие, со стадии (Ь) с наполнителями, и (d) прессование смеси со стадии (с) в таблетированную форму 21 Способ по п 20, отличающийся тем, что материал ядра содержит активное вещество, необязательно смешанное со щелочным соединением 22 Способ по п 20, отличающийся тем, что на материал ядра необязательно наносят разделяющий слой 23 Способ по п 20, отличающийся тем, что отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем единицы покрывают дополнительным слоем перед прессованием отдельных единиц в многоединичную таблетированную лекарственную форму 24 Способ ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих, включая человека, путем введения терапевтически эффективной дозы многоединичной таблетированной лекарственной формы по любому из пп 1-19 25 Способ по п 24, отличающиеся тем, что предназначен для лечения желудочно-кишечных заболеваний Данное изобретение касается новых фармацевтических препаратов в виде многоединичной таблетированнои лекарственной формы, содержащей активное вещество в виде кислото неустойчивого ингибитора Н+ К+ -АТФазы Новая таблетированная лекарственная форма предназначена для перорального применения Кроме того, данное изобретение относится к способу производства таких препаратов и к применению таких препаратов в медицине Кислотонеустойчивые ингибиторы Н+К+-АТФазы, также называемые ингибиторами желудочной протонной помпы (протонного насоса) , представляют собой, например, соединения под родовыми названиями омепразол, лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол Целевые соединения для новой таблетированнои лекарственной формы данного изобретения представляют собой соединения общей формулы 1 или их щелочные соли или один из энантиомеров подобного соединения или его щелочную соль (соль щелочного металла) о НеГ і - X - S - НвТ 2 где Heti представляет собой г где І2 представляет собой X обозначает gj где N в бензимидазольной части обозначает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, иногда может быть заменен атомом азота без каких-либо заместителей, R-i, R2 и R3 одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, необязательно замещенных фтором, алкилтио-, алкоксиалкохси-, диалкиламино-, пиперидино-, морфолиногруппой, галогеном, фенилом и фенилалкоксигруппой R4 и Rs одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила и аралкила, R6 представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил, алкоксигруппу, R6-R9 одинаковы или различны и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, галогена, галоген-ал коксигруппы, алхилкарбонила, алкоксихар бонила, оксаэолила, трифторалкила или смежные группы R6-R9 образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещенными, R-іо представляет собой водород или образует вместе с R3 з алкиленовую цепь и Rn и R-I2 одинаковы или различны и выбраны из водорода, галогена или алкила, за исключением соединений 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил]-1Нбензимида-зол, 5-фтор-2[[(4-циклопропилметокси2-пиридиннл) метил)сульфинил]-1 Н-бензимидазол и 5-карбометокси-6-метил-2-[[(3,4-диметок-си-2пиридинил)метил]сульфинил-1 Н-бензимидазол Примерами характерных представляющих интерес соединений формулы 1 являются ОС Н 2 С г , 47390 10 Эти активные вещества применимы для ингибирования секреции желудочной кислоты у млекопитающих и людей В более общем смысле, они могут применяться для предотвращения н лечения связанных с желудочной кислотой заболеваний у млекопитающих и людей, в том числе, например, рефлюкс-эзофагита (пептического эзофагита), гастрита, дуоденита, язвы желудка н язвы двенадцатиперстной киски Кроме того, их можно применять для лечения других желудочно-кишечных нарушений, при которых желательно ингибирование выделения желудочной кислоты, например, у больных, подвергнутых лечению NSAID -терапии (лечению с применением средства нестероидной противовоспалительной терапии), у больных с неязвенной диспепсией, у больных с симптомами гастроэзофагеального рефлюкс-заболевания и у больных с ульцерогенной аденомой поджелудочной железы Их можно также применять для больных в ситуациях интенсивной терапии, для больных с верхним желудочно-кишечным кровотечением, перед операцией и постоперационно для предотвращения аспирации желудочной кислоты и для предотвращения и лечения образования язвы при стрессе Кроме того, их можно применять в лечении псориаза, а также в лечении инфекций, вызываемых Hehcobacter, и родственных им заболеваний ^\^~CH2CH{CH3)2 о о снг—s—f ОСИ, Активное соединение, применяемое в таблетированной лекарственной форме согласно этому изобретению, может быть использовано в нейтральном виде или в форме соли щелочного металла, такой, например, как соли Mg 2+ , Ca2+, Na+ или К+, предпочтительно в виде солей Мд2+ Эти соединения можно также применять в форме одного из одиночных энантиомеров или его щелочных солей Некоторые из указанных выше соединений описаны, например, в ЕР-А1-0005129, ЕР-А1174726, ЕР-А1-166287 и ЄВ 2163747 Однако, эти активные соединения чувствительны к деградации/ превращению в кислых и нейтральных средах Деградация катализируется кислотными соединениями и стабилизируется в смесях со щелочными соединениями На стабильность активных веществ влияют также влага, органические растворители и до некоторой степени свет В отношении свойств стабильности этих активных веществ очевидно, что пероральная твердая лекарственная форма должна быть защищена от контакта с кислым желудочным соком и такое активное вещество должно переноситься в интактной форме к той части желудочно-кишечного тракта, где рН близок к нейтральному и где может происходить быстрое всасывание (поглощение) Фармацевтическая пероральная лекарственная форма таких кислотонеустойчивых ингибиторов НК-АТФазы наилучшим образом защищена от контакта с кислым желудочным соком при помощи слоя энтеросолюбильного покрытия В патенте США 4 853 230 описан такой препарат с энтеросолюбильным покрытием Такой препарат содержит щелочное ядро (центральную часть), включающее в себя чувствительное к кислоте вещество, разделяющий слой и слой энтеросолгобильного покрытия Для дальнейшего увеличения стабильности во время хранения приготовленная лекарственная форма может быть иногда упакована с высушивающим средством Существует потребность в разработке новых имеющих