Застосування пептидних сполук для лікування болю при болісній діабетичній невропатії

1. Застосування сполуки Формули (Ib) C2 2 (19) 1 3 NR4 C R5 O NR4 NR5 , C NR 4C OR5 SCR5 O 90467 , O NR4 C SC OR5 O , , OR6 O ; R’6 є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R4, R5 та R6 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, причому R4, R5 та R6 незалежно один від одного можуть бути незаміщеними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R7 є R6 або COOR8, або COR8, причому R7 може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R8 є водень або нижчий алкіл, або арил-нижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи можуть бути незаміщеними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; і n є 1-4; і а є 1-3, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, для виготовлення фармацевтичної композиції, корисної для профілактики, полегшення або/та лікування болю, пов’язаного з болісною діабетичною невропатією. 2. Застосування за п. 1, причому болем, пов’язаним із болісною діабетичною невропатією, є біль, пов’язаний з діабетичною периферичною сенсорною поліневропатією. 3. Застосування за будь-яким із пп. 1-2, причому один з R2 та R3 є водень. 4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому n=1. 5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому один із R2 та R3 є водень та n=1. 6. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, причому R є арил-нижчий алкіл та R1 є нижчий алкіл. 7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, причому R2 та R3 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл або ZY; Z є О, NR4 або PR4; Y є водень або нижчий алкіл; або NR4 C R5 ZY є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR 4C OR5 O 4 O або . 8. Застосування за п. 7, причому R2 є водень та R3 є нижчий алкіл або ZY; Z є О, NR4 або PR4; Y є водень або нижчий алкіл; ZY є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, NR 4C OR5 O R5 або O . 9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, причому R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, який може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електронодонорною групою або/та щонайменше однією електроноакцепторною групою, NR4OR5 або ONR4R7. 10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, причому R3 є нижчий алкіл, незаміщений або заміщений гідроксилом або нижчою алкоксигрупою, NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 незалежно один від одного є водень або нижчий алкіл, R є арилнижчий алкіл, причому арильна група може бути незаміщеною або заміщеною електроноакцепторною групою, та R1 є нижчий алкіл. 11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому арилом є феніл, незаміщений або заміщений галогеном. 12. Застосування за будь-яким із пп. 1-11, причому сполукою є (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3-метоксипропіонамід; О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламід; О-метил-N-ацетил-D-серин-n-фторбензиламід; N-ацетил-D-фенілгліцинбензиламід; бензиламід D-1,2-(N,O-диметилгідроксиламіно)-2ацетамідооцтової кислоти або бензиламід D-1,2-(O-метилгідроксиламіно)-2ацетамідооцтової кислоти. 13. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, де сполука має формулу (IIb) H H H Ar CH2 N С С O R3 N С R1 O , Формула (ІІb) де Аr є феніл, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном; R3 є -СН2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, що містить 1-3 атоми вуглецю, та R1 є нижчий алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. 14. Застосування за п. 13, причому Аr є незаміщений феніл. 15. Застосування за п. 13 або п. 14, причому галогеном є фтор. 16. Застосування за пп. 13-15, причому R3 є -СН2Q, де Q є алкоксигрупа, що містить 1-3 атоми вуглецю, та Аr є незаміщений феніл. 17. Застосування за будь-яким із пп. 1-16, причому сполука перебуває у R-конфігурації і має формулу R2 O H R NH С С N С R1 O R 3 , R, де R є бензил, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном, 5 R3 є -СН2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, що містить 1-3 атоми вуглецю, та R1 є метил, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. 18. Застосування за п. 17, причому сполука є практично енантіомерно чистою. 19. Застосування за пп. 17 або 18, причому R є незаміщений бензил. 20. Застосування за пп. 17-19, причому галогеном є фтор. 21. Застосування за пп. 17-20, причому R3 є -CH2Q, де Q є алкоксигрупа, що містить 1-3 атоми вуглецю, та R є незаміщений бензил. 22. Застосування за п. 1 або п. 2, причому сполукою Формули (Іb) є (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3метоксипропіонамід або його фармацевтично прийнятна сіль. 23. Застосування за п. 22, причому сполука є практично енантіомерно чистою. 24. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування дозами сполуки щонайменше 100 мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, щонайменше 200 мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайменше 300 мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайменше 400 мг/добу. 25. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування дозами сполуки щонайбільше 6 г/добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, щонайбільше 3 г/добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайбільше 1 г/добу і відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайбільше 400 мг/добу. 26. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування зростаючими добовими дозами до досягнення заздалегідь визначеної добової дози, яку підтримують незмінною протягом подальшого лікування. 27. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування трьома дозами на добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, двома дозами на добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, однією дозою на добу. 28. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на введення в організм пацієнта для забезпечення концентрації у плазмі від 0,1 мкг/мл до 15 мкг/мл (у мінімумі) та від 5 мкг/мл до 18,5 мкг/мл (у максимумі), обчислену як середнє значення для множини хворих, яких піддають лікуванню. 29. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена з розрахунком на лікування протягом щонайменше одного тижня, відповідно до варіанта, 90467 6 якому віддається перевага, щонайменше двох тижнів, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайменше чотирьох тижнів, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайменше восьми тижнів. 30. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена для перорального застосування. 31. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція є корисною для профілактики, полегшення або/та лікування болісного стану, пов’язаного з болісною діабетичною невропатією, яким є, наприклад, середньодобовий рівень болю, загальний рівень болю, наявний рівень болю та больові перешкоди сну, суб’єктивне відчуття болю як перешкоди загальній активності, суб’єктивне загальне враження зміни болю, клінічне загальне враження зміни болю, суб’єктивне сприйняття різних типів невропатичного болю, якість життя та частка вільних від болю діб. 32. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, причому болісна діабетична невропатія пов’язана із цукровим діабетом типу І або типу II, причому більша перевага віддається цукровому діабету типу II. 33. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція додатково включає активну речовину для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, цукрового діабету типу II. 34. Застосування за п. 33, причому фармацевтична композиція включає єдину дозовану форму або окрему дозовану форму, яка включає першу композицію, що містить сполуку, яка відповідає визначенням, поданим у будь-якому з п. 1 та пп. 3-23, та другу композицію для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, цукрового діабету типу II. 35. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція виготовлена для введення в організм ссавців. 36. Застосування за п. 35, причому фармацевтична композиція виготовлена для вживання людьми. 