Лікарська форма азитроміцину з контрольованим вивільненням ( варіанти ), спосіб її введення, спосіб її виготовлення і спосіб лікування інфекційних захворювань ссавців з її використанням ( варіанти )

1 Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, содержащая азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что после проглатывания млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, высвобождает азитромицин в желудочно-кишечный (ЖК) тракт указанного млекопитающего с такой скоростью, что общее количество высвобожденного азитромицина составляет не более 4 мг азитромицина на 1 кг веса млекопитающего в первые 15 мин после проглатывания, не более 10 мг азитромицина на 1 кг веса млекопитающего в первый час после проглатывания, не более 20 мг азитромицина на 1 кг веса млекопитающего в первые 2 ч после проглатывания, не более 30 мг азитромицина на 1 кг веса млекопитающего в первые 4 ч после проглатывания, и не более 40 мг азитромицина на 1 кг веса млекопитающего в первые 6 ч после проглатывания 2 Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, содержащая азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что после проглатывания млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, выс вш вобождает азитромицин в ЖК тракт указанного млекопитающего с такой скоростью, что общее количество высвобожденного азитромицина составляет не более 200 мг азитромицина в первые 15 мин после проглатывания, не более 500 мг азитромицина в первый час после проглатывания, не более 1000 мг азитромицина в первые 2 ч после проглатывания, не более 1500 мг азитромицина в первые 4 ч после проглатывания и не более 2000 мг азитромицина в первые 6 ч после проглатывания 3 Лекарственная форма по п 2, отличающаяся тем, что в качестве носителя содержит матрикс, высвобождающий указанный азитромицин путем диффузии 4 Лекарственная форма по п 3, отличающаяся тем, что указанный матрикс остается практически целым в течение периода высвобождения лекарства 5 Лекарственная форма по п 3, отличающаяся тем, что в качестве носителя содержит матрикс, высвобождающий указанный азитромицин путем эрозирования 6 Лекарственная форма по п 5, отличающаяся тем, что указанный матрикс включает гидроксипропил метил целлюлозу 7 Лекарственная форма по п 5, отличающаяся тем, что указанный матрикс включает гидроксипропил целлюлозу 8 Лекарственная форма по п 5, отличающаяся тем, что указанный матрикс включает полиэтиленоксид 9 Лекарственная форма по п 5, отличающаяся тем, что указанный матрикс включает полиакриловую кислоту 10 Лекарственная форма по п 2, отличающаяся тем, что она включает резервуар азитромицина, заключенный в мембрану, которая ограничивает скорость высвобождения азитромицина в указанный ЖК тракт путем диффузии 11 Лекарственная форма по п 10, отличающаяся тем, что она находится в форме таблетки, покрытой мембраной 12 Лекарственная форма по п 2, отличающаяся тем, что она является формой из множества частиц, которая включает частицы, каждая из которых покрыта мембраной, ограничивающей скорость О ю 41995 высвобождения указанного азитромицина путем диффузии 13 Лекарственная форма по п 3, отличающаяся тем, что часть внешней поверхности указанного матрикса покрыта непроницаемым покрытием, а остальная часть указанной внешней поверхности остается непокрытой 14 Лекарственная форма по п 13, главным образом в форме цилиндра, отличающаяся тем, что указанное непроницаемое покрытие покрывает одну или обе его противоположные плоские поверхности 15 Лекарственная форма по п 13, главным образом в форме цилиндра, отличающаяся тем, что указанное непроницаемое покрытие покрывает только его радиальную поверхность 16 Лекарственная форма по п 13 в форме таблетки, отличающаяся тем, что указанный непокрытый участок находится в форме отверстия, проходящего через указанное непроницаемое покрытие 17 Лекарственная форма по п 13 в форме таблетки, отличающаяся тем, что указанный непокрытый участок находится в форме канала, проходящего сквозь все устройство в целом 18 Лекарственная форма по п 13 в форме таблетки, отличающаяся тем, что указанный непокрытый участок находится в форме одной или более прорезей в указанном непроницаемом покрытии или в форме одной или более удаленных с него полосок 19 Лекарственная форма по п 13, главным образом в форме конуса, отличающаяся тем, что указанный непокрытый участок находится в форме отверстия для транспорта лекарства на верхушке конуса или поблизости от верхушки конуса 20 Лекарственная форма по п 13, главным образом в форме полусферы, отличающаяся тем, что указанный непокрытый участок находится в форме отверстия для транспорта лекарства в центре или поблизости от центра плоской поверхности полусферы 21 Лекарственная форма по п 13, главным образом в форме полуцилиндра, отличающаяся тем, что указанный непокрытый участок находится в форме одной или более прорезей на центральной линии или поблизости от центральной линии плоской поверхности указанного полуцилиндра 22 Способ введения азитромицина человеку, отличающийся тем, что азитромицин вводят перорально указанному человеку в виде лекарственной формы, влияющей на скорость высвобождения указанного азитромицина в ЖК тракт так, что общее количество высвобожденного азитромицина составляет не более 200 мг в первые 15 мин после проглатывания, не более 1000 мг в первые 2 ч после проглатывания, не более 1500 мг в первые 4 ч после проглатывания и не более 2000 мг в первые 6 ч после проглатывания 23 Способ изготовления лекарственной формы азитромицина путем гранулирования массы азитромицина с помощью связывающего вещества, отличающийся тем, что гранулирование ведут до получения гранулята со средним размером частиц от 50 до 300 мкм, практически немедленно после этого наносят на гранулированный азитромицин мембранообразующий материал с замедленным высвобождением в количестве от 5 до 30 % от общего веса покрытого оболочкой продукта, после этого дополнительно покрывают полученный продукт добавочным полимером до тех пор, пока общее количество полимерного покрытия не составит 25-70 % от общего веса покрытого оболочкой продукта 24 Способ по п 23, отличающийся тем, что включает дополнительный этап нанесения на продукт рН-чувствительного полимера, растворимого при рН > 6, но не растворимого при рН 8) значительно ниже Следовательно, осмотическая эффективность азитромицина зависит от присутствия в композиции кислотных буферов Композиция лекарства может быть отделена от осмотически эффективных компонентов подвижной перегородкой или поршнем Материалы, пригодные для изготовления полупроницаемой мембраны, включают полиамиды, полиэфиры и производные целлюлозы Предпочтительны простые и сложные эфиры целлюлозы Особенно предпочтительными являются ацетат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы и этилцеллюлоза Особенно пригодные материалы включают те из них, которые спонтанно образуют одно или более проходов наружу, как во время изготовления, так и при помещении в среду использования Эти предпочтительные материалы включают пористые полимеры, поры которых образуются во время изготовления путем инверсии фаз, как описано выше, или путем растворения водорастворимого компонента, присутствующего в мембране Предпочтительным вариантом является препарат из множества частиц, включающий приблизительно 95% азитромицина, в котором отдельные частицы покрыты водной дисперсией этилцеллюлозы, которая высыхает, образуя непрерывную пленку Еще один предпочтительный вариант осуществления получают, когда гранулы азитромицина имеют размеры менее приблизительно 400 мкм и покрыты мембраной из этилцеллюлозы или ацетата целлюлозы, полученной способом инверсии фаз Особенно предпочтительный вариант осуществления получают, когда гранулы азитромицина имеют размеры менее приблизительно 400 мкм и покрыты водной дисперсией этилцеллюлозы, которая высыхает, образуя непрерывную пленку Еще более предпочтительный вариант осуществления получают, когда гранулы азитромицина имеют размеры менее приблизительно 300 мкм и покрыты водной дисперсией этилцеллюлозы, которая высыхает, образуя непрерывную пленку Третий класс лекарственных форм азитромицина с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включает устройства с осмотической доставкой или "осмотические насосы", известные специалистам Осмотические насосы включают в себя ядро, содержащее осмотически эффективную композицию, окруженную полупроницаемой мембраной Термин "полупроницаемая" в настоящем контексте означает, что вода может проходить через мембрану, а растворенные в ней вещества не могут При использовании, будучи помещенными в водную среду, устройство пропитывается водой благодаря осмотической активности композиции ядра Благодаря полупроницаемому характеру окружающей его мембраны, содержимое устройства (включая лекарство и наполнители) не может пройти через непористые участки мембраны и побуждается осмотическим давлением покидать устройство через отверстие или канал, предварительно созданные в лекарственной форме, или альтернативно, образованные in situ в ЖК тракте разрушением под влиянием осмотического давления намеренно инкорпориро Класс материалов, которые особенно пригодны для изготовления полупроницаемых мембран для использования в устройствах с осмотической доставкой, представляет пористые гидрофобные полимеры, как описывает патентная заявка США серийный № 08/096, 144, поданная 22 июля 1993 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки Эти материалы обладают высокой проницаемостью для воды, но практически непроницаемы для растворенных в ней веществ Эти материалы своей высокой проницаемостью для воды обязаны присутствию многочисленных микроскопических пор (те пор, размер которых значительно больше молекулярных размеров) Несмотря на свою пористость, эти материалы непроницаемы для молекул в водном растворе, поскольку жидкая вода не смачивает поры Вода в парообразном состоянии способна легко проходить через мембраны, изготовленные из этих материалов Предпочтительный вариант осуществления этого класса устройств с осмотической доставкой представляет покрытая оболочкой двуслойная таблетка Покрытие такой таблетки включает в себя мембрану, проницаемую для воды, но практически не проницаемую для азитромицина и наполнителей, содержащихся внутри Покрытие содержит один или несколько каналов, сообщающихся с содержащим азитромицин слоем, для доставки фармацевтической композиции Ядро таблетки состоит из двух слоев одного слоя, содержащего композицию азитромицина, и другого слоя, состоя 14 41995 таблетки с гидрогелем содержат ядро таблетки, включающее азитромицин и набухающий материал, предпочтительно, полимер в форме гидрогеля, которое покрыто мембраной, содержащей отверстия или поры, через которые, при попадании таблетки в водную среду, выходит гидрогель и выносит азитромицин Альтернативно, мембрана может содержать полимерные или