энтеросолюбильные покрытия многоединичных препаратов с хорошей химической и механической стабильностью, обеспечивающих возможность производства хорошо функционирующих и благоприятных для больного упаковок, таких как, например, упаковок в виде пластырей 12 11 47390 Кроме того, существует потребность в готовых описаны в Drugs Made in Germany, 37, № 2 (1994), лекарственных формах, имеющих улучшенные p 53 В этой ссылке сообщается, что комбинация свойства с точки зрения их приема больными, тасополимера метакриловой кислоты (L 30,0 - 55) и ких как разделяемые и/или диспергируемые табсополимера этилакрилата и метилметакрилате ( летки NE30D) пригодна для имеющих энтеросолюбильное покрытие частиц, спрессованных в таблетки, в Хорошая механическая стабильность может качестве покрывающих полимеров Стандартный быть получена в случае покрытой энтеросолюПример 111 показывает, что эта рекомендация бильным покрытием таблетки WO 95/01783 опинеприменима при из готовлений многоединичных сывает такую таблетку, содержащую кислотонетаблетировэнных лекарственных форм чувствиустойчивое соединение омепразол Однако, тельного к кислоте вещества, такого как омепратолько покрытая энтеросолюбильным покрытием зол Устойчивость к кислоте этих шариков, пресмногоединичная таблетка может быть сделана сованных в таблетки, является слишком низкой разделяемой и диспергируемой Дальнейшим Цитированная ссылка Drugs Made in Germany такпреимуществом покрытой энтеросолюбильным же утверждает, что применение сополимера L30D покрытием многоединичной таблетки является то, -55 без добавления сополимера NE30D в качестве что она диспергируется на множество малых едислоя энтеросолюбильного покрытия приведет к ниц в желудке при введении получению покрытых шариков, которые не смогут Предшествующие исследования описывают выдержать сил прессования, применяемых во много различных типов многоединичных лекарствремя процесса таблетирования Со ссылкой на венных форм Обычно такой тип лекарственной это утверждение, неожиданно было обнаружено, формы требуется для готовых лекарственных что шарики, покрытые L30D -55, в соответствии с форм с контролируемым выделением, таких как данным изобретением (см Примеры), можно формы с пролонгированным действием спрессовать в таблетки с выполнением необходиВ типичном случае многоединичная готовая мых условий, в том числе с приемлемой устойчилекарственная форма может представлять собой востью к кислотам такой таблетки таблетку, которая распадается в желудке, делая доступными множество покрытых энтеросолюЗаявителю неизвестны какие-либо пригодные бильным покрытием единиц, или шарики, заклюдля практики примеры многоединичной таблетиченные в капсулу (См , например, ЕР О 080 341 и рованной лекарственной формы, содержащей патент США 4 853 230) кислотонеустойчивый ингибитор Н+К+-АТФазы Пример получения лекарственной формы с Заявитель неожиданно обнаружил, что табконтролируемым выделением, выделяющей аклетки данного изобретения, содержащие покрытивное вещество путем диффузии через мембратые слоем энтеросолюбильного покрытия единину, описан в патенте США 4 927 640, т е описана цы, включающие в себя кислотонеустойчивый многоединичная система, содержащая небольшие ингибитор Н+К+-АТФаэы или один из его одиночинертные ядра (центральные части), покрытые ных энантиомеров или его щелочную соль, могут активным веществом и регулирующей выделение быть изготовлены прессованием указанных едиактивного вещества полимерной мембраной Мениц в таблетки без значительного воздействия на ханические свойства таких множественных едисвойства слоя энтеросолюбильного покрытия Как ниц, сформованных в таблетки, описаны в объяснено выше, если этот слой энтеросолюPharmaceutical Reseach 10, (1993), р 5-274 Другие бильного покрытия повреждается во время преспримеры лекарственных форм с контролируемым сования покрытых этим слоем единиц, то устойчивыделением описаны, например, в Aulton М Е вость к кислоте слоя энтеросолюбильного (Churechhill Zumgstone Ed) Pharmaceutios The покрытия в изготовленных таблетках будет недосscience of dosage from design (1988), p 316-321 таточной и изготовленные таблетки не будут удовлетворять стандартным требованиям, предъДаже если имеются примеры в предшествуюявляемым к имеющим энтеросолюбильное покрыщих исследованиях, упоминающие о том, что шатие изделиям, таким, например, которые опредерики могут быть сформованы в таблетки, нет прилены в United States Pharmacopeia (USP), меров, описывающих какие-либо композиции включенной здесь в виде полной ссылки Предтакой таблетированной готовой формы или споставляющие интерес кислотонеустойчивые ингисоб изготовления такой готовой лекарственной биторы Н+К+-АТФазы для новой лекарственной формы кислотонеустойчивых ингибиторов Н+К+формы данного изобретения приведены в п 2 АТФазы На практике при прессовании покрытых формулы изобретения, а особенно предпочтиэнтеросолюбильным покрытием шариков, содертельные соединения приведены в п 3 формулы жащих кислотонеустойчивые вещества, в таблетизобретения ки возникают проблемы Если слой энтеросолюбильного покрытия не выдерживает прессования шариков в таблетки, то чувствительное активное вещество будет разрушаться проникающим кислым желудочным соком, т е кислотоустойчивость энтеросолюбильного слоя осадков будет недостаточной в таблетке после прессования Указанные выше проблемы хорошо проиллюстрированы в Стандартных Примерах ниже Далее, таблетки контролируемого выделения из имеющих энте-росолюбильное покрытие частиц Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической многоединичной таблетированной лекарственной формы, содержащей кислотонеустойчивый ингибитор Н+К+АТФазы или один из его энантиомеров или его щелочную соль, в которой активное вещество находится в виде отдельно покрытых энтеросолюбильным слоем единиц, спрессованных в таблетку Слой (слои) энтеросолюбильного покрытия, покрывающий отдельные единицы активного ве 13 47390 14 щества, имеет такие свойства, что прессование ванной желудочной жидкости при температуре этих единиц в таблетку не оказывает существен37°С Таблетки разрушаются и высвобождают ного влияния на устойчивость к кислоте отдельно покрытые энтеросолюбильным слоем шарики в покрытых энтеросолюбильным слоем единиц Аксреду После двух часов шарики удаляют и аналитивное вещество