37. Фармацевтична композиція, яка містить (a) сполуку, яка відповідає визначенням, поданим у будь-якому з п. 1 та пп. 3-23, та (b) активну речовину для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, цукрового діабету типу II. 38. Фармацевтична композиція за п. 37, яка є єдиною дозованою формою або включає окрему дозовану форму, яка включає першу композицію, що містить сполуку, яка відповідає визначенням, поданим у будь-якому з п. 1 та пп. 3-23, та другу композицію для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, цукрового діабету типу II. 7 Цей винахід спрямовано на застосування одного з класів пептидних сполук для лікування болю при болісній діабетичній невропатії, переважно при діабетичній периферичній сенсорній поліневропатії. Відомо, що деякі пептиди впливають на діяльність центральної нервової системи (ЦНС) та є корисними при лікуванні епілепсії та інших розладів ЦНС. Ці пептиди, описані в патенті США № 5,378,729, мають Формулу (Іа) де R є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, арил-нижчий алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілгетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому R є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною або електронодонорною групою; R1 є водень або нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл-нижчий алкіл, гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому кожний з них є незаміщеним або заміщений електронодонорною або електроноакцепторною групою; кожний з R2 та R3 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл або група Z-Y, причому кожний з R2 та R3 є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною або електронодонорною групою; Ζ є О, S, S(O)a, NR4, PR4 або хімічний зв'язок; Υ є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, галоген, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, причому Υ може бути незаміщеним або заміщеним електронодонорною або електроноакцепторною групою, за умови, що якщо Υ є галоген, то Ζ є хімічний зв'язок, або ΖΥ спільно утворюють групу NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5 або PR4SR7, NR4PR5R6 або PR4NR5R7, R4, R5 та R6 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, причому R4, R5 та R6 можуть бути незаміщеними або заміщеними 90467 8 електроноакцепторною або електронодонорною групою; R7 є R8 або COOR8 або COR8; R8 є водень або нижчий алкіл, або арилнижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи можуть бути незаміщеними або заміщеними електроноакцепторною або електронодонорною групою; і n є 1-4; і а є 1-3. У патенті США № 5,773,475 також розкрито додаткові сполуки, корисні для лікування розладів ЦНС. Цими сполуками є N-бензил-2-аміно-3метокси-пропіонаміди, що мають формулу (IIа): де Аr є арил, незаміщений або заміщений галогеном; R3 є нижча алкоксигрупа; і R1 є метил. Патенти США № 5,378,729 та № 5,773,475 включені до цього опису шляхом посилання. Однак у жодному з цих патентів не описано застосування цих сполук як специфічних аналгетиків для лікування болю при болісній діабетичній невропатії, особливо при діабетичній периферичній сенсорній поліневропатії. Клінічні причини невропатичного болю дуже різноманітні, і до них належать як травми, так і захворювання. В основі різних невропатичних синдромів (наприклад, діабетичної невропатії, постгерпетичної невропатії, невралгії трійчастого нерва, післяопераційного болю, посттравматичного болю, болю, спричиненого ВІЛ, ракового болю тощо) лежать різні механізми та патофізіологічні явища. Тому знання методів лікування, наприклад, невропатичного болю травматичного походження не забезпечує лікування невропатичного болю, викликаного захворюванням. WO 02/074297 стосується застосування сполук, що відповідають Формулі (IIа), де Аr є феніл, який може бути заміщений щонайменше одним галогеном, R3 є нижча алкоксигрупа, яка містить 13 атоми вуглецю, і R1 є метил, для виготовлення фармацевтичних композицій, корисних для лікування алодинії як головного та єдиного больового синдрому, який не залежить від природи захворювання, що лежить у його основі, але часто пов'язаний з периферичним невропатичним болем. WO 02/074297 базується на результатах досліджень тваринних моделей периферичного невропатичного болю, спричиненого травмою (модель Чанга (Chung), модель Беннетта (Bennett)). У WO 02/074297 не розкрито специфічні тваринні моделі невропатичного болю, викликаного захворюван 9 ням (тобто діабетичного походження). Моделювання периферичного невропатичного болю за Чангом включає тугі лігатури спінальних нервів, а саме спінального нерва L5 або нервів L5 та L6 у пацюків (Кім та Чанг - Kim and Chung, 1992, Pain 50:355-363), або у приматів (L7). У моделі Беннетта (Беннет та Цзі - Bennett and Xie 1988, Pain 33:87-107; Bennett 1993, Muscle Nerve 16:10401048) мононевропатія спричиняється розміщенням чотирьох нещільних стягувальних лігатур навкруги спільного сідничного нерва. Після накладення таких лігатур розвивається підвищена больова чутливість до шкідливих теплових подразників, гірчичної олії та до механічних подразників. Частка хворих на діабет, які страждають від алодинії, незначна у порівнянні до кількості хворих, у яких алодинія розвивається як наслідок постгерпетичної невралгії або посттравматичної невралгії. Тому тваринні моделі за WO 02/074297 непридатні як моделі невропатичного болю захворювального (діабетичного) походження, наприклад, для ідентифікації сполук, придатних для профілактики, полегшення або/та лікування діабетичного невропатичного болю. Зокрема, ці моделі непридатні для визначення ефективного дозування та рівнів у плазмі людини сполук, призначених для профілактики, полегшення або/та лікування діабетичного невропатичного болю. У WO 02/15922 описано дослідження (2R)-(2ацетиламіно)-N-[(4-фторфеніл)метил]-3метоксипропанаміду на моделі периферичного невропатичного болю за Чангом. Аналогічно WO 02/074297, цей документ не розкриває конкретних досліджень на тваринних моделях невропатичного болю захворювального (діабетичного) походження. У WO 02/15922 не розкрито сполуки, корисні для профілактики, полегшення або/та лікування діабетичного невропатичного болю. Автори цього винаходу опубліковали попередні результати дослідження сполуки SPM 927 як засобу для лікування діабетичної невропатії, які вказують, що ефект SPM 927 перевищує ефект плацебо стосовно до зниження щоденної оцінки пацієнтом рівня болю (Говінга - Hovinga, Drugs 2003, 6(5):479-485). Проте ефективні схеми лікування та дозування не розкриті. Крім того, не вказано, на який тип або стадію діабету страждали пацієнти. Автори цього винаходу опубліковали також результати дослідження сполуки SPM 927 із відкритим маркуванням на 25 пацієнтах, які страждали на стійкі невропатичні болі, головним чином, на радикулітний біль (Мак-Клін та ін. - McCleane et al., Neuroscience Letters 352 (2003), 117-120). Результати цього дослідження свідчать, що SPM 927 може мати аналгетичний вплив на невропатичний біль у людини. Оскільки це дослідження не охоплювало жодного хворого з діабетичною невропатією, у публікації немає даних про цю групу хворих. Як вказано вище, в основі болю у різних групах пацієнтів із невропатичними болями лежать різні патофізіологічні явища. WO 02/074784 стосується застосування сполук, що відповідають Формулі (Іа) або/та Формулі (IIа), які мають болезаспокійливу дію, для лікуван 90467 10 ня різних типів та симптомів гострого та хронічного болю, особливо не-невропатичного запального болю, наприклад, болю при ревматоїдному артриті або/та болю при вторинному запальному остеоартриті. Біль є суб'єктивним відчуттям, і сприйняття болю є функцією певних складових центральної нервової системи (ЦНС). Як правило, сигнали від шкідливих (периферичних) подразників передаються у центральну нервову систему (ЦНС) заздалегідь, але біль не завжди пов'язаний зі шкідливим впливом. Існує широке різноманіття типів клінічного болю, які зумовлені різними патофізіологічними механізмами та вимагають різних підходів до їх лікування. Відчуття болю можна охарактеризувати трьома основними типами клінічного болю: - гострий біль, - хронічний біль, - невропатичний біль. Гострий клінічній біль може бути зумовлений, наприклад, запаленням або пошкодженням м'яких тканин. Цей тип болю є адаптивним та має біологічно релевантну функцію застереження та уможливлення загоєння та відновлення вже пошкодженої частини тіла шляхом попередження її подразнення. Захисна функція досягається шляхом надання пошкодженій або запаленій області гіперчутливості до усіх