Спосіб лікування пацієнта з системним червоним вовчаком

Реферат: Даний винахід належить до способу лікування пацієнта з системним червоним вовчаком, який має титр антиядерного антитіла (ANA) ≥1:80 або рівень антитіл до длДНК ≥30 МО/мл в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості антитіла до нейтрокіну-альфа. UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Білок нейтрокіну-альфа (SEQ ID NO:2) є членом сімейства лігандів TNF, що має ідентичність амінокислотної послідовності з APRIL (28,7 %, SEQ ID NO:4), TNFα (16,2 %) і лімфотоксином-α (LTα) (14,1 %) (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263). Нейтрокін-альфа відомий у науковій і патентній літературі під багатьма назвами, включаючи стимулятор B-лімфоцитів (BLyS), активуючий фактор B-клітин (BAFF), TNF- і ApoL-зв'язаний ліганд-1, що експресується лейкоцитами, (TALL-1). (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263; Schneider et al., (1999) J. Exp. Med. 189:1747-1756; і Khare et al., (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. 97:3370-3375). За офіційною номенклатурою нейтрокін-альфа являє собою член суперсімейства фактора некрозу пухлини (ліганд) 13B (TNFSF13b). Повнорозмірний ген нейтрокіну-альфа кодує поліпептид з 285 амінокислот, що має трансмембранний домен між амінокислотами 47 і 73, якому передує негідрофобна послідовність, властива мембранозв'язаним білкам II типу. Аналогічно до інших членів сімейства TNF, нейтрокін-альфа функціонує як тримерний білок. При експресії нейтрокіну-альфа на поверхні клітини, позаклітинний домен відщеплюється по 134 амінокислоті з вивільненням біологічно активного тримеру. Відомо, що нейтрокін-альфа зв'язується з трьома різними рецепторами суперсімейства рецепторів для фактора некрозу пухлини. Вони являють собою трансмембранну активуючу і взаємодіючу з CAML молекулу (TACI, реєстраційний номер GenBank AAC51790, SEQ ID NO:6), рецептор для фактора активації B-клітин, антиген дозрівання B-клітин (BCMA, реєстраційний номер GenBank NP_001183 SEQ ID NO:8) і (BAFF-R, реєстраційний номер GenBank NP_443177 SEQ ID NO:10) (Gross, et al., (2000) Nature 404:995-999; Thompson et al., (2001) Science 293:2108-2111; і Yan et al., (2000) Nature Immunol. 1:252-256). Експресія рецепторів, в основному, обмежена B-лімфоцитами (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263). Вважають, що велика частина ефектів нейтрокіну-альфа опосередковується BAFF-R, внаслідок виражених дефектів у B-клітинних відділах у мишей з дефектною експресією нейтрокіну-альфа або експресією BAFF-R, що не спостерігаються у мишей, дефіцитних за TACI або BCMA. (Schieman, et al., (2001) Science 292:2111-2114; Gross et al., (2001) Immunity 15:289-302; і Yan et al., (2000) Nature Immunol. 1:252-256). Коли білок нейтрокіну-альфа оцінювали in vitro та in vivo, було показано, що нейтрокінальфа забезпечує проліферацію, диференціювання і виживання B-клітин. Крім того, було показано, що нейтрокін-альфа також здійснює деякий ефект на T-клітини. (MacKay et al., (1999) J. Exp. Med. 190:1697-1710; Huard et al., (2001) J. Immunol. 167:6225-6231; Huard et al., (2004) Int. Immunol. 16:467-475; Ng et al., (2004) J. Immunol. 173:807-817). Миші, яких одержували способами інженерії для трансгенної надекспресії нейтрокіну-альфа, мали підвищені кількості периферичних B-клітин і підвищених концентрацій імуноглобулінів у сироватці. Крім того, трансгенні за нейтрокіном-альфа миші мали аутоімунний фенотип, подібний до фенотипу при системному червоному вовчаку людини, що включає утворення аутоантитіл і симптоми, асоційовані з гломерулонефритом. (Moore, et al., (1999) Science 285:260-263; MacKay, et al., (1999) J. Exp. Med. 192:129-135). Більш пізні дослідження показали, що рівні нейтрокіну-альфа у сироватці і/або синовіальній рідині також підвищені у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, такими як системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит і синдром Шегрена (Cheema et al., (2001) Arthritis Rheum. 44:1313-1319; Groom et al., (2002) J. Clin. Invest. 109:59-68; Mariette et al., (2003) Ann. Rheum. Dis 62:168-171). Таким чином, у науковому співтоваристві існує поширена думка, що антагоністи нейтрокіну-альфа мають терапевтичний потенціал відносно лікування аутоімунних захворювань. Системний червоний вовчак (SLE або "вовчак") являє собою аутоімунне захворювання, симптоми якого є надзвичайно гетерогенними. Сучасний стандарт діагностики пацієнта зі SLE включає 11 критеріїв: (1) висипання в області виличної кістки за типом "метелика", (2) дискоїдне висипання, (3) чутливість до світла, (4) виразки порожнини рота, (5) артрит, (6) серозит, (7) порушення нирок, (8) неврологічне порушення, (9) гематологічне порушення, (10) імунологічне порушення і (11) наявність протиядерного антитіла. Ці критерії пояснені більш докладно у Tan et al., (1982) Arthritis Rheum. 