предохраняется от деградации и зируют на содержание активного вещества при растворения в кислых средах и имеет хорошую помощи жидкостной хроматсграфии высокого разстабильность при долгосрочном хранении Энтерешения (HPLC, ЖХВР) Представленные величиросолюбильный покрывающий слой отдельных ны кислотостоикости представляют собой средние единиц быстро разрушается/растворяется в близиз не менее трех отдельных определений ких к нейтральным или щелочных средах Материал центральной части (ядро) Другой целью данного изобретения является Материал ядра для отдельно покрытых энтеобеспечение фармацевтической многоединичной росолюбильным слоем осадков может быть сотаблетированной лекарственной формы, содерставлен согласно различным принципам Включе+ + жащей кислотонеустойчивый ингибитор Н К ния, переслоенные с активным веществом, иногда АТФазы или один из его энантиомеров или его смешанным со щелочными соединениями, могут щелочную соль, которая легко разделяется на быть использованы в качестве материала ядра единицы и легка для обращения с ней Такую мнодля дальнейшей обработки гоединичную таблетированную лекарственную Эти включения, которые должны быть переформу можно диспергировать в водной жидкости слоены с активным веществом, могут быть водои давать больным с нарушениями глотания и принерастворимыми материалами, содержащими менять в педиатрии Такую суспензию диспергиразличные оксиды, целлюлозы, органические порованных единиц со слоем энтеросолюбнльного лимеры и другие материалы, по отдельности или покрытия приемлемого размера можно использов смесях, или водорастворимыми материалами, вать для перорального введения и для кормления содержащими различные неорганические соли, через назально-желудочную питательную трубку сахара, уникальные вещества и другие материалы, по отдельности или в смесях Далее включеНовая многоединичная таблетированная ления могут содержать активное вещество в виде карственная форма, содержащая активное вещекристаллов, агломератов, спрессованных матество в виде кислотонеустойчивого ингибитора риалов и т д Размер материалов включения не Н+К+-АТФазы или один из его энаптиомеров или является существенным для данного изобретения его щелочную соль, имеет следующие характерии может варьировать между приблизительно 0,1 и стики Отдельно покрытые энтеросолюбильным 2мм Включения, покрытые активным веществом, слоем единицы, содержащие активное вещество и получают наслаиванием либо суспензии, либо иногда щелочные вещества, смешивают с наполраствора порошка с применением, например, гранителями для таблеток и прессуют в многоединулирования или установки для нанесения покрыничные таблетированные лекарственные формы тия распылением Выражение "индивидуальные (отдельные) единицы" означает небольшие гранулы, частицы, грануПеред покрытием материала включения аклы или шарики, в дальнейшем называемые шаритивное вещество можно смешать с другими комками понентами Такими компонентами могут быть связующие вещества, поверхностно-активные Процесс уплотнения (прессования) для изговещества, наполнители, дезинтегрирующие агентовления многоединичной таблетированной леты, щелочные добавки или иные фармацевтичекарственной формы не должен оказывать сущестски приемлемые ингредиенты, по отдельности или венного влияния на кислотоустойчивость в смесях Связующие вещества представляют покрытых энтеросолюбильным слоем шариков собой, например, целлюлозы, такие как гидроксиДругими словами, механические свойства, такие пропил метил целлюлоза, гид роксипропил целлюкак пластичность и жесткость, а также толщина, лоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поэнтеросолюбнльного покрывающего слоя (слоев) ливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие должны гарантировать, что требования к имеюфармацевтически приемлемые вещества с клейщим энтеросолюбильное покрытие изделиям, кими свойствами Подходящие поверхностнопредъявляемые в ilmted States Pharmacopeia, выактивные вещества обнаружены в группах фармаполняются и что кислотоустойчивость не снижаетцевтически приемлемых неионогенных или ионося более, чем на 10%, во время прессования шагенных сурфактантов, таких/ как например, лауриков в таблетки рилсульфат натрия Пластичностьл'вердость слоев энтеросолгобильного покрытия может быть охарактеризована, Альтернативно, ингибитор Н+К+-АТФазы или например, как твердость по Виккерсу, измеряемая один из его выделенных энантиомеров или его при помощиприбора Shimadgu micro hardness щелочная соль, иногда смешанные со щелочными identation tester type HMV 2000 соединениями и, кроме того, смешанные с подходящими компонентами, могут быть сформованы в Кислотостойкость (кислотоустойчивость) опматериал ядра Эти материалы ядра могут быть ределяют как количество активного вещества в получены экструзией/сферонизацией (образоватаблетках или шариках после выдерживания с нием шарообразных частиц), образованием комимитированной желудочной жидкостью, USP, или ков или прессованием с применением различных с 0,1 М HCI (водной) по сравнению с необработанустановок Размер приготовленных материалов ными таблетками или шариками, соответственно ядра составляет приблизительно 0,1 - 4мм и Испытание проводят следующим образом Табпредпочтительно 0,1 - 2мм Изготовленные мателетки или шарики подвергают действию имитиро 16 15 47390 риалы ядра могут затем покрываться слоями дослоем с применением воды и/или органических полнительных ингредиентов, содержащих активрастворителей для процесса нанесения покрытия ное вещество, и/или могут быть применены для В качестве альтернативы разделяющий слой или дальнейшей обработки слои могут быть нанесены на материал ядра при помощи способа нанесения покрытия в виде поАктивное вещество смешивают с фармацеврошка Материалами для разделяющих слоев явтическими компонентами для получения предпочляются фармацевтически приемлемые соединетительных свойств для манипулирования и обрания, такие, как, например, сахар, ботки и подходящей концентрации активного полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливещества в конечной смеси Можно использовать виниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипрофармацевтические компоненты, такие как наполпил целлюлоза, метил целлюлоза, этилнители, связующие вещества, смазывающие вецеллюлоза, гид рокснпропил