подразників, що призводить до уникання контакту з будь-яким зовнішнім подразником. Нейронні механізми, що лежать в основі цього типу клінічного болю, досить добре досліджені, і можливим є ефективна боротьба з гострим клінічним болем за допомогою, наприклад, нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAID) та інших засобів, до опіоїдів включно, залежно від типу та поширення больового відчуття. Хронічний клінічний біль має форму тривалих сенсорних розладів, що є наслідками постійних периферичних патологічних станів, наприклад, раку або хронічного запалення (наприклад, артриту), або ж може бути незалежним від ініціюючих явищ. В останньому випадку болі відзначаються поганою адаптивністю, не забезпечують переваг із точки зору виживання і дуже часто не піддаються ефективному лікуванню. Існує кілька причин людської невропатії зі значним різноманіттям симптомів та неврологічних розладів. Болісні невропатії визначаються як неврологічні розлади, що характеризуються тривалим болем та гіперчутливістю у частині тіла, в якій порушена сенсорна іннервація, однак, пошкодження сенсорних нервів не завжди спричиняє невропатичний біль; у таких випадках звичайно спостерігається не гіперчутливість або біль, а втрата чутливості. Невропатичний біль підрозділяється на периферичний та центральний невропатичний біль. Периферичний невропатичний біль спричиняється ураженням або інфекцією периферичних сенсорних нервів, в той час як центральний невропатичний біль спричиняється пошкодженням ЦНС або/та спинного мозку. Як периферичний, так і центральний невропатичний біль може виникати без явного початкового пошкодження нервів. 11 Звичайні аналгетики, наприклад, опіоїди та нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID) недостатньою мірою полегшують хронічні аномальні больові синдроми, наприклад, периферичний та центральний невропатичний біль, внаслідок недостатньої ефективності або побічних ефектів, пов'язаних з їхнім застосуванням. У пошуках альтернативних режимів лікування, спрямованих на задовільне та тривале полегшення болю, випробовувалися кортикостероїди, блокада провідності, гліцерин, антидепресанти, місцеві анестетики, гангліозиди та електростимуляція, але корисними засобами проти різних типів периферичних невропатичних больових станів виявилися, головним чином, протисудомні засоби. Певна підгрупа пацієнтів із невропатичними болями реагує на опіоїди. У пацієнтів із діабетичною невропатією ефект полегшення болю спричиняють габапентин або прегабалін. Проте прегабалін викликає, наприклад, збільшення маси тіла у пацієнтів, хворих на діабет типу І або типу II внаслідок утворення набряків. Збільшення маси тіла є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань, зокрема, у хворих на діабет типу II. Механізми невропатичного болю у хворих на діабет з'ясовано недостатньо. У відомих схемах терапії застосовуються різноманітні фармакологічні, хірургічні, фізичні та психологічні підходи. Проте інформація про ефективність багатьох способів лікування на даний час обмежена. Найбільш звичайною формою діабетичної невропатії є біль, що є наслідком діабетичної сенсорної невропатії. Звичайно він має внутрішнє походження. Цей біль переважно може поєднуватися з температурою та втратою тактильної чутливості. Цей біль звичайно має ниючий, колючий або пекучий характер із додатковими раптовими нападами гострого болю і часто є найтяжчим уночі. Цей біль відчувається переважно у нижніх кінцівках, однак виникає також у верхніх кінцівках та тулубі. Оскільки одним із головних синдромів невропатії та відчуття невропатичного болю з виразною механоалодинією як найбільш порушуючим працездатність клінічним симптомом вважається загальна гіперактивність та некерований низький поріг активації сенсорних нейронів, то селективне інгібування цього патофізіологічного явища замість загального інгібування високопорогових шкідливих подразників (за допомогою, наприклад, місцевих анестетиків) нормального сенсорного больового відчуття забезпечує виразні переваги. Застосування сполук Формули (Іb) або/та Формули (lIb) для лікування болю при болісній діабетичній невропатії не описано. Таким чином, цей винахід стосується застосування згаданих сполук Формули (Іb) або/та Формули (IIb) для виготовлення фармацевтичної композиції для профілактики, полегшення або/та лікування діабетичного болю, наприклад, болю, пов'язаного з усіма типами болісної діабетичної невропатії, особливо (але не тільки) для профілактики, полегшення або/та лікування болю, пов'язаного з діабетичною периферичною сенсорною поліневропатією. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, болісна діабетична невропатія пов'язана з цукро 90467 12 вим діабетом типу І або типу II, причому більша перевага віддається цукровому діабету типу II. Несподівано з'ясовано, що застосування сполук Формули (Іb) або/та Формули (IIb), зокрема, (R)-2-ацетамід-N-бензил-3-метоксипропюнаміду (SPM 927) викликає статистично значущий та клінічно виразний (при випробуванні за рандомізованою схемою з подвійним сліпим контролем із застосуванням плацебо) ефект послаблення болю у пацієнтів, що страждають на болісну діабетичну невропатію. Випробування на хворих із діабетичною невропатією раніше не виконувалися ні на тваринах, ні на людях. У даному випадку ефективність SPM 927 при діабетичному невропатичному болі у людей випробовується вперше. Пацієнти, охоплені випробуванням, страждали від клінічно діагностованого болю, приписаного діабетичній периферичній сенсорній поліневропатії, і мали діагноз цукрового діабету (типу І або типу II). Пацієнти одержували ефективну або досить ефективну підтримку, яка була оптимізована щонайменше протягом 3 місяців перед початком дослідження. Несподівано з'ясовано, що SPM 927 не спричиняє збільшення маси тіла у хворих на діабет типу І та типу II, що має особливе значення для лікарських засобів, які вживають хворі на діабет типу II. Збільшення маси тіла та/або ожиріння (яке може індукуватися лікарськими засобами) є встановленим фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань (Шернтанер - Schernthaner 1996, Diabetes Res. Clin. Pract. 1996, 31:S3-S13), особливо у хворих на діабет типу II. Зокрема, у порівнянні з хворими на діабет, що одержували плацебо, у хворих на діабет, яких лікували сполуками Формул (Іb) або/та (IIb), зокрема, SPM 927, виявлено зниження середньодобового рівня болю, загального рівня болю, наявного рівня болю та больових перешкод сну. Лікування SPM 927 було пов'язане з покращенням у суб'єктивному відчутті болю як перешкоди загальній активності, суб'єктивному загальному враженні зміни болю, клінічному загальному враженні зміни болю, суб'єктивному сприйнятті різних типів невропатичного болю, якості життя та частки вільного від болю часу. Аналіз безпечності не виявив серйозних випадків небезпечності. Зокрема, не було виявлено перешкоджень дії лікарських засобів, призначених для підтримки хворих на діабет. Цей винахід можна застосовувати до тварин, зокрема, до ссавців, в тому числі до людей. Сполука за цим винаходом корисна для профілактики, полегшення або/та лікування болю, пов'язаного з болісною діабетичною невропатією, особливо для профілактики, полегшення або/та лікування болю, пов'язаного з діабетичною периферичною сенсорною поліневропатією, або/та профілактики, полегшення або/та лікування болісного стану, пов'язаного з болісною діабетичною невропатією, яким є, наприклад, середньодобовий рівень болю, загальний рівень болю, наявний рівень болю та больові перешкоди сну, суб'єктивне відчуття болю як перешкоди загальній активності, суб'єктивне загальне враження зміни болю, клінічне загальне враження зміни болю, суб'єктивне сприйняття різних типів невропатичного болю, 13 якість життя та частка вільного від болю часу, має загальну Формулу (Іb) де R є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, арил-нижчий алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілгетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому R є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою та/або щонайменше однією електронодонорною групою; R1 є водень або нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому кожний з них є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електронодонорною групою та/або щонайменше однією