25:1271-1277; і Hochberg et al., Arthritis Rheum. (1997) 40:1725, що включені у даний опис як посилання у повному об'ємі. Особі, яка має будь-які 4 з цих 11 критеріїв, може бути поставлений діагноз SLE. Таким чином, індивіди, які мають клінічний діагноз SLE, можуть мати симптоми, що не перекриваються. Більш того, багато симптомів вовчака перекриваються з симптомами інших захворювань. Наприклад, ревматоїдний артрит, поліміозит-дерматоміозит, системна склеродермія (або склеродермія), синдром Шегрена і різні форми васкуліту мають спільні симптоми з вовчаком, включаючи одну або більше з наведених далі ознак: наявність аутоантитіл, включаючи протиядерні антитіла і антитіла проти длДНК, біль і розпухання суглобів і шкірний висип, і залучення органів. Таким чином, на практиці часто складно поставити точний діагноз пацієнтам з вовчаком і пацієнтам з іншим подібним 1 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворюванням. Додаткові фактори, що приводять до труднощів діагностування вовчакового захворювання, включають той факт, що захворювання не розвивається швидко; замість цього у пацієнтів відбувається поступове накопичення симптомів з часом. Крім того, SLE являє собою захворювання зі змінною активністю у пацієнта. Іноді захворювання є безсимптомним, тоді як іншим часом пацієнти відчувають збільшення кількості і/або тяжкості їх симптомів, в епізоді "загострення". На закінчення, не існує жодного лабораторного тесту, що остаточно діагностує вовчак. Таким чином, у даній галузі існує необхідність у можливості визначення підгруп пацієнтів з вовчаком з конкретними симптомами і у проведенні кореляцій між цими підгрупами пацієнтів і способами лікування, що з найбільшою ймовірністю принесуть користь пацієнтам у цих підгрупах. У даній заявці ідентифіковані конкретні підгрупи пацієнтів з аутоімунним захворюванням, які з більшою ймовірністю одержать користь від лікування імуномодулюючими засобами. У клінічному випробуванні 2 фази було виявлено, що лікування пацієнтів з вовчаком за допомогою антитіла, яке нейтралізує білок нейтрокіну-альфа, що вводиться як внутрішньовенна інфузія на 0, 14, 28 добу, а потім кожні чотири тижні до 52 тижня, значно пом'якшує обумовлені вовчаком симптоми у підгрупі пацієнтів, які мають титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл в його/її плазмі або сироватці крові (див. приклад 1). Дивно, статистично значиме поліпшення клінічних результатів, що визначають активність захворювання (таке як зниження показника SELENA SLEDAI, поясненого більш докладно нижче) було одержане тільки у підгрупі пацієнтів, на противагу всій сукупності пацієнтів, включених у клінічне випробування. Таким чином, даний винахід стосується ідентифікації підгруп пацієнтів, які мають найбільшу ймовірність відповіді на лікування імуномодулюючим засобом, таким як антагоніст нейтрокіну-альфа. Таким чином, в одному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює30 МО/мл в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. Імуномодулюючі засоби описані більш докладно нижче. У конкретному варіанті здійснення імуномодулюючий засіб являє собою антагоніст нейтрокіну-альфа, включаючи, але не обмежуючись ними, антитіло проти нейтрокінуальфа або його антигензв'язувальний фрагмент, білок рецептора для нейтрокіну-альфа або його фрагмент або варіант, антитіло, що зв'язує рецептор нейтрокіну-альфа або його антигензв'язувальний фрагмент, пептид або поліпептид, що зв'язує нейтрокін-альфа, варіант поліпептиду нейтрокіну-альфа і/або APRIL (наприклад, домінантно-негативну форму нейтрокінуальфа і/або APRIL). Додаткові антагоністи нейтрокіну-альфа включають низькомолекулярні антагоністи нейтрокіну-альфа, пептидні міметики нейтрокіну-альфа, антисмислові РНК і короткі інтерферуючі РНК (siRNA), які націлені на нейтрокін-альфа, антисмислові РНК і короткі інтерферуючі РНК (siRNA), що націлені на APRIL, антисмислові РНК і короткі інтерферуючі РНК (siRNA), що націлені на рецептори для нейтрокіну-альфа і/або рецептори для APRIL. Рецептори для нейтрокіну-альфа включають, наприклад, трансмембранну активуючу і взаємодіючу з CAML молекулу (TACI, реєстраційний номер GenBank AAC51790, SEQ ID NO:6), рецептор фактора активації B-клітин, антиген дозрівання B-клітин (BCMA, реєстраційний номер GenBank NP_001183 SEQ ID NO:8) і (BAFF-R, реєстраційний номер GenBank NP_443177 SEQ ID NO:10). В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з аутоімунним захворюванням, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. Приклади аутоімунного захворювання, при якому можна ідентифікувати пацієнтів з титром ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, включають, але не обмежуються ними, системний червоний вовчак (SLE), ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, склеродермію, поліміозит-дерматоміозит, синдром Фелті, змішане захворювання сполучної тканини, синдром Рейно, ювенільний хронічний артрит, гломерулонефрит, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру і IgA-нефропатію. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з синдромом Шегрена, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з синдромом Шегрена, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста нейтрокіну-альфа. 