Розчин, який містить октенідин

Реферат: Винахід належить до октенідину або його фармацевтичної солі - октенідиндигідрохлориду, призначеного для сумісного терапевтичного застосування октенідину в розчині з поліспиртом формули 1: (Н-С-ОН)а (НО-С-ОН)b (Н-С-Н)c, де а, b, с - цілі числа; а+b рівне, щонайменше, 2, переважно щонайменше 3; с вибраний з 0, 1 або числа в діапазоні від 2 до а+b, необов'язково з додаванням однієї або більш альдегідних груп, якщо вони утворюють (циклічні) ацеталі з однією з гідроксильних груп, або однієї або більш кетогруп, необов'язково у формі ацеталю з однією з гідроксильних груп; необов'язково з додаванням однієї або більше карбоксильних груп, якщо UA 108190 C2 (12) UA 108190 C2 поліспирт є циклічним ацеталем або ацеталем, переважно з розміром кільця від 5 до 7 атомів, або його полімеру, простого поліефіру або складного поліефіру за умови, що, якщо а+b рівне 2 або 3, то поліспирт має форму полімеру, простого поліефіру або складного поліефіру щонайменше з двома структурними елементами формули 1, а також до наборів, що містять вказані речовини, що діють, і до їх застосування для лікування інфекцій і ран. UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід належить до області дезінфікуючих і антисептичних складів, а також до їх застосування. Октенідиндигідрохлорид - це мікробіоцидна активна речовина, яка застосовується, перш за все, в антисептиці шкірних покривів, слизистих оболонок і ран. На ринку він реалізується під торговою назвою Октенісепт (Octenisept®). Завдяки своєму широкому спектру дії, з одного боку, і хорошій сумісності, з іншого боку, це активної речовини набуває все зростаюче значення в медичній практиці як антисептик, і фактично вже витіснило класичні антисептичні речовини, що діяли, такі як хлоргексидин, триклозан і ПВП-йод (Повидон-йод), при деяких медичних показаннях. Октенідин активно адсорбується на негативно зарядженій поверхні клітин. Там він реагує з аніонними полісахаридами стінок мікробних клітин і фосфоліпідами клітинної мембрани, проникає у ферментні системи, порушує клітинні функції і розриває плазматичну мембрану. В результаті цього порушується функція мітохондрій. Дослідження показують його інтенсивну адгезію до ліпідних компонентів в клітинних мембранах (наприклад, до кардіоліпіну), що пояснює сильну протимікробну дію при одночасно хорошій сумісності з людським епітелієм і раневою тканиною. Показана активність октенідину в розведенні 22 або 17 міліграм/л (= 0,0022 % або 0,0017 %) по відношенню до Е. соlі і S. aureus при тривалості дії 30 хв. [Kramer Α., Muller G. Octenidindihydrochlorid; у: Wallhau ers Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Antiseptik und Konservierung; Stuttgart: Thieme, 2007]. Октенідин або октенідиндигідрохлорид і його похідні описані в US 4 206 215 і US 4 442 125 як протимікробні речовини. DE 3 925 54 0 С1 відноситься до водного антисептичного складу, що містить октенідин, а також феноксиетанол і/або феноксипропанол, які застосовуються як розчинники. DE 10 2004 052 308 А1 і WO 2006/039961 стосуються пігулок, що містять октенідин, для смоктання, передбачливо укладених в тверду матрицю з цукру. Матриця є твердою масою з цукру в концентраціях від 70 % до 99,95 % мас, яка служить як носій і маскує гіркий смак октенідину. W0 2007/023066 А1 відноситься до розчину октенідиндигідрохлориду з одно- або двоатомним спиртом або гліцерином. Вказані спирти розглядаються як альтернатива традиційним феноксиетанолу або феноксипропанолу в раніше відомих препаратах октенідиндигідрохлориду. WO 2007/031519 А2 відноситься до препаратів октенідиндигідрохлориду у формі укладених в оболонку ліпосом. Передбачається, що за рахунок застосування фосфоліпідних ліпосом можна понизити цитотоксичність октенідину. ЕР 1 683 416 А стосується додавання спирту до розчинів октенідину. У рецептури, приведені в прикладах, доданий сорбітол або гліцерин. ЕР 1 683 417 А відноситься до композицій з октенідином, які включають певні гліцеринові ефіри. Приведені в прикладах композиції містять гліцерин або глюконат натрію як добавки. US 4 420 484 А відноситься до розчинів протимікробних аміно- і амонієвих сполук. У композицію з PEG (поліетиленгліколь) входить також октенідин. W0 2007/023066 А відноситься до розчинів октенідиндигідрохлориду для дезінфекції ран і слизистих оболонок, причому мета винаходу полягала в заміні добавок, таких як, наприклад, феноксиетанол, іншими спиртами. Так, наприклад, запропоновано додавати пентан-1,2-діол. Як