електроноакцепторною групою; та кожний з R2 та R3 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, галоген, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілгетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл або група Z-Y, причому кожний з R2 та R3 є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою та/або щонайменше однією електронодонорною групою; Ζ є О, S, S(O)a, NR4, NR’6, PR4 або хімічний зв'язок; Υ є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, галоген, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, причому Υ може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електронодонорною групою та/або щонайменше однією електроноакцепторною групою, за умови, що якщо Υ є галоген, то Ζ є хімічний зв'язок, або ZY спільно утворюють групу NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 або N+R5R6R7, R’6 є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R4, R5 та R6 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, причому R4, R5 та R6 незалежно один від одного можуть бути незаміщеними або заміщеними щонайменше однією 90467 14 електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R7 є R6 або COOR8 або COR8, причому R7 може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R8 є водень або нижчий алкіл, або арилнижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи можуть бути незаміщеними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; і n є 1-4; і а є 1-3. Сполуки, яким віддається перевага, мають загальну Формулу (IIb) де Аr є арил, особливо феніл, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном; R3 є CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа; і R1 є нижчий алкіл, особливо метил. Предметом цього винаходу є також фармацевтична композиція, яка містить сполуку Формули (Іb) або/та Формули (IIb), корисна для профілактики, полегшення або/та лікування болю, пов'язаного з болісною діабетичною невропатією, особливо пов'язаного з діабетичною периферичною сенсорною поліневропатією, або/та для профілактики, полегшення або/та лікування болісного стану, пов'язаного з болісною діабетичною невропатією, яким є, наприклад, середньодобовий рівень болю, загальний рівень болю, наявний рівень болю та больові перешкоди сну, суб'єктивне відчуття болю як перешкоди загальній активності, суб'єктивне загальне враження зміни болю, клінічне загальне враження зміни болю, суб'єктивне сприйняття різних типів невропатичного болю, якість життя та частка вільного від болю часу, та виготовлення згаданої фармацевтичної композиції. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, болісна діабетична невропатія пов'язана з цукровим діабетом типу І або типу II, причому більша перевага віддається цукровому діабету типу II. Сполуки Формули (Іа) описані у патенті США № 5,378,729, вміст якого включено до даного опису шляхом посилання. Термін "нижчий алкіл", вжитий окремо або в комбінації з термінами для інших груп, означає нижчий алкіл, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, особливо від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і може мати лінійну або розгалужену будову. До таких груп належать метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, аміл, гексил тощо. Термін "нижча алкоксигрупа" означає нижчу алкоксигрупу, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, особливо від 1 атому до 3 атомів вуглецю, і може мати лінійну або розгалужену будову. 15 До таких груп належать метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси-, ізобутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, гексилоксигрупа тощо. Термін "арил-нижчий алкіл" охоплює, наприклад, бензил, фенілетил, фенілпропіл, феніл ізопропіл, фенілбутил, дифенілметил, 1,1-ди фенілетил, 1,2-дифенілетил тощо. Термін "арил", вжитий окремо або в комбінації, означає ароматичну групу, яка містить у циклах від 6 атомів до 18 атомів вуглецю та в цілому до 25 атомів вуглецю, і охоплює поліциклічні ароматичні групи. Ці арильні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або поліциклічними і включають конденсовані цикли. Термін "поліциклічна ароматична сполука" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює біциклічні та трициклічні конденсовані ароматичні системи, які містять у циклах від 10 атомів до 18 атомів вуглецю та в цілому до 25 атомів вуглецю. До арильних груп належать феніл та поліциклічні ароматичні групи, наприклад, нафтил, антраценіл, фенантреніл, азуленіл тощо. До арильних груп належать також групи типу фероценілу. Арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електроноакцепторними та/або електронодонорними групами, описаними нижче. Термін "нижчий алкеніл" означає алкенільну групу, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю та щонайменше один подвійний зв'язок. Ці групи можуть мати лінійну або розгалужену будову та перебувати у Z- або Ε-формі. До таких груп належать вініл, пропеніл, 1-бутеніл, ізобутеніл, 2бутеніл, 1-пентеніл, (Z)-2-пентеніл, (Е)-2-пентеніл, (Z)-4-метил-2-пентеніл, (Е)-4-метил-2-пентеніл, пентадієніл, наприклад, 1,3- або 2,4-пентадієніл, тощо. Термін "нижчий алкініл" означає алкінільну групу, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю і може мати лінійну або розгалужену будову. Він охоплює такі групи, як етиніл, пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-метил-1пентиніл, 3-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3гексиніл тощо. Термін "нижчий циклоалкіл", вжитий окремо або в комбінації, означає циклоалкільну групу, що містить у циклах від 3 атомів до 18 атомів вуглецю та в цілому до 25 атомів вуглецю. Ці циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або поліциклічними і включають конденсовані цикли. Циклоалкіл може бути повністю насиченим або частково ненасиченим. Прикладами циклоалкілів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклогексеніл, циклопентеніл, циклооктеніл, циклогептеніл, декалініл, гідроінданіл, інданіл, фенхіл, піненіл, адамантил тощо. Циклоалкіл може перебувати у цис- або транс-формі. Циклоалкільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електроноакцепторними та/або електронодонорними групами, описаними нижче. Крім того, замісники у місточкових біциклічних системах можуть займати ендоабо екзо-положення. Терміни "електроноакцепторний" та "електронодонорний" стосуються здатності замісника від 90467 16 повідно притягати (акцепторна здатність) або відштовхувати (донорна здатність) електрони у порівнянні з атомом водню, якщо цей атом водню займає те саме положення у молекулі. Ці терміни добре зрозумілі для фахівця та обговорюються у монографії Марча (Advanced Organic Chemistry, by J.March, J.Wiley and Sons, New York, NY (1985), c.16-18); це обговорення включено до даного опису шляхом посилання. До електроноакцепторних груп належать галогени, в тому числі бром, фтор, хлор, йод тощо; нітрогрупа, карбоксил, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, форміл, карбоксамідогрупа, арил, четвертинний амоній, галогеналкіл, наприклад, трифторметил, арил-нижчий алканоїл, карбалкоксигрупа тощо. До електронодонорних груп належать такі групи, як гідроксил, нижча алкоксигрупа, в тому числі метокси-, етокси- тощо; нижчий алкіл, наприклад, метил, етил тощо; аміногрупа, нижчий алкіл-аміногрупа, ди(нижчий алкіл)аміногрупа, арилоксигрупа, наприклад, фенокси-, меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий алкілмеркаптогрупа, дисульфід (нижчий алкілдитіогрупа) тощо. Для фахівця в галузі зрозуміло, що деякі з вищезгаданих замісників у різних хімічних умовах можна розглядати або як електронодонорні, або як електроноакцепторні групи. Крім того, цей винахід має на увазі будь-яку комбінацію замісників, вибраних з груп, визначених вище. Термін "галоген" охоплює фтор, хлор, бром, йод тощо. Термін "ацил" означає нижчий алканоїл, що містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю і може мати лінійну або розгалужену будову. До таких груп належать, наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, трет-бутирил, пентаноїл та гексаноїл. Гетероциклічна група у значенні, вживаному в цьому описі, містить у циклі щонайменше один атом сірки, азоту або кисню, але може містити у циклі також кілька згаданих атомів. До гетероциклічних груп, які маються на увазі в цьому винаході, належать гетероароматичні та насичені та частково ненасичені гетероциклічні сполуки. Ці гетероциклічні групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, трициклічними або поліциклічними і включають конденсовані цикли. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, вони можуть містити у циклах до 18 атомів і до 17 атомів вуглецю у циклах та до 25 атомів вуглецю в цілому. Мається на увазі, що гетероцикли включають так звані бензогетероцикли. Типовими прикладами гетероциклічних груп є фурил, тієніл, піразоліл, піроліл, метилпіроліл, імідазоліл, індоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піперидил, піролініл, піперазиніл, хіноліл, триазоліл, тетразоліл, ізохіноліл, бензофурил, бензотієніл, морфолініл, бензоксазоліл, тетрагідрофурил, піраніл, індазоліл, пуриніл, індолініл, піразоліндиніл, імідазолініл, імідазоліндиніл, піролідиніл, фуразаніл, N-метиліндоліл, метилфурил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піридил, епоксигрупа, азиридиногрупа, оксетаніл, азетидиніл, N-оксиди азотвмісних гетероциклів, наприклад, N-оксиди піридилу, піразинілу та піримідинілу, тощо. Гетероциклічні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією 17 або кількома електроноакцепторними та/або електронодонорними групами. Гетероциклічними групами, яким віддається перевага, є тієніл, фурил, піроліл, бензофурил, бензотієніл, індоліл, метилпіроліл, морфолініл, піридил, піразиніл, імідазоліл, піримідиніл та піридазиніл. Перевага віддається 5- або 6-членним гетероциклічним групам. Гетероциклічними групами, яким віддається особлива перевага, є фурил, піридил, піразиніл, імідазоліл, піримідиніл та піридазиніл. Гетероциклічними групами, яким віддається найбільша перевага, є фурил та піридил. Перевага віддається сполукам, де n=1, але обсяг цього винаходу охоплює також ди- (n=2), три- (n=3) та тетрапептиди (n=4). Значеннями R, яким віддається перевага, є арил-нижчий алкіл, особливо бензил, особливо групи, у яких фенільний цикл бензилу є незаміщеним або заміщений електронодонорними або/та електроноакцепторними групами, наприклад, галогенами (наприклад, F). Значенням R1, якому віддається перевага, є Η або нижчий алкіл. Найбільша перевага серед груп Ri віддається метилу. До електронодонорних замісників або/та електроноакцепторних замісників, яким віддається перевага, належать галоген, нітрогрупа, алканоїл, форміл, арилалканоїл, арилоїл, карбоксил, карбалкокси-, карбоксамідо-, ціаногрупа, сульфоніл, сульфоксид, гетероцикліл, гуанідин, четвертинний амоній, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, сульфонієві солі, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижчий алкіл, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, ди(нижчий алкіл)-аміногрупа, аміно-нижчий алкіл, меркаптогрупа, меркаптоалкіл, алкілтіо-та алкіддитіогрупа. Термін "сульфід" охоплює меркаптогрупу, меркаптоалкіл та алкілтіогрупу, тоді як термін "дисульфід" охоплює алкіддитіогрупу. Електронодонорними та/або електроноакцепторними групами, яким віддається особлива перевага, є галоген та нижча алкоксигрупа, набільша перевага віддається фтору та метоксигрупі. Ці замісники, яким віддається перевага, можуть бути присутні при будьякій з груп у Формулі (Іb) або/та Формулі (IIb), наприклад, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R50 та/або R8, які відповідають поданим вище визначенням. До груп ZY, типових для груп R2 та R3, належать гідроксил, алкоксигрупа, наприклад, метоксита етокси-, арилоксигрупа, наприклад, фенокси-; тіоалкоксигрупа, наприклад, тіометокси-, тіоетокси-; тіоарилоксигрупа, наприклад, тіофенокси-; аміногрупа; алкіламіногрупа, наприклад, метиламіно-, етиламіно-; ариламіногрупа, наприклад, аніліно-; нижча діалкіламіногрупа, наприклад, диметиламіне-; триалкіламонієва сіль; гідразиногрупа; алкілгідразино- та арилгідразиногрупа, наприклад, N-метил-гідразино-, N-фенілгідразино-, карбалкоксигідразино-, аралкоксикарбоніл-гідразино-, арилокси-карбонілгідразино-; гідроксиламіногрупа, наприклад, N-гідроксиламіно- (-NH-OH), нижча алкоксіаміно- [(NHOR18), де R18 - нижчий алкіл)], N(нижчий алкіл)-гідроксиламіно- [(NR18)OH, де R18 нижчий алкіл)], N-(нижчий алкіл)-О-(нижчий алкіл)гідроксиламіно-, тобто [(NR18)OR19, де R18 та R19 90467 18 незалежно один від одного нижчі алкіли)], та Огідроксиламіно- (-О-NH2); алкіламідогрупа, наприклад, ацетамідо-; трифторацетамідо-; нижча алкоксіаміногрупа (наприклад, NH(OCH3); та гетероцикліламіногрупа, наприклад, піразоліламіногрупа. Типовими гетероциклічними групами у складі R2 та R3, яким віддається перевага, є моноциклічні 5- або 6-членні гетероциклічні групи формули: або їхні відповідні частково або повністю насичені форми, де n є 0 або 1; та R50 є Н, електроноакцепторна або електронодонорна група; групи А, Е, L, J та G незалежно одна від одної є СН або гетероатом, вибраний з групи, яку складають Ν, О, S; однак, якщо n=0, то G є СН або гетероатом, вибраний з групи, яку складають NH, О та S, за умови, що не більше двох груп А, Е, L, J та G є гетероатомами. Якщо n=0, то вищезазначена гетероароматична група є 5-членним циклом, а якщо n=1, то гетероциклічна група є 6-членною моноциклічною гетероциклічною групою. Перевага віддається вищезазначеним гетероциклічним групам, які є моноциклічними. Якщо представлений вище цикл містить у циклі атом азоту, то обсяг цього винаходу охоплює також N-оксидні форми. Якщо R2 або R3 є гетероциклічною групою вищезазначеної формули, то вона може бути приєднана до головного ланцюга через вуглецевий атом циклу. Якщо n=0, то група R2 або R3 може бути додатково приєднана до головного ланцюга через азотний атом циклу. До інших груп R2 та R3, яким віддається перевага, належать водень, арил, наприклад, феніл, арилалкіл, наприклад, бензил, та алкіл. Слід мати на увазі, що групи R2 та R3, яким віддається перевага, можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електронодонорними або/та електроноакцепторними групами. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, кожна з груп R2 та R3 незалежно від іншої є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений електроноакцепторними групами або/та електронодонорними групами, до яких належать, наприклад, нижча алкоксигрупа (наприклад, метокси-, етокси- тощо), N-гідроксиламіно-, N-(нижчий алкіл)-гідроксиламіно-, N-(нижчий алкіл)-О-(нижчий алкіл)- та алкілгідроксиламіногрупа. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, одна з груп R2 та R3 є водень. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, n=1. Більша перевага віддається варіантам, де n=1 та одна з груп R2 та R3 є водень. Особлива перевага в таких варіантах здійснення винаходу відда 19 ється сполукам, де R2 є водень та R3 є нижчий алкіл або ΖΥ; Ζ є О, NR4 або PR4; Y є водень або нижчий алкіл; ΖΥ є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, або Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, якому віддається особлива перевага, n=1, R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, який може бути незаміщеним абозаміщеним електронодонорною або електроноакцепторною групою, NR4OR5 або ONR4R7. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається особлива перевага, n=1, R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, незаміщений або заміщений гідроксилом або нижчою алкоксигрупою, NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 незалежно один від одного є водень або нижчий алкіл, R є арил-нижчий алкіл, причому арильна група може бути незаміщеною або заміщеною електроноакцепторною групою, та R1 є нижчий алкіл. Найбільша перевага в цьому варіанті здійснення винаходу віддається сполукам, де арилом є феніл, незаміщений або заміщений галогеном. Перевага віддається варіантам, де R2 є водень та R3 є водень, алкіл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електронодонорною або електроноакцепторною групою, або ZY. У межах цього варіанта більша перевага віддається сполукам, де R3 є водень, алкіл, наприклад, метил, незаміщений або заміщений електронодонорною групою, або NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 незалежно один від одного є водень або нижчий алкіл. Перевага віддається сполукам, де електронодонорною групою є нижча алкоксигрупа, особливо метокси- або етоксигрупа. Перевага віддається варіантам, де R2 та R3 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл або група ZY; Ζ є О, NR4 або PR4; Υ є водень або нижчий алкіл; або ΖΥ є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, Перевага віддається також варіантам, де R є арил-нижчий алкіл. Найбільша перевага серед арилів у складі R віддається фенілу. Групою R, якій віддається найбільша перевага, є бензил. У варіантах здійснення винаходу, яким віддається перевага, арильна група може бути незаміщеною або заміщеною електронодонорною або електроноакцепторною групою. Якщо арильний цикл у групі R заміщений, то найбільша перевага віддається заміщенню електроноакцепторною групою, особливо при арильному циклі. Серед електроноакцепторних груп у складі R найбільша перевага віддається галогену, особливо фтору. Серед груп R1 перевага віддається нижчим алкілам, особливо метилу. Більша перевага віддається сполукам, де R є арил-нижчий алкіл та R1 є нижчий алкіл. До подальших сполук, яким віддається перевага, належать сполуки Формули (Іb), де n=1; R2 є 90467 20 водень; R3 є водень, нижчий алкіл, особливо метил, заміщений електронодонорною або електроноакцепторною групою, або ZY; R є арил, арилнижчий алкіл, наприклад, бензил, де арильна група є незаміщеною або заміщена електронодонорною або електроноакцепторною групою; та R1 є нижчий алкіл. У цьому варіанті здійснення винаходу більша перевага віддається сполукам, де R3 є водень, нижчий алкіл, особливо метил, який може бути заміщений електронодонорною групою, наприклад, нижчою алкоксигрупою (наприклад, метокси-, етокси- тощо), NR4OR5 або ONR4R7, де останні групи відповідають поданим вище визначенням. Найбільша перевага серед застосовуваних сполук віддається сполукам Формули (lIb): де Аr є арил, особливо феніл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електронодонорною групою або електроноакцепторною групою, особливо галогеном, R1 є нижчий алкіл, особливо такий, що містить 1-3 атоми вуглецю; і R3 відповідає поданому в цьому описі визначенню, але особливо є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електронодонорною групою або електроноакцепторною групою, або ZY. Більша перевага у цьому варіанті віддається сполукам, де R3 є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений електронодонорною групою, NR4OR5 або ONR4R7. Найбільша перевага віддається сполукам, де R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, особливо така, що містить 1-3 атоми вуглецю; NR4OR5 або ONR4R7, де R4 є водень або алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, R5 є водень або алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, та R7 є водень або алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю. Найбільша перевага серед груп R1 віддається групі СН3. Найбільша перевага серед груп R3 віддається групі -CH2-Q, де Q є метоксигрупа. Серед арилів найбільша перевага віддається фенілу. Серед галогенів найбільша перевага віддається фтору. До сполук, яким віддається найбільша перевага, належать: (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3-метоксипропіонамід; О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламід; О-метил-N-ацетил-D-серин-n-фторбензиламід; N-ацетил-D-фенілгліцин-бензиламід; бензиламід D-1,2-(N,Одиметилгідроксиламіно)-2-ацетамідооцтової кислоти; бензиламід D-1,2-(O-метилгідроксиламіно)-2ацетамідооцтової кислоти. 21 Слід мати на увазі, що до обсягу цього винаходу включено різноманітні комбінації та перегрупування груп Маркуша R1, R2, R3, R та n, описаних у цьому документі. Крім того, цей винахід охоплює також сполуки та композиції, які містять один або кілька елементів кожної з груп Маркуша R1, R2, R3, n та R, a також їх різноманітні комбінації. Таким чином, у цьому винаході мається на увазі, наприклад, що R1 може являти собою один або кілька замісників, перелічених вище, у комбінації з будьяким з усіх замісників R2, R3 та R стосовно до кожного значення п. Сполуки, що застосовуються у цьому винаході, можуть містити один або кілька асиметричних атомів вуглецю та існувати у рацемічних та оптично активних формах. Розташування фрагментів молекули навколо кожного асиметричного атома вуглецю може відповідати або D-, або Lконфігурації. У галузі добре відомо, що конфігурацію навколо хірального атома вуглецю можна позначати також як R або S за системою номенклатури Кана-Прелога-Інгольда. Цей винахід охоплює усі різноманітні конфігурації навколо кожного асиметричного атома вуглецю, в тому числі різні енантіомери та діастереомери, а також рацемічні суміші та суміші енантіомерів, діастереомерів та обох останніх форм. У головному ланцюгу має місце асиметрія при атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3. Якщо n=1, то сполуки за цим винаходом мають формулу де R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R’6, K7, R8, R50, Ζ та Υ відповідають поданим вище визначенням. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "конфігурація" стосується розташування фрагментів навколо атома вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3, навіть у разі присутності в молекулі інших хіральних центрів. Тому, якщо в тексті є посилання на конкретну конфігурацію, наприклад, D або L, то мається на увазі, що мова йде про D- або L-стереоізомерію при атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3. Проте згаданий термін охоплює також усі можливі енантіомери та діастереомери при інших хіральних центрах у разі їх присутності у молекулі. Сполуки за цим винаходом охоплюють усі оптичні ізомери, тобто сполуки за цим винаходом є або D-стереоізомерами, або L-стереоізомерами (при атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3). Ці стереоізомери можуть бути присутні у сумішах L- та D-стереоізомерів, наприклад, у рацемічних сумішах. Перевага віддається Dстереоізомерам. Більша перевага віддається сполукам Формули (III) у R-конфігурації, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, у практично енантіо 90467 22 мерно чистій формі, де замісник R є бензил, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном, R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, особливо така, що містить 1-3 атоми вуглецю, та R1 є метил. Перевага віддається варіанту, коли R є незаміщений бензил або бензил, заміщений щонайменше одним галогеном, який є фтором. Сполуки за цим винаходом можуть також утворювати солі, залежно від замісників. Мається на увазі, що всі ці форми, в тому числі суміші стереоізомерних форм, охоплюються обсягом винаходу. Одержання застосовуваних сполук описано у патентах США № 5,378,729 та № 5,773,475, зміст яких включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки, застосовувані за цим винаходом, є корисними у формах, представлених Формулами (Іb) або/та (IIb), або можуть застосовуватися у сольових формах внаслідок основної природи, що визначається присутністю вільної аміногрупи. Так, сполуки Формул (Іb) або/та (IIb) утворюють солі з різноманітними кислотами, як неорганічними, так і органічними, в тому числі з фармацевтично прийнятними кислотами. Звичайно, солі з терапевтично прийнятними кислотами є корисними при виготовленні лікарських засобів, для яких найбільш бажаною є підвищена водорозчинність. Ці фармацевтично прийнятні солі також мають терапевтичну ефективність. До таких солей належать солі з неорганічними кислотами, наприклад, з хлористоводневою, йодистоводневою, бромистоводневою, фосфорною, метафосфорною, азотною та сірчаною кислотами, а також з органічними кислотами, наприклад, з винною, оцтовою, яблучною, бензойною, хлорною, гліколевою, глюконовою, бурштиновою, арилсульфоновими (наприклад, nтолуолсульфоновою, бензолсульфоновою), фосфорною, малоновою кислотами тощо. Предметом цього винаходу є також спосіб профілактики, полегшення або/та лікування описаного вище захворювання або стану у ссавців, в тому числі у людей, який включає введення в організм хворого щонайменше однієї сполуки Формули (Іb) або/та Формули (IIb). Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, сполуки, застосовувані за цим винаходом, використовуються у терапевтично ефективних кількостях. Найбільш придатні дози терапевтичних засобів за цим винаходом визначає лікар-куратор, і вони варіюють залежно від форми застосування та конкретної обраної сполуки та, окрім того, від індивідуальних особливостей хворого, що підлягає лікуванню, його віку та типу хворобливого стану, що підлягає лікуванню. Як правило, лікування бажано починати з малих доз, істотно менших від оптимальної дози сполуки, і поступово підвищувати дози до досягнення оптимального за даних умов ефекту. При пероральному застосуванні композиції необхідно застосовувати більші кількості активної речовини для досягнення такого самого ефекту, як при парентеральному застосуванні меншої кількості сполуки. Сполуки за цим винаходом мають таку саму корисність, як інші аналогічні терапевтичні засоби, і, як правило, застосовують 23 ся при таких самих рівнях дозування, як згадані інші терапевтичні засоби. Відповідно до одного з варіантів, яким віддається перевага, сполуки за цим винаходом застосовуються у кількостях від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг на 1 кг маси тіла на добу, більша перевага віддається кількостям від приблизно 1 мг до приблизно 10 мг на 1 кг маси тіла на добу. Цей режим дозування може регулювати лікар-куратор із розрахунком на досягнення оптимальної терапевтичної реакції. Пацієнтів, що потребують такого втручання, можна лікувати дозами сполуки за цим винаходом щонайменше 50 мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, щонайменше 200 мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайменше 300 мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайменше 400 мг/добу. Щодо максимальних рівнів дозування, то пацієнт, який потребує такого лікування, може одержувати дозу щонайбільше 3 г/добу, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, щонайбільше 1 г/добу і відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, щонайбільше 600 мг/добу. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, добові дози збільшують до досягнення заздалегідь визначеної добової дози, яку підтримують на протязі подальшого лікування. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, можна застосовувати на протязі доби кілька часткових доз, або ж дозу можна пропорційно зменшувати згідно з вимогами терапевтичної ситуації. Наприклад, можна застосовувати три дози на добу, краще дві дози на добу. Ще краще застосовувати одну дозу на добу. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, можна застосовувати кількість сполуки за цим винаходом, яка забезпечує концентрацію у плазмі від 0,1 мкг/мл до 15 мкг/мл (у мінімумі) та від 5 мкг/мл до 18,5 мкг/мл (у максимумі), обчислену як середнє значення для множини хворих, яких піддають лікуванню. Сполуки Формули (Іb) або/та Формули (lIb) можна вводити в організм звичайним способом, наприклад, пероральним, внутрішньовенним (у випадку водорозчинності), внутрішньом'язовим, внутрішньооболонковим або підшкірним шляхами. Перевага віддається пероральному застосуванню. Фармацевтичну композицію за цим винаходом можна виготовляти з розрахунком на вищезазначені режими лікування, зокрема, для лікування вищезазначеними дозами, для досягнення вищезазначених концентрацій у плазмі, для періодів застосування або/та способів введення, вказаних для вищезазначених варіантів здійснення цього винаходу. Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу, якому віддається перевага, спосіб лікування ссавця, в тому числі людини, що потребує такого лікування, включає введення в організм сполуки за цим винаходом у комбінації з введенням активної речовини для профілактики, полег 90467 24 шення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, типу II. Сполуку за цим винаходом та активну речовину для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету можна вводити в організм спільно, тобто у складі єдиної дозованої лікарської форми, або окремо, тобто у вигляді окремих лікарських форм. Таким чином, фармацевтична композиція за цим винаходом може включати сполуку за цим винаходом, яка відповідає поданому вище визначенню, та додатково включати активну речовину для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, типу II. Фармацевтична композиція може містити єдину дозовану форму або окрему дозовану форму, яка включає першу композицію, що містить сполуку за цим винаходом, яка відповідає поданому вище визначенню, та другу композицію для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, типу II. Серед активних речовин для профілактики, полегшення або/та лікування цукрового діабету типу І або типу II, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, типу II, перевага віддається речовинам, які не спричиняють збільшення маси тіла у пацієнтів, які потребують такого лікування. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати для виготовлення вищезазначеної фармацевтичної композиції. Сполуки Формули (Іb) або/та Формули (IIb) можна вводити в організм перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або із засвоюваним їстівним носієм, або вони можуть бути вміщені у тверді або м'які желатинові капсули, або спресовані у таблетки, або безпосередньо введені у продукт харчування. Для перорального введення з терапевтичною метою активна сполука Формули (Іb) або/та Формули (lIb) може бути поєднана з допоміжними речовинами та застосована у формі таблеток для ковтання, букальних таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель тощо. Такі композиції та препарати мають містити щонайменше 1% активної сполуки Формули (Іb) або/та Формули (lIb). Вміст активної сполуки у композиціях та препаратах може, звичайно, варіювати, і доцільно, щоб він складав від приблизно 5% до приблизно 80% маси одиниці лікарської форми. Кількість активної сполуки Формули (Іb) або/та Формули (lIb) у таких терапевтично корисних композиціях забезпечує відповідне дозування. Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, композиції або препарати за цим винаходом містять від приблизно 10 мг до приблизно 6 г активної сполуки Формули (Іb) або/та Формули (lIb). Таблетки, пастилки, пілюлі, капсули тощо можуть містити також такі речовини: в'яжучі, наприклад, трагантову камедь, акацієву камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, наприклад, дикальційфосфат; розпушувальні речовини, наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінову кислоту тощо; змащувальні речовини, наприклад, стеарат магнію; 25 можна додавати також підсолоджувачі, наприклад, сахарозу, лактозу або сахарин, або смакоароматичні домішки, наприклад, м'яту, гаультерієву (вінтергренову) олію або вишневий ароматизатор. Якщо дозованою формою є капсула, то вона може містити, окрім матеріалів вищезазначених типів, рідкий носій. Для покриття або модифікування іншим способом фізичної форми дозованої одиниці можуть бути застосовані різноманітні інші матеріали. Наприклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть мати оболонку з шелаку, цукру або обох цих матеріалів. Сироп або еліксир може містити активну сполуку, сахарозу як підсолоджувач, метил- та пропілпарабени як консерванти, барвник та смакоароматичну домішку, наприклад, вишневий або апельсиновий ароматизатор. Зрозуміло, що будьякі матеріали, що застосовуються при виготовленні будь-яких дозованих лікарських форм, мають бути фармацевтично чистими та практично нетоксичними у застососуваних кількостях. Крім того, активна сполука може бути введена у препарати та лікарські форми з модифікованим вивільненням. Наприклад, маються на увазі лікарські форми з модифікованим вивільненням, де активний інгредієнт зв'язаний з іонообмінною смолою, яка факультативно може бути покрита дифузійним бар'єрним покриттям для модифікування здатності смоли вивільнювати активну сполуку. Активну сполуку можна вводити в організм також парентеральним або внутрішньоочеревинним шляхом. Дисперсії можна виготовляти на основі гліцерину, рідких поліетиленгліколів та їх сумішей, а також на олійних основах. Для забезпечення зберігання та застосування у звичайних умовах ці препарати містять консерванти для запобігання розвитку мікроорганізмів. До фармацевтичних форм, придатних для ін'єкцій, належать стерильні водні розчини (для водорозчинних сполук) або дисперсії та стерильні порошки для негайного приготування стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. У всіх випадках такі форми мають бути стерильними та достатньо плинними для забезпечення можливості застосування за допомогою шприців. Вони мають бути стабільними в умовах виготовлення та зберігання та захищеними від забруднення мікроорганізмами, наприклад, бактеріями та грибками. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь та рідкий поліетиленгліколь тощо), відповідні суміші цих речовин та рослинні олії. Відповідна плинність може забезпечуватися, наприклад, застосуванням оболонки, наприклад, лецитинової, підтриманням бажаного розміру частинок у випадку дисперсій та застосуванням поверхнево-активних речовин. Запобігання розвитку мікроорганізмів можна забезпечити шляхом застосування різноманітних протимікробних та протигрибкових речовин, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тимеросалу тощо. У багатьох випадках доцільно використовувати ізотонізуючі речовини, наприклад, цукри або хлорид натрію. Тривале всмоктування ін'єкційних композицій мо 90467 26 жна забезпечити шляхом застосування у складі композицій речовин, що уповільнюють всмоктування, наприклад, моностеарату алюмінію та желатину. Стерильні розчини для ін'єкцій виготовляють шляхом введення активної сполуки у необхідній кількості у відповідний розчинник, за потребою, спільно з різноманітними іншими вищезазначеними інгредієнтами, з подальшою стерилізацією фільтруванням. Дисперсії, як правило, виготовляють шляхом введення різноманітних стерилізованих активних інгредієнтів у стерильний переносник, який містить основне дисперсійне середовище та необхідні інші інгредієнти із числа вищезазначених. У разі виготовлення стерильних порошків для приготування стерильних розчинів для ін'єкцій перевага віддається вакуумному висушуванню сублімаційним способом попередньо стерилізованого фільтруванням розчину з домішками додаткових необхідних інгредієнтів. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "фармацевтично прийнятний носій" охоплює будьякі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, протимікробні та протигрибкові речовини, ізотонізуючі речовини та уповільнювачі всмоктування фармацевтично активних речовин, добре відомі в галузі. Мається на увазі застосування вищезазначених речовин та середовищ у складі фармацевтичних композицій, за винятком випадків їх несумісності з активним інгредієнтом. У композиції можна вводити також додаткові активні інгредієнти. Особливо доцільним є виготовлення композицій для парентерального застосування у формі дозованих одиниць для спрощення введення та покращення однорідності дозування. Термін "дозовані одиниці" у значенні, вживаному в цьому описі, означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для ссавців, що підлягають лікуванню; кожна така одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на забезпечення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з потрібним фармацевтичним носієм. Специфічні особливості нових дозованих одиниць за цим винаходом зумовлюються та безпосередньо визначаються (а) індивідуальними характеристиками активного матеріалу та конкретним терапевтичним ефектом, якого бажано досягти, та (b) обмеженнями, притаманними виготовленню композицій з активного матеріалу, призначених для лікування захворювання живих істот, які перебувають у хворобливому стані, що характеризується порушенням фізичного здоров'я, як описано детально в цьому документі. Основний активний інгредієнт поєднують із розрахунком на зручне та ефективне введення у ефективних кількостях із відповідним фармацевтично прийнятним носієм у складі дозованих одиниць, описаних вище. Дозована одиниця може містити, наприклад, основний активний інгредієнт у кількостях від приблизно 10 мг до приблизно 6 г. Щодо відносних кількостей, активна сполука присутня, як правило, у кількості від приблизно 1 мг/мл носія до приблизно 750 мг/мл носія. У випадках, коли композиція містить додаткові активні інгредієнти, дозу визначають з урахуванням зви 27 чайних доз та способу введення згаданих інгредієнтів. Терміни "пацієнт" або "хворий" стосується теплокровних тварин, переважно ссавців, наприклад, котів, собак, коней, корів, свиней, мишей, пацюків та приматів, в тому числі людей. Перевага серед пацієнтів віддається людям. Термін "лікування" стосується або послаблення болю, пов'язаного з певним захворюванням або станом, або полегшення захворювання чи стану пацієнта. Сполуки за цим винаходом вводять в організм пацієнта, що страждає на вищезазначений тип болю, у аналгетично ефективній кількості. Такі кількості еквівалентні описаним вище терапевтично ефективним кількостям. Нижче подано приклад, який ілюструє властивості SPM 927 щодо послаблення болю при клінічному випробуванні на пацієнтах із болісною діабетичною невропатією, зокрема, з діабетичною периферичною сенсорною невропатією. Застосовувалася сполука SPM 927; це позначення є синонімом назви "харкосерид" (Harkoseride). За правилами стандартної хімічної номенклатури ця сполука зветься (R)-2-ацетамідN-бензил-3-метоксипротонамід. Міжнародною незапатентованою назвою SPM 927 є лакозамід (lacosamide). Приклад З метою дослідження безпечності та ефективності SPM 927 при болісній діабетичній невропатії було виконано рандомізоване випробування з подвійним сліпим контролем із застосуванням плацебо. Цілі: основною метою цього дослідження було визначення ефективності SPM 927 як засобу для послаблення болю у пацієнтів із діабетичною периферичною сенсорною поліневропатією. Випробування мало також такі вторинні цілі: - дослідження впливу SPM 927 на різні типи невропатичного болю; - дослідження впливу SPM 927 на сон та активність пацієнтів, які страждали на діабетичну периферичну сенсорну поліневропатію; - дослідження впливу SPM 927 на якість життя та профіль станів настрою; - додаткове дослідження переносності та безпечності SPM 927; - дослідження концентрацій незміненого SPM 927 у плазмі перед введенням дози та після нього. Методологія: дослідження виконувалося шляхом багатоцентрового випробування з подвійним сліпим дослідом із контролем за допомогою плацебо з метою оцінки ефективності, безпечності, стерпності SPM 927 та його концентрацій у плазмі перед введенням дози пероральним шляхом та після нього на пацієнтах із болісною діабетичною невропатією. Базові характеристики збиралися протягом останнього тижня 4-тижневої початкової фази для забезпечення прийнятності пацієнтів. Прийнятним пацієнтам, розподіленим за випадковою схемою, потім вводили максимум 400 мг/добу SPM 927 (початкова доза 100 мг/добу протягом 3 тижнів із подальним збільшенням дози інкрементами по 100 90467 28 мг протягом 3 тижнів) або плацебо. Найвища досягнута доза підтримувалася протягом 4 тижнів фази стабільної дози, після чого пацієнти вступали у кінцеву фазу, на якій досліджуване лікування поступово припиняли протягом 1 тижня. Після кінцевої фази виконувалася двотижнева завершальна фаза контролю безпечності. Кількість пацієнтів (запланована та залучена до дослідження): зареєстрована загальна кількість становила 140 пацієнтів із розрахунком на забезпечення 100 придатних для оцінювання пацієнтів. Для цього випробування попередньому дослідженню будо піддано 438 пацієнтів. З них 277 було відсіяно внаслідок невідповідності вхідним критеріям, а 42 відсіяно на початковій фазі. Таким чином, до рандомізованого дослідження було залучено 119 пацієнтів. Усі 119 пацієнтів, що брали участь у рандомізованому дослідженні, одержували також щонайменше одну дозу випробовуваної сполуки і були зараховані до групи контролю безпечності (SS). Усі пацієнти, що брали участь у рандомізованому дослідженні, були піддані щонайменше одному оцінюванню ефективності після визначення базових характеристик і розглядалися як частина групи повного аналізу (FAS). З групи FAS 93 пацієнти завершили робочу фазу без значних порушень методики і тому розглядалися як частина протокольної групи (PPS). Усі фази випробування пройшли 94 пацієнти. Діагноз та основні критерії залучення до дослідження: пацієнтами були як чоловіки, так і жінки у віці від 18 років і більше. У пацієнтів був клінічно діагностований біль, що приписувався діабетичній периферичній сенсорній поліневропатії, протягом 1-5 років та встановлений діагноз цукрового діабету (типу І або II). У пацієнтів був встановлений щонайменше помірний біль (середня інтенсивність болю на протязі тижня початкової фази 4 з 10 за 11-точковою шкалою Лікерта (Likert)), який залишався стабільним на протязі 4 тижнів перед початком рандомізованого дослідження. Крім того, пацієнти одержували ефективну або посередню підтримку (глікозилований гемоглобін [НbА1c]