2 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з ревматоїдним артритом, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з ревматоїдним артритом, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста нейтрокіну-альфа. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з системним червоним вовчаком (SLE), який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з системним червоним вовчаком (SLE), який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста нейтрокіну-альфа. У конкретному варіанті здійснення пацієнт з вовчаком буде мати клінічний діагноз SLE відповідно до критеріїв Американського коледжу ревматології (ACR) (див., наприклад, Tan et al., Arthritis Rheum. 25:1271-7, (1982); і Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997), що включені у даний опис як посилання у повному об'ємі). Також даний винахід стосується способу лікування пацієнта, що включає проведення визначення, перед введенням імуномодулюючого засобу, наявності у пацієнта титру ANA 1:80 або вище і/або рівня антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. Також даний винахід стосується способу лікування пацієнта, що включає проведення визначення, перед введенням антагоніста нейтрокіну-альфа, наявності у пацієнта титру ANA 1:80 або вище і/або рівня антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. В інших варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта з вовчаком, що включає проведення визначення, перед введенням імуномодулюючого засобу, наявності у пацієнта з вовчаком однієї або декількох з наступних характеристик: клінічний діагноз SLE відповідно до критеріїв Американського коледжу ревматології (ACR) (див., наприклад, Tan et al., Arthritis Rheum. 25:1271-7, (1982); і Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997)); показник SELENA SLEDAI 6; знижені рівні C4-комплементу в його/її плазмі або сироватці крові; знижені рівні C3-комплементу в його/її плазмі або сироватці крові; титр ANA 1:80 або вище; рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл в його/її плазмі або сироватці крові; він одержує 7,5 міліграмів/добу преднізону або іншого кортикостероїду з метою лікування пов'язаних з вовчаком симптомів; і/або він одержує або раніше одержував терапію імунодепресантами з метою лікування пов'язаних з вовчаком симптомів. У конкретному варіанті здійснення визначення проводить лікар, виходячи з оцінки медичної карти пацієнта. В іншому конкретному варіанті здійснення визначення проводить лікар, виходячи з результатів лабораторних тестів. У конкретному варіанті здійснення визначення проводить лікар, виходячи з результатів лабораторних тестів, одержаних після останнього лікування пацієнта (включаючи лікування імуномодулюючими засобами) від вовчака, якщо такі результати є, і перед початком лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу (включаючи антагоніст нейтрокіну-альфа), як описано у даному описі. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту з синдромом Шегрена, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту з синдромом Шегрена, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста нейтрокіну-альфа. 3 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту з ревматоїдним артритом, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту з ревматоїдним артритом, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста нейтрокіну-альфа. У конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту з системним червоним вовчаком (SLE), який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості імуномодулюючого засобу. В іншому конкретному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту з системним червоним вовчаком (SLE), який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, що включає введення терапевтично ефективної кількості антагоніста нейтрокіну-альфа. У конкретному варіанті здійснення пацієнт з вовчаком буде мати клінічний діагноз SLE відповідно до критеріїв Американського коледжу ревматології (ACR) (див., наприклад, Tan et al., Arthritis Rheum. 25:1271-7, (1982); і Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997), що включені у даний опис як посилання у повному об'ємі). У наступному варіанті здійснення даний винахід стосується способу зниження кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту, який має титр ANA 1:80 або вище і/або рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові, де кількість знижують щонайменше на 25 % до ≤7,5 міліграмів/добу. У конкретному варіанті здійснення кортикостероїд вибраний з групи, що складається з преднізону, преднізолону, гідрокортизону, метилпреднізолону і дексаметазону. У наступному конкретному варіанті здійснення кортикостероїд являє собою преднізон. В іншому варіанті здійснення передбачений спосіб зниження частоти введення і/або кількості кортикостероїду, що вводиться пацієнту з аутоімунним захворюванням, що включає введення терапевтично ефективної кількості антитіла проти нейтрокіну-альфа. В