добавка згадується і гліцерин. Kramer et al., Skin Pharmacology and Physiology 17 (2004): 141-14 6, стосується дослідження з метою проведення порівняльної оцінки антисептичного потенціалу октенідину та полігексаніду. Результати показали, що дія октенідину декілька слабкіше, ніж полігексаніду, і цю слабкішу дію неможливо пояснити добавкою феноксиетанолу, присутньою в Octenisept® (октенісепт). US 2001/03693 ΑΙ описує композиції октенідину з одноатомними спиртами. Не дивлячись на всі переваги октенідину, було б бажано отримати препарат, який проявляє покращену дію, зокрема, при терапевтичному застосуванні для антисептики ран і слизистих оболонок. Таким чином, даний винахід в одному аспекті відноситься до октенідину або його фармацевтичної солі, зокрема, октенідиндигідрохлориду, призначеному для сумісного терапевтичного застосування октенідину в розчині з поліспиртом формули 1: (Н-С-ОН)а (НО-СОН)b (Н-С-Н)с, де а, b, с - цілі числа; а + b рівне, щонайменше, 2, переважно, щонайменше, 3; с вибрано з 0, 1 або числа в діапазоні від 2 до а + b; 1 UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з додаванням однієї або більш альдегідних груп, якщо вони утворюють (циклічні) напівацеталі або ацеталі з однією з гідроксильних груп, і/або однією або більше кетогруп, необов'язково у формі ацеталю (або кеталю) з однією з гідроксильних груп необов'язково з додаванням однієї або більше карбоксильних груп, якщо поліспирт є циклічним, напівацеталь або ацеталь, переважно з розміром кільця від 5 до 7 атомів, або його полімеру, простого поліефіру або складного поліефіру за умови, що, якщо а + b рівне 2 або 3, то поліспирт має форму полімеру, простого поліефіру або складного поліефіру, щонайменше, з двома структурними елементами формули 1. У особливо переважному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичного складу з октенідином і глюкозою у вигляді суміші або у вигляді окремих компонентів в готовому наборі для сумісного застосування в розчині. Переважно даний винахід в одному аспекті відноситься до фармацевтичного складу, що включає розчин октенідину, переважно октенідиндигідрохлориду, або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і глюкози з концентрацією глюкози від 0,01 % до 12 % (мас/об.), переважно - від 0,1 % до 10 %, переважніше - від 0,5 % до 7,5 %, найпереважніше від 2,5 % до 5 %, і з концентрацією октенідину від 0,0001 % до 5 % (мас/мас), переважно - від 0,001 % до 1 %, переважніше - від 0,002 % до 0,5 %, необов'язково разом з носієм. Особливі та інші об'єкти винаходу розкриваються у формулі винаходу. Октенідин є високоефективним бактеріостатичним/бактеріцидним агентом, який використовується повсюдно для очищення ран і дезінфекції операційного поля перед хірургічним втручанням, зокрема, у вигляді солі дигідрохлориду. До цих пір він застосовувався переважно у вигляді водного розчину в концентрації 0,1 % (мас./об.) або в розведенні 1:1 розчином NаСlфізіол.. Але за ефективним придушенням прокаріотів ховається певна негативна дія на зростання клітин-еукаріотів, які при правильному загоєнні рани мають проліферувати і диференціюватися для того, щоб утворився міцно зчеплений, щільний шар, що закриває рану. Стабільність клітинного покривного шару залежить від виникнення молекулярної взаємодії тканинного матриксу з молекулами клітинної поверхні. В рамках винаходу було показано, що застосування NаСlфізіол. є причиною осадження октенісепта, що знижує його ефективність. Вдалося показати також, що цей недолік можна усунути шляхом додавання поліспиртів, зокрема, глюкози. У певних концентраціях така композиція сприяє прискореному виникненню клітинно-матриксної взаємодії (надалі по тексту клітинна адгезія), яка була виміряна в культивованих фібробластоїдних клітинах за допомогою тесту на клітинну адгезію. За допомогою цього методу вимірювання виміряний ступінь дії складу згідно винаходу і встановлена оптимальна концентрація поліспирту, зокрема, глюкози. Взаємодія октенідину з бактеріями є показником його ефективності. Згідно з останніми даними, за скріплення позитивно зарядженого октенідину значною мірою відповідальна, по видимому, негативно заряджена поверхня бактерій. При застосуванні октенісепта в загальноприйнятому розведенні 1:1 фізіологічним розчином куховарської солі виходять з того припущення (не обмежуючись якою-небудь певною теорією), що змішана оболонка гідрату з NaCl і диполя води, що утворюється навколо молекул октенідину, призводить до зниження ефективного