метил целлюлоза, нащества, дезинтегрирующие агенты, поверхностнотриевая карбоксиме-тилцеллюлоза и другие, приактивные вещества и другие фармацевтически меняемые по отдельности или в виде смесей В приемлемые добавки разделяющий слой или слои могут быть также Активное вещество может быть также смешавключены добавки, такие как пластификаторы, но со щелочным фармацевтически приемлемым красители, пигменты, наполнители, антиадгезивы веществом (или веществами) Такие вещества и антистатики, такие как стеарат магния, диоксид могут быть выбраны из (но не только из них) таких титана, тальк и другие добавки веществ, как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной кислоты, угольной кислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот/ соосажденных гидроксида алюминия/бикарбоната натрия', веществ, обычно применяемых в антацидных препаратах, таких как гидроксиды алюминия, кальция и магния/ оксида магния или композиционных веществ, таких как АІ2Оз • 6МдО • 12Н2О, • (Мд6АІ2(ОН)ібСОз • 4Н2О), МдО АІ2О3 2 SiO2 • пН2О или подобные соединения, органических рН-буферирующих веществ, таких как трисгидроксиметиламинометан, основные аминокислоты и их соли или другие подобные, фармацевтически приемлемые регулирующие рН вещества Альтернативно, указанный выше материал ядра может быть приготовлен при помощи сушки распылением или способом распыления с вымораживанием Активное вещество находится в форме кислотонеустойчивого ингибитора Н+К+-АТФазы формулы 1 или одного из его энантиомеров или его щелочной соли Эти соединения имеют асимметричный центр в атоме серы, т е существуют в виде двух оптических изомеров (энантиомеров) Как чистые энантиомеры, рацемические смеси (50% каждого энантиомера), так и неравные смеси этих двух энантиомеров пригодны для фармацевтической готовой лекарственной формы согласно данному изобретению Слой энтеросолюбильного покрытия (слои) Перед нанесением слоя (слоев) энтеросолюбильного покрытия на материал ядра в форме отдельных шариков, эти шарики могут быть иногда покрыты одним или несколькими разделяющими слоями, содержащими фармацевтические наполнители, иногда включающие в себя щелочные соединения, такие, как например, рНбуферирующие соединения Такой (такие) слой (слои) отделяет (отделяют) материал ядра от наружного слоя (слоев), являющегося слоем энтеросолюбильного покрытия Разделяющий слой (слои) может быть нанесен на материал ядра при помощи способов покрытия или наслаивания в подходящих установках, таких как кристаллизатор, гранулятор для покрытия, или в аппарате с псевдоожиженным Когда этот необязательный слой или слои наносят на материал ядра, он может быть различной толщины Максимальная толщина этого необязательного разделяющего слоя обычно лимитируется только условиями обработки Разделяющий слой или слои могут служить в качестве диффузионного барьера и могут действовать как зона, регулирующая рН Буферные свойства разделительного слоя могут быть далее усилены введением в этот слой или слои веществ, выбранных из группы соединений, обычно применяемых в антацидных препаратах, таких как, например, оксид магния, гидроксид или карбонат магния, гидроксид алюминия или кальция, карбонат или силикат алюминия или кальция, композиционные соединения алюминия/ магния, такие как А12О3 • 6МдОСО 2 • 12Н2О, • (Мд6АІ2(ОН)і6СО3 • 4Н2О), МдО А12О3 2 SiO2 • пН2О, соосажденные гидроксид алюминия/бикарбонат натрия или подобные соединения, или другие фармацевтически приемлемые регулирующие рН соединения, такие как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной, угольной, лимонной или других подходящих слабых неорганических или органических кислот, или подходящие органические основания, втом числе основные аминокислоты и их соли Для увеличения толщины слоя или слоев и, следовательно, усиления диффузионного барьера могут быть добавлены тальк или другие соединения Иногда наносимый разделяющий слой (или слои) не является существенным для изобретения Однако этот разделяющий слой или слои могут улучшить химическую стабильность активного вещества и/или физические свойства новой многоединичной таблетированной лекарственной Формы Один или несколько слоев энтеросолюбильного покрытия наносят на материал ядра или на материал ядра, покрытый разделяющим слоем или слоями, при помощи пригодного для этого способа нанесения покрытия Материал слоя энтеросолюбильного покрытия может быть диспергирован или растворен либо в воде, либо в подходящих органических растворителях В качестве полимеров слоя энтеросолюбильного покрытия можно использовать один или более, отдельно или в комбинации, из следующих полимеров например, 17 47390 18 растворы или дисперсии сополимеров метакрилолемые соединения, такие как сахар, вой кислоты, ацетат-фталат целлюлозы, фталат полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, полигид роксипропил метил целлюлозы, ацетат-сукцинат виниловый спирт, поливинилацетат, гидроксипрогид роксипро-пил метил целлюлозы, поливинилацепилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, тат-фталат, ацетат-тримеллитат целлюлозы, каргид роксипропил метил целлюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлозу, шеллак или другие подхобоксиметилцеллюлоза и другие, используемые дящие для слоя энтеросолюбильного покрытия отдельно или в виде смесей В защитные слои полимеры могут быть включены также добавки, такие как пластификаторы, красители, пигменты, наполниСлои энтеросолюбильного покрытия содержат тели, антиадгезивы и антистатики, такие, наприфармацевтически приемлемые пластификаторы мер, как стеарат магния, диоксид титана, тальк и для получения желательных механических другие добавки Описанный защитный слой мосвойств, таких как пластичность и твердость слоев жет, кроме того, предотвращать потенциальную энтеросолюбильного покрытия Такие пластифиагломерацию покрытых энтеросолюбильным слокаторы представляют собой (но не ограничиваютем осадков, защищать слой энтеросолюбильного ся ими) триацетин, эфиры лимонной кислоты, покрытия против растрескивания во время проэфиры фта-левой кислоты, дибутилсебакат, цетицесса уплотнения и ускорять процесс таблетироловый спирт, полиэтиленгли-коли, полисорбаты вания Максимальная толщина нанесенного заили иные пластификаторы щитного слоя или слоев обычно лимитируется Количество пластификатора