низкомолекулярные водорастворимые порогены, которые растворяются при попадании в водную среду, образуя поры, через которые могут выходить гидрогель и азитромицин Примерами порогенов являются водорастворимые полимеры, такие как гид роксипропилметил целлюлоза, и низкомолекулярные соединения, такие как глицерин, сахароза, глюкоза и хлорид натрия В этом четвертом классе лекарственных форм азитромицина с замедленным высвобождением материал мембраны может содержать любой пленкообразующий полимер, включая полимеры, проницаемые и не проницаемые для воды, при условии, что мембрана, помещенная на ядро таблетки, является пористой или содержит водорастворимые порогены Частицы (или гранулы) можно изготовить сходным способом, с ядром из азитромицина и набухающего материала, покрытым пористой или содержащей порогены мембраной щего из расширяющегося гидрогеля и содержащего или не содержащего добавочные осмотические агенты При помещении в водную среду таблетка пропитывается водой через мембрану, в результате чего композиция азитромицина образует освобождающуюся водную композицию, а слой из гидрогеля расширяется и выталкивает композицию азитромицина, вытесняя композицию азитромицина наружу через канал Скорость доставки азитромицина контролируется такими факторами как проницаемость и толщина покрытия, водная активность гидрогеля и площадь поверхности устройства Специалистам понятно, что увеличение толщины покрытия будет понижать скорость высвобождения, вто время как увеличение проницаемости покрытия или водной активности гидрогеля или площади поверхности устройства будет повышать скорость высвобождения Примеры материалов, пригодных для создания композиции азитромицина, помимо самого азитромицина, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поли(этиленоксид), поли(І\І-винил-2пирролидинон) или ПВП и другие фармацевтически приемлемые наполнители Помимо этого, могут быть добавлены осмотические агенты, такие как сахара или соли, особенно, сахароза, маннитол или хлорид натрия Материалы, пригодные для создания слоя из гидрогеля, включают натрий-карбоксиметил целлюлозу, поли(этиленоксид), полиакриловую кислоту), натрий(полиакрилат) и другие высокомолекулярные гидрофильные материалы Особенно подходящими являются поли(этиленоксид), имеющий молекулярный вес приблизительно от 4000000 до 7500000, и натрийкарбоксиметилцеллюлоза, имеющая молекулярный вес приблизительно от 200000 до 1000000 Поскольку целью настоящего изобретения является сокращение времени воздействия высоких концентраций азитромицина на верхние отделы ЖК тракта, пятый, особенно предпочтительный, класс лекарственных форм включает в себя такие формы, которые обеспечивают задержку перед началом замедленного высвобождения азитромицина Примером такого варианта осуществления может быть таблетка, включающая ядро, содержащее азитромицин, которое покрыто первой оболочкой из полимерного материала такого типа, который подходит для замедленного высвобождения азитромицина, и второй оболочкой такого типа, который подходит для задержки высвобождения лекарств после того, как лекарственная форма принята внутрь Первая оболочка нанесена снаружи и покрывает таблетку Вторая оболочка нанесена поверх первой оболочки и покрывает ее Материалами, подходящими для создания покрытия, являются сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и сложные эфиры целлюлозы - простые эфиры целлюлозы Предпочтительны ацетат целлюлозы и этилцеллюлоза Ведущий наружу канал должен быть расположен на той стороне таблетки, которая содержит композицию азитромицина Таких каналов может быть больше одного Ведущий наружу канал можно создать механическим или лазерным сверлением или путем создания не поддающегося процессу нанесения покрытия участка на таблетке с помощью использования специального оборудования во время прессования таблетки Скорость доставки азитромицина из устройства может быть оптимизирована для создания способа доставки азитромицина в организм млекопитающего для получения оптимального терапевтического эффекта Эта таблетка может быть изготовлена с помощью технологии, хорошо известной специалистам, и содержит терапевтически полезное количество азитромицина плюс наполнители, которые необходимы для изготовления таблетки с помощью этой технологии Первой оболочкой может быть покрытие с замедленным высвобождением, известное специалистам, особенно, полимерные покрытия, для создания мембраны, которая обсуждалась выше для резервуарных систем Подходящие и предпочтительные материалы для полимерного покрытия, оборудование и способы нанесения покрытия также включают ранее обсуждавшиеся Материалы, подходящие для изготовления второй оболочки таблетки включают полимеры, известные специалистам как энтеросолюбильные покрытия для отсроченного высвобождения фармацевтических препаратов Обычно такими материалами являются рН-чувствительные материалы, такие как фталат ацетата целлюлозы, гемеллитат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипро Четвертый класс лекарственных форм азитромицина с замедленным высвобождением по настоящему изобретению включает в себя покрытые оболочкой таблетки с гидрогелем и композиции из множества частиц, описанные в рассматриваемой в настоящее время патентной заявке США серийный № 07/296464, поданной 12 января 1989 года (опубликованной как ЕР 378404 В1 31 августа 1994 года), которая включена в настоящий документ в качестве ссылки Покрытые оболочкой 15 41995 пилметилцеллюлозы, поли(винилацетатфталат) и акриловые сополимеры, такие как Eudragit L-100 (Rohm Pharma) и подобные материалы, более подробно описанные ниже в разделе "Отсроченное высвобождение" Толщину покрытия с отсроченным высвобождением подбирают таким образом, чтобы получить желаемую продолжительность задержки В общем, более толстые покрытия более устойчивы к эрозии и, следовательно, обеспечивают более продолжительную задержку Предпочтительная толщина покрытия составляет приблизительно от 300 мкм до 3 мм После приема внутрь таблетка с таким двойным покрытием проходит через желудок, где вторая оболочка предотвращает высвобождение азитромицина в кислотных условиях, преобладающих в этом отделе Когда таблетка выходит из желудка в тонкий кишечник, где рН выше, вторая оболочка подвергается эрозии или растворяется, в зависимости от физико-химических свойств выбранного материала После эрозирования или растворения второй оболочки первая оболочка предотвращает немедленное или быстрое высвобождение азитромицина и модулирует высвобождение так, чтобы предотвратить создание высоких концентраций, сводя к минимуму, таким образом, побочные эффекты представляет собой покрытие с отсроченным высвобождением, которое наносится поверх первого покрытия с замедленным высвобождением, как описано выше для таблеток, и может быть изготовлена из тех же материалов Следует отметить, что использование так называемых "энтеросолюбильных" материалов для осуществления этого варианта, значительно отличается от их использования для изготовления Для этих обычных энтеросолюбильных лекарственных форм целью является задержка высвобождения лекарства до тех пор, пока лекарственная форма не пройдет через желудок, а затем - доставка дозы в двенадцатиперстную кишку Высвобождение азитромицина непосредственно и полностью в двенадцатиперстную кишку нежелательно из-за побочных эффектов, которые сводятся к минимуму или не происходят благодаря настоящему изобретению Следовательно, если для осуществления настоящего изобретения должны использоваться обычные энтеросолюбильные полимеры, может быть необходимо нанесение их значительно более толстым, по сравнению с обычной практикой, слоем для того, чтобы отсрочить высвобождение лекарства до тех пор, пока лекарственная форма не достигнет нижележащих отделов ЖК тракта Тем не менее, предпочтительно также влиять на замедленную или контролируемую доставку азитромицина после того, как покрытие с отсроченным высвобождением растворится или подвергнется эрозии, следовательно, преимущества этого варианта осуществления могут быть реализованы с помощью подходящей комбинации агентов с замедленным высвобождением и отсроченным высвобождением, а агент с отсроченным высвобождением в отдельности может соответствовать или не соответствовать критериям энтеросолюбильности фармакопеи США Для получения задержки высвобождения желаемой продолжительности подбирают нужную толщину и вид покрытия с отсроченным высвобождением В общем, более толстые покрытия более устойчивы к эрозии и, следовательно, обеспечивают более продолжительную задержку высвобождения Еще один предпочтительный вариант включает систему из множества частиц, каждая из которых покрыта двумя оболочками, как описано выше для таблеток, первая оболочка состоит из полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение азитромицина, а вторая - из полимера, обеспечивающего задержку начала высвобождения в среду ЖК тракта, после приема лекарственной формы внутрь Гранулы содержат азитромицин и могут содержать один или более наполнителей, необходимых для технологического процесса изготовления Предпочтительны системы из множества частиц с высоким содержанием азитромицина относительно связывающего вещества Системы могут представлять собой композицию и изготавливаться с помощью любой из технологий, описанных выше для изготовления резервуарных систем (включая экструзию и сфероидизацию, влажное гранулирование, жидкостное гранулирование и ротационное гранулирование, формирование затравочных ядер и т п ) Отсроченное высвобождение Первым вариантом осуществления отсроченного высвобождения по настоящему изобретению является "таблетка с рН-зависимой оболочкой", которая содержит ядро таблетки, включающее азитромицин, разрыхлитель, смазывающее вещество и один или более фармацевтических носителей, такое ядро покрыто материалом, предпочтительно, полимером, который практически нерастворим и непроницаем при рН желудка и который более растворим и проницаем при рН тонкого кишечника Предпочтительно, покрывающий полимер является практически нерастворимым и непроницаемым при рН5 0 Также предпочтительно, чтобы ядро таблетки было покрыто таким количеством полимера, которое достаточно для того, чтобы гарантировать практически полное отсутствие высвобождения азитромицина из лекарственной формы до тех пор, пока лекарственная форма не покинет желудок и не пробудет в тонком кишечнике около 15 минут или дольше, предпочтительно, Покрытия с замедленным высвобождением могут быть известными, особенно полимерные, покрытиями для создания мембраны, как обсуждалось ранее для резервуарных систем Подходящие и предпочтительные полимерные материалы для покрытия, оборудование и способы нанесения покрытия также включают уже обсуждавшиеся выше Скорость высвобождения азитромицина из систем, содержащих множество частиц, которые покрыты оболочкой с замедленным высвобождением (те системы, состоящие из множества