позитивного заряду і, як наслідок цього, до зменшення взаємодії з клітинними оболонками бактерій. В рамках винаходу виявлено, що додавання поліспиртів, зокрема, глюкози прискорювало загоєння ран без негативного впливу на антисептичну дію, а швидше підсилюючи її. У прикладах показано, що застосування розведення розчином NaCl приводить до утворення осаду. У цьому осаді, як було встановлено, октенідин проявляє себе як неактивне, таке, що маскує доступність бактерицидної дії, кристалічне чужорідне тіло, і, оскільки він до того ж викликає механічне роздратування ран, взаємодія з ним небажана в процесі загоєння рани. Цю взаємодію можна попередити, якщо проводити розведення незарядженими вуглеводами, наприклад, 5 % розчином глюкози. Октенідин проявляє антибактеріальну дію в першу чергу завдяки своїй спорідненості з поверхнею бактерій. На додаток до цього, октенідин надає дезінфікуючу/протимікробну дію відносно грибів і вірусів, яка може виявитися повною мірою при сумісному застосуванні його з поліспиртом згідно винаходу. Крім того, поліспирт забезпечує необхідну для загоєння рани стабілізацію процесу з'єднання клітин одна з одною, як видно з представлених в прикладах результатів тесту на клітинну адгезію. Склади винаходу показують, з одного боку, ефективність поліпшення клітинної адгезії, вимірювання якої в ході експериментів дозволили встановити її особливо переважний діапазон від 1 г/л до 25 г/л (від 0,1 % до 2,5 %). З іншого боку, при застосуванні гіпотонічних розчинів октенісепта швидко наступає хворобливість рани, що пов'язано з діяльністю рецепторів і іонних каналів, що обумовлюють больові відчуття. За допомогою складів винаходу, запропонованих до 2 UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 застосування для лікування ран і чутливих слизистих оболонок разом з приблизно ізотонічними розчинами (відповідними ~5 % розчину глюкози) або в окремих випадках із слабо гіпотонічними розчинами (відповідними ~2,5 % розчину глюкози), вказану негативну дію, що викликає больові відчуття, можна зменшити або усунути. За рахунок цього досягаються безболісність і істотне прискорення процесу загоєння, і знижується, зокрема, побічна реакція, пов'язана з таким застосуванням, як, наприклад, переміщення рідини в черевній порожнині. Таким чином, згідно даного винаходу передбачається сумісне застосування октенідину з поліспиртом. Цей поліспирт переважно включає базову структуру формули 1: (Н-С-ОН)а (НO-СОН)b (Н-С-Н)с. При цьому сума а + b переважно рівна, щонайменше, 2; щонайменше, 3; щонайменше, 4; щонайменше, 5; щонайменше, 6 або, щонайменше, 7. По суті, вона переважно складає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або навіть, щонайменше, 7. У комбінації або незалежно від неї, b може вибиратися з 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або, щонайменше, 7. Індекси а і b позначають кількість значущих, згідно винаходу, гідроксильних груп. Зокрема, переважно, щоб поліспирти містили, щонайменше, 4, переважніше, щонайменше, 5, 6, 7 або навіть, щонайменше, 8 гідроксильних груп. Тому у випадку а + b = 2 або 3, в інших особливих випадках з сумою а + b = 4 або 5 переважно передбачається присутність базової структури вищенаведеної формули 1 у формі полімеру, зокрема, поліконденсату, простого поліефіру або складного поліефіру. Само собою зрозуміло, що і крупніші структурні елементи формули 1 також можуть бути у формі таких же полімерів, поліконденсатів, простих поліефірів або складних поліефірів, причому зв'язуючий 0 або OС(0) простого поліефіру або складного поліефіру, що не входить у вищенаведену формулу, можливий як додатковий зв'язуючий структурний елемент. "Полі" в контексті опису слід розуміти як показник вищеперелічених структурних елементів, які можуть зустрічатися, щонайменше, 2-кратно, переважно - 3-кратно, переважніше - 4-кратно, найпереважніше - 5кратно або навіть, щонайменше, 6-кратно. У разі полімерів може бути передбачене число елементів формули 1 порядку до 5000, до 4000, до 3000, до 2000, до 1000, до 800, до 500 або до 300. При цьому елементи можуть будуватися одноманітно або гомогенно з одного і того ж базового елементу або гетерогенно з їх сумішей. Гетерогенними переважно є вуглеводні полімери з цукрів-мономерів або їх похідних. На додаток до поліспиртів згідно винаходу можуть бути передбачені одна або більш альдегідних груп, якщо вони утворюють (циклічні) напівацеталі або ацеталі з однією з гідроксильних груп, або одну або більш кетогруп, необов'язково