Рідкі полімерні композиції для регульованого виділення біоактивних речовин

1 Рідка полімерна композиція для регульованого виділення гідрофобних бюактивних речовин, ЩО МІСТИТЬ (a) від 1 до ЗО % гідрофобної бюактивної речовини, (b) від 1 до 20 % співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної бюактивної речовини становить 1 1 або менш, і (c) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80 20 до близько 5 95 2 Композиція за п 1, де бюактивна речовина присутня в КІЛЬКОСТІ від близько 1 до 10 % 3 Композиція за П 1, де співполімер лактиду і гліколіду присутній в КІЛЬКОСТІ від близько 1 до 10% 4 Композиція за П 1, де співвідношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 65 35 до близько 35 65 5 Композиція за п 1, що містить (a) від 1 до 10 % гідрофобної бюактивної речовини, (b) від 1 до 10 % співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної бюактивної речовини становить 1 1 або менш, (c) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного і ліпофі льного розчинників складає від близько 65 35 до близько 35 65 6 Композиція за п 1, що містить (a) від 5 до 10 % гідрофобної бюактивної речовини, (b) від 5 до 10 % співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної бюактивної речовини становить 1 1 або менш, (c) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 65 35 до близько 35 65 7 Композиція за П 1, де вказану бюактивну речовину вибирають з фіпронілу, авермектинів, івермектинів, еприномектинів, мільбеміцинів, нодуліспоринової кислоти і її похідних, естрадюлбензоату, тренболонацетату, прогестерону і норетистерону 8 Композиція за П 1, де співвідношення лактиду до гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 95 5 до близько 50 50 9 Композиція за П 1, де співвідношення лактиду до гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 75 25 до близько 65 35 10 Композиція за П 1, де вказаний гідрофільний розчинник вибирають з гліцеролформалю, глікофуралю, N-метилпіролідону, 2-піролідону, ізопропіліденгліцерину, метилового ефіру дипропіленгліколю і їх сумішей 11 Композиція за п 1, що включає (a) від 5 до 10 % гідрофобної бюактивної речовини, (b) від 5 до 10 % співполімеру лактиду і гліколіду, де співвідношення лактиду і гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 75 25 до близько 65 35 і вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної бюактивної речовини становить 1 1 або менш, (c) суміш гліцеролформалю і триацетину, де об'ємне співвідношення гліцеролформалю і триацетину складає від близько 65 35 до близько 35 65 12 Спосіб регульованого виділення гідрофобної бюактивної речовини у ссавця, включаючи людину, в якому парентерально вводять вказаному ссавцю рідку полімерну композицію за п 1 13 Рідка полімерна композиція, що містить (1) близько 1-30 %, щонайменше, однієї бюактивної речовини, О 00 00 1^ со ю з (2) близько 1-20 %, щонайменше, одного біологічно прийнятного полімеру, де вагове співвідношення полімеру до бюактивної речовини становить 1 1 або менш, і (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш, щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного ліпофільного розчинника, де об'ємне співвідношення гідрофільного Даний винахід відноситься до рідких полімерних композицій, наприклад до таких композицій для регульованого виділення, щонайменше, однієї бюактивної речовини, наприклад, принаймні, однієї гідрофобної бюактивної речовини, наприклад до рідкої полімерної композиції, яка може утворити, наприклад in situ, рідину, шкапсульовану в оболонку і/або за допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення бюактивної речовини в організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і її високих рівнів в плазмі, (ефективність бюактивної речовини складає приблизно, більше за 70%, наприклад, щонайменше, близько 80%, переважно, принаймні, близько 90%, наприклад, близько 100% протягом більш приблизно 12 МІСЯЦІВ) і/або рівні в плазмі підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, близько двох МІСЯЦІВ, або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох МІСЯЦІВ або близько 12 тижнів, або, щонайменше, близько 120 днів або близько чотирьох МІСЯЦІВ або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько 5 МІСЯЦІВ, або близько 20 тижнів або протягом більш тривалого часу, наприклад приблизно до року або більше, наприклад протягом часу від 1 до 12 МІСЯЦІВ Крім того, даний винахід, відноситься до рідкої полімерної композиції, що включає (1) близько 130% ваг/об бюактивної речовини (наприклад, гідрофобної бюактивної речовини), (2) близько 120% ваг/об біологічно прийнятного полімеру, (що включає «співполімер», тобто полімер, отриманий полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду) де вагове відношення полімеру до бюактивної речовини може бути наприклад 1 1 або менше, наприклад, від 0,3 1 до 1 1, і (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80 20 до близько 0 100, наприклад від близько 80 20 до близько 10 90 або 5 95, наприклад від близько 65 35 до близько 35 65, і/або де розчинник, що не змішується з водою або ліпофільний розчинник присутній в КІЛЬКОСТІ, рівній, щонайменше, 16,5% по вазі (наприклад, включно близько 16,465% по вазі), наприклад, щонайменше від близько 16,5% по вазі до близько 45% по вазі, наприклад, щонайменше, від близько 16,5% по вазі до близько 30% по вазі (наприклад, щонайменше, близько 29% по вазі) або, щонайменше, більше за 40% по вазі (наприклад, і щонайменше 53788 4 і ліпофільного розчинників складає від близько 80 20 до близько 0 100 і/або, де ліпофільний розчинник присутній в КІЛЬКОСТІ, рівній, щонайменше, близько 16,5 % за вагою 14 Спосіб регульованого виділення гідрофобної бюактивної речовини у ссавця, включаючи людину, в якому парентерально вводять ссавцю рідку полімерну композицію за п 13 близько 42-45% по вазі), наприклад, до таких композицій, в яких є менше за 10% полімеру і від 1 до 10% бюактивної активної речовини або менш близько 7% (наприклад, 6,7%) або 5% або менше за полімер, при цьому вміст бюактивної речовини складає менш або рівно близько 10% або 5% Даний винахід відноситься також до рідкої полімерної композиції, що складається по суті з перелічених вище компонентів, при цьому рідка полімерна композиція здатна утворювати, наприклад, in situ, рідину, інкапсульовану в оболонку, і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін «що складається по суті з» застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, і цей термін виключає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину Даний винахід, крім того, відноситься до способів отримання і застосування таких композицій Так наприклад, спосіб отримання таких композицій включає змішування вищеназваних інгредієнтів, наприклад, переважно розчинення полімеру і бюактивної речовини (замість суспендування, включення в капсулу або присутності бюактивної речовини у вигляді твердої речовини, необхідність виключення цих операцій з винаходу є необов'язковою, але вони є менш переважними, ніж розчинення) Або спосіб застосування таких композицій, що включає введення заявленої композиції хворому або господареві (тварині, наприклад ссавцеві, такому як домашня тваринна, наприклад парнокопитна (стадна) тварина або тварина м'ясної породи або людина) Ці І ІНШІ області, до яких відноситься винахід, стануть очевидними з наступного опису Далі в описі процитовані різні документи, причому без допущення, що будь-який з цих документів передує заявленому винаходу Всі документи, цитовані