Застосування дронедарону для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією і з підвищеним рівнем креатиніну в результаті введення дронедарону

Реферат: Винахід стосується застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, причому вказані пацієнти мають збільшений рівень креатиніну в результаті введення дронедарону, причому вказаний рівень креатиніну підвищується в результаті ініціювання лікування дронедароном, причому вказане збільшення рівня креатиніну досягає плато і використовується як новий контрольний рівень, причому вказане збільшення рівня креатиніну є оборотним після припинення введення дронедарону. UA 100883 C2 (12) UA 100883 C2 UA 100883 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, де вказані пацієнти мають підвищений рівень креатиніну в результаті введення дронедарону, і способу керування ризиком завдяки спостереженню за збільшенням креатиніну в сироватці, що призводить до неналежного лікування пацієнтів з CHF (гострою серцевою недостатністю). Конкретніше, даний винахід стосується способу керування ризиком завдяки спостереженню за збільшенням креатиніну в сироватці пацієнтів, що піддавалися лікуванню дронедароном і інгібіторами АПФ або антагоністами ангіотензину II або калійзберігаючими діуретиками. 2-n-бутил-3-[4-(3-ди-n-бутиламінопропокси)бензоїл]-5-метилсульфонамідо-бензофуран, або дронедарон, і його фармацевтично прийнятні солі описані в Європейському патенті EP 0471 609 B1. Дронедарон являє собою антиаритмічний агент, ефективний для зниження випадків серцево-судинної госпіталізації і смерті у пацієнтів з мерехтливою аритмією або мерехтінням передсердь, або пацієнтів, що пережили мерехтливу аритмію або мерехтіння передсердь. Пероральним шляхом дронедарон вводять в добових дозах до 800 мг, в один або декілька прийомів. Креатинін являє собою кінцевий продукт м'язового метаболізму, який вільно фільтрується в клубочках і не метаболізується в нирках. Він секретується проксимальними канальцями як аніонних, так і катіонних секреторних шляхів. Звичайно збільшення рівня креатиніну розглядають як маркер зниженої клубочкової фільтрації і як ознаку ниркової недостатності (Journal of Internal medicine, 1999, 246, 247-252). Під час клінічних випробувань дронедарону було помічено, що введення цього діючого початку пов'язане з невеликим збільшенням у пацієнта рівнів креатиніну в сироватці. Це збільшення відбувалося незабаром після початку лікування (протягом двох днів). Рівні креатиніну залишалися стабільними під час лікування і повернулися до початкового рівня протягом трьох днів після припинення лікування. При цьому було продемонстровано, що таке збільшення рівнів креатиніну не пов'язане з нирковою недостатністю, а відбувається через зменшення секреції цієї речовини на рівні ниркових канальців. Фактично, як було показано в спеціальному дослідженні на здорових особах, таке збільшення було пов'язане з інгібуванням секреції креатиніну на рівні канальців, без ефекту на клубочкову фільтрацію або на нирковий кровотік. Тому дронедарон не можна розглядати як нефротоксичну речовину. Крім того, були повідомлення про таке зменшення канальцевої секреції креатиніну при використанні інших лікарських речовин, таких як тагамет, триметоприм або навіть аміодарон (Br. J. Clin. Pharmac, 1993, 36, 125-127). Такий ефект дронедарону на рівні креатиніну стає особливо важливим, коли цю речовину додатково призначають пацієнтам, що одержують іншу терапію, яка може впливати на ниркову функцію. Це особливо має місце при лікуванні пацієнтів з серцево-судинним захворюванням, таких як пацієнти з серцевою недостатністю, коронарною хворобою і іншими серцевосудинними чинниками ризику, що одержують інгібітори АПФ і/або антагоністи рецепторів ангіотензину II і/або спіронолактон або інші калійзберігаючі діуретики. Дійсно, такі категорії активних компонентів з їх негативними впливами на ниркову функцію відомі. У пацієнтів, що піддавалися лікуванню і дронедароном, і інгібіторами АПФ і/або антагоністами рецепторів ангіотензину II і/або калійзберігаючими діуретиками, збільшення рівнів креатиніну могло б бути неправильно витлумачено лікуючим лікарем як ознака нефротоксичності інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II або калійзберігаючих діуретиків, приводячи до невиправданого припинення застосування цих засобів. Було показано, що такі схеми лікування запобігали смертності у пацієнтів з паралічем серця (Pfeffer MA et al., Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators, N. Engl. J. Med. 1992 Sep 3;327(10):669-77; Pitt В et al., The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators, N. Engl. J. Med. 1999;341: 709-717; Pitt В et al., Eplerenone, а selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction., N. Engl. J. Med. 2003;348: 1309-1321) і у пацієнтів з коронарною хворобою (Indications for ACE inhibitors in the early treatment of acute myocardial infarction: systematic overview of individual data from 100,000 patients in randomized trials. