Протиінфекційний розчин, який містить сполуку піридо(3,2,1-ij)бензоксадіазинового типу

1. Протиінфекційний розчин, який містить: (i) від 10 % до 30 % за вагою відносно загального об'єму розчину щонайменше однієї сполуки, яка відповідає наступній формулі (І): O МІСТИТЬ (11) 1 ЯКИЙ UA (54) ПРОТИІНФЕКЦІЙНИЙ РОЗЧИН, IJ)БЕНЗОКСАДІАЗИНОВОГО ТИПУ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 94086 4 12. Застосування розчину за будь-яким з пп. 1-11 для одержання лікарського засобу, що призначе ний для лікування або запобігання зараженням у тварин. Технічна галузь даного винаходу стосується протиінфекційних розчинів, призначених для лікування тварин. Даний винахід стосується більш конкретно протиінфекційного розчину, який містить щонайменше одну піридо(3,2,1-іj)бензоксадіазинову сполуку, і, зокрема, концентрованого розчину. Серед домашньої худоби, такої як велика рогата худоба, свині, козли, і свійська птиця та/або коні, а також домашніх улюбленців, частим є введення, зокрема, шляхом ін'єкції, продуктів для терапевтичних, профілактичних або метафілактичних цілей для протиінфекційних цілей. Об'єм продукту, який вводять парентерально, і кількість ділянок ін'єкції є важливими критеріями при виборі складу композиції. Однією метою виробництва концентрованого складу є зменшення об'єму і/або кількості введень, зокрема з метою зменшення, для домашньої худоби, м'язових ділягіок, які не можуть бути оброблені на бойні. Інший важливий критерій, який може також бути прийнятий до уваги при виробництві концентрованого складу, є місцева переносимість, на ділянці ін'єкції, зокрема, для зменшення втрат на бойні. Однак, деякі протиінфекційні продукти, наприклад марбофлоксацин, мають низьку розчинність у воді. Це може привести до застосування технологій для збільшення їх розчинності, таких як засолення, застосування комплексів, більш розчинних, ніж безпосередньо сама молекула, наприклад в поєднанні з циклодекстрином, модифікаторами рН, дисперсними системами (емульсії, ліпосоми, векторні системи), або додавання допоміжних речовин, таких як органічні розчинники, співрозчинники або поверхнево-активні речовини. Однак, методики, які згадуються вище, можуть мати дуже відносну ефективність порівняно з конкретними специфічними сполуками. Серед розчинів, доступних на ринку, можуть бути згадані стійкі розчини, які містять до 10% марбофлоксацину. Однак, для конкретних терапевтичних, профілактичних або метафілактичних призначень, зокрема для домашньої худоби, терапевтична доза є високою. Таким чином, застосування розчинів, які на даний момент доступні на ринку, вимагає введення великих об'ємів ін'єкції, зокрема, більше ніж або що дорівнює 40 мл, що розподіляється на декілька ділянок ін'єкцій. Ці умови можуть привести до проблем з переносимістю. Документ ЕР 0 868 183 розкриває концентровані фармацевтичні водні розчини данофлоксацину, які містять солі металів, переносимість яких, на ділянці ін'єкції, як кажуть, покращена. Однак, може виявитись, що цей тип складу, раніше встановлений для тетрациклінів, не придатний для або у будь-якому випадку недостатньо ефективний у відношенні кожного типу молекули, зокрема у відношенні конкретних хінолонів. Однак, з різних причин, включаючи покращення самопочуття тварин, збереження в часі і/або покращення щодо виходу м'яса, може бути бажаним зменшити об'єм продукту, який вводять парентерально, або кількість ділянок ін'єкції і/або покращити переносимість. Таким чином досі існує необхідність у концентрованих складах протиінфекційних сполук, зокрема хінолонового типу, що робить можливим зменшити об'єм або кількість введень і/або, вдосконаливши переносимість, таким чином даючи можливість, для домашньої