в цьому описі, а також всі документи, на які зроблені посилання в цьому описі, включені в нього як посилання Бюрозкладувані полімери застосовувалися раніше в препаратах бюактивних сполук з регульованим виділенням активної речовини для парентерального введення В одному варіанті з полімеру виготовляють мікросфери, які можна вводити шприцом, при цьому бюактивна сполука вловлюється в мікросфери Цей варіант не знайшов застосування на практиці, частково внаслідок труднощів, виникаючих в процесі виготовлення стерильних і лікарських форм, що відтворюються, 53788 а також внаслідок високої вартості виготовлення В іншому варіанті бюрозкладуваний полімер і бюактивну речовину розчиняють в біосумісному розчиннику, що змішується з водою з отриманням рідкої композиції Коли рідку композицію вприскують в організм, розчинник розсіюється в навколишньому рідкому середовищі і полімер утворює тверде депо, з якого виділяється бюактивна речовина Заявка на Європейський патент №0537559 стосується полімерних композицій, що містять термопластичний полімер, засіб для модифікації швидкості, водорозчинну бюактивну речовину і органічний розчинник, що змішується з водою при контакті з водним середовищем (наприклад, водою в організмі) рідка композиція здатна утворити бюрозкладувану мікропористу тверду полімерну матрицю для регульованого виділення водорозчинних або диспергованих бюактивних речовин протягом приблизно чотирьох тижнів Крім перерахованих, полімерів, термопластичний полімер може бути полілактидом, ПОЛІГЛІКОЛІДОМ, полікапролактоном або їх співполімерами і застосовується при високих концентраціях (від 45 до 50%) Засіб для модифікації швидкості може бути, крім перерахованих сполук, гліцеролтриацетатом (триацетином), однак, як приклад приведений тільки етилгептаноат, КІЛЬКІСТЬ засобу для модифікації швидкості складає не більше за 15% Доречними є посилання на наступні патентні документи № патенту США Заявник 4,150,108 Graham 4,329,332 Couvreuretal 4,331,652 Ludwig et al 4,333,919 Kleberetal 4,389,330 Ticeetal 4,489,055 Couvreuretal 4,526,938 Churchill et al 4,530,840 Ticeetal 4,542,025 Ticeetal 4,563,489 Unst 4,675,189 Kentetal 4,677,191 Tanakaetal 4,683,288 Tanakaetal 4,758,435 Schaaf 4,857,335 Bohm 4,931,287 Baeetal 5,178,872 Ohtsuboetal 5,252,701 Jarrettetal 5,275,820 Chang 5,478,564 Wantieretal 5,540,912 Roordaetal 5,447,725 Damani et al 5,599,852 Scopehanos et al 5,607,686 Totakuraetal 5,609,886 Wantieretal 5,631,015 Bezwadaetal 5,654,010 Herbert et al 5,700,485 Johnson et al 5,702,717 Berdeetal 5,711,968 Tracy et al 5,733,566 Lewis 4,938/763 Dunnetal 5,077,049 Dunn et al 5,278,201 Dunnetal 5,278,202 5,288,496 5,324,519 5,324,520 5,340,849 5,368,859 5,401,507 5,419,910 5,427,796 5,487,897 5,599,552 5,632,727 5,643,595 5,660,849 5,686,092 5,702,716 5,707,647 5,717,030 5,725,491 5,733,950 5,736,152 5,744,153 5,759,563 5,780,044 Dunn et al Lewis Dunn et al Dunn et al Dunn et al Dunn et al Lewis Lewis Lewis Poison et al Dunn et al Tipton et al Lewis Poison et al Lewis et al Dunn et al Dunn et al Dunn et al Tipton et al Dunn et al Dunn et al Yewey et a I Yewey et a I Yewey et a I В цих документах передбачені композиції, які утворюють тверду, гелеву або коагульовану масу, передбачається, що значна КІЛЬКІСТЬ полімерів, приведених в цих документах, є схожими на полімери, приведені в заявці на Європейський патент №0557559 Потрібно згадати також Shah et al (J Controlled Release, 1993,27 139-147), дана стаття також відноситься до препаратів для тривалого виділення бюактивних сполук, що включають співполімер молочної і гліколевої кислоти (PLGA) з різними концентраціями, розчинений в розчиннику (наповнювачі), наприклад триацетині, Lambert and Peck (J Controlled Release, 1995, 33 189-195) повідомили про дослідження виділення білка з 20% розчину PLGA в N-метилпіролідоні, того, що контактується з водною рідиною, Shivley et al (J Controlled Release, 1995, 33 237-243) описане дослідження параметрів розчинності співполімеру лактиду і гліколіду у безлічі розчинників і виділення in vivo налтрексону з двох ін'єкованих імплантатів (5% налтрексон або в 57% PLGA і 38% Nметилпіролідону або в 35% PLGA і 60% Nметилпіролідону) Незважаючи на це, є потреба в препаратах з тривалим безперервним виділенням активної речовини, а також в полімерних композиціях, які можуть утворити покриту оболонкою або шкапсульовану в оболонку рідину У протилежність попереднім композиціям, несподівано було виявлено, що полімерна композиція, що містить значно більшу КІЛЬКІСТЬ розчинника, який не змішується з водою або ліпофільного розчинника і значно меншу КІЛЬКІСТЬ полімеру, ніж та, яка вказується в літературі, дає можливість отримати препарат, який має схильність більш переважно залишатися у вигляді покритою оболонкою (включеної в оболонку) рідини, ніж утворювати тверду, гелеву або коагульовану масу (що включає «МІСТЯЧІ пори» тверді речовини, гелі або маси, які описані в літературі) У попередньому рівні техніки в даній області не пропонувалося за 53788 стосування значно більшої КІЛЬКОСТІ розчинника і меншої КІЛЬКОСТІ полімеру, які використовуються в рідких полімерних препаратах цього винаходу ВІДПОВІДНО метою даного винаходу може бути будь-яка з вказаних або наступних цілей забезпечення рідкої полімерної композиції, що включає бюактивну речовину, наприклад композиції з тривалим безперервним виділенням активної речовини, і/або композиції, яка утворить покриту оболонкою або шкапсульовану в оболонку рідину, а також забезпечення способів отримання і/або застосування такої композиції Даний винахід передбачає рідкі полімерні композиції, наприклад такі композиції для регульованого виділення, щонайменше, однієї бюактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної бюактивної речовини, наприклад рідку полімерну композицію, яка може утворити, наприклад in situ, покриту оболонкою або рідину, шкапсульовану в оболонку і/або за допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення бюактивної речовини в організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і його високих рівнів в плазмі, (ефективність бюактивної речовини складає більш близько 70%, наприклад, щонайменше, близько 80%, переважно, щонайменше, близько 90%, наприклад близько 100% протягом більш близько 12 МІСЯЦІВ) і/або рівні в плазмі підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, протягом близько двох МІСЯЦІВ або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох МІСЯЦІВ або близько 12 тижнів, або, щонайменше близько 120 днів або близько чотирьох МІСЯЦІВ або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько 5 МІСЯЦІВ, або близько 20 тижнів або протягом більш тривалого часу, наприклад приблизно до року або більше, або від 1 до 12 МІСЯЦІВ або більше Даний винахід, крім того, передбачає рідку полімерну композицію, що включає (1) 1-30% ваг/об, щонайменше, однієї бюактивної речовини (наприклад, гідрофобної бюактивної речовини), (2) 1-20% ваг/об, щонайменше, одного біологічно прийнятного «полімеру», (що включає «співполімер), тобто полімер, отриманий полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду), де вагове відношення полімеру до бюактивної речовини може бути 1 1 або менше, наприклад від 0,5 1 до 1 1, і (3) суміш, щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного ліпофільного розчинника, наприклад, щонайменше, одного прийнятного або в медицині або у ветеринарії біологічно або фізіологічно гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного прийнятного