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Circulation 1998,97:2202-2212; Swedberg K et al., Effects of the early administration of enalaphl on mortality in patients with acute myocardial infarction. Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study Il (CONSENSUS II)., N. Engl. J. Med. 1992;327:678-684; Dickstein K et al., Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the 1 UA 100883 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan, Lancet 2002;360:752-760) або запобігали випадкам, включаючи серцево-судинну смертність, у пацієнтів з серцево-судинному ризиком (Yusuf S et al., Effects of an angiotensinconverting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators., N. Engl. J. Med. 2000 Jan 20;342(3):145-53). В результаті цього невиправдане припинення лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II або калійзберігаючими діуретиками піддає цих пацієнтів небезпеці збільшення серцево-судинної захворюваності і смертності. Заявник в цей час знайшов спосіб керування таким ризиком. Спосіб за винаходом дозволяє зменшити ризик невиправданого скасування прийому інгібіторів АПФ, лікування антагоністами рецептора ангіотензину II або калійзберігаючими діуретиками, що в результаті дозволяє зменшити ризик захворюваності і смертність пацієнта. В результаті цього даний винахід стосується способу керування ризиком збільшеної захворюваності і смертності у пацієнтів, що піддавалися лікуванню комбінацією дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше сполуки В, вибраної з інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і калійзберігаючих діуретиків. Вказаний спосіб здійснюють, виконуючи наступні стадії: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, таке як протягом одного тижня після початку лікування дронедароном, який надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта сполукою В (як рекомендовано в маркуванні складу В), c) якщо рівень креатиніну в сироватці перевищує контрольний рівень, потрібно провести клінічну оцінку для визначення того, чи відбувається збільшення в результаті дронедарону, в результаті сполуки В або з іншої причини, d) для сприяння клінічній оцінці і визначення, чи відбувається збільшення завдяки дронедарону, дронедарон можна тимчасово відмінити. Повернення до контрольного рівня протягом 5 днів потрібно розглядати як сильну вказівка на відповідальність дронедарону, оскільки це демонструється в іншому клінічному випробуванні. Якщо, незважаючи на припинення прийому, рівні креатиніну не зменшуються, треба розглянути іншу причину, включаючи відмінні лікувальні схеми. • Якщо, таким чином, збільшення відбувається, як вважають, завдяки дронедарону, супутнє лікування сполукою В можна продовжувати при регулярному контролі рівнів креатиніну, • якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається, як вважають, завдяки сполуці В, то необхідно слідувати маркуючим інструкціям для сполуки В і можна розглядати альтернативну схему лікування, • якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається в результаті іншої причини, відмінної від введення дронедарону або сполуки В, то повинно бути зроблене відповідне такому випадку лікування, e) повторення стадій b), с) і d) протягом лікування дронедароном і сполукою В. Крім того, даний винахід стосується способу керування ризиком збільшення смертності у пацієнтів, що піддавалися лікуванню комбінацією дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше сполуки В, вибраної з інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і калійзберігаючих діуретиків, який включає наступні стадії: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, яке надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта дронедароном і сполукою В, c) якщо рівні креатиніну в сироватки збільшуються вище контрольного рівня, визначення, чи відбувається збільшення завдяки дронедарону, сполуці В або з іншої причини, d) якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається завдяки дронедарону, то лікування дронедароном і сполукою В може бути продовжене; якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається завдяки сполуці В, то лікування сполукою В може бути перерване; якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається в результаті іншої причини, відмінної від введення дронедарону або сполуки В, то повинно бути зроблене відповідне лікування такої іншої причини, e) повторення стадій b), с) і d) протягом лікування дронедароном і сполукою В. Крім того, даний винахід стосується способу лікування пацієнтів з серцевою аритмією, що включає введення дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей пацієнтам, що додатково піддаються лікуванню щонайменше сполукою В, вибраною з інгібіторів АПФ або 2 UA 100883 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антагоністів рецептора ангіотензину II або калійзберігаючих