худоби, зменшити непридатні м'язові ділянки. Відповідно до одного з аспектів, об'єктом винаходу є розчин, який містить від 10% до 30% за вагою відносно загального об'єму розчину щонайменше однієї сполуки піридо(3,2,1іj)бензоксадіазинового типу, або щонайменше однієї з її фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше агент солюбілізації або солюбілізуючий агент, у фармацевтично прийнятному носії. "Сполука піридо(3,2,1-у)бензоксадіазинового типу" означає сполуку, яка відповідає наступній формулі (І): в якій: X являє собою водень або атом галогену або гідрокси функцію, і зокрема атом фтору, R1 являє собою: 1-піперазинільний радикал, який може бути заміщений у положенні 4 метильною, ацетильною або 4-амінобензильною групою; морфоліно радикал: 1-піролідинільний радикал, заміщений у положенні З атомом хлору або аміно, амінометильною, (метиламіно)метильною, (етиламіно)метильною або метоксигрупою; 1-імідазолільний радикал, який може бути заміщений у положенні 4 метильною групою, або 1-піперидильний радикал, заміщений у положенні 4 гідрокси або метоксигрупою, і R2 являє собою алкільний радикал, лінійний, розгалужений або кільцевий, який включає від 1 до 10 атомів вуглецю, зокрема метильну групу, і її фармацевтично прийнятні солі. Сполука піридо(3,2,1- іj)бензоксадіазинового типу може, зокрема, відповідати формулі (І), в якій R1 являє собою 1-піперазинільний радикал, замі 5 щений у положенні 4 метильною групою, R2 являє собою метильну групу і X являє собою атом фтору. Ця сполука може зокрема бути одержаною способами, які описуються в документі ЕР 0 259 804. Ця сполука відповідає, зокрема, Міжнародній Загальній Назві марбофлоксацин. Розчин може включати кількісне відношення сполуки піридо(3,2,1- іj])бензоксадіазинового типу, що знаходиться в діапазоні від 10% до 30% за вагою, особливо в діапазоні від 11% до 28% за вагою, зокрема в діапазоні від 12% до 27% за вагою, більш конкретно в діапазоні від 13% до 25% за вагою, навіть більш конкретно в діапазоні від 14% до 23% за вагою або навіть в діапазоні від 15% до 20% за вагою відносно загального об'єму розчину. Розчин включає щонайменше однин агент солюбілізації. Цей агент солюбілізації може утворювати комплекс зі сполукою піридо(3,2,1- іj)бензоксадіазинового типу. Зокрема, коли цей агент солюбілізації являє собою кислоту, він може утворювати сіль зі сполукою піридо(3,2,1- іj)бензоксадіазинового типу. Утворення таких комплексів може привести до покращення солюбілізації сполуки піридо(3,2,1- іj)бензоксадіазинового типу у розчині, зокрема у водному розчині. Серед агентів солюбілізації можуть бути згадані наступні: - мінеральні кислоти, зокрема, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна і азотна кислота, і - органічні кислоти, такі як карбонові кислоти, сульфонові кислоти і фосфонові кислоти; зокрема, мурашина, оцтова, пропріонова, янтарна, гліколева, молочна або полімолочна, оксиянтарна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, бензойна, 4-амінобензойна, антранілова, 4-гідроксибензойна, саліцилова, аміносаліцилова, нікотинова, метансульфонова, етансульфонова, гідроксіетансульфонова, бензолсульфонова і р-толуолсульфонова кислота; полікарбонові кислоти, такі як глюконова кислота, глюкоронова кислота, галактуронова кислота, ізофталева кислота і лактобіонова кислота; амінокислоти, такі як аспарагінова і глутамова кислота, метіонін, триптофан, лізин та аргінін; їх складні ефіри, серед яких може бути згаданий глюконолактон, їх солі, і їх суміші. Серед агентів солюбілізації сполук піридо(3,2,1- іj)бензоксадіазинового типу, і, зокрема, марбофлоксацину, можуть бути згадані, зокрема молочна кислота, глюконова кислота і глюконолактон. Розчин може включати агент солюбілізації, вміст якого знаходиться в діапазоні від 4% до 58% за вагою, особливо від 5% до 35% за вагою, зокрема в діапазоні від 6% до 25% за вагою, або навіть в діапазоні від 7% до 20% за вагою відносно загального об'єму розчину. Зокрема, розчин відповідно до даного винаходу включає молярне співвідношення між агентом солюбілізації і сполукою піридо(3,2,1іj)бензоксадіазинового типу в діапазоні від 0,9 до 4, особливо від 1 до 3, і зокрема від 1,1 до 2,4. 