у формі ацеталю з однією з гідроксильних груп. Утворення альдегідів у формі ацеталів є особливо переважним, оскільки альдегідні групи через свою високу реактивність надають потенційно токсичну дію. Тому в спеціальних формах втілення альдегід присутній в рівновазі зі своїм ацеталем: переважно, щонайменше, до 95 %, зокрема, щонайменше, 98 %, переважніше, щонайменше, 99 % його у формі ацеталю присутній в рівновазі з відкритою альдегідною структурою за фізіологічних умов, зокрема, при 37 °C. Якщо передбачено застосування кетогрупи, то вона в таких же переважних формах втілення, коли, щонайменше, до 95 %, переважно, щонайменше, 98 %, щонайменше, 99 % її у формі ацеталю присутньо в рівновазі з однією з гідроксильних груп поліспирту (внутрішньомолекулярних) за фізіологічних умов, зокрема, при 37 °C. Напівацеталі або ацеталі переважно утворюють внутрішньомолекулярні кільця з 5, 6, 7, 8 або навіть 9 атомами. Переважно поліспирт, зокрема, у формі ацеталю включає глікозид. Поліспірт базової структури формули 1 може необов'язково містити карбоксильну групу, якщо цей поліспирт є циклічним поліацеталем або ацеталем, переважно з розміром кільця від 5 до 7 атомів. Хоча в рамках винаходу було встановлено, що кислотні групи менш ефективні при сумісному застосуванні з октенідином, на прикладі глюкуронової кислоти було показано, що все ж таки можна добитися підвищення ефективності (в порівнянні з традиційним октенісептом). Глюкуронова кислота - це карбонова кислота, яка по аналогії з глюкозою існує у формі 6атомного циклічного ацеталю, в якому шостий атом вуглецю окислюється до карбонової кислоти. Рівним чином, як до цілеспрямовано вживаного октенідину або його фармацевтичній солі, даний винахід в наступному аспекті відноситься до готового набору, що включає вищеописаний поліспирт і октенідин або його фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, октенідиндигідрохлорид, переважно призначені для сумісного терапевтичного застосування в розчині. Зокрема, октенідин або його сіль можуть бути передбачені у вказаному наборі у вигляді розчиненого октенідину. Альтернативно або на додаток до цього, поліспирт також може входити в набір у вже розчиненому вигляді. Такий розчин дозволяє прискорити застосування октенідину, зокрема, для дезінфекції. 3 UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У наступному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичного складу у вигляді розчину, що містить вищеописаний поліспирт і октенідин або його фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, октенідиндигідрохлорид. Як фармацевтичний склад пропонуються також суміші поліспирту з октенідином. Зокрема, можуть бути передбачені тверді суміші, призначені для подальшого розчинення безпосередньо перед вживанням. Переважно поліспирт згідно даному винаходу є вуглеводом загальної формули 2: C n(H2O)m, де n - ціле число, рівне, щонайменше, 3, переважно - 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або, щонайменше, 12; m - ціле число в діапазоні від n-15 % до n+15 % (округлення до цілого числа), переважно - n 1, n або n+1. При цьому округлення проводиться математичним шляхом, тобто …,4999. округляється (з лишком) у велику сторону до …,5. Само собою зрозуміло, що ці вуглеводи можуть полімеризуватися, зокрема, поліконденсуватися в розчинні вуглець-олігомери або полімери. Зокрема, особливо переважною є забезпечувана поліспиртом можливість отримання розчинів без утворення помутнінь. Не дивлячись на те, що в особливо переважних варіантах втілення препарат даного винаходу має форму гелю, зокрема гідрогелю, повинно бути зрозуміло, що вживаний у винаході поліспирт не можна вважати гелеутворювачем, зокрема, з тієї причини, що гелеутворювач розглядається не як розчинна речовина, а як сольватована напівтверда структура. У особливо переважних варіантах втілення винаходу поліспирт є незарядженим. Хоча існують і слабокислі поліспирти, як, наприклад, глюкуронова кислота, найкращі результати досягаються з незарядженими поліспиртами. Якщо поліспирт є слабкою кислотою, то рКапоказник (показник сили кислоти) поліспирту переважно складає вище 3, переважніше - вище 3,5, вище 4, вище 4, 5 або вище 5. У особливо переважних варіантах втілення винаходу поліспирт є моно- або дисахаридом або дезокси- або монокарбокси-похідним моно- або дисахариду. У наступних спеціальних варіантах втілення поліспирт включає альдозу або кетозу, переважно альдогексозу, альдопентозу, кетогексозу або кетопентозу. Особливо