оптимизируют только условиями обработки для каждой формулы слоя энтеросолюбильного покрытия в отношении выбранных полимеров Таблетки слоя, выбранных пластификаторов и примененноПокрытые энтеросолюбильным слоем шарики го количества указанных полимеров таким обрасмешивают с наполнителями таблетки и прессуют зом, что механические свойства, т е пластичность в мпогоеднничную таблетированную лекарствени твердость слоев энтеросолюбильного покрытия, ную форму согласно данному изобретению Понапример, выраженные в виде твердости по Виккрытые энтеросолюбильным слоем шарики с закерсу, регулируются таким образом, что кислотощитным слоем или без него смешивают с стойкость шариков, покрытых слоем энтеросолюнаполнителями для таблеток, такими как носитебильного покрытия, не уменьшается существенно ли, связующие вещества, дезинтегрирующие во время прессования этих шариков в таблетки агенты, смазывающие средства и другие фармаКоличество пластификатора обычно более 10% по цевтически приемлемые добавки, и прессуют в весу от полимеров слоя энтеросолюбильного потаблетки Спрессованную таблетку иногда покрыкрытия, предпочтительно 15-50% и более, предвают пленкообразующим агентом или агентами почтительно 20-50% В слой энтеросолюбильного для получения гладкой поверхности таблетки и покрытия могут быть включены добавки, такие как дальнейшего повышения стабильности таблетки диспергаторы, красители, пигменты, полимеры, во время упаковки и транспортировки Такой понапример, полиэтилакрилат, полиметилметакрикрывающий таблетку слой может дополнительно лат, антиадгезивы и противовспенивающие агенсодержать добавки, такие как антиадгезивы, краты Другие соединения могут быть добавлены для сители и пигменты или другие добавки, для полуувеличения толщины пленки и для уменьшения чения таблетки с хорошим внешним видом диффузии кислого желудочного сока в чувствиКоличество покрытых энтеросолюбильным тельный к кислотя материал слоем шариков составляет менее 75 весовых % от общего веса таблетки и предпочтительно менее Для защиты чувствительного к кислоте веще60% Путем выбора малых покрытых энтеросолюства, такого как ингибиторы Н+К+-АТФазы, и для бильным слоем шариков в готовой лекарственной получения приемлемой кислотоской-кости многоформе данного изобретения количество таких единичной таблетированной лекарственной форшариков в каждой таблетке можно поддерживать мы согласно данному изобретению слой энтеровысоким, что, в свою очередь, делает таблетку солюбильного покрытия дает толщину разделяемой с сохраняемой точностью дозироваприблизительно не менее Юмкм, предпочтительния но более 20мкм Максимальная толщина нанесенного энтеросолюбильного покрытия (в виде слоя Механические свойства, т е пластичность и или слоев) обычно лимитируется только условиятвердость энтеросолюбильного слоя покрытия, ми обработки существенны для кислотостойкое™ многоединичной таблетированной лекарственной формы ПлаСлой защитного покрытия стичностьл'вердость поверхности слоя энтеросоШарики, покрытые слоем или слоями энтеролюбильного покрытия могут быть солюбильного покрытия, могут быть дополнительохарактеризованы в виде предварительного пано покрыты одним или несколькими защитными раметра, такого как твердость по Виккерсу, измеслоями Эти защитные слои могут быть нанесены ренного на покрытых энтеросолюбильным слоем на покрытые энтеросолюбильным слоем шарики шариков перед прессованием их в таблетки при помощи способов нанесения покрытий в соотТвердость по Виккерсу можно измерить при поветствующих установках, таких как кристаллизамощи прибора Shimadgu micro hardness identation тор, гранулятор или в аппарате с псевдоожиженtester type HMV 2000 (Micro Hardness Testing ным слоем с использованием воды и/или Machines for Vickers and knoop Hardness JIS органических растворителей для процесса нанеB7734-1984 и JISZ 2251-1980) сения покрытия Материалами для слоев защитного покрытия являются фармацевтически приемСпособность энтеросолюбильного слоя по 19 47390 крытия противостоять прессованию в таблетки зависит, конечно, как от количества нанесенного слоя покрытия, так и от механических свойств материала этого покрывающего слоя Для получения хорошо функционирующих покрытых энтеросолюбильным слоем шариков с разумным количеством материала энтеросолюбильного слоя, при котором шарики можно спрессовать в таблетки без значительного влияния на кислотостойкость, предпочтительна поверхность слоя энтеросолюбильного покрытия с твердостью по Виккерсу менее 8 В случае, если энтеросолюбильный слой осадков покрыт защитным слоем, твердость по Виккерсу должна быть охарактеризована перед нанесением защитного слоя Твердый защитный слой (с твердостью по Виккерсу более 8) может быть нанесен на пластичный и мягкий (твердость по Виккерсу менее 8) энтеросолюбильный слой с сохраняемой кислотостойкостью во время уплотнения Таким образом, готовая лекарственная форма данного изобретения состоит из материала ядра, содержащего активное вещество, иногда смешанное со щелочными соединениями, и наполнителей Добавление щелочного материала может не быть необходимым, однако такое вещество может далее увеличивать стабильность активного вещества Материал ядра иногда покрыт одним или несколькими разделяющими слоями, иногда содержащими щелочное вещество или вещества Эти шарики, иногда покрытые разделяющим слоем или слоями, покрывают затем одним или несколькими слоями энтеросолюбильного покрытия, делая эти шарики нерастворимыми в кислых средах, но распадающимися/растворяющимися в близкой к нейтральной и щелочных средах, таких как жидкости, присутствующие в проксимальной части тонкой кишки, месте, где желательным является растворение таблетки Покрытые энтеросолгобильным слоем шарики могут быть дополнительно покрыты защитным слоем перед прессованием их в многоединич-гую таблетированную лекарственную форму Способ Способ изготовления этой лекарственной формы представляет собой дальнейший аспект данного изобретения Фармацевтические способы могут быть предпочтительно процессами на основе воды и имеются различные описания, даваемые в примерах ниже Применение препарата Препарат данного изобретения особенно выгоден для уменьшения секреции желудочной кислоты Его вводят от одного до нескольких раз в день Типичная дневная доза активного вещества варьирует и