або в медицині або у ветеринарії біологічно або фізіологічно ліпофільного розчинника, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного (або гідрофобного) розчинників складає від близько 80 20 до близько 0 100, наприклад від близько 80 20 до близько 10 90 або 5 95, наприклад від близько 65 35 до близько 35 65, і/або де розчинник, який не змішується з водою або ліпофільний розчинник присутній в КІЛЬКОСТІ, рівній, щонайменше, близько 16,5%, по 8 вазі, (наприклад, включно 16,465% по вазі) наприклад, щонайменше, від близько 16,5% по вазі до близько 45% по вазі, наприклад, щонайменше, від близько 16,5% по вазі до близько 30% по вазі (наприклад, щонайменше, близько 29% по вазі) або, щонайменше, від близько 20% або близько 25% по вазі до близько 30%, 35%, 40 або 45% по вазі або, щонайменше, більше за 40% по вазі (наприклад, і, щонайменше, близько 42-45% по вазі), наприклад такі композиції, в яких є менше за 10% полімеру і від 1 до 10% бюактивної активної речовини або менше близько 7% (наприклад, 6,7%) або 5% або менше за полімер, причому вміст бюактивної речовини складає менше або рівно близько 10% або 5% Даний винахід передбачає також рідку полімерну композицію, що складається по суті із згаданих вище компонентів, причому рідка полімерна композиція здатна утворювати, наприклад in situ, рідину, шкапсульовану в оболонку і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін «що складається по суті із» застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, і цей термін не включає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати включену в плівку рідину Тому, наприклад, засіб, який має схильність спричиняти появу у композиції in situ однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад, такий засіб, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувач, або засіб який утворює пори, в певних варіантах може бути небажаним Крім того, даний винахід передбачає способи отримання і застосування цих композицій Так наприклад, спосіб отримання таких композицій включає, змішування вищезазначених інгредієнтів, наприклад, переважно розчинення полімеру і бюактивної речовини (замість суспендування, включення в капсулу або присутність бюактивної речовини у вигляді твердої речовини, необхідність виключення цих операцій з винаходу є необов'язковою, але вони є менш переважними, ніж розчинення) Або, спосіб застосування таких композицій включає введення заявленої композиції хворому або господареві (тварині, наприклад ссавцеві, такому як домашня тваринна, наприклад парнокопитна (стадна) тварина або тварина м'ясної породи або людина) Винахід додатково передбачає способи, що включають по суті, щонайменше, одну стадію отримання або застосування таких композицій, де рідка полімерна композиція здатна утворювати m situ, рідину, шкапсульовану в оболонку і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін «що включає по суті» застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, і цей термін виключає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати шкапсульовану в оболонку рідину Тому, наприклад, стадія, яка спричиняє появу у композиції in situ однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад додавання засобу, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувача, або засобу, який утворює пори, в певних варіантах 53788 може бути небажаним Бюактивна речовина, може бути будь-яким біологічним засобом, здатним забезпечувати біологічну, фізіологічну або терапевтичну дію на тварину або людину БІОЛОГІЧНО активний засіб може бути будь-яким одним або декількома з відомих біологічно активних засобів, визнаних в будьякому цитованому тут документі, або визнаних іншим образом в даній області Засіб може також стимулювати або інгібувати бажану біологічну або фізіологічну активність у тварини або людини, яка включає, але без обмеження, стимуляцію імуногенної або імунологічної реакції ВІДПОВІДНО, даний винахід передбачає утворений in situ покритий оболонкою або включений в оболонку рідкий імплантат, здатний функціонувати як система доставки лікарських засобів, лікарських препаратів і інших біологічно активних засобів до тканин, що примикають або є віддаленими від місцеположення трансплантата БІОЛОГІЧНО активний засіб переважно включають в покриту оболонкою або шкапсульовану в оболонку рідину і згодом він виділяється в навколишні тканинні рідини і у відповідну тканину або орган тіла Композиція може бути введена в місцеположення імплантату будьяким ВІДПОВІДНИМ способом, що застосовується для введення рідини, як наприклад, за допомогою шприца, голки, канюлі, катетера, аплікатору під тиском і подібних засобів Приклади біологічно активних засобів або бюактивних речовин включають, без обмеження, фіпроніл, авермектин, івермектин, епріномектин, мільбеміцин, фенілпіразол, нодуліспоринову кислоту, естрадюлбензоат, тремблонацетат, норетистерон, прогестерон, антибіотики, наприклад макролідні або азолідні антибіотики, або нестероідні протизапалювальні лікарські засоби (NSAID) або їх комбінації Тому метою винаходу може бути забезпечення доставки, щонайменше, одного активного інгредієнта, незалежно від того чи є він водонерозчинним або таким, що не змішується з водою, але винахід особливо застосовний для гідрофобних біологічно активних речовин БІОЛОГІЧНО прийнятний полімер може бути будь-яким біологічно прийнятним полімером, наприклад біологічно прийнятним полімером, визнаним в цитованих в цьому описі документах БІОЛОГІЧНО прийнятний полімер може мати, наприклад, одну або декілька або всі з перерахованих нижче властивостей здатність до бюруйнування під дією клітин, здатність до біологічного розкладання під дією рідких компонентів неживого організму, здатність до розм'якшення під дією тепла і до повернення в первинний стан при охолоджуванні і здатність до значного розчинення або диспергування в носи, що змішується з водою або розчиннику з утворенням розчину або дисперсії При контакті з водним середовищем полімер здатний сприяти утворенню покритою оболонкою або укладеної в оболонку рідини Види полімерів, придатних для даного винаходу, звичайно включають наявність перелічених вище властивостей Прикладами є полілактиди, ПОЛІГЛІКОЛІДИ, полікапролактони, поліанпдриди, поліаміди, поліуретани, поліефіраміди, полюртоефіри, полідюксанони, поліацеталі, полікеталі, полікарбонати, полюртокарбонати, по 10 ліфосфазени, полюксибутирати, полюксивалерати, поліалкіленоксалати, поліалкіленсукцинати, полімер яблучної кислоти, поліамшокислоти, поліметилвшіловий ефір, полі (малеїновий ангідрид), хітин, хітозан і співполімери, терполімери або їх комбінації або суміші Переважними полімерами є полілактиди, полікапролактони, ПОЛІГЛІКОЛІДИ І їх співполімери, причому особливо переважним є співполімер лактиду і гліколіду («PLGA») Склад PLGA може бути таким же, який приведений нижче в прикладах або в цитованих в цьому описі документах Розчинники можуть бути будь-якими прийнятними або в медицині або у ветеринарії біологічно або фізіологічне гідрофобними і розчинниками, що змішуються з водою, наприклад такими, які визнані в цитованих в цьому описі документах Гідрофільний розчинник може бути вибраний з пропіленгліколю, PEG (поліетиленгліколю), поліГЛІКОЛІВ, наприклад поліетиленгліколю 200, поліетиленгліколю 300 і поліетиленгліколю 400, етилового ефіру ди (етиленгліколю) (Transcutol), ізопропіліденгліцерину (Solketal), диметилізосорбіду (Anasolve DMI), пропіленкарбонату, гліцерину, гліколфуралю, піролідонів, наприклад, Nметилпіролідону