переважними прикладами поліспиртів згідно винаходу є глюкоза, галактоза, фруктоза, фукоза, мальтоза, рибоза, дезоксирибоза, дезоксиглюкоза, зокрема, 2-дезоксиглюкоза, сахароза, лактоза, глюкуронова кислота, декстроза, ізомальт, мальтитний сироп, поліглюкоза, глюкан і фруктоолігосахарид. Переважно октенідин або поліспирт розчиняються у водних розчинах, переважно в чистій воді. Необов'язково можна передбачити застосування невеликої кількості спирту як розчинника, наприклад, етанолу, пропанолу або ізобутанолу. У таких випадках вміст спирту переважно складає менше 5 %, менше 3 %, менше 2 % або менше 1 %. Переважно поліспирт в розчині для застосування з октенідином передбачений в концентрації, щонайменше, 0,001 %; щонайменше, 0,005 % або, щонайменше, 0,01 %;переважно - щонайменше, 0,025 %; переважніше - щонайменше, 0,1 %; щонайменше, 0,5 %; щонайменше, 1 %; найпереважніше - щонайменше, 2,5 % (мас./об.). Вказані показники концентрації (мас./об.) в контексті опису відносяться до концентрації маси в об'ємі. Переважно максимальна концентрація поліспирту в розчині для застосування з октенідином складає 12 %, переважно - 10 %, зокрема, до 7,5 %, найпереважніше - до 5 % (мас./об.). У наступних особливо переважних варіантах втілення винаходу октенідин в розчинах для застосування з поліспиртом або в розчині загального складу або в наборі має концентрацію, щонайменше, 0,0001 %, переважніше - щонайменше, 0,001 %, найпереважніше - щонайменше, 0,002 %; щонайменше, 0,005 %; щонайменше, 0,01 % або, щонайменше, 0,05 % (мас./об.). У наступних особливо переважних варіантах втілення винаходу концентрація октенідину складає до 5 %, до 1 %, до 0,5 % або до 0,2 % (мас./мас.). Не дивлячись на те, що в рамках винаходу було встановлено, що поліспирт згідно даного винаходу може перешкоджати маскуючій дії солі, зокрема, NaCl на октенідин, переважно, щоб концентрація солі, зокрема, концентрація NaCl складала максимум 0,5 % (мас./об.), переважно максимум 0,1 %, максимум 0,05 %, максимум 0,01 %, особливо переважно - максимум 0,005 %, найпереважніше - максимум 0,001 %. У спеціальних варіантах втілення винаходу поліспирт і/або октенідин в препараті октенідину цільового призначення, що входить в набір або до складу згідно винаходу, знаходиться на носієві. Носій переважно обирається з гелю, переважно гідрогелю, або пов'язки, що накладається на рану, або тампона, які необов'язково просочені розчином, поліспирт, що містить, і/або октенідин. Інші носії включають поволі вивільняючі носії, які уповільнюють в часі вивільнення комбінації речовин, що діють, забезпечуючи, тим самим, її пролонговану дію при застосуванні на рану. Такий препарат з відповідним носієм особливо придатний для місцевого і швидкого застосування. 4 UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Октенідин, набір або склад з октенідином і поліспиртом згідно даному винаходу призначені для сумісного терапевтичного застосування, зокрема, для лікування ран або опіків, зокрема, шкірних покривів, слизистої оболонки, зокрема, піхви, черевної порожнини, внутрішніх органів, зокрема, при хірургічних втручаннях або в профілактичних цілях перед хірургічними втручаннями або для лікування і попередження інфекцій, зокрема, раневих інфекцій, переважно - інфекцій опікових ран, зокрема, шкірних покривів, слизистої оболонки, зокрема, піхви, черевної порожнини, внутрішніх органів, зокрема, при хірургічних втручаннях або в профілактичних цілях перед хірургічними втручаннями. У наступному аспекті даний винахід стосується поліспирту, переважно глюкози, призначеної для посилення дії октенідину при його терапевтичному застосуванні, а також октенідину або його фармацевтично прийнятній солі, такий як, наприклад, октенідиндигідрохлорид, призначеного для сумісного терапевтичного застосування з поліспиртом, переважно з глюкозою. Застосування 5 % глюкози в якості зручного у використанні, доступного розчинника, що легко розраховується, забезпечує, з одного боку, адгезію октенідину через нього сильно вираженої спорідненості до поверхні бактерій, унаслідок чого його бактеріостатична дія виявляється повною мірою. З іншого боку, воно підтримує необхідну для загоєння рани стабільність з'єднання клітин один з одним, як видно з тесту на клітинну адгезію. У наступному аспекті даний винахід відноситься до набору, що включає глюкозу і октенідин або його фармацевтично прийнятну сіль, зокрема, октенідиндигідрохлорид. Ефект покращеного загоєння ран згідно винаходу досягається при сумісному