частиц, до нанесения на них покрытия с отсроченным высвобождением) и способы модифицирования покрытия также контролируются факторами, которые обсуждались ранее для резервуарных систем азитромицина из множества частиц Вторая мембрана или покрытие для системы из множества частиц с двойным покрытием 16 41995 около 30 минут или дольше, обеспечивая, таким образом, минимальное высвобождение азитромицина в двенадцатиперстной кишке Можно использовать также смеси рН-чувствительного полимера и водорастворимого полимера Таблетки покрывают полимером в количестве, составляющем приблизительно от 10% до 80% от веса ядра таблетки, содержащего азитромицин Предпочтительно, таблетки покрывают полимером в количестве, составляющем приблизительно от 15% до 50% от веса ядра таблетки, содержащего азитромицин рН-чувствительные полимеры, которые относительно нерастворимы и непроницаемы при рН желудка, но более растворимы и проницаемы при рН тонкого и толстого кишечника, включают полиакриламиды, производные фталата, такие как кислые фталаты углеводов, фталат ацетата амилозы, фталат ацетата целлюлозы, другие фталаты сложных эфиров целлюлозы, фталаты простых эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гид рокси пропилэтил целлюлозы, фталат гид роксипропил метил целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, гидрофталат поливинилацетата, фталат ацетата натрий-целлюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирол-дибутилфталат малеиновой кислоты, сополимер стирол-поливинилацетатфталат малеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как сополимеры акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, сополимеры полиакриловой и полиметакриловой кислоты, щеллак и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты ся особенно подходящими покрывающими материалами для задержки высвобождения азитромицина из таблеток, содержащих азитромицин, до тех пор, пока таблетки не достигнут отделов тонкого кишечника, отдаленных от двенадцатиперстной кишки Сополимеры этого типа можно приобрести у компании Rohm Pharma Corp , под торговыми наименованиями Eudragit-L® и Eudragit-S® Eudragit-L® и Eudragit-S® являются анионными сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата Соотношение свободных гидроксильных групп и сложных эфиров составляет приблизительно 1 1 в Eudragit-L® и приблизительно 1 2 в Eudragit-S® Можно использовать также смеси Eudragit-L® и Eudragit-S® Для нанесения на содержащие азитромицин таблетки эти акриловые покрывающие полимеры необходимо растворить в органическом растворителе или в смеси органических растворителей Подходящими растворителями для этой цели являются ацетон, изопропиловый спирт и метиленхлорид Обычно целесообразно включать в композиции для покрытия из акриловых полимеров 5-20% пластификатора Подходящими пластификаторами являются полиэтиленгликоли, пропиленгликоли, диэтилфгалат, дибутилфталат, касторовое масло и триацетин Продолжительность задержки высвобождения азитромицина после того, как лекарственная форма "таблетка с рН-зависимой оболочкой" покинула желудок, можно контролировать путем подбора относительного содержания Eudragit-L® и Eudragit-S® в покрытии и толщины покрытия Пленки из Eudragit-L® растворяются при рН выше 6,0, пленки из Eudragit-S® растворяются при рН выше 7,0, а смеси растворяются при промежуточных значениях рН Поскольку рН в двенадцатиперстной кишке составляет приблизительно 6,0, а рН в ободочной кишке - приблизительно 7,0, покрытия, составленные из смесей Eudragit-L® и Eudragit-S® обеспечивают защиту двенадцатиперстной кишки от азитромицина Если необходимо отсрочить высвобождение азитромицина до тех пор, пока содержащая азитромицин "таблетка с рН-зависимой оболочкой" не достигнет ободочной кишки, в качестве материала для покрытия можно использовать Eudragit-S®, как описано Dew et al (Br J Clm Pharmac 14 (1982) 405-408) Для того, чтобы отсрочить высвобождение азитромицина приблизительно на 15 минут или более, предпочтительно, на 30 минут или более, после того как лекарственная форма покинула желудок, предпочтительные покрытия включают приблизительно от 9 1 до 1 9 Eudragit-L®/Eudragit-S®, более предпочтительно, приблизительно от 9 1 до 1 4 Eudragit-L® /Eudragit-S® Покрытие может составлять приблизительно от 3% до 70% от веса ядра таблетки без оболочки Предпочтительно, покрытие может составлять приблизительно от 5% до 50% от веса ядра таблетки Предпочтительные рН-чувствительные полимеры включают шеллак, производные фталата, особенно, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, производные полиакриловой кислоты, особенно, полиметилметакрилат, смешанный с сополимерами акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты Фталат ацетата целлюлозы (ФАЦ) можно наносить на таблетки азитромицина для обеспечения задержки высвобождения азитромицина до тех пор, пока таблетка, содержащая азитромицин, не пройдет чувствительный участок - двенадцатиперстную кишку, т е , для задержки высвобождения азитромицина в желудочно-кишечном тракте приблизительно на 15 минут, предпочтительно, приблизительно на 30 минут, после того как содержащая азитромицин таблетка вышла из желудка в двенадцатиперстную кишку Раствор ФАЦ для покрытия может также содержать один или более пластификаторов, таких как диэтилфгалат, полиэтиленгликоль-400, триацетин, триацетинцитрат, пропиленгликоль и другие, хорошо известные специалистам Предпочтительными пластификаторами являются диэтилфталат и триацетин Раствор ФАЦ для покрытия может также содержать один или более эмульгаторов, таких как полисорбат-80 В еще одном варианте осуществления, "гранула с рН-зависимой оболочкой", гранулы (диаметром приблизительно от 0,5 до 3 мм), содержащие азитромицин плюс носитель, покрыты одним или более из ранее упомянутых рН-чувствительных полимеров Покрытые оболочкой гранулы могут помещаться в капсулу или прессоваться в таб Анионные акриловые сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилате также являют 17 41995 летку при соблюдении мер предосторожности, чтобы не разрушить полимерную оболочку гранул при прессовании таблетки Предпочтительными гранулами с оболочкой являются гранулы, которые практически не высвобождают азитромицин из лекарственной формы до тех пор, пока не покинут желудок и не пробудут в тонком кишечнике приблизительно 15 минут или более, предпочтительно, приблизительно 30 минут или более, гарантируя, таким образом, минимальное высвобождение азитромицина в двенадцатиперстной кишке Также можно использовать смеси рН-чувствительных полимеров с водорастворимыми полимерами Как описывалось выше, гранулы, содержащие азитромицин, могут покрываться смесями полимеров, растворимость которых изменяется при различных значениях рН Например, предпочтительные покрытия включают приблизительно от 9 1 до 1 9 Eudragit-L®/Eudragit-S®, более предпочтительно, приблизительно от 9 1 до 1 4 EudragitL®/Eudragit-S® Покрытие может составлять приблизительно от 5% до 200% от веса ядра гранулы без оболочки Предпочтительно, покрытие может составлять приблизительно от 10% до 100% от веса ядра гранулы лочки, способствуя, таким образом, преждевременной проницаемости или растворению рН-зависимой оболочки, в результате чего происходит преждевременное высвобождение части или всей дозы азитромицина в желудке или двенадцатиперстной кишке Подходящие барьерные оболочки состоят из водорастворимых материалов, таких как сахара, например, сахароза, или из водорастворимых полимеров, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т п Предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза Барьерная оболочка может составлять приблизительно от 1% до 15%, предпочтительно, приблизительно от 2% до 10% от веса ядра таблетки, гранулы или частицы, содержащего азитромицин, без оболочки Нанесение покрытия на содержащие азитромицин таблетки, гранулы или частицы может осуществляться на оборудовании, известном специалистам Например, нанесение покрытия на ядра таблеток, содержащих азитромицин, можно осуществлять с помощью кристаллизатора, такого как Hi-Coater (Freund Corp), или Accela-Cota (Manesty Corp , Ливерпуль) Предпочтительно, содержащие азитромицин гранулы и частицы покрывают оболочкой с помощью машины для нанесения покрытия в орошаемом слое, такой как машина для нанесения покрытия Wurster, используя оборудование, которое можно приобрести, например, у компании Glatt Corporation (Ramsey, NJ) На гранулы можно наносить покрытие с помощью ротационного гранулятора, такого как СF-гранулятор, который можно приобрести у компании Freund Corp В еще одном варианте осуществления ("устройство с разрушающим осмотическим ядром") азитромицин инкорпорирован в осмотическое разрушающееся устройство, которое включает ядро таблетки или гранулы, содержащее азитромицин и, необязательно, один или более осмотических агентов Устройства такого типа описаны в патенте США № 3952741 Baker, включенном в настоящий документ в качестве ссылки Примерами осмотических агентов являются сахара, такие как глюкоза, сахароза, маннитол, лактоза и т п , и соли, такие как хлорид натрия, хлорид калия, карбонат натрия и т п , водорастворимые кислоты, такие как винная кислота, фумаровая кислота и т п Ядро таблетки или гранулы, содержащее азитромицин, покрывают полимером, который образует полупроницаемую мембрану, т е мембрану, которая является проницаемой для воды, но практически непроницаемой для азитромицина Примерами полимеров, которые создают полупроницаемую мембрану, являются ацетат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы и этилцеллюлоза, предпочтительно, ацетат целлюлозы Полупроницаемая покрывающая мембрана может, альтернативно, состоять из одного или более восков, таких как воски насекомых и животных, например, из пчелиного воска, и растительных восков, таких как воск карнаубы, и гидрогенизированных растительных масел В качестве покрытия можно использовать плавящуюся смесь полиэтилен гликоля, например, полиэтиленгликоля-6000, и гидрогенизированного масла, например, гидрогенизиро В еще одном варианте осуществления ("частица с рН-зависимой оболочкой") маленькие частицы, содержащие азитромицин, (диаметром приблизительно от 0,01 до 0,5 мм, предпочтительно, от 0,05 до 0,5 мм) покрыты одним или более ранее упомянутых рН-чувствительных полимеров Покрытые оболочкой частицы могут помещаться в капсулу или прессоваться в таблетку при соблюдении мер предосторожности, чтобы не разрушить полимерную оболочку частиц при прессовании таблетки Покрытые оболочкой частицы могут помещаться в капсулу или прессоваться в таблетку при соблюдении мер предосторожности, чтобы не разрушить полимерную оболочку частиц при прессовании таблетки Предпочтительными частицами с оболочкой являются частицы, которые практически не высвобождают азитромицин из лекарственной формы до тех пор, пока не покинут желудок и не пробудут в тонком кишечнике