діуретиків, який включає наступні стадії: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, яке надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта дронедароном і сполукою В, c) якщо рівні креатиніну в сироватки збільшуються вище контрольного рівня, визначення, чи відбувається збільшення завдяки дронедарону, сполуки В або з іншої причини, d) якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається завдяки дронедарону, то лікування дронедароном і сполукою В може бути продовжене; якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається завдяки сполуці В, то лікування сполукою В може бути перерване; якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається в результаті іншої причини, відмінної від введення дронедарону або сполуки В, то повинно бути зроблене відповідне лікування такої іншої причини, e) повторення стадій b), с) і d) протягом лікування дронедароном і сполукою В. Конкретніше, даний спосіб лікування може бути направлений на лікування пацієнтів з мерехтливою аритмією або мерехтінням передсердь. Приклади інгібіторів АПФ можуть являти собою каптоприл, еналаприл, периндоприл, квінаприл, лізиноприл, раміприл і т.д. Приклади антагоністів рецепторів ангіотензину II можуть являти собою лозартан, валзартан, кандесартан, телмісартан, ірбесартан і т.д. Приклади калійзберігаючих діуретиків можуть являти собою спіронолактон, еплерерон і т.д. Такі сполуки звичайно призначають для профілактики і лікування різних патологій серцевої функції, такої як серцево-судинні захворювання, гостра серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка або гіпертонія. Що стосується дронедарону, добова доза при веденні пероральним шляхом становить до 800 мг, в один або декілька прийомів. У конкретних випадках можуть бути доцільні більш високе або більш низьке дозування; це дозування знаходиться в рамках існуючого винаходу. Згідно із звичайною практикою, дозування, прийнятне для кожного пацієнта, визначається лікарем в залежності від способу введення, маси тіла пацієнта і його чутливості. Відповідні стандартні лікарські форми для дронедарону включають форми для перорального введення, такі як таблетки, тверді або м'які желатинові капсули, порошки, гранули і розчини або суспензії для перорального застосування, так само як під'язикові, щічні, внутрішньотрахеальні, внутрішньоочні, внутрішньоносові форми, форми, пристосовані до інгаляції, топічної, черезшкірної, підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної доставки, ректальні форми і імплантати. Для топічного нанесення дронедарон може використовуватися у вигляді кремів, гелів, мазей або лосьйонів. Відносно стадії a) способів винаходу, як відмічено вище, у більшості пацієнтів з мерехтливою аритмією або мерехтінням передсердь максимальне збільшення рівнів креатиніну, в порівнянні з рівнем перед введенням дронедарону, було менше ніж 30 % із середнім збільшенням в межах діапазону від 10 до 15 % або більше. Потім, під час лікування дронедароном, середні рівні креатиніну залишаються стабільними, це відповідає плато. У стадії a) способів за винаходом рівні креатиніну в сироватці можна вимірювати, зокрема, через один тиждень після початку введення дронедарону пацієнту. Під "спочатку" в стадії a) можна, наприклад, мати на увазі "через один тиждень після початку лікування дронедароном", маючи на увазі, що декілька днів до або після також охоплено рамками стадії a), так, щоб контрольний рівень для креатиніну в сироватці міг бути виміряний на 3-15 день, конкретніше, наприклад, на 3-11 день після початку введення дронедарону пацієнту. У стадії b) способів за винаходом контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами означає, що креатинін сироватки потрібно визначати протягом всієї тривалості лікування дронедароном і сполукою В, основаною на регламенті, що залежить від конкретного патологічного стану пацієнта і приписуючого маркування для сполуки B. Такий контроль можна здійснювати, наприклад, кожні 2 місяці у пацієнтів з нирковим розладом. Стадія с) способів за даним винаходом призначена для того, щоб встановити, чи може дронедарон або сполука В бути причиною збільшення рівня креатиніну вище контрольного рівня, або це може відбутися в результаті іншої причини, тобто, зовнішньої причини, а не введених пацієнту діючих початків. Фактично, різні патологічні стани можуть бути відповідальними за тимчасове або постійне підвищення креатиніну, наприклад, діабет або ослаблення серцевої функції, обезводнення, гіповолемія, нирковий розлад, токсичність 3 UA 100883 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 препарату і т. д. Таким чином, погіршення патологічного стану пацієнта при лікуванні дронедароном і сполукою В може спричинити підвищення креатиніну в сироватці. Стадію с) можна довести до кінця, тимчасово припинивши лікування дронедароном при підтриманні лікування сполукою B. Дійсно, сполуку В не треба переривати насамперед, якщо немає конкретної