застосуванні вказаного набору. Може бути передбачений також набір, в якому глюкоза і октенідин містяться роздільно. Компоненти можуть бути призначені, зокрема, для сумісного застосування. Переважно або глюкоза, або октенідин або обидва компоненти знаходяться в розчині. Застосування розчиненої глюкози або октенідину, а в особливо переважному варіанті - і розчиненої глюкози, і розчиненого октенідину, дозволяє швидко приготувати склад, наприклад, шляхом змішування обох речовин або обох розчинів, а потім нанести його на рану. Розчин, що входить в набір або фармацевтичний склад згідно даному винаходу, є переважно водним розчином. Зокрема, як чистий розчинник може служити вода, але може бути передбачено також присутність невеликих кількостей інших органічних розчинників, наприклад, спиртів. Переважний вміст спирту в такому розчині складає менше 10 %, зокрема, менше 5 %, переважніше - максимум 2 % або менше 1 %. Концентрація поліспирту, переважно концентрація глюкози, в розчині поліспирту, що входить в набір для сумісного застосування з октенідином або у фармацевтичний склад, в якому обидві речовини вже змішано одну з одною, переважно складає, щонайменше, 0,001 %; щонайменше, 0,005 % або, щонайменше, 0,01 %; переважніше - щонайменше, 0,05 % або, щонайменше, 0,1; найпереважніше - щонайменше, 0,5 %; щонайменше, 1 % або, щонайменше, 2,5 % (всі процентні показники в %мас./об.). Переважно концентрація поліспирту, переважно концентрація глюкози, складає максимум 30 %, максимум 20 %, максимум 10 %, максимум 8 %, максимум 5 % (мас./об.). У наборі, що включає розчин поліспирту і розчин октенідину, призначені для змішування, наприклад, в співвідношенні 1:1, переважні концентрації відповідно завищені, наприклад, при співвідношенні змішування 1:1 - в два рази. Так, в розчині поліспирту концентрація поліспирту від 5 % до 10 %, а в розчині октенідину концентрація октенідину від 0,004 % до 1 % вважаються найбільш переважними. Вживані у винаході показники концентрації (мас./об.) відносяться до маси в об'ємі (від англ. weight (маса) /volume (об'єм)). Також вживані у винаході показники концентрації (мас./мас.) відносяться до маси в загальній масі кожного з препарату, складу або розчину. Переважно розчин октенідину для сумісного застосування з глюкозою або фармацевтичний склад, що включає розчин октенідину, має концентрацію октенідину мінімум 0,0001 % (мас/мас), переважно - мінімум 0,001 %, найпереважніше -мінімум 0,002 %, мінімум 0,005 %, мінімум 0,01 % або мінімум 0,05 %. Переважно максимальні концентрації октенідину складають до 10 % (мас./мас), переважно - до 5 %, до 1 %, переважніше - до 0,5 %, найпереважніше - до 0,2 %. Як вже згадувалося вище і показано в прикладах, вміст солі, зокрема, висока концентрація NaCl, наприклад, за фізіологічних умов може пригнічувати дію октенідину. Не дивлячись на те, що глюкоза здатна попередити цей переважний ефект, в особливих варіантах втілення даного винаходу концентрація NaCl лімітована. Переважно концентрація солі, зокрема, концентрація NaCl в розчині октенідину для застосування з глюкозою або у фармацевтичному складі згідно винаходу складає менше 0,1 % (мас./об.), переважно - менше 0,05 % або менше 0,01 %, переважніше - менше 0,05 %, найпереважніше - менше 0,001 %. У наборі згідно даному винаходу, а також у фармацевтичному складі з октенідином і глюкозою, глюкоза і/або октенідин може бути присутньою на носієві. Переважно таким носієм є 5 UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гель, зокрема, гідрогель. Іншим можливим носієм є пов'язка, що накладається на рану, або тампон, які необов'язково просочені розчином, що містить глюкозу і/або октенідин. Така пов'язка на рану або такий гель можуть використовуватися безпосередньо або після додавання у кожному окремому випадку інших компонентів, вибраних з глюкози і/або октенідину. Інші носії включають поволі вивільняючі носії, наприклад, мікрокапсулювання, які уповільнюють в часі вивільнення комбінації речовин, що діють, забезпечуючи, тим самим, пролонговану дію цієї комбінації при аплікації на рану. Гель або гідрогель може бути приготовлений із застосуванням традиційних гелеутворювачів, наприклад, похідних целюлози, таких як гідроксиетилцелюлоза. Інші можливі середовища-носії включають емульсії, переважно емульсії типу олія у воді або емульсії типу вода в олії ліпосоми. У особливо переважних варіантах втілення передбачено розчини згідно винаходу є стерильними. Таким чином, в загальному сенсі даний