іншому клінічному випробуванні 2 фази (приклад 3), в якому пацієнти з ревматоїдним артритом одержували лікування антитілом, що нейтралізує білок нейтрокіну-альфа, що вводиться як внутрішньовенна інфузія на 0, 14, 28 добу, а потім кожні чотири тижні до 24 тижня, лікування з більшою ймовірністю пом'якшує симптоми, обумовлені ревматоїдним артритом, у пацієнтів, які мають показник DAS28 вище 5,1, у пацієнтів, яким раніше не проводили терапію проти TNF, і/або у пацієнтів, які мають ревматоїдний фактор в його/її плазмі крові і/або сироватці перед початком лікування антитілом, що нейтралізує білок нейтрокіну-альфа. Додаткові підгрупи або пацієнти з ревматоїдним артритом, які, очевидно, мають більшу ймовірність відповіді на лікування антитілом, що нейтралізує білок нейтрокіну-альфа, включали пацієнтів чоловічої статі, пацієнтів, які мають антитіла проти CCP (циклічного цитрулінованого пептиду) в його/її плазмі крові і/або сироватці, пацієнтів, які одержували метотрексат одночасно з антитілом, що нейтралізує білок нейтрокіну-альфа, пацієнтів, у яких раніше виявилося безуспішним лікування метотрексатом, і/або пацієнтів, у яких раніше виявилася безуспішною терапія метотрексатом і щонайменше одним іншим лікарським засобом DMARD. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу визначення наявності у пацієнта з вовчаком відповіді на лікування, що включає визначення у пацієнта показників SELENA SLEDAI, BILAG і PGA перед проведенням лікування; проведення лікування; і визначення у пацієнта показників SELENA SLEDAI, BILAG і PGA після проведення лікування. У цьому способі, пацієнта будуть вважати таким, що відповідає лікуванню, якщо показник SELENA SLEDAI пацієнта, визначений після проведення лікування, складає на 4 або більше балів нижче, ніж показник SELENA SLEDAI перед проведенням лікування; показник індексу BILAG у пацієнта, визначений після проведення лікування, не включає показника органного домену BILAG A, що знову з'явився, або 2 показники органного домену BILAG B, що знову з'явилися, у порівнянні з показником BILAG, визначеним перед проведенням лікування, і показник PGA, визначений після проведення лікування, на 0,5 г/24 години, приписують 4 бали. У даному описі, коли посилаються на SELENA SLEDAI, оцінка протеїнурії може бути проведена відповідно до стандартної шкали SELENA SLEDAI. 8 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважно, оцінку протеїнурії при визначенні показника SELENA SLEDAI у пацієнта проводять відповідно до системи оцінки протеїнурії, описаної у прикладі 2. В інших конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 5. У додаткових конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 6. У наступних конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 7. У додаткових конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 8. В інших конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 9. В інших конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 10. У додаткових конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 11. У додаткових конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має показник SELENA SLEDAI 12. В інших варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має антитіла проти длДНК в його/її плазмі або сироватці крові. Титри, концентрації або рівні антитіл проти длДНК можуть визначати загальноприйнятими способами лікарі/терапевти з використанням способів і технологій, відомих у даній галузі. Одним прикладом аналізу для визначення титрів, концентрацій або рівнів антитіл проти длДНК є твердофазовий імуноферментний аналіз (ELISA), що базується на специфічному зв'язуванні антитіл проти длДНК з іммобілізованою длДНК, див., наприклад, Halbert, et al., J Lab Clin Med. 97:97-111, (1981). Іншим прикладом аналізу для визначення титрів, концентрацій або рівнів антитіл проти длДНК є непрямий імунофлуоресцентний аналіз, що базується на специфічному зв'язуванні антитіл проти длДНК з длДНК клітини Crithidia luciliae, див., наприклад, Whiteside, et al., Am J Clin Pathol. 72:829-35, (1979). Іншим прикладом аналізу для визначення титрів, концентрацій або рівнів антитіл проти длДНК є аналіз Farr, що базується на специфічному зв'язуванні антитіл проти длДНК з міченою радіоактивною міткою длДНК, з подальшим осадженням комплексів антитіло проти длДНК-мічена радіоактивною міткою длДНК, див. наприклад, Davis, et al., Am J Clin Pathol., 67:374-8, (1977). У конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 міжнародним одиницям/мл в його/її плазмі або сироватці крові, де міжнародна одиниця (МО, IU) базується на контрольному препараті антитіла проти длДНК Всесвітньої організації охорони здоров'я, див., наприклад, Feltkamp, et al., Ann. Rheum. Dis., 47:740-746, (1988). Усі посилання, наведені у даному абзаці, включені у даний опис як посилання у повному об'ємі. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 40 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 50 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 60 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 75 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 100 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 125 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 150 МО/мл в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 200 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. У додатковому конкретному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 300 МО/мл, в його/її плазмі або сироватці крові. В інших варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має протиядерні антитіла (ANA+) в його/її плазмі або сироватці крові. Титр протиядерних антитіл можуть визначати загальноприйнятими способами лікарі/терапевти з використанням 9 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 способів і технологій, відомих у даній галузі. Одним прикладом аналізу для визначення титру протиядерних антитіл є непрямий імунофлуоресцентний аналіз, що базується на зв'язуванні протиядерних антитіл з епітеліальними клітинами людини HEp-2, див., наприклад, Osborn, et al., Arthritis Rheum., 27:1286-9, (1984). В іншому прикладі аналізу концентрації і рівні протиядерних антитіл можна визначати з використанням ELISA, що базується на специфічному зв'язуванні ANA з іммобілізованими антигенами ANA, наприклад, длДНК, Ro/SS-A, La/SS-B, Sm, RNP, див., наприклад, Fenger, et al., Clin Chem., 50:2141-7, (2004). Крім того, тести для ANA описані у Kavanaugh et al., Archives of Pathology & Laboratory Medicine (2000) 124:71-81 і Greidinger, EL and Hoffman, RW, Laboratory Medicine (2003) 34:113-117. Усі посилання, наведені у даному абзаці, включені у даний опис як посилання у повному об'ємі. У переважних конкретних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має титр ANA 1:80 або вище (наприклад, позитивний за ANA тест одержують, коли фактор розведення плазми або сироватки крові пацієнта складає 80 або вище). Титри 1:160, 1:320 і 1:640, наприклад, є більш високими, ніж титр 1:80. В інших переважних варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має титр ANA 1:160 або вище. У додатковому переважному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має титр ANA 1:320 або вище. У додатковому переважному варіанті здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має титр ANA 1:640 або вище. У конкретному варіанті здійснення титр ANA визначають з використанням непрямої імунофлуоресценції на клітинах HEp-2. В іншому конкретному варіанті здійснення титр ANA визначають з використанням аналізу ELISA проти длДНК. В інших варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має аутоантитіла, що піддаються детектуванню, включаючи, але не обмежуючисьними, антитіла проти Ro/SS-A, антитіла проти La/SS-B, антитіла проти RNP, антитіла проти кардіоліпіну (проти фосфоліпідів), антитіла проти длДНК, антитіла проти Sm. Титри, концентрації і рівні аутоантитіл можуть визначати загальноприйнятими способами лікарі/терапевти з використанням способів і технологій, відомих у даній галузі. В інших варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має знижені рівні C3- і/або C4-комплементу в його/її плазмі або сироватці крові. Фахівець у даній галузі зрозуміє, що нормальний рівень C3 і/або C4 може варіювати, в залежності від аналізу, використовуваного для вимірювання C3 і/або C4. Таким чином, нормальний рівень C3комплементу у плазмі або сироватці може складати від приблизно 90 міліграмів/децилітр до приблизно 180 міліграмів/децилітр. В інших конкретних варіантах здійснення нормальний рівень C3-комплементу у плазмі або сироватці також може варіювати від приблизно 88 міліграмів/децилітр до приблизно 206 міліграмів/децилітр або від приблизно 88 міліграмів/децилітр до приблизно 252 міліграмів/децилітр. Нормальний рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці може складати від приблизно 16 міліграмів/децилітр до приблизно 47 міліграмів/децилітр. В інших конкретних варіантах здійснення нормальний рівень C4комплементу у плазмі або сироватці також може варіювати від приблизно 12 міліграмів/децилітр до приблизно 72 міліграмів/децилітр або від приблизно 13 міліграмів/децилітр до приблизно 75 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C3-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 90 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C3-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 88 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C3-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 85 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C3-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 80 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C3-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 75 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 16 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 15 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 14 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 13 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 12 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 11 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 10 міліграмів/децилітр. У конкретних варіантах здійснення знижений рівень C4-комплементу у плазмі або сироватці визначають як менш ніж 9 міліграмів/децилітр. Рівні комплементу можуть 10 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визначати загальноприйнятими способами лікарі/терапевти з використанням способів і технологій, відомих у даній галузі, наприклад, з використанням аналізу радіальної імунодифузії. В інших варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має одну або декілька з наступних характеристик: клінічний діагноз SLE відповідно до критеріїв Американського коледжу ревматології (ACR) (див., наприклад, Tan et al., Arthritis Rheum. 