зависит от различных факторов, таких как индивидуальные потребности больных, способ введения и тип заболевания В общем дневная доза находится в пределах 1 - 1000мг активного вещества Препарат данного изобретения применим также для диспергирования в водной жидкости с нейтральной или слабокислой величиной рН перед его пероральным введением или питанием через наэально-жел уд очную питательную трубку Изобретение иллюстрируется более детально следующими примерами 20 Примеры Пример 1 Материал ядра Лансопразол 400г Сферические включения сахара 400г Гид роксипропил метил целлюлоза 82г Лаурилсульфат натрия Зг Очищенная вода 1600г Разделяющий слой Материал ядра 400г Гидроксипропил целлюлоза 40г Тальк 69г Стеарат магния 6г Очищенная вода 800г Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем 400г Сополимер метакриловой кислоты 200г Триэтилцитрат 60г Моно- и диглицериды Юг Полисорбат 80 1г Очищенная вода 420г Таблетки Покрытые энтеросолюбильным покрытием шарики 80г Микрокристаллическая целлюлоза 191 г Наслаивание суспензии проводят в аппарате с псевдоожиженным слоем с применением метода донного распыления Лансопразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенный буфер Размер сахарных сферических включений находится в пределах 0,25 - 0,35мм Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем раствором гидроксипропилцеллюло-эы, содержащим тальк и стеарат магния Слой энтеросолюбильного покрытия наносят распылением водной суспензии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем таблетках измеряют до значения 2 Покрытые энтеросолгобильным слоем шарики и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки с применением таблетировочной машины с одним штампом, использующей круглые штампы 10мм Высшую силу штампа устанавливают на 5 и твердость таблетки измеряют на приборе Schleuniger для определения твердости Твердость составляла 168-185 N Пример 2 Материал ядра Пантопраэол 600г Маннит ЮООг Микрокристаллическая целлюлоза ЗООг Гидроксипропил целлюлоза ЮОг Лаурилсульфат натрия 8г Очищенная вода 802г Разделяющий слой Материал ядра 400г Гид роксипропил метил целлюлоза 48г Очищенная вода 960г Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем 200г Сополимер метакриловой кислоты ЮОг 21 47390 22 Триэтилцитрат ЗОг шивают в сухом виде с образованием порошкообразной смеси Сферические включения сахара Моно- и диглицериды 5г (0,25 - 0,35мм) покрывают этим порошком в ценПолисорбат 80 0,5г трифужном грануляторе для покрытия псевдоОчищенная вода 309г ожиженным слоем при распылении раствора Таблетки гнд роксипропил метилШарики, покрытые энтеросолюцеллюлозы (бвес %) бильным слоем 200г Микрокристаллическая целлюлоза 299г Полученный материал ядра высушивают и покрывают разделяющим слоем в центрифужном Стеарилфумарат натрия 1,2г грануляторе для покрытия псевдоожи-женньглі Лаурилсульфат натрия растворяют в очищенслоем Для наслаивания энтеросолюбильного ной воде с образованием жидкости для гранулипокрытия используют установку с псевдоожиженрования Пантопразол, маннит, микрокристаллиным слоем ческую целлюлозу и гид роке и пропил целлюлозу смешивают в сухом виде Жидкость для гранулиПокрытые энтеросолюбильным слоем шарики рования добавляют к порошкообразной смеси и и наполнители для таблеток смешивают и пресмассу смешивают в сыром виде суют в таблетки при помощи ротационной таблетировочной машины, оборудованной 6 парами Влажную массу проталкивают через экстру10мм круглых штампов Количество активного ведер, снабженный ситами с размером отверстий щества составляет приблизительно 20мг 0,5 мм Экструдат обрабатывают для получения Пример 4 шаровых частиц на фрикционном диске устройстМатериал ядра ва для получения шаровых частиц Материал ядра высушивают в сушильной установке с псевдоЛеминопразол 200г ожиженным слоем и сортируют Полученный Включения диоксида кремния 200г материал ядра покрывают разделяющим слоем в Гидроксипропил метилцеллюлоза 35г установке с псевдоожиженным слоем с применеЛаурилсульфат натрия 2г нием раствора гид роксипропил метил целлюлоОчищенная вола 700г за/вода Разделяющий слой Слой энтеросолюбильного покрытия наносят Материал ядра 400г на шарики, покрытые разделяющим слоем, из Гид роксипропил метил целлюлоза 32г водной дисперсии сополимера метакриловой киОчищенная вода 700г слоты, пластифицированной триэтил цитратом, к Слой энтеросолюбильного покрытия которой была добавлена дисперсия моно- и дигШарики, покрытые разделяющим слоем 400г лицеридов/полисорбата Шарики сушат в установСополимер метакриловой кислоты 250г ке с псевдоожиженным слоем Полиэтиленгликоль 400 50г Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, Моно- и диглицериды Юг микрокристаллическую целлюлозу и стеарилфуПолисорбат 80 1г марат натрия смешивают и прессуют в таблетки, Очищенная вода 650г имеющие вес, соответствующий 20мг активного Таблетки вещества, с применением таблетировочной маПокрытые энтеросолюбильным слоем шины с круглыми штампами размером 10мм шарики 500г Пример 3 Микрокристаллическая целлюлоза 1496г Материал ядра Стеарилфумарат натрия 2г Пантопразол 500г Наслаивание суспензии выполняют в аппараСферические включения сахара 500г те с псевдоожижен-ным слоем Леминопразол распыляют на включения диоксида кремния (диаГид роксипропил метил целлюлоза 150г пазон размеров 0,15 - 0,30мм) из водной суспенКоллоидный диоксид кремния Зг зии, содержащей растворенное связующее вещеОчищенная вода 1400г ство и поверхностно-активный ингредиент Разделяющий слой Материал ядра 500г Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным Гид роксипропил целлюлоза 40г слоем с применением раствора гидроксиТальк 67г пропилметилцеллюлозы Материал слоя энтероСтеарат магния 6г солюбильного покрытия распыляют в виде водной Очищенная вода 800г дисперсии на осадки в аппарате с псевдоожиженСлой энтеросодюОильного покрытия ным слоем Покрытые энтеросолюбильным слоем Шарики, покрытые разделяющим слошарики и наполнители для таблеток смешивают и ем 500г прессуют в таблетки, как описано в Примере 2 Сополимер метакриловой кислоты 200г Пример 5 Триэтилцитрат 60г Очищенная вода 392г Слой энтеросолюбильного покрытия Таблетки Шарики, покрытые разделяющим слоем (приготовление и состав, как опиПокрытые энтеросолюбильным слоем сано в Примере 1) 500г шарики 400г Сополимер метакриловой кислоты 