причини, особливо у пацієнтів з гострою серцевою недостатністю. Тимчасове переривання лікування дронедароном або припинення дронедарону може, наприклад, коливатися в діапазоні від 1 до 2 тижнів. Потім потрібно виміряти рівень креатиніну в сироватці. Якщо він повернеться до контрольного рівня, то лікування дронедароном потрібно відновити. Дійсно, це могло б означати, що збільшення креатиніну відбувалося безпосередньо завдяки дронедарону і не мало відношення до будь-якої іншої супутньої хвороби, включаючи токсичність іншого препарату. З іншого боку, якщо рівень креатиніну не повертається до контрольного рівня після переривання лікування дронедароном, то це могло б означати, що дронедарон не є причиною подальшого збільшення креатиніну. У такому випадку потрібно визначити, чи відбувається збільшення в результаті сполуки В; в цьому випадку лікування сполукою В може бути перерване, або щонайменше повинне ретельно контролюватися, щоб уникнути ниркового розладу, або, якщо збільшення відбувається в результаті іншої причини, як описано вище, то повинно бути зроблене відповідне лікування такої іншої причини. Відповідне лікування повинно визначатися лікарем в залежності від клінічного стану пацієнта і пов'язаних з цим патологій. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування дронедарону для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні аритмії, де дронедарон або одна з його фармацевтично прийнятних солей використовується в комбінації із сполукою В, вибраною з інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і калійзберігаючих діуретиків, і, де вказане застосування передбачає наступні стадії: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, яке надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта дронедароном і сполукою В, c) якщо рівень креатиніну в сироватці збільшується вище контрольного рівня, визначення того, чи відбувається збільшення завдяки дронедарону, завдяки сполуці В або з іншої причини, d) якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається завдяки дронедарону, то лікування дронедароном і сполукою В можна продовжувати; якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається завдяки сполуці В, то лікування сполукою В може бути перерване; якщо збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня відбувається в результаті іншої причини, відмінної від введення дронедарону або сполуки В, то повинно бути здійснено відповідне лікування такої іншої причини, e) повторення стадій b), с) і d) протягом лікування дронедароном і сполукою В. У варіанті здійснення, об'єктом даного винаходу є застосування або комбінація дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше сполуки В, вибраної з інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і калійзберігаючих діуретиків, для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, причому вказані пацієнти мають збільшений рівень креатиніну в результаті введення дронедарону, причому вказані пацієнти визначаються наступними стадіями: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, яке надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта дронедароном і сполукою В, с1) якщо рівні креатиніну в сироватці збільшується вище контрольного рівня, тимчасове переривання лікування дронедароном при підтриманні лікування сполукою В, d1) у випадку, коли збільшення оборотне, лікування вказаною комбінацією продовжують, е1) повторення стадій b), с1) і d1) протягом лікування вказаною комбінацією. У варіанті здійснення, об'єктом даного винаходу є застосування або комбінація дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше сполуки В, вибраної з інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і калійзберігаючих діуретиків, для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, причому вказані пацієнти мають збільшений рівень креатиніну в результаті введення сполуки В, причому вказані пацієнти визначаються наступними стадіями: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, яке надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта дронедароном і сполукою В, 4 UA 100883 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 с1) якщо рівень креатиніну в сироватці збільшується вище контрольного рівня, тимчасове переривання лікування дронедароном при підтриманні лікування сполукою В, d2) якщо збільшення безповоротне, лікування сполукою В може бути перервано, e2) повторення стадій b), с1) і d2) протягом лікування вказаною комбінацією. У варіанті здійснення, об'єктом даного винаходу є застосування або комбінація дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше сполуки В, вибраної з інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і калійзберігаючих діуретиків, для одержання лікарського засобу для попередження смерті пацієнтів з серцевою аритмією, причому вказані пацієнти мають збільшений рівень креатиніну в результаті введення дронедарону, причому вказані пацієнти визначаються наступними