приблизительно 15 минут или более, предпочтительно, приблизительно 30 минут или более, гарантируя, таким образом, минимальное высвобождение азитромицина в двенадцатиперстной кишке Также можно использовать смеси рН-чувствительных полимеров с водорастворимыми полимерами Предпочтительные содержащие азитромицин частицы покрыты полимером, количество которого составляет приблизительно от 25% до 200% от веса ядра содержащей азитромицин частицы без оболочки Еще один вариант осуществления представляет модификацию вариантов "таблетка с рН-зависимой оболочкой", "гранула с рН-зависимой оболочкой" и "частица с рН-зависимой оболочкой" Содержащее азитромицин ядро таблетки, гранулы или частицы сначала покрывают барьерной оболочкой, а затем рН-зависимой оболочкой Функцией барьерной оболочки является отделение азитромицина от рН-зависимой оболочки Поскольку азитромицин является основанием, гидратация азитромицина в ядре может способствовать увеличению рН в микросреде рН-зависимой обо 18 41995 ванного касторового масла, как описано для таблеток изониазида Yoshino (Capsugel Symposia Series, Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993, стр 185-190) Предпочтительными полупроницаемыми покрывающими материалами являются сложные и простые эфиры целлюлозы, производные полиакриловой кислоты, такие как полиакрилаты и сложные эфиры полиакрилатов, и поливиниловые спирты и полиалкены, такие как сополимер этилена и винилового спирта Особенно предпочтительными полупроницаемыми покрывающими материалами являются ацетат целлюлозы и бутират ацетата целлюлозы устройства этого типа высвобождают азитромицин через заранее заданное время после попадания в водную окружающую среду, т е после проглатывания На голодный желудок, неперевариваемые неразрушающиеся твердые объекты, такие как "устройства с разрушающим осмотическим ядром" по настоящему изобретению покидают желудок во время III фазы Интердигестивного Мигрирующего Миоэлектрического Комплекса (ИММК), который наблюдается у человека приблизительно каждые два часа В зависимости оттого, на какую стадию ИММК пришлось время приема дозы внутрь на голодный желудок, устройство с разрушающим осмотическим ядром может покинуть желудок практически немедленно после приема или через 2 часа после приема На сытый желудок, неперевариваемые неразрушающиеся твердые объекты, диаметр которых меньше 11 мм, покидают желудок медленно вместе с содержащейся в нем пищей (Khosla and Davis, Int J Pharmaceut 62 (1990) R9-R11) Если диаметр неперевариваемых неразрушающихся твердых объектов больше 11 мм, т е их размер приблизительно соответствует размеру обычной таблетки, они задерживаются в желудке на время, необходимое для переваривания пищи и выходят в двенадцатиперстную кишку во время III фазы ИММК, после того как вся пища будет переварена и покинет желудок Предпочтительно отсрочить высвобождение азитромицина приблизительно на 15 минут или более, предпочтительно, приблизительно на 30 минут или более, после того как лекарственная форма покинула желудок Устройство с разрушающим осмотическим ядром, которое высвобождает азитромицин приблизительно через 1,5 часа после проглатывания, будет снижать частоту и тяжесть желудочно-кишечных побочных эффектов в популяции пациентов, получающих азитромицин в таких устройствах Предпочтительное устройство с разрушающим осмотическим ядром начинает высвобождать азитромицин приблизительно через 2,5 часа после попадания в водную окружающую среду, т е после проглатывания, для более надежной гарантии того, что это устройство высвободит азитромицин дистальнее двенадцатиперстной кишки после приема на голодный желудок Более предпочтительное устройство с разрушающим осмотическим ядром начнет высвобождать азитромицин приблизительно через 4 часа после попадания в водную окружающую среду Эта 4-часовая задержка позволяет принимать лекарство на сытый желудок, после чего лекарство задерживается в наполненном желудке приблизительно на 3,5 часа, а затем - приблизительно на 30 минут после того, как лекарственная форма покинула желудок Таким образом, высвобождение азитромицина в наиболее уязвимой части желудочно-кишечного тракта сводится к минимуму Когда покрытая оболочкой таблетка или гранула варианта "устройство с разрушающим осмотическим ядром" осуществления настоящего изобретения после проглатывания попадает в водную среду, вода проходит через полупроницаемую мембрану в ядро, растворяя часть осмотического агента и азитромицина и создавая коллоидное осмотическое давление, которое приводит к разрушению полупроницаемой мембраны и высвобождению азитромицина в окружающую водную среду Посредством выбора размера и геометрической формы ядра таблетки или гранулы, вида и количества осмотического агента и толщины полупроницаемой мембраны можно подобрать нужное лаг-время от момента попадания после употребления лекарственной формы в водную среду до высвобождения заключенного в ней азитромицина Специалистам понятно, что возрастание отношения площади поверхности лекарственной формы к ее объему и повышение осмотической активности осмотического агента способствуют уменьшению лаг-времени, в то время как увеличение толщины покрытия будет увеличивать лаг-время Предпочтительными осмотически разрушающимися устройствами по настоящему изобретению являются такие устройства, которые практически не высвобождают азитромицин их лекарственной формы до тех пор, пока лекарственная форма не покинет желудок и не пробудет в тонком кишечнике приблизительно 15 минут или дольше, предпочтительно, приблизительно 30 минут или дольше, гарантируя, таким образом, минимальное высвобождение азитромицина в двенадцатиперстной кишке Таблетка или гранула с разрушающим осмотическим ядром имеет ядро, которое может содержать приблизительно 25-95% азитромицина, приблизительно 0-60% осмотического агента, как описано выше, и приблизительно 5 -20% других фармацевтических вспомогательных веществ, таких как связывающие и смазывающие агенты Полупроницаемая мембрана, покрывающая таблетку, предпочтительно, из ацетата целлюлозы, составляет приблизительно от 2% до 30%, предпочтительно, приблизительно от 3% до 10% от веса ядра таблетки Полупроницаемая мембрана, покрывающая гранулу, предпочтительно, из ацетата целлюлозы, составляет приблизительно от 2% до 80%, предпочтительно, приблизительно от 3% до 30% от веса ядра гранулы В еще одном варианте осуществления, "разрушающее набухающее ядро с оболочкой", изготавливается таблетка или гранула, содержащая азитромицин, которая также содержит 25-70% набухающего материала, такого как набухающий коллоид (например, желатин), как описано Milosovich в патенте США № 3247066, включенном в настоящий документ в качестве ссылки Предпочтительными набухающими материалами для Устройство с разрушающим осмотическим ядром не обладает механизмом, позволяющим "почувствовать", что оно покинуло желудок и вошло в двенадцатиперстную кишку Следовательно, 19 41995 ядра являются гидрогели, т е гидрофильные полимеры, которые поглощают воду и набухают, такие как полиэтиленоксиды, производные полиакриловой кислоты, такие как полиметилметакрилат, полиакриламиды, поливиниловый спирт, поли-Nвинил-2-пирролидон, карбоксиметил целлюлоза, крахмалы и т п Предпочтительными набухающими гидрогелями для этого варианта осуществления являются полиэтиленоксиды и карбоксиметилцеллюлоза Содержащее коллоид/гидрогель и азитромицин ядро таблетки или гранулы покрывают, по крайней мере, частично, полупроницаемой мембраной Примерами полимеров, которые создают полупроницаемую мембрану, являются ацетат целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы и этилцеллюлоза, предпочтительно, ацетат целлюлозы Покрывающая полупроницаемая мембрана может состоять, альтернативно, из одного или более восков, таких как воски насекомых и животных, например, из пчелиного воска, и растительные воски, такие как воск карнаубы, и гидрогенизированных растительных масел В качестве покрытия можно использовать плавящуюся смесь полиэтиленгликоля, например, полиэтиленгликоля6000, и гидрогенизированного масла, например, гидрогенизированного касторового масла, как описано для таблеток изониазида Yoshino (Capsugel Symposia Series, Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993, стр 185190) Предпочтительными полупроницаемыми покрывающими материалами являются сложные и простые эфиры целлюлозы, производные полиакриловой кислоты, такие как полиакрилаты и сложные эфиры полиакрилатов, и поливиниловые спирты и полиалкены, такие как сополимер этилена и винилового спирта Особенно предпочтительными полупроницаемыми покрывающими материалами являются ацетат целлюлозы и бутират ацетата целлюлозы 75% азитромицина, приблизительно 15-60% набухающего агента, т е гидрогеля, приблизительно 0-15 необязательного осмотического агента и приблизительно 5-20% других фармацевтических вспомогательных веществ, таких как связывающие и смазывающие агенты Полупроницаемая мембрана, покрывающая таблетку, предпочтительно, из ацетата целлюлозы, составляет приблизительно от 2% до 30%, предпочтительно, приблизительно от 3% до 10% от веса ядра таблетки Полупроницаемая мембрана, покрывающая гранулу, предпочтительно, из ацетата целлюлозы, составляет приблизительно от 2% до 80%, предпочтительно, приблизительно от 3% до 30% от веса ядра гранулы Устройство с разрушающим набухающим ядром не обладает механизмом, позволяющим "почувствовать", что оно покинуло желудок и вошло в двенадцатиперстную кишку Следовательно, устройства этого типа высвобождают азитромицин через заранее заданное время после попадания в водную окружающую среду, т е после проглатывания, как обсуждалось ранее для устройств с разрушающим осмотическим ядром, те же решения и предпочтения справедливы и для изготовления устройств с разрушающим набухающим ядром, покрытым оболочкой В еще одном варианте осуществления, "рНтриггерное осмотически разрушающееся устройство", азитромицин инкорпорирован в устройство типа, описанного в одновременно рассматриваемой commonly assigned заявке, по которой принято решение о выдаче патента США № 5358502 25 октября 1994, включенной в настоящий документ в качестве ссылки Это устройство содержит азитромицин и, необязательно, один или более осмотических агентов, окруженные, по крайней мере, частично, полупроницаемой мембраной Эта полупроницаемая мембрана является проницаемой для воды и практически непроницаемой для азитромицина и осмотического агента Подходящими осмотическими агентами являются те же агенты, которые описаны выше для устройств с разрушающим осмотическим ядром Полезными полупроницаемыми мембранными материалами являются те же материалы, которые описаны выше для устройств с разрушающим осмотическим ядром рН-триггерное средство связано с полупроницаемой мембраной рН-триггерное средство активируется при рН выше 5,0 и обеспечивает внезапное высвобождение азитромицина В этом варианте осуществления