25:1271-7, (1982); і Hochberg et al., Arthritis Rheum. 40:1725, (1997)); показник SELENA SLEDAI 6; знижені рівні C4-комплементу в його/її плазмі або сироватці крові; знижені рівні C3комплементу в його/її плазмі або сироватці крові; титр ANA 1:80 або вище; рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл в його/її плазмі або сироватці крові; він одержує 7,5 міліграмів/добу преднізону або іншого кортикостероїду з метою лікування пов'язаних з вовчаком симптомів; і/або він одержує або раніше одержував терапію імунодепресантом з метою лікування пов'язаних з вовчаком симптомів. В інших варіантах здійснення пацієнта з активним вовчаком визначають як пацієнта, який має одну або декілька з наступних характеристик: клінічний діагноз SLE відповідно до критеріїв Американського коледжу ревматології (ACR); показник SELENA SLEDAI 8; знижені рівні C4комплементу в його/її плазмі або сироватці крові; знижені рівні C3-комплементу в його/її плазмі або сироватці крові; титр ANA 1:80 або вище; рівень антитіл проти длДНК, що перевищує або дорівнює 30 МО/мл в його/її плазмі або сироватці крові; він одержує аж до 40 міліграмів/добу преднізону або іншого кортикостероїду з метою лікування пов'язаних з вовчаком симптомів; і/або він одержує або раніше одержував терапію імунодепресантом з метою лікування пов'язаних з вовчаком симптомів. Численні ознаки активності захворювання добре відомі лікарям/терапевтам у даній галузі і їх можна застосовувати для визначення ступеня активності ревматичного захворювання, такої як активність захворювання SLE (див., наприклад, Strand, et al., J Rheumatol., 26:490-7, (1999)). В одному варіанті здійснення як індекс активності захворювання (DAI) використовують SELENA SLEDAI (див., наприклад, Bombardier, et al., Arthritis Rheum. 35:630-40, (1992)). В іншому варіанті здійснення як DAI використовують індекс загострень SLE (див., наприклад, Petri, et. al, Lupus, 8:685-91, (1999)). У наступному варіанті здійснення як DAI використовують індекс ушкодження Клініки міжнародного співробітництва з системного червоного вовчака/Американського коледжу ревматології (SLICC/ACR) (див., наприклад, Gladman, et al., Arthritis Rheum., 39:363-9, (1996)). В іншому варіанті здійснення як DAI використовують загальну оцінку терапевтом (PGA). PGA являє собою візуальну аналогову шкалу з діапазоном від 0 до 3, де 0 являє собою відсутність активності захворювання, 1 являє собою м'яку активність захворювання, 2 являє собою помірну активність захворювання і 3 являє собою тяжку активність захворювання. В іншому варіанті здійснення як DAI використовують коротку форму дослідження клінічних результатів 36 (SF-36). SF-36 являє собою інструмент, пов'язаний з характерною пов'язаною зі здоров'ям якістю життя (HRQOL), що, як було показано, відбиває вплив SLE на всі домени HRQOL у дослідженнях груп, за якими спостерігають, а також у рандомізованих випробуваннях (Cook, et al., J. Rheumatol, 27:1892-1895, (2000); Thumboo, et al., J Rheumatol., 26:97-102, (1999); Thumboo, et al., J Rheumatol, 27:1414-1420, (2000); Ware JE, et al., Med Care, 30:473-483, (1992); Smolen JS, et al., J Rheumatol, 26:504-507, (1999); Gladman, et al., Lupus, 5:190-195, (1996); Alonso J, et al., Qual Life Res., 13:283-298, 2004; і Gladman et al., J Rheumatol, 27:377-9, (1995), всі з яких включені у даний опис як посилання у повному об'ємі). У наступному варіанті здійснення як DAI використовують EQ-5D (також відомий як інструмент EuroQol).EQ-5D являє собою загальний показник пов'язаної зі здоров'ям якості життя. Мають на увазі, що він являє собою просту анкету, заповнювану опитуваною особою, яка не тільки включає описову систему класифікації, але також здатна формувати сумарний бал або індекс, що відбиває переважний показник, асоційований з даним станом здоров'я. Описова система EQ-5D складається з п'яти показників: рухливість, догляд за собою, звичайні види активності, біль/дискомфорт і тривога/депресія. Кожний показник має три рівні, що відбивають "немає проблем зі здоров'ям", "помірні проблеми зі здоров'ям" і "значні проблеми зі здоров'ям" (див., наприклад, Health Policy. 