і 2-піролідону, ізопропіліденгліцерину, метилового ефіру ди(пропіленгліколю) і їх сумішей Як гідрофільний розчинник можуть бути також придатними ІНШІ розчинники Так наприклад, гідрофільний розчинник може бути Сг-Сєалканолом (наприклад, етанолом, пропанолом, бутанолом), ацетоном, складними алкіловими ефірами, наприклад метилацетатом, етилацетатом, етиллактатом, алкіл кетонами, наприклад , метилетил кетоном, діалкіламідами, наприклад диметилформамідом, диметилсульфоксидом, диметилсульфоном, тетрапдрофураном, циклічними алкіламідами, наприклад капролактамом, децилметилсульфоксидом, олеїновою кислотою, пропіленкарбонатом, ароматичними амідами, наприклад N.N-діетил-м-толуамідом і 1додецилазациклогептан-2-оном Гідрофільний розчинник може бути сумішшю розчинників Ліпофільний або такий, що не змішується з водою або гідрофобний розчинник може бути вибраний з триетилцитрату, Miglyol 812, Miglyol 840, Crodamol GTCC, триацетину або бензилбензоату, можуть бути використані додаткові ліпофільні розчинники, наприклад гідрофобні засоби для модифікації швидкості або пластифікатори, наприклад жирні кислоти, тригліцериди, триефіри гліцерину, олії, наприклад касторова олія, соєва олія або ІНШІ рослинні олії або їх ПОХІДНІ, наприклад епоксидовані або гідровані рослинні олії, наприклад епоксидована соєва олія або гідровані касторова олія, стирол, вищі спирти (наприклад, Сє або більш вищі), гліцерин і подібні сполуки Ліпофільний розчинник може бути представлений сумішшю розчинників Інші розчинники можуть включати простий ефір гліколю, наприклад монометиловий ефір пропіленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю і етиловий ефір діетиленгліколю, етиловий ефір оцтової кислоти і діетиленгліколю, метиловий ефір дипропіленгліколю (Dowanol DPM), метиловий ефір оцтової кислоти і дипропіленглі 12 11 53788 колю, гліцеринформаль, глікофурол, ізопропілміскладами івермектину прикладу 2, і ристат, N.N-диметилацетамід, PEG-300, пропіленФігура 3 зображає рівні еприномектину в плагліколь і полярні апротонні розчинники, наприклад змі свиней, підданих обробці складами еприномекDMSO тину прикладу З У певних варіантах може бути менше за 10% Даний винахід передбачає рідкі полімерні комполімеру і від 1 до 10% активної сполуки, наприпозиції для доставки бюактивноі(их) речовини (реклад, відношення полімеру PLGA і активної сполучовин), ки становить менш або рівно 1 1 (Дивись, наприДаний винахід передбачає рідкі полімерні комклад, приклад, в якому 0,25мл PLGA з позиції, наприклад такі композиції для регульоваспіввідношенням співмономерів 75 25 розчиняли в ного виділення, щонайменше, однієї бюактивної гліцеролформалі з отриманням 2,5 мл розчину, в речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідроокремій колбі втриацетині розчиняли PLGA з співфобної бюактивної речовини, наприклад рідку повідношенням співмономерів 75 25, при цьому лімерну композицію, яка може утворити, наприотримали 2,5мл розчину, два розчини змішували і клад in situ, рідину, шкапсульовану в оболонку додавали в колбу, що містить 0,50г активного інгі/або з допомогою якої можна досягти тривалого редієнта, який розчиняли в змішаних розчинах безперервного виділення бюактивної речовини в PLGA, КІЛЬКІСТЬ триацетину, присутнього в складі організмі хворого або господаря (наприклад твадорівнювала приблизно 42% по вазі, ІНШІ склади рини або людини) і її високих рівнів в плазмі (ефемістили лише 6,7% і 5% PLGA, при цьому вміст ктивність бюактивної речовини складає більше лікарського засобу становив 10% або 5%) близько 70%, наприклад, щонайменше, близько 80%, переважно, щонайменше, близько 90%, наПри імплантації, тобто при ін'єкції, заявлений приклад близько 100% протягом більш близько 12 рідкий препарат утворює, як це виходить з резульМІСЯЦІВ) і/або рівні в плазмі підтримуються протятату уважного огляду господаря або хворого, якогом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів му імплантували склад, «напівтверде депо з поліабо, щонайменше, протягом близько двох МІСЯЦІВ, мерною оболонкою» Хоча депо необов'язково є або, щонайменше, близько восьми тижнів, напритвердим або напівтвердим, (як цей термін може клад, щонайменше, протягом близько 90 днів або бути звичайно зрозумілий), а швидше являє собою близько трьох МІСЯЦІВ або близько 12 тижнів або, покриту оболонкою або укладену в оболонку рідищонайменше, близько 120 днів або близько чотину (полімер сприяє утворенню оболонки) 3 плирьох МІСЯЦІВ або близько 16 тижнів, або, щонайменом часу депо втрачає СВІЙ(ОІ) наповнювач(і), нше, близько 150 днів або близько п'яти МІСЯЦІВ, яким(и) є розчинник(і) і відбувається деструкція або близько 20 тижнів або протягом більш триваполімеру лого часу, наприклад, приблизно до року або біХоч через плівку відбувається дифузія (плівка льше, або від 1 до 12 МІСЯЦІВ або більше в переважних варіантах звичайно має білястий колір), передбачається, що в депо немає пір, і Даний винахід, крім того, передбачає рідку поймовірно, що рідкий полімерний препарат не утволімерну композицію, що включає (1) близько 1рить in situ тверду або коагульовану масу або же30% ваг/об, щонайменше, однієї бюактивної релатиноподібну масу Ці думки засновані на тому човини (наприклад, гідрофобної бюактивної речофакті, що КІЛЬКІСТЬ полімеру в заявленому препавини), (2) близько 1-20% ваг/об, щонайменше, раті значно менше КІЛЬКОСТІ полімеру, що застосоодного біологічно прийнятного "полімеру" (що вується в попередній області, КІЛЬКІСТЬ присутньовключає «співполімер, тобто полімер, отриманий го в заявленому препараті розчинника, який не полімеризацією, щонайменше, двох співмономезмішується з водою або ліпофільного розчинника рів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду), значно більше КІЛЬКОСТІ «засобу для модифікації де вагове відношення полімеру до бюактивної швидкості» або подібного розчинника, що застосоречовини може бути наприклад, 1 1, або менш, вується в попередній області (завдяки чому сернаприклад від 0,5 1 до 1 1, (3) щонайменше, один цевина депо залишається рідкою), і, коли активний ліпофільний розчинник або суміш, щонайменше, інгредієнт дифундує крізь плівку (дуже, дуже тонку одного гідрофільного розчинника і, щонайменше, плівку, в переважних варіантах звичайно білясту) одного ліпофільного розчинника, наприклад, щополімер бюрозкладається Заявлений препарат найменше, одного прийнятного біологічно або фідобре підходить для доставки ліпофільних (гідрозіологічно або в медицині або у ветеринарії гідрофобних) активних інгредієнтів фільного розчинника і, щонайменше, одного прийнятного біологічно або фізіологічно або в меЦі І ІНШІ варіанти представлені або такі, що є дицині або у ветеринарії ліпофільного розчинника, очевидними і включені в наступний докладний де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільноопис го (або гідрофобного) розчинників складає від Наступний докладний опис, представлений з близько 80 20 до близько 0 100, наприклад від метою прикладу, не призначений для обмеження близько 80 20 до близько 10 90 або від близько винаходу до конкретних описаних варіантів, і може 80 20 до близько 5 95, наприклад від близько бути зрозумілий в поєднанні з супроводжуючими 65 3,5 до близько 35 65, і/або де розчинник, що не фігурами, на які тут приводиться посилання, де змішується з водою або ліпофільний розчинник Фігура 1 зображає рівні 6-амшо-3-циано-1-(2,6присутній в КІЛЬКОСТІ рівній, щонайменше, близько дихлор-4-серапентафторфеніл)-416,5% по вазі (наприклад, включно 16,465% по (трифторметилтю) піразолу в плазмі собак, піддавазі) наприклад, щонайменше, від близько 16,5% них обробці складом прикладу 1, до близько 45% по вазі, наприклад, щонайменше, Фігура 2 зображає рівні івермектину в плазмі від близько 16,5% до близько 30% по вазі, (напривеликої рогатої худоби, підданої обробці трьома 14 13 53788 клад, щонайменше, близько 29% по вазі) або, щобув змішаний з компонентами заявленої композинайменше, від близько 20% або близько 25% по ції, що залишилися майже безпосередньо перед вазі до близько 30,35,40 або 45% по вазі або, щовведенням композиції в місцеположення імплантанайменше, більше за 40% по вазі (наприклад, і, ту Переважно також, щоб бюактивний засіб не щонайменше, близько 42-45% по вазі), наприклад змішувався з водою, наприклад щонайбільше був такі композиції, в яких є менше за 10% полімеру і лише злегка розчинний у воді або мав низьку розвід 1 до 10% бюактивної активної речовини або чинність у воді або був здатний розчинятися в ліменш близько 7% (наприклад, 6,7%) або 5% або пофільному (гідрофобному) розчиннику Крім того, менше за полімер, причому вміст бюактивної репереважно, щоб бюактивний засіб не містив функчовини складає менше або рівно близько 10% або ціональних груп, які можуть заважати полімеру Ці 5% умови легко визначаються фахівцями в даній області за допомогою порівняння структури бюактиДаний винахід передбачає також полімерну вного засобу і ХІМІЧНО активних груп полімеру композицію, що складається по суті з перелічених вище компонентів, де рідка полімерна композиція Композиція І утворений in situ імплантат місздатна утворити, наприклад in situ, укладену в тять біологічно активний засіб в КІЛЬКОСТІ, ефектиоболонку рідину, і/або є композицією з тривалим вній для забезпечення бажаного біологічного, фібезперервним виділенням активної речовини, де зіологічного, фармакологічного і/або термін «що складається по суті із» застосовується терапевтичного ефекту, необов'язково ВІДПОВІДНО в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патедо бажаного профілю виділення і/або тривалості нтних документах, і цей термін не включає інгредівиділення Крім того, переважно, щоб біологічно єнти, які можуть перешкоджати здатності композиактивний засіб був включений в полімерну компоції утворювати укладену в оболонку рідину Тому, зицію в КІЛЬКОСТІ, ефективній для забезпечення наприклад, засіб, який має схильність спричиняти прийнятної в'язкості розчину або дисперсії появу у композиції in situ однієї або декількох проВІДПОВІДНІ біологічно активні засоби включатилежних властивостей, наприклад, такий засіб, ють речовини, придатні для профілактики інфекції який має схильність викликати затвердіння компов МІСЦІ імплантації, наприклад такі, як противірусні зиції, наприклад затверджувач, або засіб, утворюзасоби, антибактерійні засоби, антипаразитичні ючий пори, в певних варіантах може бути небажазасоби/ протигрибкові засоби і їх комбінації Засіб ним може також являти собою речовину, здатну діяти як стимулятор, седативний засіб, гіпнотичний заКрім того, даний винахід передбачає способи сіб, болезаспокійливий засіб, протисудорожний отримання і застосування описаних тут композизасіб і т д Система доставки лікарського засобу цій може містити значну КІЛЬКІСТЬ біологічно активних Далі будуть обговорені полімери, що застосозасобів, взятих нарізно або в комбінації Приклади вуються у винаході і розчинники Бюактивна(і) ретаких біологічно активних засобів включають, але човина^) може(уть) бути будь-яким біологічним без обмеження протизапалювальні засоби, такі як засобом, здатним забезпечувати біологічну, фізіогідрокортизон, преднізолон, флудротизон, триамлогічну або терапевтичну дію на тварину або люцинолон, дексаметазон, бетаметазон і подібні задину БІОЛОГІЧНО активний засіб може бути будьсоби, антибактерійні засоби, такі як пеніциліни, яким одним або декількома з відомих біологічних цефалоспорини, ванкоміцин, бацитрацин, ПОЛІМІзасобів, визнаних в будь-якому цитованому тут цини, тетрацикліни, хлорамфенікол, еритроміцин, документі, або визнаних іншим образом в даній стрептоміцин і т д , антипаразитарні засоби, такі як області Засіб може також стимулювати або інгібухінакрін, хлорохін, ХІНІН І т д , протигрибкові засовати бажану біологічну або фізіологічну активність би, такі як ністатин, гентаміцин, міконазол, толнау тварини або людини, що включає, але без обмефтат, ундециклічну кислоту і її солі і т д , противіження, стимуляцію імуногенної або імунологічної русні засоби, такі як відарабін, цикловір, реакції рибаривін, амантадинпдрохлорид, йоддеоксиуриУтворені in situ імплантати можуть також задин, дідеоксиуридин, інтерферони і т д , протипухбезпечувати систему доставки біологічно активних линні засоби, такі як матотрексат, 5-фторурацил, засобів дотканий і органів організму, що примикає блеоміцин, фактор відмирання пухлини, пухлинноабо віддаленим від місцеположення трансплантаспецифічні антитіла, сполучені з токсинами і болета БІОЛОГІЧНО активні засоби, які можуть бути визаспокійливі засоби, такі як саліцилова кислота, користані в даних композиціях і імплантатах нарізскладний ефір і солі саліцилової кислоти, ацетаміно або в комбінації, включають лікарські нофен, ібупрофен, морфін, фенілбутазон, індомепрепарати, лікарські засоби або будь-яку придатну тацин, суліндак, толестин, зомепірак і т д , анестебіологічно-, фізіологічно- або фармакологічно- акзуючі засоби місцевої дії, такі як кокаїн, бензокаш, тивну речовину, яка здатна забезпечувати у твановокаїн, лідокаш і т д , вакцини або антигени, рини, включаючи людину, місцеву або системну епітопи, імуногени патогенних мікроорганізмів любіологічну або фізіологічну активність і яка здатна дини або тварини, що викликають такі захворювиділятися з депо в примикаючу або навколишню вання як гепатит, грип, кір, епідемічний паротит, водну рідину корева краснуха, гемофілія, дифтерія, правець, БІОЛОГІЧНО активний засіб може змішуватися з сказ, передчасне посивіння, а також ветеринарні полімером і/або розчинником з утворенням гомовакцини і т д , засоби, ДІЮЧІ на центральну нервову генної суміші з полімером, або він може бути не систему, такі як транквілізатори, седативні засоби, розчинний в полімері і/або розчиннику і може антидепресанти, ГІПНОТИЧНІ засоби, (іутворювати з полімером суспензію або дисперсію адреноблокуючі засоби, допамін і т д , фактори Вельми переважно, щоб біологічно активний засіб 15 53788 зростання, такі як колонієстимулюючий фактор, епідермальний фактор зростання, ерітропойетин, фактор зростання фібробласта, фактор зростання нервової тканини, гормон зростання людини, тромбоцитарний фактор зростання, інсуліноподібний фактор зростання і т д , гормони, наприклад прогестерон, естроген, тестостерон, фолікулостимулюючий гормон, хорюнічний гонадотропш, інсулін, ендорфіни, соматотропши і т д , антипстаміни, такі як дифенпдрамш, хлорфенерамш, хлорциклізин, прометазин, циметидин, терфенадин і т д , серцево-судинні засоби, такі як верапамілпдрохлорид, дипталіз, стерептокіназа, нітрогліцерінпапарефін, дизопірамідфосфат, ізосорбіддинітрат і т д , противиразкові засоби, такі як циметидинпдрохлорид, співпропамідйодид, пропантелінбромід і т д , бронхолітичні засоби, такі як метапротеналсульфат, амінофілін, альбутерол і т д , судинорозширювальні засоби, такі як теофілін, ніацин, складний ефір нікотинової кислоти, амілнітрат, міноксидил, діазоксид, ніфедипин і т д Бюактивні засоби, які застосовуються в заявлених препаратах, можуть бути добре ВІДОМІ лікарям, що практикують в області, до якої відноситься цей винахід Передбачувані класи бюактивних засобів для заявлених препаратів включають інсектициди, акарициди, паразитициди, підсилювачі зростання і масло-розчинні нестероідні протизапалювальні лікарські засоби (NSAIDs) Конкретні класи сполук, які попадають в ці класи, включають, наприклад, авермектини, мільбеміцини, нодуліспоринову кислоту і її ПОХІДНІ, естрогени, прогестини, андрогени, заміщені ПОХІДНІ піридилметилу, фенілпіразоли і інгібітори СОХ-2 Авермектинові і мільбеліцинові ряди сполук є сильнодіючими протиглістними і антипаразитарними засобами проти широкого діапазону ендо- і ектопаразитів Сполуки, які належать до цих рядів, являють собою або природні сполуки або їх напівсинтетичні ПОХІДНІ Структура цих двох рядів сполук є близькородинною і обидва цих ряди сполук беруть участь в утворенні комплексного 16членного макроциклічного лактонового кільця, однак, мільбеміцин не містить агліконовии заступник в 13-положенні лактонового кільця Природні сполуки авермиктину розкриті в патенті США №4310512 Albers-Schonberg, et al , і в патенті США № 4199569 Chabala, et al розкриті 22, 23дипдросполуки авермектину Загальне обговорення, що стосується авермиктинів, що включають обговорення їх застосування для людей і тварин, описано в «Ivermectm and Abamectin», W С Campbell, ed , Spnnger-Verlag, New York (1989) Бюактивні засоби, такі як авермектини і івермектин, можуть бути використані, крім того, в комбінації з іншими бюактивними засобами, і ВІДОМОСТІ, що стосуються авермектинів, івермектину і комбінацій бюактивних засобів, представлені, серед іншого, в патенті США №4468390 Kitano, патенті США № 5824653 Beuvry et al , патенті США № 4283400 Bittera et al , в заявці на Європейський патент №0007812 Al, опублікованій 2 червня 1980 р , в описі патенту Великобританії №1390336, опублікованому 9 квітня 1975 р , в заявці на Європейський патент № 0002916А2, в патенті Нової Зеландії №237086 Апсаге, в патенті Нової Зеландії 16 №176193 Bayer, опублікованому 19 листопада 1975 р Ті, ЩО зустрічаються в природі мільбеміцини описані в патенті США №3950360 Aoki et al, а також в різних документах, цитованих в «The Merck Index» 12 th ed , S Budavan, Ed, Merek&Co , Inc Whitehouse Station, New Jersey (1996) Напівсинтетичні ПОХІДНІ цих класів сполук добре ВІДОМІ В даній області і описані, наприклад, в патенті США №5077308, патенті США № 4859657, патенті СІЛА № 4963582, патенті США №4855317, патенті США № 4871719, патенті США № 4874749, патенті США И' 4427663, патенті США № 4310519, патенті США № 4199569, патенті США № 5055596, патенті США № 4973711, патенті США № 4978677 і патенті США №4920148 Нодуліспоринова кислота і її ПОХІДНІ Є класом акарицид них, антипаразитарних, інсектицидних і протиглістних засобів, відомими практикуючим в даній області лікарям Ці сполуки застосовуються для лікування людей і тварин або профілактики інфекцій Ці сполуки описані, наприклад, в патенті США № 5399582 і WO 96/290073 Крім того, сполуки можуть бути введені в комбінації з іншими, інсектицидами, паразитицидами і акарицидами Такі комбінації включать протиглистні засоби, наприклад такі, які обговорювалися вище і включать івермектин, авермектин і емамектин, а також ІНШІ засоби, такі як тіабендазол, фебантел або морантел, фенілпіразоли, наприклад фіпроніл, і регулювальники зростання комах, наприклад луфенурон Такі комбінації також включені в даний винахід У більшості випадків всі класи таких інсектицидів можуть бути застосовані в цьому винаході Один приклад такого класу включає заміщені ПОХІДНІ піридилметилу, наприклад імідахлоприд Сполуки цього класу описані, наприклад, в патенті США № 4742060 або в ЕР 892060 Іншим класом інсектицидів, що володіють чудовою інсектицидною активністю проти всіх комахШКІДНИКІВ, що включають п'ючих кров паразитів, таких як КЛІЩІ, мухи і т д , що паразитують на тваринах, є піразоли, такі як фенілпіразоли і Nарилпіразоли Засоби цього класу вбивають комах за допомогою дії на рецептор гама-масляної кислоти безхребетних тварин Такі засоби описані, наприклад, в патенті США №5567429, патенті США № 5122530, Європейському патенті № 295117 і Європейському патенті № 846686А1 (або в заявці Великобританії 9625045, поданій ЗО листопада 1996 р , яка також є аналогом заявки США USSN 309229, поданої 17 листопада 1997 р) Розв'язання питання проте, які окремі сполуки можуть бути використані в заявлених препаратах, надається практикуючому лікареві і залежить від рівня його знань Іншим класом інсектицидів або акарицидів є регулювальники зростання комах, які також передбачені для заявлених препаратів Сполуки, що належать до цієї групи, добре ВІДОМІ практикуючому лікареві і представляють широкий діапазон різних ХІМІЧНИХ класів Всі ці сполуки діють шляхом втручання в розвиток або зростання комахШКІДНИКІВ Регулювальники зростання комах описані, наприклад, в патенті США № 3748356, патенті США №3818047, патенті США № 4225598, пате 17 53788 нті США №4798837 і патенті США № 4751225, а також в ЕР 179022 або в патенті Великобританії №2140010 Знову ж, розв'язання питання про те, які окремі сполуки можуть бути використані в заявлених препаратах, надається практикуючому лікареві і залежить від рівня його знань Естрогени, прогестини і андрогени відносяться до класів ХІМІЧНИХ сполук, які також добре ВІДОМІ практикуючому в даній області лікареві Насправді, естрогени і прогестини є, крім інших засобів, що найчастіше прописуються лікарськими засобами і застосовуються, наприклад, окремо або в комбінації для контрацепції або гормонозамінюючій терапії для жінок постклімактеричного періоду Естрогени і прогестини зустрічаються в природі або можуть бути отримані ХІМІЧНИМ шляхом Цей клас сполук включає також антагоністи рецептора естрогенів або прогестерону Для лікування рака молочної залози і неродючості застосовуються антиестрогени, наприклад тамоксифен і кломіфен В якості контрацептивів і протиракових засобів, а також для виклику родової ДІЯЛЬНОСТІ або донесення вагітності застосовуються антипрогестини Андрогени і антиандрогени мають структуру, близьку до структури естрогенів і прогестинів, оскільки їх також отримують за допомогою біосинтезу з холестерину Ці сполуки засновані на тестостероні Андрогени застосовуються для ппогонадизму і сприяння зміцненню м'язів Антиандрогени застосовуються, наприклад, для регулювання гіперплазії і лікування карциноми простати, вугрів і чоловічої алопецм, а також для придушення статевого потягу ЧОЛОВІКІВ, що є насильниками Естрогени, прогестини і андрогени описані, наприклад, в «Goodman & Oilman's The Pharmocological Basis of Therapeutics» 9th ed , J G Handman and L Ehmbnd, eds, Ch 57-60, pp 1411-1485, McGraw Hill, New York (1996) або в Principles of Medicinal Chemistry», 2nd ed , W O , Foye, ed , Ch 21, pp 495-559, Lea & Febiger, Philadelphia (1981) Естрогени, прогестини і андрогени застосовуються також в тваринництві як промотори зростання в їжі тварин У даній області відомо, що сполуки цих класів діють як стероїди, сприяючі зростанню тварин, наприклад великої рогатої худоби, овець, свиней, домашньої птиці, кроликів і т д Системи доставки лікарських засобів для стимуляції зростання тварин описані, наприклад, в патенті США №5401507, патенті США №5288469, патенті США №4758435, патенті США № 4686092, патенті США № 5072716 і в патенті США №5419910 NSAID's добре ВІДОМІ в даній області Класи сполук, які належать до цієї групи, включають ПОХІДНІ саліцилової кислоти, ПОХІДНІ параамінофенолу, індол і індено-оцтові кислоти, гетероарильні оцтові кислоти, арилпропюнові кислоти, антранілові кислоти, (фенамати) енолові кислоти і алканони NSAID's виявляють свою активність за допомогою втручання в біосинтез простагландину шляхом безповоротного або оборотного інгібування циклоксигенази Включені також інгібітори СОХ2, які діють за допомогою інгібування рецептора СОХ-2 Сполуки цієї групи володіють болезаспокійливими, жарознижуючими і нестероідними про 18 тизапалювальними властивостями Сполуки, що належать до цих класів, описані, наприклад, в розділі 27 книги Goodman і Oilman на сторінках 617658 або в розділі 22 книги Foye на сторінках 561590, а також в патенті США №3896145, патенті США № 3337570, патенті США № 3904682, патенті США №4009197, патенті США № 4223299 і в патенті США №2562830 і, крім того, специфічні засоби перераховані в The Merk Index Макроліди являють собою клас антибіотиків, що містять багаточленне лактонове кільце, до якого приєднаний(і) один або більше деоксицукрів Макроліди ВІДОМІ як бактеріостатичні засоби, але було показано, що при високих концентраціях вони володіють бактерицидними властивостями відносно дуже чутливих організмів Макроліди найбільш ефективні проти грампозитивних коки і бацил, хоча вони володіють деякою активністю проти деяких грамнегативних організмів Макроліди виявляють бактеріостатичну активність за допомогою інгібування синтезу бактерійного білка шляхом оборотного скріплення в рібосомальну субодиницю 5OS («Goodman & Oilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics», 9 th ed , J G Hadman&L E Limbird, eds, ch 47, pp 1135-1140, Me Graw-Hill, New York (1996)) Макроліди як клас являють собою безбарвні і звичайно кристалічні речовини Сполуки звичайно СТІЙКІ в розчині, близькому до нейтрального, але вони мають виключно обмежену СТІЙКІСТЬ В КИСЛИХ або лужних розчинах Причина цього полягає в тому, що в кислоті гідролізуються ГЛІКОЗИДНІ зв'язки, а в основі відбувається омилення лактонового кільця («Principles of Medicinal Chemistry», 2nd ed , W F Foye, ed , ch 31, pp 732-785, Lea &, Febiger, Philadelphia (1981)) Тому існує потреба в лікарських або ветеринарних препаратах для парентерального, наприклад внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного введення макролідних антибіотиків Бюактивний засіб в даному винаході може бути макролідом, оскільки макроліди розчинні в багатьох органічних розчинниках, але лише злегка розчинні у воді Розчини макролідів в системі органічних розчинників застосовуються в медичній і ветеринарній практиці для внутрішньом'язового і підшкірного введення Макроліди як клас включають еритроміцин і його ПОХІДНІ, а також ІНШІ ПОХІДНІ, наприклад азаліди Загальноприйнятою назвою макролідного антибіотика, отриманого вирощуванням штаму Streptomyces erythreous, є еритроміцин (середньовагова молекулярна маса 733,94 дальтон) Він ЯВЛЯЄ собою суміш трьох еритроміцинів А, В і С, що складається в основному з еритроміцину А Його хімічна назва (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-[(2,6-flHfleoKCH-3-Cметил-3 -О-метил-а^-рибогексопіранозил)-окси]14-етил-7, 12, 13 -тригідрокси-3, 5, 7, 9, 11, 13 гексаметил-6-[[3,4,6-тридеокси-3-(диметиламшо)Р-О-ксилогексапіранозил]окси] оксациклотетрадекан -2,10-дюн, (C37H67NO13) Еритроміцин володіє широким і по суті бактеріостатичним спектром дії проти багатьох грампозитивних і деяких грамнегативних бактерій, а також інших організмів, що включають мікоплазми, 19 53788 спірохети, хламідм і рікетсм Він знайшов широке застосування у ветеринарній практиці при лікуванні інфекційних хвороб, таких як пневмонія, мастит, метрит, риніт і бронхіт великої рогатої худоби, свиней і ВІВЦІ Інші ПОХІДНІ еритроміцинів включать карбоміцин, кларитроміцин, жозаміцин, лейкоміцини, мідекаміцини, мікаміцин, мюкаміцин, олеандоміцин, пристинаміцин, рокитаміцин, розараміцин, рокситроміцин, спіраміцин, тилозин, тролеандоміцин і вірпніаміцин Так само як і еритроміцини, багато які з цих похідних існують у вигляді сумішей компонентів Так наприклад, карбоміцин є сумішшю карбоміцину А і карбоміцину В Лейкоміцин існує у вигляді суміші компонентів А-і, Аг, A3, Ag, B1-B4, U і V в різних пропорціях Компонент Аз також відомий як жозаміцин і лейкоміцин V також відомий як мюкоміцин Основним компонентом мідекаміцинів є мідекаміцин А і другорядними компонентами є мідекаміцини Аг, Аз і А4 Подібно, мікаміцин є сумішшю декількох компонентів, якими є микаміцин А і В Мікаміцин А також відомий як вірпніаміцин МІ Пристинаміцин складається з пристинаміцинів U, їв і Іс, які ідентичні ВІДПОВІДНО вірпніаміцинам Вг, Віз і Вг, і пристинаміцинів ІU і ІІв, які ідентичні вірпніаміцину Мі і 26,27-дипдровірпніаміцину Мі Спіраміцин складається з трьох компонентів спіроміцину І, II і III Вірпніаміцин складається з вірпніаміцину Si і вірпніаміцину Мі Всі ці компоненти можуть бути застосовані в цьому винаході Джерела цих макролідів добре ВІДОМІ практикуючим лікарям і описані в літературі в посиланнях, наприклад в «The Merck Index», 12 th ed , S Budaran, ed , Merck & Co Inc , Whitehouse Station, N J (1996) Азаліди являють собою напівсинтетичні мікроЛІДНІ антибіотики, родинні з еритроміцином А і мають подібну розчинність Структура азитроміцину відома Придатні азалідні сполуки розкриті в ЕР 508699, опис якого включений як посилання У цьому винаході передбачається також застосування ВІДПОВІДНИХ солей з основами і солей з кислотами і складноефірних похідних макролідних похідних Ці СОЛІ утворяться з ВІДПОВІДНИХ органічних або неорганічних кислот або основ Такі ПОХІДНІ включають звичайні пдрохлоридні і фосфатні солі, а також складний ефір оцтової, пропюнової і масляної кислот Ці ПОХІДНІ можуть мати різні назви Так наприклад, фосфатна сіль олеандоміцину називається матроміцин і триацетильне похідне називається тролеандоміцином Рокитаміцин являє собою лейкоміцин V 4-В-бутаноат, ЗІІпропюнат У практиці цього винаходу в якості бюактивного засобу можуть бути також використані ІНШІ антибіотики Бюактивний засіб може бути, наприклад, пептидом або білком БІОЛОГІЧНО активний засіб може бути також речовиною або и метаболічним попередником, які здатні стимулювати зростання і тривалість існування клітин або тканин або посилювати активність функціонування клітин, наприклад таких як гемоцити, нейрони, м'язи, кістковий мозок, остеоцити і тканини і т д Так наприклад, біологічно активний засіб може бути речовиною, стимулюючою зростання нервових клітин, такою як ганг 20 люзид, фосфатідилсерин, фактор зростання нерва, фактор іммобілізації нейтрофілів, фактор зростання фібробласту і т д Для стимулювання зростання тканини біологічно активний засіб може бути речовиною або комбінацією речовин, стимулюючих зростання твердої або м'якої тканини ВІДПОВІДНІ засоби, стимулюючі зростання тканин, включають, наприклад, фібронектин (FN), фактор зростання ендотеліальних клітин (ECGF), екстракти для прикріплення цементу (САЕ), гормон зростання людини (HGH), фактор зростання клітин перюдонтальної зв'язки, фактор зростання фібробласту (FGF), гормони зростання тварин, тромбоцитарний фактор зростання (PDGF), епідермальний фактор зростання (EGF), білковий фактор, що активує лейкоцити (ИЛ-1), трансформуючий фактор (ТОР бета 2), інсуліноподібний фактор зростання II (ILGF-II), людський альфа-тромбін (ПАТ), остеоіндуктивний фактор (OIF), морфогенетичний білок кістки (BMP) або отриманий з неї білок, матриця демінералізованої кістки і ВИВІЛЬНЯЮЧІ їх фактори Крім того, засіб може являти