рН-триггерное средство включает мембрану или полимерное покрытие, которое окружает полупроницаемую мембрану рНтриггерное покрытие содержит полимер, который является практически непроницаемым и нерастворимым при рН желудка, но становится проницаемым и растворимым при рН двенадцатиперстной кишки, приблизительно, 6,0 Когда покрытая оболочкой таблетка или гранула с разрушающим набухающим ядром после проглатывания попадает в водную среду, вода проходит через полупроницаемую мембрану в ядро, которое набухает, что, в свою очередь, приводит к разрушению полупроницаемой мембраны и высвобождению азитромицина в окружающую водную среду Посредством выбора размера и геометрической формы ядра таблетки или гранулы, вида и количества набухающего агента и толщины полупроницаемой мембраны можно подобрать нужное лаг-время от момента попадания после употребления лекарственной формы в водную среду до высвобождения заключенного в ней азитромицина Предпочтительными устройствами с разрушающим набухающим ядром по настоящему изобретению являются такие устройства, которые практически не высвобождают азитромицин их лекарственной формы до тех пор, пока лекарственная форма не покинет желудок и не пробудет в тонком кишечнике приблизительно 15 минут или дольше, предпочтительно, приблизительно 30 минут или дольше, гарантируя, таким образом, минимально, высвобождение азитромицина в двенадцатиперстной кишке Примерами рН-чувствительных полимеров являются полиакриламиды, производные фталатов, такие как кислые фталаты углеводов, фталат ацетата целлюлозы, фталат ацетата амилозы, другие фталаты сложных эфиров целлюлозы, другие фталаты простых эфиров целлюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилэтил целлюлозы, фталат гидроксипро Таблетка или гранула с разрушающим набухающим ядром, покрытая оболочкой, имеет ядро, которое может содержать приблизительно 25 20 41995 пилметил целлюлозы, фталат метил целлюлозы, фталат поливинилацетата, гидрофталат поливинилацетата, фталат ацетата натрий-целлюлозы, кислый фталат крахмала, сополимер стирол-дибутилфгалат малеиновой кислоты, сополимер стирол-поливинил-ацетатфталат малеиновой кислоты, сополимеры стирола и малеиновой кислоты, производные полиакриловой кислоты, такие как сополимеры акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты, полиметакриловая кислота и ее сложные эфиры, сополимеры полиакриловой и полиметакриловой кислоты, щеллак и сополимеры винилацетата и кретоновой кислоты зом, воздействие азитромицина на чувствительную двенадцатиперстную кишку к минимуму Для рН-триггерного осмотически разрушающегося устройства лаг-время или время задержки можно контролировать путем выбора вида и количества осмотического агента в ядре, выбора полупроницаемого покрытия и толщины полупроницаемого покрытия Специалистампонятно, например, что более толстое полупроницаемое покрытие обеспечивает более длительное время задержки высвобождения лекарства, после того как устройство покинуло желудок Предпочтительным рН-триггерным осмотически разрушающимся устройством является ядро таблетки или гранулы, содержащее азитромицин и, необязательно, осмотический агент, которое покрыто мембраной из ацетата целлюлозы, составляющей 3-20% по весу, которая, в свою очередь, покрыта мембраной из смеси 1 1 ацетата целлюлозы и фталата ацетата целлюлозы, составляющей 3-20% по весу Другим предпочтительным рН-триггерным осмотически разрушающимся устройством является ядро таблетки или гранулы, содержащее азитромицин и, необязательно, осмотический агент, которое покрыто мембраной из ацетата целлюлозы, составляющей 3-20% по весу, которая, в свою очередь, покрыта мембраной из смеси приблизительно от 9 1 до 1 1 Eudragit-L® и Eudragit-S®, составляющей 3-20% по весу Предпочтительные рН-чувствительные полимеры включают щеллак, производные фталата, особенно, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, производные полиакриловой кислоты, особенно, полиметилметакрилат, смешанный с сополимерами акриловой кислоты и сложных эфиров акриловой кислоты и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты Как описывалось выше, фталат ацетата целлюлозы продается под торговым наименованием Aquatenc® (зарегистрированный товарный знак FMC Corp , Филадельфия), а акриловые сополимеры продаются под торговыми наименованиями Eudragit-L® и Eudragit-S® Для правильного применения в этом варианте осуществления эти полимеры необходимо пластифицировать с помощью пластификаторов, описанных выше рН-триггерное покрытие может также включать смесь полимеров, например, ацетата целлюлозы и фталата ацетата целлюлозы Другая подходящая смесь включает Eudragit-L® и Eudragit-S®, соотношение которых, а также толщина покрытия определяют чувствительность "триггера", т е рН, при котором внешняя рН-триггерная оболочка ослабевает или растворяется Имеет большое преимущество тот факт, что различное время опорожнения желудка у различных пациентов можно не принимать во внимание, поскольку рН-триггерное осмотически разрушающееся устройство обладает механизмом, позволяющим ему "ощутить", что оно покинуло желудок В еще одном варианте осуществления "рНтриггерное разрушающееся набухающее ядро, покрытое оболочкой", ядро таблетки или гранула, содержащие азитромицин и набухающий материал, покрыты полупроницаемой оболочкой, которая, в свою очередь, покрыта рН-чувствительной оболочкой Композиция ядра, включая выбор набухающего материала, такие же, которые описаны выше для варианта осуществления "разрушающее набухающее ядро с оболочкой" Выбор полупроницаемого материала для покрытия и рНчувствительного материала для покрытия такие же, которые описаны выше для варианта осуществления "рН-триггерное осмотическое ядро" Это устройство подробно описано в рассматриваемой в настоящее время патентной заявке США серийный № 08/023227, поданной 25 февраля 1993 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки рН-триггерное осмотически разрушающееся устройство обычно ведет себя следующим образом После приема внутрь рН-триггерное покрытие, которое окружает полупроницаемое покрытие, которое, в свою очередь, окружает содержащее азитромицин ядро таблетки или гранулы, остается в желудке нерастворенным и интактным В желудке вода может проникать через рН-триггерное покрытие и полупроницаемое покрытие, начиная, таким образом, гидратацию ядра, которое содержит азитромицин и осмотический агент, но может и не проникать После того, как устройство покинуло желудок и вышло в тонкий кишечник рНтриггерное покрытие быстро разрушается и растворяется, и вода проходит через полупроницаемое покрытие, растворяя азитромицин и необязательный осмотический агент внутри ядра Как только коллоидное осмотическое давление вдоль полупроницаемого покрытия превысит некую пороговую величину, полупроницаемая мембрана разрушается и устройство "взрывается", высвобождая азитромицин Предпочтительно, чтобы это разрушение и высвобождение азитромицина наблюдалось приблизительно через 15 минут или более, предпочтительно, через 30 минут или более, после того как рН-триггерное осмотически разрушающееся устройство вышло из желудка и вошло в двенадцатиперстную кишку, сводя, таким обра рН-триггерное разрушающееся набухающее ядро этого варианта осуществления обычно ведет себя следующим образом После приема внутрь рН-триггерное покрытие, которое окружает полупроницаемое покрытие, которое, в свою очередь, окружает содержащее азитромицин ядро таблетки или гранулы, остается в желудке нерастворенным и целым В желудке вода может проникать через рН-триггерное покрытие и полупроницаемое покрытие, начиная, таким образом, гидратацию ядра, которое содержит азитромицин и набухающий в воде агент, предпочтительно, гидрогель, но может и не проникать После того, как устройство с рН 21 41995 триггерным разрушающимся набухающим ядром покинуло желудок и вышло в тонкий кишечник рНтриггерное покрытие быстро разрушается и растворяется, и вода проходит через полупроницаемое покрытие, растворяя азитромицин и вызывая набухание набухающего в воде материала внутри ядра Как только давление, вызванное набуханием, вдоль полупроницаемого покрытия превысит некую пороговую величину, полупроницаемая мембрана разрушается и устройство "взрывается", высвобождая азитромицин Предпочтительно, чтобы это разрушение и высвобождение азитромицина наблюдалось приблизительно через 15 минут или более, предпочтительно, через 30 минут или более, после того как устройство с рН-триггерным разрушающимся набухающим ядром вышло из желудка и вошло в двенадцатиперстную кишку, сводя, таким образом, воздействие азитромицина на чувствительную двенадцатиперстную кишку к минимуму ней мере, частично, окружает лекарственный агент, и гидрофобную жидкость, нагружающую поры несущей мембраны Альтернативно, азитромицин и наполнители могут быть инкорпорированы в капсулу, которая представляет собой микропористую гидрофобную мембрану и гидрофобную жидкость, нагружающую поры этой капсулы Эта гидрофобная жидкость практически непроницаема как для окружающей водной среды, так и для композиции ядра таблетки или гранулы, содержащего азитромицин Эта гидрофобная жидкость способна изменяться таким образом, что она становится в значительной степени проницаемой для окружающей водной среды и для композиции азитромицина После проглатывания такой капсулы млекопитающим, включая человека, высвобождение азитромицина задерживается приблизительно на 15 минут и дольше, предпочтительно, приблизительно на 30 минут, после того как лекарственная форма покинула желудок и прошла в двенадцатиперстную кишку Для устройства с рН-триггерным разрушающимся набухающим ядром лаг-время или время задержки можно контролировать путем выбора вида и количества набухающего материала в ядре, выбора полупроницаемого покрытия и толщины полупроницаемого покрытия Специалистам понятно, например, что более толстое полупроницаемое покрытие обеспечивает более длительное время задержки высвобождения лекарства, после того как устройство покинуло желудок Предпочтительное устройство с рН-триггерным разрушающимся набухающим ядром содержит ядро таблетки или гранулы, содержащее азитромицин и синтетический гидрогель, предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозу, которое покрыто мембраной из ацетата целлюлозы, составляющей 3-20% по весу, которая, в свою очередь, покрыта мембраной из смеси 1 1 ацетата целлюлозы и фталата ацетата целлюлозы, составляющей 3-20% по весу Другое предпочтительное устройство с рН-триггерным разрушающимся набухающим ядром содержит ядро таблетки или гранулы, содержащее азитромицин и синтетический гидрогель, предпочтительно, карбоксиметил целлюлозу, которое покрыто мембраной из ацетата целлюлозы, составляющей 3-20% по весу, которая, в свою очередь, покрыта мембраной из смеси приблизительно от 9 1 до 1 1 Eudragit-L® и Eudragit-S®, составляющей 3-20% по весу В фермент-триггерном устройстве