винахід відноситься до фармацевтичного складу у вигляді розчину, що містить глюкозу і октенідин, переважно як у складі Octenisept® (октенісепт). Набір або склад згідно винаходу використовуються, зокрема, для виготовлення лікарського засобу, призначеного для терапевтичного застосування для лікування ран або опіків або для лікування або попередження інфекцій, зокрема, раневих інфекцій. Переважно склад або набір застосовується для лікування ран, інфекцій, зокрема, раневих інфекцій, опіків шкірних покривів, слизистої оболонки, зокрема, піхви, внутрішніх органів, черевної порожнини, зокрема, при хірургічних втручаннях. Таким чином, препарати винаходу є особливо практичним засобом, який може ефективно використовуватися при хірургічних втручаннях як дезінфікуючий засіб. Фармацевтичний склад згідно винаходу або розчин глюкози або октенідину, що входить в набір, застосовуються, в основному, при фізіологічному рН. Тобто величина рН може складати, наприклад, від 5 до 9, переважно - до рН 8. При необхідності може бути передбачено регулювання величини рН за допомогою відповідного буфера з додаванням, наприклад, органічних кислот, таких як лимонна кислота, оцтова кислота, фумарова кислота або яблучна кислота, а також неорганічних кислот, таких як соляна кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або їх солей з лужними або лужноземельними металами, зокрема, натрієм, калієм, магнієм і кальцієм, або за допомогою буфера з додаванням фармацевтично прийнятних основ, наприклад, NAOH. Зокрема, згідно даному винаходу розчином октенідину або загальний фармацевтичний склад є прозорий розчин без осаду октенідину. Цей розчин в своєму нативному вигляді може бути передбачений на матеріалі-носієві даного винаходу, наприклад, гелі або гідрогелі або пов'язці для ран. Даний винахід детальніше розкривається в нижченаведених прикладах і на доданих фігурах (що не обмежують обсягу винаходу). Фігури показують наступне. Фіг. 1. Отриманий за допомогою інверсної мікроскопії знімок кристала октенідину, що випав в осад з розчину октенісепта з NaCl. Фіг. 2. Модифікація індукованою октенісептом деадгезії клітин додаванням розчину NaCl або глюкози в тесті на деадгезію клітин з кристал-віолетом. 2а: графічне представлення результатів: стовпці показують середнє значення ± стандартне відхилення результатів чотирьох незалежних експериментів. 2b: фотографія клітинних рас. Фіг. 3А і 3В. Модифікація індукованою октенісептом деадгезії клітин додаванням різних вуглеводів в тесті на деадгезію клітин з кристал-віолетом. Фіг. 4. Вплив концентрації доданої глюкози на індуковану октенісептом деадгезію клітин культурального середовища в тесті з кристал-віолетом. Після промивки і фарбування адгезувавшихся клітин кристал-віолетом вимірювалася екстинкція при 550 нм (стовпці показують середнє значення ± стандартне відхилення (SD) результатів 3-х вимірювань). Розведення проводили, виходячи з 0,1 % розчину октенідину (Octenisept®) з 5 % розчином глюкози в співвідношенні від 0,1:200 до 1:2. Приклади Ідеальною констеляцією (сукупністю чинників) для лікування ран є (1) поверхневе руйнування мікробних біоплівок на раневій поверхні і (2) стимулювання тих процесів загоєння ран, які ведуть до стабільного закриття її прилеглою тканиною. Зчеплення проліферуючих клітин з тканинним каркасом відповідає в клітинній культурі формуванню стабільних зв'язків між цитоскелетом, інтегринами і матриксом на дні чашок Петрі. Для кількісної оцінки цього параметра визначали стійкість до деадгезії клітинних рас при механічному навантаженні, такому як промивка. Клітинні раси, що залишилися, забарвлювали кристал-віолетом і кількісно визначали фотометричним вимірюванням абсорбції. Показані додаткові ефекти від застосування певних розчинів глюкози в певних розведеннях октенісептом, які покращують клітинну адгезію і пояснюють спостережуване покращене загоєння ран. 6 UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 1. Реактиви Розчин октенісепта (Schulke&Mayr) (0,1 % (мас./мас.) октенідиндигідрохлориду і 2 % (мас./мас.) 2-феноксиетанола в Н2О); розчин NaCl (0,9 % (мас./об.) в Н2О); глюкоза 5 % (Mayrhofer Pharmazeutika): 5 % (мас./об.) розчин глюкози в Н2О; лактоза, 2-дезоксиглюкоза, сахароза, фруктоза, поліетиленгліколь, хондроїтин-4-сульфат, хондроїтин-6-сульфат, дерматансульфат і декстрансульфат використовувалися в кінцевій концентрації 5 % (мас./об.) в Н2O після пропускання через стерильний фільтр. Для інкубації з культурами клітин змішували однакові