250г Микрокристаллическая целлюлоза 871 г Полиэтиленгликоль 6000 75г Стеарилфумарат натрия Зг Моно- и диглицериды 12,5г Пантопразол, часть гид роксипропил метилПолисорбат 80 1,2г целлюлозы и коллоидный диоксид кремния сме 23 47390 Очищенная вода 490г Таблетки Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 600г Микрокристаллическая целлюлоза 1395г Стеарилфумарат натрия 5г Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарилфумарат натрия смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3 Пример 6 Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем (приготовление и состав, как описано в Примере 1) 400г Фталат гид роксипропил метил целлюлозы 400г Диэтилфталат 80г Этанол 1600г Ацетон 4000г Таблетки Шарики, покрытые энтеросолюбильным слоем 500г Микрокристаллическая целлюлоза 1500г Стеарат магния 5г Наслаивание энтеросолюбильного покрытия выполняют распылением раствора в псевдоожиженном слое Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3 Пример 7 Материал ядра Лансопразол 400г Сферические включения сахара (мелкие) 400г Гид роксипропил метил целлюлоза 80г Очищенная вода 1600г Разделяющий слой Материал ядра 800г Гид роксипропил цоллюлоза 80г Тальк 137г Стеарат магния 11 г Очищенная вода 1600г Шарики/ покрытые разделяющим слоем 800г Слой энтеросолюбильного покрытия Сополимер метакриловой кислоты 400г Триэтилцитрат 120г Моно- и диглицериды 8г Полисорбат 80 1г Очищенная вода 800г Таблетки Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики ЮООг Двухосновный фосфат кальция (безводный) 1760г Микрокристаллическая целлюлоза 440г Стеарат магния 1г Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожижен-ным слоем Лансопразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество Приготовленный материал ядра покрывают разделяющим слоем в псевдоожиженном слое с 24 раствором гид роксипропил целлюлозы, содержащим тальк и стеарат магния Слой энтеросолюбильного покрытия распыляют в виде дисперсии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в псевдоожнженном слое Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики, двухосновный безводный фосфат кальция в гранулированной форме, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 3 Высшую силу штампа устанавливают приблизительно при 30 kN Пример 8 Таблетки Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики (приготовление и состав, как в Примере 1) 1,00кг Микрокристаллическая целлюлоза 1,45кг Безводная лактоза 0,14кг Крахмал 0,23кг Повидон 0,18кг Очищенная вода 0,836кг Повидон растворяют в воде Микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу и крахмал смешивают в сухом виде Добавляют раствор повидона, выполняя смешивание во влажном виде Влажную массу сушат в термостате Гранулированную массу размалывают в вибрационном грануляторе Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и приготовленный гранулят смешивают и прессуют в профилированные и имеющие метки таблетки при помощи ротационной таблетировочной машины, оборудованной 16 парами овальных, 8,5 х 17мм, таблеточных штампов Пример 9 Защитный слой Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики (приготовление и состав, как в Примере 7) 400г Гидроксипропил метилцеллюлоза 120г Очищенная вода 2280г Таблетки Покрытые защитным слоем шарики ЮОг Микрокристаллическая целлюлоза 233г В аппарате с псевдоожиясеяным слоем раствор гидроксипро-пилметилцеллюлозы распыляют на покрытые энтеросолюбильным слоем шарики Твердость по Витсерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем шариках перед нанесением защитного слоя равна 2, а твердость по Виккерсу, измеренная на покрытых защитным слоем шариках, равна 11 Покрытые защитным слоем шарики смешивают с микрокристаллической целлюлозой и прессуют в таблетки, как описано в Примере 2 Пример 10 Материал ядра Пантопразол ЮОг Сферические включения сахара 200г Гид роксипропил целлюлоза 25г Очищенная вода 607г Разделяющий слой Материал ядра 200г Гид роксипропил целлюлоза 20г Тальк 34г Стеарат магния Зг 25 47390 Очищенная вода 400г Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем 200г Сополимер метакриловой кислоты ЮОг Триэтилцитрат ЗОг Моно- и диглицериды 5г Полисорбат 80 0,5г Очищенная вода 282г Таблетки Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики ЮОг Микрокристаллическая целлюлоза 232г Стеарилфумарат натрия 1г Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожижен-ным слоем Пантопразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем Слой энтеросолюбильного покрытия наносят распылением водной суспензии на шарики, покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки весом приблизительно 600 мг с применением одноштамповой таблетировочной машины, использующей круглые (12 мм) штампы Высшая сила штампа устанавливается на 5kN и твердость таблеток, измеренная в приборе Schlcuniger для определения твердости, равна 200-220N Пример 11 Слой энтеросолюбильного покрытия Материал ядра (без разделяющего слоя) 500г Сополимер метакриловой кислоты 500г Триэтилцитрат 150г Моно- и диглицериды 25г Полисорбат 80 2,5г Очищенная вода 978г Таблетки Покрытые энтеросолюбильвым слоем шарики 800г Микрокристаллическая целлюлоза 1860г Стеарилфумарат натрия 7г Материалы ядра получают, как в Примере 1 и в Примере 10 Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители таблеток прессуют, как описано в Примере 3 Пример 12 Материал ядра Парипразол ЮОг Сферические включения сахара 200г Повидон 25г Очищенная вода 750г Разделяющий слой Материал ядра ЮОг Повидон 5г Очищенная вода 150г Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем ЮОг Сополимер метакриловой кислоты 50г 26 Триэтил цитрат 15г Тальк 15г Очищенная вода 125г Таблетки Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 125г Микрокристаллическая целлюлоза ЗООг Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожижен-ным слоем Парипразол распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное связующее вещество Полученный материал ядра покрывают разделяющим слоем в аппарате с псевдоожиженным слоем Энтеросолюб ильный слой наносят распылением водной дисперсии на шарики! покрытые разделяющим слоем, в аппарате с псевдоожиженным слоем Покрытые эятеросолюбильным слоем шарики и микрокристаллическую целлюлозу смешивают и прессуют в таблетки, как описано в Примере 1 Пример 13 Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем 200г Ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы 100г Триэтилацетат ЗОг Очищенная вода 309г Этанол 720г Таблетки Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики ЮОг Микрокристаллическая целлюлоза 227г Кросповидон 5г Стеарилфумарат натрия 1г Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают, как в Примере 7 Слой энтеросолюбильного покрытия наносят в псевдоожиженном слое из раствора вода/этанол Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем осадках измеряют до величины 5 Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики и наполнители таблеток смешивают и прессуют в таблетки, как в Примере 2 Пример 14 Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем 200г Сополимер метакриловой кислоты 200г Триэтилцитрат 60г Моно- и диглицериды Юг Полисорбат 80 1г Очищенная вода 391 г Защитный слой Покрытые энтеросолюбильным слоем шарики 471 г Гидроксипропил метилцеллюлоза 6г Стеарат магния 0,2г Очищенная вода 120г Таблетки Покрытые защитным слоем шарики 140г Микрокристаллическая целлюлоза 114г Стеарилфумарат натрия 0,4г Шарики, покрытые разделяющим слоем, получают в соответствии с Примером 7 Слой энтеросолюбильного покрытия и защит 47390 28 27 ный слой наносят распылением на шарики в аппаприблизительно 20мкм Покрытые защитным слорате с псевдоожиженным слоем Покрытые заем осадки и наполнители таблеток прессуют с щитным слоем шарики и наполнители таблеток применением одноштамповой таблетировочной прессуют при помощи одноштамповой таблетиромашины (круглый штамп, 10мм) Вес таблетки вочной машины (круглый штамп, 12мм) Высшую приблизительно 330 мг силу штампа устанавливают на 6kN Пример 16 Пример 15 Слой энтеросолюбильного покрытия Слой энтеросолюбильного покрытия Покрытые разделяющим слоем шаШарики, покрытые разделяющим слорики 500г ем 200г Ацетат-фталат целлюлозы 375г Сополимер метакриловой кислоты 40г Диэтилфталат 150г Триэтилцитрат 12г Ацетон 2000г Моно- и диглицериды 2г Этанол 2000г Полисорбат80 0,2г Таблетки Очищенная вода 78г Покрытые энтеросолюбильным слоЗащитный слой ем шарики ЮОг Микрокристаллическая целлюлоза ЗООг Покрытые энтеросолюбильным слоем Кросповидон 8г шарики 200г Стеарилфумарат натрия 1г Гид роксипропил метил целлюлоза 4г Шарики, покрытые разделяющим слоем, полуСтеарат магния 0,1 г чают, как в Примере 7 Таблетки Покрытые защитным слоем шарики 69г Слой энтеросолюбильного покрытия наносят распылением в псевдоожиженном слое из раствоМикрокристаллическая целлюлоза 230г ра в смеси ацетон/этанол Покрытые энтеросолюСтеарилфумарат натрия 0,7г бильным слоем шарики и наполнители таблеток Шарики, покрытые разделяющим слоем полусмешивают и прессуют в таблетки, как в Причают в соответствии с Примером 7 мере 2 Энтеросолюбильный слой и защитный слой наносят распылением на шарики в аппарате с Результаты из испытаний на кислотостойкость псевдоожиженным слоем Количество материала покрытых энтеросолюбильным слоем шариков и энтеросолюбильного слоя в этом примере соотпрессованных таблеток представлены в Таблице ветствует толщине энтеросолюбильного покрытия 1 ниже Таблица 1 Р Примера Кислотостойкость париков (%) Кислотостойкость таблеток (%) 1 10 100 99 93 93 Замечания, Неожиданно кислотостойкость таблеток показывает, что энте-росолюбильный слой покрытия данного изобретения достаточно противостоит прессованию Ссылочный пример 1 Таблетки Осадки омепразола, покрытые энтеросолюбильным слоем 180г Микрокристаллическая целлюлоза 219г Стеарилфумарат натрия 1г Шарики омепразола из Losec® капсул 40мг смешивают с микрокристаллической целлюлозой и стеарилфумаратом натрия и прессуют в таблетки при помощи одноштамповой таблетировочной машины Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильвым слоем шариках измеряют до величины 22 Инструмент для таблетирования круглый с диаметром 10мм Сила штампа устанавливается на 3,7 kN Ссылочный пример 11 Таблетки Шарики лансопразола, покрытые энтеросолюбильным слоем (содержимое Lango ® 30мг капсул) 276г Микрокристаллическая целлюлоза 644г Шарики лансопразола смешивают с микрокри сталлической целлюлозой и таблетируют в одноштамповой таблетировочной машине Твердость по Виккерсу на покрытых энтеросолюбильным слоем шариках измеряют до величины 18 Инструмент для таблетирования круглый с диаметром 12мм Силу штампа устанавливают на 3,6 kN Ссылочный пример III Материал ядра Омепразол магния 15,0кг Сферические включения сахара 15,0кг Гид роксипропил метил целлюлоза 2,25кг Очищенная вода 40кг Разделяющий слой Материал ядра 15,0кг Гидроксипропилцеллюлоза 1,5кг Тальк 2,57кг Стеарат магния 0,21 кг Очищенная вода 30кг Слой энтеросолюбильного покрытия Шарики, покрытые разделяющим слоем 200г Материал энтеросолюбильного слоя используют, как описано в Drugs Made in Germany 37, № 2 (1994), p 53, Таблица 1, препарат в № 9 Количество покрывающего полимера, как рассчитано в указанной ссылке, составляет 40% (вес/вес) 29 47390 Защитный слой Покрытые энтеросолюбильным слоем осадки 291 г Гид роксипропил метил целлюлоза 4г Стеарат магния 0,2г Очищенная вода 80г Таблетки Покрытые защитным слоем шарики 75г Микрокристаллическая целлюлоза 174г Стеарилфумарат натрия 0,6г Наслаивание суспензии выполняют в аппарате с псевдоожижен-ным слоем Омепразол магния распыляют на сферические включения сахара из водной суспензии, содержащей растворенное свя 30 зующее вещество Разделяющий слой, слой энтеросолюбильного покрытия и защитный слой наносят распылением на шарики в аппарате с псевдоожиженным слоем Защитный слой наносят для предотвращения слипания шариков перед таблетированием Покрытые защитным слоем шарики и наполнители таблеток таблетируют, как в Примере 1 Высшая сила штампа устанавливается на 5 kN Результаты испытаний на кислотостойкость покрытых энтеро-солюбильным слоем шариков и спрессованных таблеток представлены в Таблице 2 ниже Таблица 2 № ссылочного примера I II III Кислотостойкость осадков (%) 97 98 98 Комментарий Как видно из представленных данных, исследованный энтеросо-любильныи слой этих продуктов, в том числеябух продаваемых продуктов Кислотостойкость таблеток (%) 6 25 82 (ссылочные примеры I и II), не обладали механическими свойствами, требующимися для выдерживания прессования в таблетки ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71