с мембраной, несущей вспомогательную жидкость, вспомогательная гидрофобная жидкость предпочтительно является жидкостью, которая изменяется под влиянием каталитического действия ферментов в просвете тонкого кишечника, но не желудка Примерами гидрофобных жидкостей являются триглицериды, ангидриды жирных кислот, эфиры холестерина и жирных кислот, гидрофобные сложные эфиры аминокислот и т п Предпочтительные триглицериды включают триолеин, трикаприлин, трилаурин, оливковое масло, пальмовое масло, кокосовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, арахисовое масло, соевое масло и т п Предпочтительные ангидриды жирных кислот включают ангидрид каприловой кислоты, ангидрид лауриновой кислоты, ангидрид миристиновой кислоты и т п Можно использовать смеси гидрофобных жидкостей Примеры материалов для микропористой гидрофобной несущей мембраны включают сложные эфиры целлюлозы, поликарбонаты, полиалкены, полистиролы, поливиниловые сложные эфиры, полисилоксаны, полиакрилаты и полиэфиры Предпочтительно, гидрофобная микропористая мембрана, несущая гидрофобную жидкость, является непроницаемой для азитромицина до тех пор, пока желудочно-кишечные ферменты не изменят гидрофобное масло, как описано ниже Имеет большое преимущество тот факт, что различное время опорожнения желудка у различных пациентов можно не принимать во внимание, поскольку устройство с рН-триггерным разрушающимся набухающим ядром обладает механизмом, позволяющим ему "ощутить", что оно покинуло желудок В еще одном варианте осуществления "фермент-триггерное устройство с мембраной, несущей вспомогательную жидкость" включает азитромицин в лекарственной форме, описанной в международной патентной заявке PCT/US 93/07463, опубликованной под номером WO 94/12159 9 июня 1994, включенной в настоящий документ в качестве ссылки Этот вариант обычно имеет форму таблетки или гранулы, содержащей азитромицин и наполнители, микропористую гидрофобную несущую мембрану, которая, по край В среде применения, т е в просвете тонкого кишечника липазы и эстеразы расщепляют упомянутые ранее гидрофобные масла, высвобождая поверхностно-активные продукты в порах микропористой мембраны, создавая, таким образом, водные каналы, через которые азитромицин ядра может выйти за пределы гидрофобной несущей мембраны Высвобождение азитромицина может происходить за счет простой диффузии, осмотического насоса, осмотического разрушения или разрушения за счет присутствия набухающего материала, например, гидрогеля, в содержащем азитромицин ядре устройства В содержащем азитромицин фермент-триггерном устройстве с мембраной, несущей вспомогательную жидкость, можно использовать гидрофобные масла, которые являются субстратом для протеаз тонкого кишечника, таких как карбок 22 41995 сипептидаза и химотрипсин Примерами таких масел являются гидрофобные сложные эфиры производных аминокислот В еще одном варианте осуществления, "устройство с бактериально разлагаемым покрытием", содержащие азитромицин таблетки или гранулы покрыты материалом, который является практически непроницаемым для азитромицина в желудке и тонком кишечнике и разлагается бактериями или бактериальными ферментами (например, азоредуктазами) в толстом кишечнике, высвобождая, таким образом, азитромицин После разложения покрывающего материала в толстом кишечнике азитромицин высвобождается Варианты осуществления этого устройства сводят к минимуму воздействие азитромицина на чувствительный верхний (дуоденальный) отдел тонкого кишечника Примерами покрывающих материалов для этого варианта осуществления являются полимеры из ненасыщенных мономеров, поперечно сшитые замещенным или незамещенным дивинилазобензолом, как описано в патентах США №№ 4663308 и 5032572, включенных в настоящий документ в качестве ссылки Другими примерами покрывающих материалов для этого варианта осуществления являются разлагаемые полисахариды, такие как пектин и альгинин, и смеси этих разлагаемых полисахаридов с пленкообразующими полимерами, такими как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т п Полисахаридные покрытия этого типа описаны Depascah et al , ЕР-485840, Roehr и Steimcke, DD-296840 и Ashford и Fell, Capsugel Symposia Series, Current Status on Targeted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993, стр 133-142 мицин, можно изготовить путем помещения азитромицина в нерастворимую половинку капсулы, которую можно сделать из целого ряда материалов, включая, но не ограничиваясь, полиэтилен, полипропилен, поли(метилметакрилат), поливинилхлорид, полистирол, полиуретаны, политетрафторэтилен, нейлоны, полиформальдегиды, полиэфиры, ацетат целлюлозы и нитроцеллюлозу Открытый конец капсулы затем "заглушают" цилиндрической заглушкой из гидрогельобразующего материала, включая, но не ограничиваясь, гомо- или со-поли(алкиленоксид), поперечно сшитый путем взаимодействия с изоцианатом или ненасыщенными циклическими эфирными группами, как описано в РСТ патентной заявке WO 90/09168 Композицию и длину "заглушки" подбирают таким образом, чтобы свести к минимуму высвобождение азитромицина в желудок и в двенадцатиперстную кишку для снижения частоты и/или тяжести желудочно-кишечных побочных эффектов Закрытую таким образом половинку капсулы затем запечатывают другой половинкой капсулы из водорастворимого материала, например, желатина, которую помещают поверх запечатанного гидрогелем конца нерастворимой половинки капсулы, содержащей азитромицин В предпочтительном варианте осуществления устройства с набухающей заглушкой запечатанной заглушкой устройство покрывают рН-чувствительным энтеросолюбильным полимером или смесью полимеров, например, фталатом ацетата целлюлозы или сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата Вес энтеросолюбильного полимерного покрытия обычно составляет 2-20%, предпочтительно, 4-15% от веса запечатанной капсулы без покрытия Когда это предпочтительное "устройство с набухающей заглушкой и энтеросолюбильным покрытием" принято перорально, энтеросолюбильное покрытие предотвращает высвобождение азитромицина в желудке Энтеросолюбильное покрытие быстро, например, в течение 15 минут, растворяется в двенадцатиперстной кишке, запуская набухание заглушки из гидрогеля и ее выталкивание, и высвобождает инкорпорированный азитромицин в желудочно-кишечный тракт через промежуток времени больше 15 минут, предпочтительно, больше 30 минут после того как лекарственная форма вышла из желудка в двенадцатиперстную кишку Прототип ненаполненных "устройств с набухающей заглушкой" можно приобрести у компании Schreder DDS Limited, Clydebank Шотландия, под обозначением "Pulsmcap™" Примеры устройства с бактериально разлагаемым покрытием включают ядро таблетки или гранулы, которое содержит приблизительно 2590% азитромицина и вспомогательные вещества для таблетирования, такие как связывающие и смазывающие агенты, и покрыто азо-полимером или полисахаридной мембраной, вес которой составляет приблизительно 5-80%, предпочтительно, 10-50% от веса ядра таблетки или гранулы В еще одном варианте осуществления, "устройство с набухающей заглушкой", азитромицин и подходящие наполнители и носители инкорпорированы в нерастворимую половинку капсулы, которая запечатана на одном конце заглушкой из гидрогеля Эта заглушка из гидрогеля набухает в водной среде и спустя определенное время покидает капсулу, открывая, таким образом, выход, через который азитромицин может покинуть капсулу и попасть в водную окружающую среду Предпочтительными капсулами с заглушкой из гидрогеля являются такие капсулы, которые практически не высвобождают азитромицин из лекарственной формы до тех пор, пока лекарственная форма не покинет желудок и не пробудет в тонком кишечнике около 15 минут или дольше, предпочтительно, около 30 минут или дольше, обеспечивая, таким образом, минимальное высвобождение азитромицина в двенадцатиперстной кишке Капсулы с заглушкой из гидрогеля этого типа описаны в патентной заявке WO-90/19168, включенной в настоящий документ в качестве ссылки Устройство с набухающей заглушкой, содержащее азитро Специалистам понятно, что различные таблетки, гранулы и частицы азитромицина, покрытые оболочкой, которые описаны выше, можно покрывать оболочкой с помощью обычного оборудования для нанесения покрытия, такого как кристаллизаторы (например, Hi-Coater, который можно приобрести у компании Freund Corp , Accela-Cota, который можно приобрести у компании Manesty Corp , Ливерпуль), машины для нанесения покрытия в орошаемом слое, например, машина для нанесения покрытия Wurster (которую можно приобрести у компании Glatt Corp, Ramsey, NJ и Aeromatic Corp , Columbia, MD) и ротационные грануляторы, например, CF-гранулятор (который 23 41995 можно приобрести у компании Freund Corp) Таблетки с ядрами изготавливают на обычных прессах для таблетирования, таких как пресс Kihan Гранулы и частицы, содержащие азитромицин, изготавливают с помощью машин для нанесения покрытия в орошаемом слое, ротационных грануляторов и экструдеров/сфероидизаторов Варианты осуществления настоящего изобретения с отсроченным высвобождением представляют собой лекарственные формы для перорального введения, содержащие азитромицин и фармацевтически приемлемый носитель, которые высвобождают не более 10% инкорпорированного в них азитромицина в желудке млекопитающего и не дополнительно не более 10% в течение первых 15 минут после выхода в двенадцатиперстную кишку млекопитающего Время высвобождения азитромицина в желудок или в двенадцатиперстную кишку можно определить с помощью ряда методик, включая, но не ограничиваясь, рентгенологическую оценку, ядерный магнитный резонанс, гамма-сцинтиграфию или прямой отбор желудочного или дуоденального содержимого через зонд Эти тесты, будучи возможными, могут быть очень трудными для выполнения у человека Более удобным тестом для оценки вариантов настоящего изобретения с отсроченным высвобождением является двустадийный тест растворения in vitro, который включает 15-минутный тест высвобождения азитромицина в жидкости, имитирующей желудочный сок, и 15-минутный тест высвобождения азитромицина в жидкости, имитирующей кишечный сок Этот двустадийный тест in vitro для лекарственной формы с отсроченным высвобождением более подробно описан ниже В некоторых вариантах настоящего изобретения с отсроченным высвобождением высвобождение азитромицина запускается "триггером" в виде панкреатической липазы в двенадцатиперстной кишке Для оценки in vitro липаза-триггерных лекарственных форм с отсроченным высвобождением в среду растворения для второй стадии теста растворения включают 5 мг/мл свиной панкреатической липазы 3 "Eudragit®" является зарегистрированным товарным знаком компании Rohm Pharma GmbH, Германия, для семейства энтеросолюбильных полимерных метакрилатов 4 "Opadry®" является зарегистрированным товарным знаком компании Colorcon Inc, West Point, PA для семейства пластифицированных