об'єми октенісепта і кожній з добавок, і суміші зберігали при 4 °C в течію до 1 тижня перед вживанням. Приклад 2. Культура клітин Лінію клітин гліобластоми людини U373 вирощували при 37 °C і 5 % СО2 в середовищі Дульбекко (модифіковане середовище Голка (Eagle Η.) (DMEM) з додаванням 10 % PCS (Gibco™), 2 мм глутаміну (РАА) і 100 од./мл Пеніциліну/стрептоміцину (РАА). Клітини культивували в моношарі і пасирували в стані 80 % конфлюента. Перед проведенням експериментів по вивченню клітинної адгезії клітини переносили на 96-лункові планшети і доводили до стану моношару. Приклад 3. Визначення клітинної адгезії Клітинну адгезію визначали по методиці, детально описаній в [Uchide, N. and H. Toyoda (2007) J. Immunol. Methods 328 (1-2): 215-9]. Клітини лінії U373 в 96-лункових планшетах з октенісептом (кінцева концентрація октенісепта склала 5 % (о./об.), що відповідає 0,005 % октенідиндигідрохлориду) без добавок або з вищезгаданими добавками (5 % про./об.) інкубували 1 годину в глюкози, що не містить, середовищу Лейбовіца. Після видалення надлишку проводили стандартизовану процедуру 3-кратної промивки, а потім за допомогою піпетки з приводом додавали PBS (фосфатно-сольовий буфер), що приводило до відділення не адгезувавшихся клітин. Фіксацію глутаральдегідом і фарбування кристал-віолетом після видалення глутаральдегіду проводили тільки тих клітин, матрикси яких синтезували стабільний зв'язок. Осад фарбника розчиняли в SDS (додецилсульфат натрію) буфері і вимірювали екстинкцію при 550 нм в ELISA планшет-рідері. Приклад 4. Преципітаційний аналіз Стабільність розчинності компонентів октенісепта в NaCl-розчині як показник їх взаємодій вивчали за допомогою преципітаційного аналізу. Після сумісної інкубації октенісепта з рівним об'ємом 0,9 % (мас./об.) розчину NaCl або 5 % розчину вуглеводу в стерильній бідистильованій воді протягом 3, 12, 24 і 72 годин при 4 °C отримані розчини центрифугували при 2500 об./хв., 5 хв., і проводили аналіз отриманого таким шляхом преципітату за допомогою інверсного мікроскопа (Zeiss) з вбудованою цифровою камерою і системи мікрофотографуваннядокументування METAVIEW. Приклад 5. Додавання NaCl до октенісепту призводить до кристалоутворення і випадання осаду. Позитивно заряджений октенідин і негативні заряди на поверхні бактерій ініціюють ефективність його дії. Якщо застосовувати октенісепт, як це було прийнято до цих пір, в розведенні 1:1 фізіологічним розчином куховарської солі, то навколо молекули октенідину утворюється змішана оболонка гідрату з NaCl і диполя води. Висока іонна сила при розведенні розчином NаСlфізіол. призводить (автори заявки не обмежують себе посиланням на яку-небудь конкретну теорію) до зниження бактерицидної дії, обумовленої позитивним зарядом октенідину. Отже, розведення розчином NaCl негативно позначається на ефективності дії. В рамках винаходу було показано, що в даному випадку слід говорити не тільки про незначне зниження ефективності, але і про індуковане кристалоутворення, зокрема. Мікрофотографія кристалічного осаду Через 96 годин інкубації при 4 °C в сумішах октенісепта з фізіологічним розчином куховарської солі утворився кристалічний осад (Фіг. 1), який при нагріванні до 60 °C знов розчинявся (20х-об'єктив). У сумішах октенісепта з 5 % розчином глюкози (1:1) утворення осаду не спостерігалося навіть через 30 днів. Інші полярні незаряджені вуглеводи як розчинники не показали кристалоутворення, тоді як полімерні вуглеводні, що сульфатуються, такі як хондроїтин-, дерматанабо гепарансульфат, швидко приводили до утворення мікрокристалічного або колоїдного помутніння. Приклад 6. Вплив додавання глюкози і NaCl на індуковану октенісептом деадгезію клітин культурального середовища в тесті з кристал-віолетом Утворення кристалічного осаду можна попередити шляхом розведення 5 % розчином глюкози. Наступний експеримент проводили для того, щоб встановити, чи спричиняють вищеназвані добавки дію, яка може сприяти поліпшенню загоєння ран. Клітини лінії U373 7 UA 108190 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інкубували протягом 1 години в середовищі Лейбовіца з октенісептом без добавок або з добавками (1:1; 5 % розчин глюкози або 0,9 % розчин NaCl). До 100 мкл середовища додавали по 5 мкл кожного з розчинів. Після промивки і фарбування адгезувавшихся клітин кристалвіолетом вимірювали екстинкцію при 550 нм (Фіг. 2а). Екстинкція контролів приймалася за 1. Статистичну значущість визначали тестом множинних порівнянь Бонферроні (**: р