94086 6 Розчин може включати такий вміст агента солюбілізації, що значення рН розчину знаходиться в діапазоні від 2 до 7, зокрема від 2,8 до 5. Розчини, які описуються вище, можуть мати обмежену стійкість, зокрема, коли вони містять високу концентрацію сполуки піридо(3,2,1 -ij)бензоксадіазинового типу і низьку концентрацію агента солюбілізації. Винахідники виявили, що можливо покращити придатність конкретних концентрованих розчинів і/або їх стійкість за допомогою додавання щонайменше одного солюбілізуючого агента і/або щонайменше одного стабілізуючого агента. Стабілізуючий агент може бути вибраний з групи, яка включає спирти, пропіленгліколі, поліетиленгліколі, гліцерин. Більш конкретно, стабілізуючий агент являє собою спирт, зокрема ароматичний, алкіловий, арилалкіловий або алкілариловий, зокрема який містить від 5 до 15 атомів вуглецю, і особливо бензиловий спирт і його похідні. "Похідне бензилового сприту" означає, в рамках значення даного винаходу, сполуки, які відповідають формулі (II): в якій R3, R4, R5, R-6> R-7> R-8 і R-9 являють собою незалежно водень, атом галогену, спирт, ефір або аміно функцію, можливо заміщені, тіоефір, складний ефір або аміно функцію, можливо заміщені, або алкільний, арильний, аралкільний, алкарильний радикал. Зокрема, розчин включає вміст стабілізуючого агента в діапазоні від 0,2% до 20% за вагою, особливо від 0,3% до 10% за вагою, зокрема від 0,4% до 5% за вагою, і особливо від 0,5% до 3% за вагою відносно загального об'єму розчину. Крім того, розчин може містити молярне співвідношення між стабілізуючим агентом і сполукою піридо(3,2,1 -іj)бензоксадіазинового типу, що знаходиться в діапазоні від 0,02 до 7, особливо від 0,05 до 5, зокрема від 0,1 до 1,5, або навіть від 0,2 до 1. Зокрема, розчини можуть містити молярне співвідношення між агентом солюбілізації і стабілізуючим агентом, що знаходиться в діапазоні від 1 до 15, особливо від 1,5 до 10, зокрема від 2 до 8, або навіть від 2,5 до 7. Розчини відповідно до винаходу можуть також містити щонайменше одну допоміжну речовину, яку вибирають, зокрема, з групи, яка складається з: розчинника, наприклад, який вибирають з неводних розчинників, які можуть бути застосовані парентерально, тобто розчинників, які не змішу 7 ються з водою, наприклад рослинні олії або етилолеат, або розчинники, які змішуються з водою, зокрема, спирти, такі як етанол; аміди, такі як Ν,Νдиметилацетамід; поліолефіри, такі як поліглюкозований гліцерид; ефіри, такі як диметил-1,3діоксолан-4-метанол, діетилен гліколь моноетиловий ефір, формальгліцерол, поліетиленгліколь. зокрема PEG 300 і PEG 400; поліолі, такі як гліцерол або пропіленгліколь; диметилсульфоксид; 2піролідон; або їх суміші, поверхнево-активної речовини, наприклад, неіонної, аніонової, катіонової, або суміші поверхнево-активних речовин, і особливо неіонної поверхнево-активної речовини; хелатуючого агента, наприклад EDTA, консерванту, зокрема антиоксиданту, або протимікробної речовини, і їх суміші. Розчин може, зокрема, бути водним розчином. Значення рН розчину може знаходитись в діапазоні від 2 до 7, зокрема, від 2,8 до 5. Зокрема, розчин відповідно до даного винаходу знаходиться у формі ін'єктованого розчину, який вводять, зокрема, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньочеревинним і/або внутрішньовенним шляхом. Згаданий розчин може також бути у формі інфузії або перфузії. Цей розчин може бути призначений для так званої домашньої худоби, такої як вівці, велика рогата худоба, свині, кози, коні і/або свійська птиця, і/або домашніх улюбленців, таких як собаки і коти. Зокрема, розчин має в'язкість, що знаходиться в діапазоні від 10-4 до 10-2, зокрема, від 10-3 до 5,10-3 Па.