эфиров целлюлозы, включающих гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и метилцеллюлозу, которые выпускаются в виде порошков для дальнейшего растворения в воде 5 "Surelease®" является зарегистрированным товарным знаком компании Colorcon Inc, West Point, PA для водной полностью пластифицированной полимерной дисперсии этилцеллюлозы 6 "мгА" являются аббревиатурой для "миллиграммы активного азитромицина" Например, "250 мгА" означает 250 мг активного азитромицина 7 "X мгА композиции из множества частиц" (где X является числом) означает количество композиции из множества частиц, в котором содержится X мгА Например, "250 мг композиции из множества частиц" означает вес композиции из множества частиц, в которой содержится 250 мгА 8 "мгАмн" является аббревиатурой для "мгА композиции из множества частиц" 9 "Окружающая Среда применения" означает водную окружающую среду желудочно-кишечного тракта 10 Тест растворения in vitro Для скрининга вариантов осуществления с замедленным высвобождением и с отсроченным высвобождением по настоящему изобретению на стабильность in vitro можно применять следующие два теста in vitro Если конкретная лекарственная форма соответствует критериям, изложенным ниже для каждого теста, то она находится в пределах объема настоящего изобретения Тест для лекарственных форм с замедленным высвобождением Лекарственные формы азитромицина с замедленным высвобождением испытываются на стандартном аппарате с вращающимися лопастями USP, как описано в Фармакопее США XIII (USP), тест растворения, глава 711, аппарат 2 Лопасти вращаются со скоростью 50 об /мин, а тест растворения выполняется в тестовой среде, состоящей из 900 мл буфера из первичного кислого фосфата натрия рН 6,0 при 37°С Если тестируют капсулы, необходимо добавить в буферный раствор 0,1 мг/мл фермента трипсина Через определенные промежутки времени после начала теста (т е помещения лекарственной формы в аппарат) профильтрованные аликвоты из тестовой среды (обычно 5-10 мл) анализируют на наличие азитромицина с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР), как описано ниже Результаты теста представляют как мг растворенного азитромицина по отношению к времени Лекарственные формы с замедленным высвобождением, которые соответствуют следующим критериям, находятся в пределах объема настоящего изобретения Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые не должны трактоваться как ограничительные В общем, эти примеры демонстрируют частоту желудочнокишечных побочных эффектов после перорального, внутривенного, дуоденального и илеоцекального введения азитромицина и изготовление лекарственных форм азитромицина с контролируемым высвобождением в пределах объема настоящего изобретения В следующих примерах применялись следующие определения и тесты 1 "Q" обозначает количество азитромицина в мг или процентах (%), как указано Q связано с временем отбора, когда брались указанные аликвоты раствора для исследования на азитромицин, время отбора или "точка отбора" указываются в часах в виде нижнего индекса Так, "Qo 25" 15 мг означает, что 15 мг азитромицина растворялись в течение четверти часа 2 Обозначение количества в процентах (%) означают процент от общего веса, если не указано иное (1) Qo25 1 >4 >1 >4 >1 >4 >1 >4 Плацебо 0/16 0/16 0/16 0/16 0/16 0/16 0/16 0/16 2 г разовая доза 6/15 2/15 2/15 1/15 0/15 0/15 6/15 1/15 250 мг каждые полчаса в течение 3,5 часов 6/14 1/14 3/14 0/14 0/14 0/14 4/14 0/14 Примечание: результаты представлены как отношение (количество баллов, отмеченных пациентами)/(общее количество пациентов) 26 41995 Данные Среднего Кумулятивного Балла по наглядной оценочной шкале для побочных эффектов в виде болей в животе, тошноты, отрыжки и спазмов в животе в течение всех 240 часов последозового оценочного периода Смотри текст для объяснения значения "Среднего Кумулятивного Балла" (см табл 3) Таблица 3 Средний кумулятивный балл Лечение п* Боли в животе Тошнота Отрыжка Спазмы в желудке Плацебо 16 0,19 0,25 0,06 1,19 2 г разовая доза 15 6,4 1,93 0,53 4,67 250 мг каждые полчаса в течение 3,5 часов 13 6,31 2,77 1,38 4,46 п - количество пациентов Пример 2 Этот пример показывает, что введение 2 г дозы азитромицина непосредственно в двенадцатиперстную кишку человека вызывает более частые и тяжелые желудочно-кишечные побочные эффекты, чем те, которые наблюдались при введении 2 г азитромицина непосредственно в илеоцекальный отдел тонкого кишечника Этот пример подтверждает заключение о том, что частота и тяжесть желудочно-кишечных побочных эффектов азитромицина может быть снижена путем сокращения времени воздействия перорально введенного азитромицина на двенадцатиперстную кишку Этот пример показывает также, что прямая доставка азитромицина в двенадцатиперстную кишку или илеоцекальный отдел тонкого кишечника не приводит к какому-либо уменьшению системной биодоступности по сравнению с пероральным дозированием мицина определяли путем измерения площади под кривой (ППК) зависимости концентрации сывороточного азитромицина от времени для каждого пациента в данной группе, а затем путем подсчета средней ППК для каждой группы Смаке, представляет самую высокую концентрацию азитромицина в сыворотке, которая была определена у каждого пациента Тмакс представляет время, за которое была достигнута Смаке Фармакокинетические данные по сыворотке для этого примера представлены в табл 4 В одном варианте этого исследования пациенты получали 2 г дозу азитромицина внутривенно Внутривенную ППК определяли для того, чтобы подсчитать абсолютные значения дуоденальной и илеоцекальной биодоступности, как описано ниже Перед введением дозы и отбором образцов крови каждый пациент заполнял анкету, которая состояла из ряда наглядных оценочных шкал, по которым пациента просили оценивать, в баллах от 0 до 10, тяжесть некоторых возможных побочных эффектов Пациентам разъяснили, что "0" означает отсутствие эффекта, а "10" указывает наихудший возможный эффект Пациентов проинструктировали, что при умеренных побочных эффектах им надо выбрать на шкале промежуточное значение между 0 и 10 Это исследование завершили все 11 пациентов 5 в группе дуоденального введения и 6 в группе илеоцекального введения Для четырех побочных эффектов проводили оценку 14 раз, общее количество составило 616 индивидуальных оценок по наглядной оценочной шкале Здоровых мужчин разделяли на две группы Группа А получила 2 г дозу азитромицина непосредственно в двенадцатиперстную кишку в виде раствора, через носовой катетер, введенный в кишечник Группа В получала то же количество раствора азитромицина непосредственно в илеоцекальный отдел тонкого кишечника через носовой катетер, введенный в кишечник Носовой катетер, введенный в кишечник, представлял собой однопросветную трубку длиной 4,5 метра с боковым отверстием для введения лекарства Нахождение катетера в двенадцатиперстной кишке или илеоцекальном отделе подтверждалось рентгеноскопически Инфузию в двенадцатиперстную кишку или илеоцекальный отдел осуществляли в течение 5 минут в концентрации 40 мг/мл Всем пациентам вводили дозу после ночного воздержания от приема пищи Пациентов отбирали двойным слепым случайным способом для введения азитромицина и плацебо через носовой катетер, введенный в кишечник, и внутривенной инфузией Спустя две недели пациенты менялись между собой для введения активного лекарства альтернативным способом Анализ данных наглядных оценочных шкал по побочным эффектам выполняли в двух вариантах В первом варианте (табл 5) анализ концентрировался на общей частоте побочных эффектов конкретного типа Для каждого типа побочного эффекта (например, боли в животе) табл 5 приводит количество пациентов, проставивших балл >1 в любое время в течение 96 часов после введения дозы, и количество пациентов, проставивших балл >4 в любое время в течение 96 часов после введения дозы Этот анализ предполагает, что все баллы >1 представляли фактически наблюдавшиеся побочные эффекты, независимо от того, легкие они или тяжелые Баллы >4 считаются отражением наблюдавшихся побочных эффектов от умеренных до тяжелых Образцы крови отбирали до введения и через 0,08, 0,17, 0,33, 0,66, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72 и 96 часов после введения Концентрации азитромицина в сыворотке определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения, как описано Shepard et al , J Chromatography, 565 321 337 (1991) Общее системное воздействие азитро 27 41995 Во втором варианте (табл.6) анализ отражал общую тяжесть и продолжительность побочных эффектов Для конкретного побочного эффекта (например, боли в животе) у конкретного пациента все баллы по наглядной оценочной шкале (в течение всех 96 часов после введения дозы) суммировались для получения "кумулятивного балла" за все время оценки "Кумулятивные баллы" для всех участников эксперимента каждой группы суммировали и делили на количество участников в группе для получения Среднего Кумулятивного Балла Шкала этого Среднего Кумулятивного Балла не соответствует оригинальной шкале 0-10, поскольку отражает сумму всех не нулевых баллов за весь период оценки Табл 6 представляет Средние Кумулятивные Баллы для боли в животе, тошноты, отрыжки и спазмов в животе действия лекарства (ППК) было на 15% меньше при илеоцекальном введении по сравнению с дуоденальным При сравнении с внутривенным введением у тех же пациентов биодоступность дуоденального введения составляла 43,8%, а биодоступность при илеоцекальном введении составляла 39,1%, где биодоступность, например, дуоденальную биодоступность, определяли как ППКдуоденальная/ППКвнутривенная х 100 Биодоступность дуоденально введенного раствора азитромицина была слегка больше пероральной биодоступности капсулы азитромицина, которая обычно составляет 38% Биодоступность илеоцекально введенного азитромицина была такой же, как у капсулы при пероральном введении Табл 6 показывает, что всасывание введенного дуоденально раствора азитромицина происходит быстро, о чем свидетельствует короткое Тмакс в 0,3 часа и высокая Смаке Илеоцекальное введение приводит к более медленному всасыванию при Тмакс (1,39 часа), сходном с Тмакс при пероральном введении капсул в примере 1 (1,39 часа, табл 1) Время общего системного воз Табл 5 (тот же формат, что и у табл 2) показывает, что частота желудочно-кишечных побочных эффектов обычно выше при дуоденальном введении, чем при илеоцекальном введении Табл 6 показывает, что общая тяжесть желудочнокишечных побочных эффектов была выше при дуоденальном введении, чем при илеоцекальном введении Таблица 4 Фармакокинетика азитромицина для 2 г дозы в растворе, введенном в дуоденальный (п = 5) или илеоцекальный (п = 6) отдел тонкого кишечника через носовой зонд (средние величины) Введение Смаке, (мкг/мл) Тмакс. (час) ППКо-эб (мкг-час/мл) Дуоденальное 3,24 0,3 17,0 Илеоцекальное 0,77 1,39 14,5 Частота баллов наглядной оценочной