1990 Dec; 16(3):199-208, що включений у даний опис як посилання). У наступному варіанті здійснення як DAI використовують додаткову шкалу функціональної оцінки терапії хронічного захворювання-стомлюваності (FACIT-F) Системи визначення функціональної оцінки терапії хронічного захворювання (FACIT). Додаткова шкала FACIT-F являє собою узагальнення з 27 пунктів основних питань, розділених на чотири основних домени QOL: фізичне благополуччя, соціальне/сімейне благополуччя, емоційне благополуччя і функціональне благополуччя. Цей інструмент для визначення об'єднує думка пацієнта щодо рівня енергії, млявості і здатності починати або закінчувати дії (див., наприклад, Yellen, S.B., et 11 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 al., Journal of Pain і Symptom Management, 13:63-74, (1997); Cella, D., et al., 94(2):528-538, (2002); і Cella, D., et al., Journal of Pain & Symptom Management, 24 (6):547-561, (2002), всі з яких включені у даний опис як посилання у повному об'ємі). У наступному варіанті здійснення як DAI використовують показник активності захворювання (DAS28). DAS28 являє собою стандартний інструмент, використовуваний ревматологами для оцінки активності ревматичного захворювання. Цей інструмент для визначення обчислює показник індексу на основі оцінки: кількості суглобів, чутливих до дотику (TEN), кількості збільшених суглобів (SW), швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) і оцінки пацієнтом активності захворювання (VAS; mm) (див., наприклад, Van der Heijde D.M.F.M., et al., J. Rheumatol, 20:5798, (1993); Prevoo M.L.L., et al., Arthritis Rheum, 38:44-8, (1995), всі з яких включені у даний опис як посилання у повному об'ємі). У наступному варіанті здійснення як DAI використовують Групу оцінки вовчака Британських островів (BILAG) (див., наприклад, Isenberg, et al., Rheumatology, 44:902-6, (2005); Gordon, et al., Rheumatology, 42(11): 1372-9, (2003); Isenberg, et al., Lupus, 9(9):651-4, (2000); Hay et al., Q J Med., 86:447-58, (1993); і керівництво для користувача програми BLIPS™ Version 3.0 Software, що вийшла 4 квітня 2004 року, ADS-Limathon Ltd, всі з яких включені у даний опис як посилання у повному об'ємі). Індекс BILAG включає 8 органів/систем організму, про які відомо, що вони уражаються при вовчаку, і показники, всі з яких залежать від того, є клінічні ознаки новими, погіршеними, такими ж або поліпшеними у порівнянні з попередніми показниками. Для кожного з 8 органів/систем організму тяжкість проявів захворювання SLE являє собою показник A, B, C, D або E, де A є найбільш тяжким (див., наприклад, Hay, нижче). Індекс BILAG забезпечує сумарний бал для оцінки тяжкості захворювання і ефективності лікування. Цей сумарний бал відбиває внесок кожного з 8 органів/систем організму, уражених при вовчаку. З використанням BILAG або інших показників, відомих у даній галузі, лікування можна націлювати на пацієнтів з вовчаком з проявами захворювання у конкретних підгрупах органів/систем. Таким чином, у конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта було досягнуте зниження його показника SELENA SLEDAI. У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта було досягнуте зниження його показника SELENA SLEDAI у порівнянні з показником SELENA SLEDAI того ж пацієнта на вихідному рівні, показником SELENA SLEDAI, визначеним перед початком лікування пацієнта імуномодулюючим засобом. У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта було досягнуте зниження його показника SELENA SLEDAI щонайменше на 4 бали. У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта було досягнуте зниження його показника SELENA SLEDAI щонайменше на 4 бали у порівнянні з вихідним показником SELENA SLEDAI у того ж пацієнта, показником SELENA SLEDAI, визначеним безпосередньо перед початком лікування пацієнта імуномодулюючим засобом. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт не відчуває погіршення активності захворювання, як визначають за допомогою загальної оцінки терапевтом (PGA). У конкретному варіанті здійснення пацієнт не відчуває погіршення активності захворювання, якщо показник PGA знижується, залишається стабільним або підвищується менш ніж на 0,3 бала. У конкретному варіанті здійснення пацієнт не відчуває погіршення активності захворювання, якщо показник PGA знижується, залишається стабільним або підвищується менш ніж на 0,3 бала у порівнянні з вихідним показником PGA того ж пацієнта, показником PGA, що визначається безпосередньо перед початком лікування пацієнта імуномодулюючим засобом. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт не відчуває погіршення активності захворювання, як визначають за допомогою індексу активності захворювання Групи оцінки вовчака Британських островів (BILAG). У конкретному варіанті здійснення пацієнт не відчуває погіршення активності захворювання, якщо у пацієнта не з'являється новий показник органного домену BILAG A або не з'являються 2 нових показники органного домену BILAG B. У 12 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 конкретному варіанті здійснення пацієнт не відчуває погіршення активності захворювання, якщо у пацієнта не з'являється новий показник органного домену BILAG A або не з'являються 2 нових показники органного домену BILAG B у порівнянні з вихідною оцінкою BILAG у пацієнта, оцінкою BILAG, визначеною безпосередньо перед початком лікування пацієнта імуномодулюючим засобом. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта було досягнуте зниження його показника SELENA SLEDAI, не було подальшого погіршення його показника PGA, і він не відчував погіршення активності захворювання, як визначають за індексом активності захворювання Групи оцінки вовчака Британських островів (BILAG), у порівнянні з його вихідним показником SELENA SLEDAI, показником PGA і оцінкою BILAG, відповідно. У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта було досягнуте зниження показника SELENA SLEDAI щонайменше на 4 бали, він не мав підвищення його показника PGA більш ніж на 0,30 бала і у нього не з'являється новий показник органного домену BILAG A або не з'являються 2 нових показники органного домену BILAG B, у порівнянні з їх вихідним показником SELENA SLEDAI, показником PGA і оцінкою BILAG, відповідно. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта була знижена. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта була знижена у порівнянні вихідною дозою преднізону у пацієнта, де дозу преднізону пацієнт одержував безпосередньо перед початком лікування пацієнта імуномодулюючим засобом. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта знижена щонайменше на 25 %. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта була знижена щонайменше на 25 % до дози, яка менша або дорівнює 7,5 мг/добу. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта була знижена щонайменше на 25 % у порівнянні з вихідною дозою преднізону у пацієнта до дози, яка менша або дорівнює 7,5 мг/добу. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта була знижена щонайменше на 50 %. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта була знижена щонайменше на 50 % до дози, яка менша або дорівнює 7,5 мг/добу. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо доза преднізону у пацієнта була знижена щонайменше на 50 % у порівнянні з вихідною дозою преднізону у пацієнта до дози, яка менша або дорівнює 7,5 мг/добу. Для визначення якості відповіді на лікування у пацієнта з вовчаком можна використовувати інші показники. У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має поліпшений показник спостереження за станом здоров'я SF-36. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має поліпшений показник спостереженняза станом здоров'я SF-36 у порівнянні з вихідним показником спостереження за станом здоров'я SF-36 у пацієнта. 13 UA 99094 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має поліпшений показник EQ-5D. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має поліпшений показник EQ-5D у порівнянні з вихідним показником EQ-5D у пацієнта. У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта визначають зниження стомлюваності, як показують за показником FACIT-F пацієнта. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо у пацієнта визначають зниження стомлюваності, як показують за показником FACIT-F пацієнта, у порівнянні з вихідним показником FACIT-F у пацієнта. У конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має поліпшений показник DAS28. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має поліпшений показник DAS28 у порівнянні з вихідним показником DAS28 у пацієнта. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має знижену частоту і/або тривалістю загострень. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має знижену частоту і/або тривалістю загострень у порівнянні з частотою і/або тривалістю загострень перед лікуванням імуномодулюючим засобом. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має знижену тяжкість загострень. В іншому конкретному варіанті здійснення пацієнта з вовчаком, якого лікують або лікували імуномодулюючим засобом, відомим у даній галузі і/або описаним у даному описі, вважають таким, що відповідає/відповідав на лікування, якщо пацієнт має знижену тяжкість загострень у порівнянні з тяжкістю загострень перед лікуванням імуномодулюючим засобом. Індекс загострення SLE оцінює частоту і тяжкість погіршень симптомів вовчака (загострень). Загострення класифікують як "м'які або помірні" або "тяжкі". М'які або помірні загострення включають одну або декілька з наступних ознак: зміна показника SELENA SLEDAI, що складає 3 бали або більше; такий, що знову з'явився/погіршений дискоїдний, фоточутливий, глибокий, шкірний васкуліт або бульозний вовчак; носоглоткові виразки; плеврит; перикардит; артрит; лихоманка (SLE); підвищення дози преднізону, але не більше ніж 0,5 мг/кг/добу; додатковий NSAID або плаквеніл у випадку активності захворювання; і підвищення показника PGA більше ніж на 1,0, але не більше ніж на 2,5. Тяжке загострення включає одну або декілька з наступних ознак: зміна показника SELENA SLEDAI більш ніж на 12; така, що знову з'явилася/погіршена CNS-SLE; васкуліт; нефрит; міозит; Plt