сек. при 20°С. Розчин може бути світлим, зокрема може не містити жодних частинок в суспензії. Відповідно до інших аспектів, об'єктом даного винаходу є застосування щонайменше однієї сполуки піридо(3,2,1 -іj)бензоксадіазинового типу, як описано вище, у приготуванні розчину, призначеного для лікування або запобігання зараженням, зокрема у тварин, де вказана сполука піридо(3,2,1 -іj)-бензоксадіазинового типу присутня у кількісному відношенні, що знаходиться в діапазоні від 10% до 30% за вагою, особливо від 11% до 28% за вагою, або навіть від 12% до 27% за вагою, зокрема від 13% до 25% за вагою, особливо від 14% до 23% за вагою або навіть від 15% до 20% за вагою відносно загального об'єму розчину. Відповідно до ще іншого з аспектів, іншим об'єктом винаходу є застосування розчину відповідно до винаходу для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або запобігання зараженням, зокрема у тварин. Серед заражень, які можуть лікувати, можуть бути згадані зараження дихальної системи, системи відтворення, сечової системи, травної системи, рухової або серцевосудинної системи, шкірного типу, отит, офтальмічні, зокрема у тварин. Відповідно до іншого з аспектів, об'єктом винаходу є спосіб лікування, запобігання і метафілактики заражень у тварин. Згаданий метод лікування може включати ін'єкцію від 0,01 до 0,05 мл концентрованого розчину на кг, зокрема від 0,01 до 0,01 мл/кг, тварини, яку лікують. Зокрема ліку 94086 8 вання може включати єдину ін'єкцію в єдину ділянку. Наприклад, для 300 кг тварини, лікування респіраторної інфекції може бути проведене з "Марбоцил S" з об'ємом 24 мл, який вводять у дві ділянки ін'єкції, і з розчином відповідно до даного винаходу з об'ємом 15 мл, який ін'єктують в одну єдину ділянку. "Лікування", в межах значення даного винаходу, означає лікування само по собі, але також профілактику і метафілактику. Відповідно до ще іншого з аспектів, об'єктом винаходу є застосування щонайменше однієї сполуки, яку вибирають зі спиртів, пропіленгліколей, поліетиленгліколей і гліцерину, як агента, стабілізуючого розчин сполуки формули (І). Більш конкретно, стабілізуючий агент являє собою спирт, особливо ароматичний, алкіловий, арилалкіловий або алкілариловий, який, зокрема, містить від 5 до 15 атомів вуглецю, і особливо бензиловий спирт і його похідні, як стабілізуючий агент для розчину, який містить щонайменше одну сполуку формули (І), зокрема при високій концентрації, зокрема, більшій ніж 10% за вагою відносно загального об'єму розчину, і можливо агент солюбілізації. Даний винахід стосується застосування щонайменше однієї сполуки, яку вибирають з: - мінеральних кислот, зокрема хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, фосфорної і азотної кислоти, і - органічних кислот, таких як карбонові кислоти, сульфонові кислоти і фосфонові кислоти; зокрема, мурашина, оцтова, пропріонова, янтарна, гліколева, молочна або полімолочна, оксиянтарна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, фенілоцтова, бензойна, 4амінобензойна, антранілова, 4-гідроксибензойна, саліцилова, аміносаліцилова, нікотинова, метансульфонова, етансульфонова, гідроксіетансульфонова, бензолсульфонова і р-толуолсульфонова кислота; полікарбонові кислоти, такі як глюконова