шкалы, превышающих 1 или 4 в любое время в течение 96 часов последозового оценочного периода, для побочных эффектов в виде болей в жи воте, тошноты, отрыжки и спазмов в животе Сравнение введения 2 г азитромицина непосредственно в дуоденальный (п = 5) и илеоцекальный (п = 6) отделы тонкого кишечника (см табл 5) Таблица 5 Введение Боль в животе Тошнота Отрыжка Спазмы в животе >1 >4 >1 >4 >1 >4 >1 >4 Дуоденальное 4/5 0/5 2/5 1/5 3/5 0/5 5/5 0/5 Илеоцекальное 2/6 0/6 2/6 0/6 0/6 0/6 2/6 0/6 Данные Среднего Кумулятивного Балла по наглядной оценочной шкале для побочных эффектов в виде болей в животе, тошноты, отрыжки и спазмов в животе в течение всех 96 часов последозового оценочного периода Смотри текст для объяснения значения "Среднего Кумулятивного Балла" Введение 2 г азитромицина в растворе осуществлялось непосредственно в дуоденальный или илеоцекальный отделы тонкого кишечника (см табл 6) Таблица 6 Средний кумулятивный балл Введение п* Боли в животе Тошнота Отрыжка Спазмы в желудке Дуоденальное 5 134 11,6 7,2 13,2 Илеоцекальное 6 27 2,0 0 3,3 п - количество пациентов 28 41995 Пример 3 Этот пример показывает, что при внутривенном введении азитромицина частота и тяжесть желудочно-кишечных побочных эффектов является низкой по сравнению с частотой и тяжестью желудочно-кишечных побочных эффектов при пероральном введении той же дозы Эти наблюдения подтверждают вывод о том, что желудочнокишечные побочные эффекты перорально введенного азитромицина локально опосредуются в желудочно-кишечном тракте между перорально введенным лекарством и стенкой кишечника, а не являются первичным следствием эффектов, связанных с присутствием азитромицина в системной циркуляции Анализ данных наглядных оценочных шкал по побочным эффектам выполняли в двух вариантах В первом варианте (табл 8) анализ концентрировался на общей частоте побочных эффектов конкретного типа Для каждого типа побочного эффекта (например, боли в животе) табл 8 приводит количество пациентов, проставивших балл >1 в любое время в течение 240 часов после введения дозы, и количество пациентов, проставивших балл >4 в любое время в течение 240 часов после введения дозы Этот анализ считает, что все баллы >1 представляли фактически наблюдавшиеся побочные эффекты, независимо от того, легкие они или тяжелые Баллы >4 считали отражением наблюдавшихся побочных эффектов от умеренных до тяжелых Здоровых мужчин разделяли на четыре группы Группа А получала внутривенную инфузию раствора плацебо (0 г азитромицина) в течение 2 часов Группа В получала 2-часовую внутривенную инфузию азитромицина в дозе 1 г Группа С получала 2-часовую внутривенную инфузию азитромицина в дозе 2 г Группа D получала 2-часовую внутривенную инфузию азитромицина в дозе 4 г Эти внутривенные дозы 0, 1, 2 и 4 г были эквивалентны пероральным дозам 0, 2,7, 5,4 и 10,8 г, соответственно, исходя из того, что пероральная биодоступность составляет 37% Все пациенты получали дозы после ночного воздержания от приема пищи Во втором варианте (табл 9) анализ отражал общую тяжесть и продолжительность побочных эффектов Для конкретного побочного эффекта (например, боли в животе) у конкретного пациента все баллы по наглядной оценочной шкале (в течение всех 240 часов после введения дозы) суммировались для получения "кумулятивного балла" за все время оценки "Кумулятивные баллы" для всех участников эксперимента каждой группы суммировали и делили на количество участников в группе для получения Среднего Кумулятивного Балла Шкала этого Среднего Кумулятивного Балла не соответствует оригинальной шкале 0-10, поскольку отражает сумму всех не нулевых баллов за весь период оценки Табл 9 представляет Средние Кумулятивные Баллы для боли в животе, тошноты, отрыжки и спазмов в животе Образцы крови отбирали до введения дозы и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 72, 96, 144, 192 и 240 часов после введения дозы Концентрации азитромицина в сыворотке определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения, как описано Shepard et al , J Chromatography, 565 321-337 (1991) Общее системное воздействие азитромицина определяли путем измерения площади под кривой (ППК) зависимости концентрации сывороточного азитромицина от времени для каждого пациента в данной группе, а затем путем подсчета средней ППК для каждой группы Смаке представляет самую высокую концентрацию азитромицина в сыворотке, которая была определена у каждого пациента Тмакс представляет время, за которое была достигнута Смаке Фармакокинетические данные по сыворотке для этого примера представлены в табл 7 Табл 7 представляет фармакокинетические данные для внутривенного введения азитромицина в этом примере Сравнение с табл 1 примера 1 показывает, что внутривенное введение азитромицина приводит к большему системному воздействию, чем пероральное Например, внутривенная доза 2 г дает ППК 45,6 мкг-час/мл (табл 7), вто время как пероральная 2 г доза дает ППК 18,8 мкг-час/мл (табл 1) Таким образом, для сравнения желудочно-кишечных побочных эффектов перорального и внутривенного введения азитромицина обычно можно считать, что 2 г пероральная доза соответствует 1 г внутривенной дозе На самом деле, системное воздействие лекарства, достигаемое 1 г внутривенной дозой (ППК = 23,4 мкг-час/мл) превосходит системное воздействие лекарства, достигаемое 2 г пероральной дозой (ППК= 18,8 мкг-час/мл) Перед введением дозы и отбором образцов крови каждый пациент заполнял анкету, которая состояла из ряда наглядных оценочных шкал, по которым пациента просили оценивать, в баллах от 0 до 10, тяжесть некоторых возможных побочных эффектов Пациентам разъяснили, что "0" означает отсутствие эффекта, а "10" указывает наихудший возможный эффект Пациентов проинструктировали, что при умеренных побочных эффектах им надо выбрать на шкале промежуточное значение между 0 и 10 Это исследование завершили все 22 пациента 5 в группе плацебо, 6 в группе общей 1 г дозы азитромицина, 6 в группе общей 2 г дозы азитромицина и 5 в группе общей 4 г дозы азитромицина Для четырех побочных эффектов проводили оценку 18 раз, общее количество составило 1584 индивидуальных оценок по наглядной оценочной шкале Табл 8 (тот же формат, что и у табл 2) показывает, что частота наблюдавшихся болей в животе, тошноты, отрыжки и спазмов в животе была низкой после 2-часового внутривенного введения 1,0 г азитромицина Сравнение этих данных с частотой побочных эффектов для 2 г пероральной дозы азитромицина (которая дает приблизительно такое же системное воздействие) (смотри табл 2) показывает, что приблизительно при такой же степени системного воздействия лекарства пероральное дозирование вызывает побочные эффекты значительно чаще Эти наблюдения указывают на то, что желудочно-кишечные побочные эффекты перорального введения азитромицина, прежде всего, не являются результатом системной циркуляции лекарства, но, более вероятно, являются 29 41995 кости из илеостомы Через 24 часа после внутривенного введения азитромицина в жидкости из илеостомы восстанавливалось 13% дозы в неизмененном виде, указывая на то, что внутривенно введенный азитромицин проникает в просвет тонкого кишечника, возможно, посредством экскреции желчи и/или трансинтестинальной элиминации Таким образом, неудивительно, что высокие внутривенные дозы азитромицина могут вызывать желудочно-кишечные побочные эффекты, поскольку часть внутривенной дозы проникает в просвет тонкого кишечника Табл 9 показывает, что общая тяжесть желудочно-кишечных побочных эффектов при воздействии 1,0 г внутривенной дозы небольшая и ниже той, которая наблюдается при воздействии 2 г пероральной дозы (сравните с табл 3) Эти внутривенные дозы эквивалентны пероральным дозам 0, 2,7, 5,4 и 10,8 г, соответственно, исходя из того, что пероральная биодоступность составляет 37% При более высоких внутривенных дозах (например, 4 г) наблюдаются желудочно-кишечные побочные эффекты Однако, вероятным является то, что эти ЖК побочные эффекты происходят вследствие попадания части внутривенной дозы в просвет тонкого кишечника, что ясно продемонстрировал эксперимент с илеостомами, описанный выше результатом прямого воздействия лекарства на стенку кишки Табл 8 также показывает то, что при более высоких внутривенных дозах азитромицина, например, 2,0 г, желудочно-кишечные побочные эффекты также наблюдаются 2,0 г внутривенная доза азитромицина эквивалентна 5,4 г пероральной дозе, с точки зрения эквивалентного системного воздействия лекарства При еще более высоких внутривенных дозах наблюдается более высокая частота побочных эффектов Поскольку ЖК побочные эффекты могут вызываться высокими внутривенными дозами, эти наблюдения согласуются с положением о том, что ЖК побочные эффекты азитромицина опосредуются прямым контактом лекарства со стенкой кишечника в его просвете, что подтверждается следующим дополнительным исследованием Двенадцати пациентам с илеостомой вводили 500 мг азитромицина внутривенной инфузией в течение 1 часа Сыворотки отбирали перед введением и через 0,17, 0,33, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, 96, 120 и 144 часа после начала инфузии В добавление к этому, отбирали содержимое илеостомических приемников пациентов со следующими интервалами 12 час до начала инфузии, 0-6 час после инфузии, 6-12 час после инфузии и 12-24 час после инфузии Исследовали концентрации азитромицина в сыворотке и в жид Фармакокинетика азитромицина для 2-часовой инфузии общей дозы 1 г (п = 6) или 2 г (п = 6), или 4 г (п = 5) Таблица 7 Общая внутривенная доза (г) Эквивалентная пероральная доза* (г) Смаке, (мкг/мл) Тмакс. (час) ППКо-инф (мкг-час/мл) 1,0 2,7 3,11 1,9 23,4 2,0 5,4 6,84 1,8 45,6 4,0 10,8 9,91 1,1 82,1 ^Подсчитано путем деления внутривенной дозы на пероральную биодоступность азитромицина (0,37) цебо), 1 г, 2 г и 4 г, введенных инфузией в течение 2 часов Эти внутривенные дозы эквивалентны пероральным дозам 0, 2,7, 5,4 и 10,8 г, соответственно, исходя из того, что пероральная биодоступность составляет 37% Полученная частота для 1,0, 2,0 и 4,0 г доз не была скорректирована с учетом эффектов плацебо (см табл 8) Частота баллов наглядной оценочной шкалы, превышающих 1 или 4 в любое время в течение 240 часов последозового оценочного периода, для побочных эффектов в виде болей в животе, тошноты, отрыжки и спазмов в животе Сравнение внутривенных доз азитромицина 0 г (пла Таблица 8 Боли в животе Тошнота Отрыжка Спазмы в животе Внутривенная доза Ог >1 >4 >1 >4 >1 >4 >1 >4 2/5 0/5 1/5 0/5 0/5 0/5 1/5 0/5 1г 1/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 2г 2/6 1/6 4/6 2/6 1/6 0/6 1/6 1/6 4г 4/5 0/5 3/5 2/5 1/5 1/5 4/5 2/5 Данные Среднего Кумулятивного Балла по наглядной оценочной шкале для побочных эффектов в виде болей в животе, тошноты, отрыжки и спазмов в животе в течение всех 240 часов последозового оценочного периода Смотри текст для объяснения значения "Среднего Кумулятивного 30