собою речовину, стимулюючу зростання кісток, наприклад таку як пдроксиапатит, трикальцийфосфат, ди- або поліфосфонова кислота, антиестроген, препарат фториду натрію, речовина, що має відношення фосфату до кальцію, подібне такому відношенню в природній КІСТЦІ і т д Речовина, стимулююча зростання кістки, можливо, наприклад, в формі кісткової стружки, кісткових кристалів або мінеральних фракцій кістки і/або зубів, штучного пдроксиапатиту або у вигляді іншої відповідної форми Засіб може бути також використаний для лікування порушення обміну речовин в кістках, наприклад аномального обміну кальцію і фосфату, за допомогою інгібування, наприклад резорбції кісток, стимулювання мінералізації кісток або інгібування зневапнування кісток Дивись, наприклад, патент США №4939131 Benedict et al, патент США №4942157 Gall et al, патент США№ 4894373 Young, патент США №4904478 Walsdorf et al і патент США № 4911931 Baylmk, патент США №4916241 Hayward et al, патент США №4921697 Peterhk et al, патент США №4902296 Bolander et al , патент США № 4294753 Unst, патент США № 4455256 Unst, патент США №4526909 Unst, патент США №4563489 Unst, патент США №4596574 Unst, патент США №4619989 Unst, патент США №4761471 Unst, патент США №4789732 Unst, патент США №4795804 Unst і патент США № 4857456 Unst, описи приведених патентів включені в цей опис як посилання БІОЛОГІЧНО активний засіб або бюактивний засіб може бути, крім того, антибластомним, протипухлинним або протираковим засобом Для забезпечення ефективної біологічної або фізіологічної активності біологічно активний засіб може бути включений в композиції, наприклад, в формі незарядженої молекули, молекулярного комплексу, солі, простого ефіру, складного ефіру, аміду або в ІНШІЙ формі Придатні в практиці цього винаходу біологічно активні засоби описані в заявках США і РСТ Wihams «Ін'єковані препарати тривалої дії, що містять гідровану касторову олію», поданих 14 вересня 1998 р , заявці США №09/15277 і в заявці РСТ № US 98/190 з пріоритетом заявки США 21 53788 №60/067374, всі документи включені в цей опис як посилання З вищевикладеного слідує, що бюактивні засоби можуть бути різними КІЛЬКІСТЬ ЦЬОГО засобу, відповідна для застосування в препараті ВІДПОВІДНО до винаходу, може бути визначена фахівцем в даній області виходячи із знань в даній області і цього опису без надмірного експериментування, при цьому необхідно брати до уваги фактори, що звичайно розглядаються фахівцями в області медицини, ветеринарії або фармацевтики, які включають вік, вагу, загальний стан здоров'я і стать господаря або хворого або тварини або людини, їх стан і LDso і ІНШІ властивості бюактивноі(их) речовини^) Тому, введення композиції винаходу повинно здійснюватися зрештою ВІДПОВІДНО ДО придбаного досвіду і протоколу штатного фахівця, наприклад, лікаря або ветеринара або, якщо бажано, стоматолога, що спостерігає за здоров'ям хворого або господаря або тварини або людини Вибір конкретної композиції буде залежати від важкості захворювання або стану хворого і буде зроблений лікарем-фахівцем, що спостерігає хворого Для доставки рідини до тканини або в тканину може бути застосована доставка шприцом або іншими засобами КІЛЬКОСТІ І концентрація композиції, що вводиться хворому, господареві, тварині або людині, звичайно будуть достатніми для здійснення поставленої задачі КІЛЬКОСТІ І ШВИДКОСТІ виділення бюактивного засобу, що вводиться повинні слідувати рекомендаціям виробника бюактивного засобу Звичайно концентрація бюактивного засобу в рідкому полімерному препараті може складати від 0,01 мг на г суміші до 400мг на г суміші В певних варіантах даний винахід передбачає рідку полімерну композицію для регульованого виділення гідрофобних бюактивних речовин, що включає (a) від 1 до 30% ваг/об гідрофобної бюактивноі речовини, (b) від 1 до 20% ваг/об співполімера лактиду і гл і кол ід у, (c) суміш гідрофільного і ліпофільних розчинників, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80 20 до близько 5 95 У певному переважному варіанті бюактивна речовина, наприклад, щонайменше, одна гідрофобна бюактивна речовина, присутня при концентрації від 1 до 10% ваг/об , більш переважно від 5 до 10% ваг/об В іншому переважному варіанті полімер, наприклад співполімер лактиду і гліколіду, присутній при концентрації від 1 до 10% ваг/об більш переважно від 1 до 5% ваг /об В іншому переважному варіанті вагове відношення полімеру, наприклад співполімеру лактиду і гліколіду, до бюактивної речовини, наприклад, щонайменше, одній гідрофобній бюактивній речовині, становить 1 1 або менш, більш переважно від 0,5 1 до 1 1 У ще одному переважному варіанті об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 65 35 до близько 35 65 ВІДПОВІДНО ДО ІНШОГО аспекту даного винаходу 22 передбачена рідка полімерна композиція для регульованого виділення гідрофобних бюактивних речовин, що включає (a) гідрофобну бюактивну речовину, (b) співполімер лактиду і гліколіду, (c) суміш гліцеринформалю і триацетину ВІДПОВІДНО ДО ІНШОГО аспекту даного винаходу передбачений спосіб регульованого виділення, щонайменше, однієї бюактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної бюактивної речовини, який включає парентеральне введення тварині описаної тут рідкої полімерної композиції Крім вищевикладеного, нижче визначені наступні терміни, які застосовуються в цьому описі «Полімер» включає «співполімери», «співполімер» є полімером, отриманим внаслідок полімеризації, щонайменше, двох мономерів, і тому «співполімер» може включати «терполімер» або полімер, отриманий внаслідок полімеризації двох, трьох або більше мономерів «Гідрофобна бюактивна речовина» означає сполуки, придатні для здоров'я людини або тварини, що мають розчинність у воді при кімнатній температурі < 2%/ переважно 12 МІСЯЦІВ без появи блювоти Профілі рівнів лікарського засобу в плазмі у окремих собак показані на фіг 1 Приклад 5 Профілі рівнів тривало діючих препаратів івермектину в плазмі великої рогатої худоби Визначали рівні івермектину в плазмі здорової великої рогатої худоби, обробленої препаратами івермектину 1,2 і 3 приклади 2 Кожний препарат вводили у вигляді однократної підшкірної ін'єкції дозою 1 мг/кг групі, що складається з п'яти одиниць великої рогатої худоби (вагою від 125 до 250кг) Юмл проби крові у кожної обробленої тварини збирали в 1-7 дні (щодня), на 10,14 день і після цього щотижня протягом 15 тижнів Профілі рівнів в плазмі (середні значення п'яти тварин в кожній групі) показані на фігурі 2 Приклад 6 Профілі рівнів тривало діючого препарата еприномектину в плазмі свиней Визначали рівні еприномектину в плазмі свиней, оброблених препаратом еприномектину 2 прикладу 3 Трьом свиням (зараженим 2000 інфекційних яєць Trichuns suis на 50 день і перорально 15000 інфекційних личинок Oesophagostomum sp в 0 день)(вводили підшкірно препарат 2 прикладу З дозою 1,5мг/кг Юмл проби крові у кожної тварини збирали на 3,7 день і після цього щотижня Профіль рівня в плазмі показаний на фігурі 3 (при застосуванні альтернативного препарату, що містить лікарський засіб і PLGA в 100% гліцериноформалі) Хоч вище були описані детально переважні варіанти винаходу, потрібно мати на увазі, що визначений прикладеною формулою винахід не обмежується конкретними деталями, викладеними у вищенаведеному описі, оскільки без відхилення від суті або області даного винаходу можливі його очевидні варіанти Концентрація {нг/мл) Концентрація (нг/мл) м о о о о о о о о є w p , М Концентрація (нг/мл) ОІ —.• pi o b p f-л О