кислота, глюкоронова кислота, галактуронова кислота, ізофталева кислота і лактобіонова кислота; амінокислоти, такі як аспарагінова і глутамова кислота, метіонін, триптофан, лізин та аргінін; їх складні ефіри, серед яких може бути згаданий глюконолактон, їх солі, і - їх суміші, як агент для солюбілізування розчину сполуки формули (І), зокрема при високій концентрації, зокрема, більшій ніж 10% за вагою відносно загального об'єму розчину, який може також містити стабілізуючий агент. Застосування стабілізуючого агента, і, зокрема, бензилового спирту, може також дати можливість розчинам з високою концентрацією сполуки формули (І), зокрема, марбофлоксацину, і які містять щонайменше один агент солюбілізації, зокрема, глюконолактон, мати рН і/або осмолярність, яка є меншою у порівнянні з розчинами, які містять рівнозначну концентрацію сполуки формули (І) і можливо агент солюбілізації. Це може, зокрема, дати можливість концентрованим розчинам, які містять щонайменше одну сполуку формули (І), агент солюбілізації і стабілізуючий агент, мати рН 9 94086 і/або осмолярність, близькі до менш концентрованих композицій, зокрема, у відношенні сполуки формули (І) і/або агента солюбілізації. Це пов'язане із присутністю стабілізуючого агента, який може дати можливість застосовувати меншу кількість агента солюбілізації. Іншими словами, додавання стабілізуючого агента також дає можливість виробляти конкретні розчини з дуже високою концентрацією сполуки формули (І), придатної для ін'єкції, яка не була б такою, або тільки з великими труднощами, без додавання цього агента. По суті, стабілізуючий ефект може збільшуватись разом з кількісним відношенням стабілізуючого агента. Зокрема, об'єктом даного винаходу є застосування комбінації, по-перше, бензилового спирту і, по-друге, молочної кислоти, глюконової кислоти і/або глюконолактону як солюбілізуючого агента і стабілізуючого агента для розчину сполуки формули (І), зокрема, при концентрації, вищій ніж 10%, особливо вищій ніж 11%, зокрема, вищій ніж 12% за вагою, особливо вищій ніж 13% за вагою, або навіть вищій ніж 14% за вагою відносно об'єму розчину. Наступні приклади представлені з метою ілюстрації і в жодному разі не можуть обмежувати обсяг даного винаходу. Приклади Марбофлоксацин Глюконолактон Бензиловий спирт Демінералізована вода Стійкість у спокійному стані 10 Приклад 1: Одержують розчини, описані в таблиці 1 ниж че: Таблиця 1 Партія 1 Посилання Марбофлоксацин (в гра15,00 10,00 мах) Глюконолактон (в грамах) 8,11 8,00 Демінералізована вода 100 мл 100 мл (достатня кількість) Свиням, які важать 70-80 кг, дають єдину ін'єкцію посилального розчину в праву сторону шиї і розчину партії 1 в ліву сторону шиї, внутрішньом'язовим шляхом, при дозі 8 мг/кг. Місцеву переносимість (патоморфологічні ушкодження) досліджують через тиждень після введення. Ін'єкція партії 1 має об'єм ушкодження приблизно 9 см3 в той час, як ін'єкція посилального розчину показує об'єм ушкодження 32 см3. Це демонструє кращу місцеву переносимість концентрованого розчину марбофлоксацину, порівняно із посилальним розчином. Приклад 2: Одержують наступні партії: Пакет 1 20,00 г 19,00 г достатня кількість 100 мл Пакет 2 20,00 г 19,00 г 2,00 г достатня кількість 100 мл Пакет 3 20,00 г 17,00 г достатня кількість 100 мл Пакет 4 20,00 г 17,00 г 2,00 г достатня кількість 100 мл 24 години > 7 днів* 24 години > 7 днів* *Через 7 днів, осаду не спостерігається. "Стійкість у спокійному стані" означає час, протягом якого утворюється осад, коли партії залишають нерухомими при температурі між +4°С і +8°С. Це очевидно демонструє покращення стійкості розчинів відповідно до даного винаходу. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601