стадіями: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, яке надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта дронедароном і сполукою В, с1) якщо рівень креатиніну в сироватці збільшується вище контрольного рівня, тимчасове переривання лікування дронедароном при підтриманні лікування сполукою В, d1) у випадку, коли збільшення оборотне, лікування вказаною комбінацією продовжують, е1) повторення стадій b), с1) і d1) протягом лікування вказаною комбінацією. У варіанті здійснення, об'єктом даного винаходу є застосування або комбінація дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і щонайменше сполуки В, вибраної з інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II і калійзберігаючих діуретиків, для одержання лікарського засобу для попередження смерті пацієнтів з серцевою аритмією, причому вказані пацієнти мають збільшений рівень креатиніну в результаті введення сполуки В, причому вказані пацієнти визначаються наступними стадіями: a) первинне визначення рівнів креатиніну в сироватці, яке надає контрольний рівень, b) контроль рівнів креатиніну в сироватці з регулярними інтервалами під час лікування пацієнта дронедароном і сполукою В, с1) якщо рівень креатиніну в сироватці збільшується вище контрольного рівня, тимчасове переривання лікування дронедароном при підтриманні лікування сполукою В, d2) якщо збільшення безповоротне, лікування сполукою В може бути перервано, e2) повторення стадій b), с1) і d2) протягом лікування вказаною комбінацією. У варіанті здійснення, об'єктом даного винаходу є застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, причому вказані пацієнти демонструють збільшення рівня креатиніну в результаті введення дронедарону, збільшення вказаного рівня креатиніну після ініціювання лікування дронедароном, досягнення вказаного збільшення рівня креатиніну плато і, що використовується як новий контрольний рівень, причому вказане збільшення рівня креатиніну є оборотним після припинення дронедарону. У варіанті здійснення, об'єктом даного винаходу є застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, причому вказані пацієнти мають збільшений рівень креатиніну в результаті введення дронедарону, де вказане застосування має на увазі наступні стадії: i) ініціювання лікування дронедароном, ii) визначення збільшення рівня креатиніну в сироватці після ініціювання лікування дронедароном, яке забезпечує контрольний рівень, досягнення вказаного рівня креатиніну в сироватці плато, iii) тимчасове припинення дронедарону, iv) визначення, що збільшення є оборотним після припинення дронедарону. У варіанті здійсненні об'єктом даного винаходу є застосування комбінації дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і сполуки В, як визначено вище, для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, причому вказані пацієнти демонструють збільшення рівня креатиніну не в результаті введення сполуки В, збільшення вказаного рівня креатиніну після ініціювання лікування дронедароном, досягнення збільшення вказаного рівня креатиніну плато і використовуваного як новий контрольний рівень, причому збільшення вказаного рівня креатиніну є оборотним після припинення дронедарону. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою застосування комбінації дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і сполуки В, як визначено вище, для одержання лікарського засобу для лікування пацієнтів з аритмією, причому вказані пацієнти мають збільшений рівень креатиніну не в результаті введення сполуки В, де вказане застосування має на увазі наступні стадії: i) ініціювання лікування дронедароном, 5 UA 100883 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ii) визначення збільшення рівня креатиніну в сироватці після ініціювання лікування дронедароном, яке забезпечує контрольний рівень, досягнення вказаного рівня креатиніну в сироватці плато, iii) тимчасове припинення дронедарону, iv) визначення, що збільшення є оборотним після припинення дронедарону. Збільшення рівня креатиніну може становити збільшення приблизно до 0,1 мг/дл. Вказане плато може бути досягнуте через 3-15 днів, конкретніше, через 3-11 днів, наприклад, через сім днів. Факт, що збільшення рівня креатиніну є оборотним, може бути встановлений протягом 5 днів після припинення введення дронедарону. Можна зазначити, що вираження "контрольний рівень" і "новий базовий рівень" є еквівалентними. Можна зазначити, що плато визначають шляхом вимірювання рівня креатиніну в сироватці. Можна зазначити, що рівень креатиніну в сироватці визначають за зразком крові, вказаний зразок крові одержують від пацієнта. У варіанті здійснення об'єктом даного винаходу є спосіб лікування пацієнтів з аритмією, що включає: i) первинне введення дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі вказаному пацієнту; ii) одержання зразка крові пацієнта після початку введення пацієнту дронедарону або його фармацевтично прийнятній солі, і iii) визначення рівнів креатиніну в сироватці зразка крові для надання контрольного рівня. У деяких варіантах здійснення пацієнт також піддається лікуванню сполукою, вибраною з групи, що складається з інгібіторів АПФ, антагоністів рецептора ангіотензину II або калійзберігаючих діуретиків. У деяких варіантах здійснення спосіб являє собою спосіб лікування пацієнтів з мерехтливою аритмією або мерехтінням передсердь. У деяких варіантах здійснення рівень креатиніну в сироватці в стадії iii) вимірюють протягом 3-15 днів, конкретніше, протягом 3-11 днів після початку лікування дронедароном. У деяких варіантах здійснення рівень креатиніну в сироватці в стадії iii) вимірюють протягом одного тижня після початку лікування дронедароном. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою спосіб лікування пацієнтів з аритмією, що включає: i) первинне введення дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі вказаному пацієнту; ii) одержання зразка крові пацієнта після початку введення дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі пацієнту; iii) визначення рівня креатиніну в сироватці зразка крові для надання контрольного рівня; iv) тимчасове припинення введення дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі; v) одержання зразка крові пацієнта після припинення введення пацієнту дронедарону або його фармацевтично прийнятній солі; і vi) визначення рівня креатиніну в сироватці в зразку крові пацієнта після припинення введення для надання контрольного рівня. У деяких варіантах здійснення спосіб являє собою спосіб лікування пацієнтів з мерехтливою аритмією або мерехтінням передсердь. У деяких варіантах здійснення пацієнт також піддається лікуванню сполукою, вибраною з групи, що складається з інгібіторів АПФ, антагоністів рецептора ангіотензину II або калійзберігаючих діуретиків. У деяких варіантах здійснення рівень креатиніну в сироватці в стадії iii) вимірюють протягом 3-15 днів, конкретніше, протягом 3-11 днів після початку лікування дронедароном. У деяких варіантах здійснення рівень креатиніну в сироватці в стадія iii) вимірюють протягом одного тижня після початку лікування дронедароном. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою спосіб лікування пацієнтів з аритмією, де дронедарон або одну з його фармацевтично прийнятних солей застосовують в комбінації з щонайменше сполукою В, вибраною з інгібіторів АПФ, антагоністів рецептора ангіотензину II або калійзберігаючих діуретиків, що включає: i) первинне введення дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі вказаному пацієнту; ii) одержання зразка крові пацієнта після початку введення пацієнту дронедарону або його фармацевтично прийнятній солі, iii) визначення рівня креатиніну в сироватці зразка крові для надання контрольного рівня, iv) одержання зразка крові пацієнта і вимірювання рівня креатиніну в сироватці під час лікування пацієнта дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю, і сполукою В, v) визначення причини збільшення рівня креатиніну в сироватці вище контрольного рівня, 6 UA 100883 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vi) продовження лікування дронедароном і сполукою В в тому випадку, коли збільшення відбувається в результаті лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю; або переривання лікування сполукою В в тому випадку, коли збільшення викликано лікуванням сполукою В; або призначення відповідного лікування в тому випадку, коли збільшення відбувається в результаті причини, відмінної від введення дронедарону або сполуки В, і vii) повторення стадій з iv) по vii) з регулярними інтервалами для продовження лікування дронедароном і сполукою B. В деяких варіантах здійснення спосіб являє собою спосіб лікування пацієнтів з мерехтливою аритмією або мерехтінням передсердь. У деяких варіантах здійснення рівень креатиніну в сироватці в стадії iii) вимірюють протягом 3-15 днів, конкретніше, протягом 3-11 днів після ініціювання лікування дронедароном. У деяких варіант здійснення рівні креатиніну в сироватці в стадії iii) визначають протягом одного тижня після початку лікування дронедароном. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою спосіб надання дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, де вказаний дронедарон або його фармацевтично прийнятна сіль надається разом з інформацією, що свідчить про збільшення рівня креатиніну в сироватці після початку лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких варіантах здійснення інформація включає друкарський матеріал, в якому указано, що збільшення рівня креатиніну в сироватці відбувається після початку лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю. У деяких варіантах здійснення інформація включає письмовий матеріал, який рекомендує, що у випадку, якщо спостерігається збільшення креатиніну, це значення потрібно використовувати як новий контрольний рівень. У деяких варіант здійснення друкарський матеріал являє собою наклейку. Термін "надання" включає продаж, розподіл, відвантаження, підготовку до продажу, імпорт і т. д. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою спосіб просування застосування дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, що включає стадію передачі одержувачу щонайменше одного рекламного звертання, вибраного з групи, що складається з: (1) виміряйте значення креатиніну в плазмі крові протягом 7 днів після початку лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю; (2) якщо спостерігається збільшення в креатинемії, це значення потрібно використовувати як новий контрольний рівень; (3) збільшення рівня креатиніну в сироватці після ініціювання лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю; (4) збільшення рівня креатиніну в сироватці досягає плато; і (5) збільшення рівня креатиніну в сироватці є оборотним після припинення введення дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою промисловий виріб, що включає: a) пакувальний матеріал; b) дронедарон або його фармацевтично прийнятну сіль; і c) наклейку або вкладиш, що міститься всередині пакувального матеріалу, який вказує, що рівень креатиніну в сироватці може змінитися після ініціювання лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою упаковку, що містить дронедарон або його фармацевтично прийнятну сіль і наклейку, вказана наклейка, що включає друкарське твердження, яке повідомляє передбачуваному користувачеві, що збільшення креатиніну в сироватці спостерігається після ініціювання лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою упаковку, що містить дронедарон або його фармацевтично прийнятну сіль і наклейку, вказана наклейка, що містить друкарське твердження, яке рекомендує, що якщо збільшення в креатинемії спостерігається після початку лікування дронедароном або його фармацевтично прийнятною сіллю, збільшене значення потрібно використовувати як контрольний рівень. У варіанті здійснення об'єкт даного винаходу являє собою спосіб трансформації пацієнта, що піддавався лікуванню комбінацією дронедарону і щонайменше однієї сполуки В, вибраної з інгібіторів АПФ, антагоністів рецептора ангіотензину II або калійзберігаючих діуретиків, шляхом керування ризиком збільшення смертності у вказаного пацієнта, який включає: i) ініціювання лікування дронедароном, ii) визначення збільшень рівня креатиніну в сироватці після ініціювання лікування дронедароном, що надає контрольний рівень, iii) визначення того, що збільшення досягає плато, 7 UA 100883 C2 5 10 15 iv) тимчасове припинення лікування дронедароном, і v) визначення того, що збільшення є оборотним після припинення введення дронедарону. Фармацевтично прийнятна сіль дронедарону може являти собою гідрохлорид. Описані вище застосування, такі як, наприклад, застосування дронедарону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування вказаних захворювань, може бути зрозумілий як застосування сполуки або асоціації для одержання лікарського засобу для лікування вказаних захворювань або як застосування сполуки або комбінації для лікування вказаних захворювань або як спосіб лікування вказаних захворювань або як сполука або комбінація для профілактики або лікування вказаних захворювань. Ці сполуки і комбінацію можна також використовувати для профілактики або лікування вказаних захворювань. Даний винахід ілюструється наведеними нижче клінічними даними. Приклад 1 Як попередній коментар, спостерігалося і пізніше було продемонстровано в клінічному випробуванні на 627 пацієнтах з недавно перенесеними важкими випадками гострої серцевої недостатності (ANDROMEDA), що серед всіх прогностичних ознак самим важливим чинником ризику смерті у пацієнтів, одночасно одержуючих дронедарон, була відсутність лікування інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину II (таблиця 1). Таблиця 1 Скорегований відносний ризик часу від рандомізації до смерті за допомогою прогностичних ознак аж до 16 січня 2003 - всі випадково вибрані і одержуючі лікування пацієнти з недавно перенесеними тяжкими випадками CHF (EFC4966/ANDROMEDA) Прогностична ознака Ризик Скорегований відносний ризик Відносний ризик 95 % Cl (b) Інгібітор АПФ або Вживання/ антагоніст рецепторів Відсутність ангіотензину II вживання (a) Визначено з регресивної моделі Кокса. (b) Довірчий інтервал. (c) Статистичне значення 0,21 [0,097; 0,432] Р-значення 0,00003 20 Не дивлячись на рівний розподіл лікування Інгібіторами АПФ/Всіма антагоністами рецепторів в контрольному рівні, супутнє лікування цими лікарськими засобами ставало незбалансованим під час курсу дослідження ANDROMEDА, оскільки в групі з дронедароном 400 мг BID більше пацієнтів припиняло такі лікування і менше починало їх (Таблиця 2) 25 Таблиця 2 Число (%) пацієнтів відповідно до розподілу вживання Інгібіторів АПФ/Всіх антагоністів рецепторів - всі випадково вибрані і одержуючі лікування з недавно перенесеними тяжкими випадками CHF (EFC4966/ANDROMEDA) Плацебо (N=317) Пацієнти з інгібіторами АПФ або Всіх антагоністів рецепторів в контрольному рівні Пацієнти з Інгібіторами АПФ або Всіх антагоністів рецепторів в контрольному рівні, які не переривали ці лікування Пацієнти, які почали Інгібітори АПФ або Всі антагоністи рецепторів після контрольного рівня, які не переривали ці лікування Пацієнти, які прервали лікування Інгібіторами АПФ або Всіма антагоністами рецепторів Пацієнти, які ніколи не лікувалися Інгібіторами АПФ або Всіма антагоністами рецепторів 8 Дронедарон 400 мг BID (N=310) 267(84,2 %) 274(88,4 %) 254(80,1 %) 237(76,5 %) 27(8,5 %) 12(3,9 %) 18(5,7 %) 41(13,2 %) 18(5,7 %) 20(6,5 %) UA 100883 C2 5 Серед пацієнтів, які переривали або не починали лікування інгібіторами АПФ/Всіма антагоністами рецепторів (в подальшому "АПФ/ВСІ"), в групі дронедарон 400 мг BID померло більше пацієнтів, в протилежність пацієнтам, які ніколи не переривали інгібітори АПФ/Всі антагоністи рецепторів (3,6 % і 4 %, відповідно, в групах плацебо і дронедарон 400 мг BID) як показано в таблиці 3. Таблиця 3 Число (%) пацієнтів, які померди відповідно до вживання інгібіторів АПФ/Всі антагоністи рецепторів до 16 січня 2003 - всі випадково вибрані і одержуючі лікування пацієнти з недавно перенесеними тяжкими випадками CHF EFC4966/ANDROMEDA Плацебо (N=317) Ніколи не переривали супутнє лікування Інгібіторами АПФ або Всіма антагоністами рецепторів Ніколи не одержували або переривали супутнє лікування Інгібіторами АПФ або Всіма антагоністами рецепторів 10 Дронедарон 400 мг BID (N=310) 10/281(3,6 %) 10/249(4 %) 2/36(5,6 %) 15/61(24,6 %) Приклад 3 Таблиця 4 показує, як збільшення рівня креатиніну спонукає лікарів переривати лікування з АПФ/ВСІ. Таблиця 4 Число (%) пацієнтів, які припинили прийом АПФ/ВСІ і мали збільшений креатинін в сироватці під час періоду лікування - всі випадково вибрані і одержуючі лікування пацієнти з недавно перенесеними тяжкими випадками CHF (EFC4966/ANDROMEDA) Плацебо n=317 Збільшений креатинін крові Ниркова недостатність 15 20 25 30 0/18 (0,0 %) 0/18 (0,0 %) Дронедарон 400 мг BID n=310 13/41 (31,7 %) 1/41 (2,4 %) У групі дронедарон 400 мг BID 14 з 41 пацієнтів, які припиняли АПФ/ВСІ, випробували несприятливі події "креатинін крові збільшився" або "ниркове погіршення", проти жодного серед таких 18 пацієнтів, одержуючих плацебо в цій категорії. Це спостереження підтверджує гіпотезу, що збільшення креатиніну в сироватці, що спостерігається у пацієнтів, що одержують дронедарон, може приводити дослідників до припинення лікування за допомогою АПФ/ВСІ (таблиця 4). Приклад 4 У випробуванні ATHENA було показано, що вищезазначені інструкції по належному поводженню із збільшенням креатиніну в плазмі і інгібіторами АПФ/Всіма антагоністами рецепторів були ефективні для попередження серцево-судинної смертності і серцево-судинної захворюваності (госпіталізації по серцево-судинних причинах), включаючи пацієнтів з різним статусом ниркової функції, тобто, різними значеннями очищення від креатиніну в контрольному рівні (фіг. 1 і фіг. 2). Фіг. 1: Відносний ризик (дронедарон 400 мг BID проти плацебо) оцінюють з 95 %-ими довірчими інтервалами (CI) відповідно до контрольних характеристик - Смертельні випадки, зумовлені серцево-судинними причинами - Всі пацієнти рандомізовані (EFC5555/ATHENA) NYHA: Нью-Йоркська Асоціація серця (класифікація з I по IV для серцевої недостатності) LVEF: фракція викиду лівого шлуночка N: число пацієнтів RR: відносний ризик 9 UA 100883 C2 5 10 15 Фіг. 2 - Відносний ризик (дронедарон 400 мг BID проти плацебо) оцінюють з 95 %-ими довірчими інтервалами відповідно до контрольних характеристик - серцево-судинною госпіталізацією - всі пацієнти рандомізовані (EFC5555/ATHENA) Приклад 5 АПФ/Всі використовували значною мірою в клінічному дослідженні АТНЕNA і по тій же самій нормі в групі дронедарону і в групі плацебо. Більше 75 % пацієнтів одержали одну з цих сполук під час дослідження. Таблиця 5 показує кількість і процентні співвідношення пацієнтів, що використовують різні лікарські засоби при включенні в дослідження, тоді як Таблиця 6 показує числа і процентні співвідношення пацієнтів, які одержали супутні ліки під час дослідження. Сечогінні засоби з калійзберігаючими властивостями, і серед них спіролонолактон, були також наказані у випробуванні АТНЕNA. 20 25 10 UA 100883 C2 Таблиця 5 Ряд (%) основних вибраних ліків - Всі пацієнти рандомізовані Плацебо Дронедарон 400 Всього (N=4628) (N=2327) мг BID (N=2301) β-адреноблокуючий засіб (за 1641(70,5 %) 1628(70,8 %) 3269(70,6 %) виключенням соталолу) Інгібітори АПФ або Всі антагоністи 1602(68,8 %) 1614(70,1 %) 3216(69,5 %) рецепторів Антикоагулюючий засіб для 1384(59,5 %) 1403(61,0 %) 2787(60,2 %) перорального застосування Діуретичні засоби 1265(54,4 %) 1227(53,3 %) 2492(53,8 %) Діуретичні засоби, відмінні від 1224(52,6 %) 1187(51,6 %) 2411(52,1 %) спіролонолактону Спіролонолактон 136(5,8 %) 148(6,4 %) 284(6,1 %) Низька доза аспірину (