Застосування пептидних сполук для лікування невропатичного болю, пов’язаного з трійчастим нервом

1. Застосування сполуки Формули (Ib) R2 C2 2 (19) 1 3 88169 4 незалежно один від одного можуть бути незаміщеNR 4C R5 ними або заміщеними щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше одO або ZY є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, нією електронодонорною групою; NR 4C OR5 R7 є R6 або COOR8, або COR8, причому R7 може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше O однією електроноакцепторною групою або/та що. найменше однією електронодонорною групою; 9. Застосування за будь-яким із пп. 1-8, причому R8 є водень або нижчий алкіл, або арил-нижчий R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, який може бути алкіл, причому арильна або алкільна групи можуть незаміщеним або заміщеним щонайменше однією бути незаміщеними або заміщеними щонайменше електронодонорною групою або/та щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щооднією електроноакцепторною групою, NR4OR5 найменше однією електронодонорною групою; або ONR4R7. причому електроноакцепторна група або/та елект10. Застосування за будь-яким із пп. 1-9, причому ронодонорна група незалежно одна від одної вибR3 є нижчий алкіл, незаміщений або заміщений рані з групи, яку складають галогени, нітрогрупа, гідроксилом або нижчою алкоксигрупою, NR4OR5 алканоїл, форміл, арилалканоїл, арилоїл, карбокабо ONR4R7, де R4, R5 та R7 незалежно один від сил, карбалкокси-, карбоксамідо-, ціаногрупа, суодного є водень або нижчий алкіл, R є арилльфоніл, сульфоксид, гетероцикліл, гуанідин, четнижчий алкіл, причому арильна група може бути вертинний амоній, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, незаміщеною або заміщеною електроноакцепторсолі сульфонію, гідроксил, нижча алкоксигрупа, ною групою, та R1 є нижчий алкіл. нижчий алкіл, аміногрупа, нижчий алкіл11. Застосування за будь-яким із пп. 1-10, причому аміногрупа, ди(нижчий алкіл)-аміногрупа, аміноарилом є феніл, незаміщений або заміщений галогрупа-нижчий алкіл, меркаптогрупа, меркаптоалкіл, геном. алкілтіогрупа, алкілдитіогрупа, арил, галогеналкіл, 12. Застосування за будь-яким із пп. 1-11, причому арилоксигрупа, нижчий алкіл-меркаптогрупа та сполукою є дисульфід (нижчий алкіл-дитіогрупа); і (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3-метоксипропіонамід; n є 1-4; і О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламід; а є 1-3; О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламід; або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, N-ацетил-О-фенілгліцинбензиламід; для виготовлення фармацевтичної композиції, бензиламід D-1,2-(N,O-диметилгідроксиламіно)-2придатної для профілактики, полегшення або/та ацетамідооцтової кислоти або лікування невропатичного болю, пов'язаного з бензиламід D-1,2-(O-метилгідроксиламіно)-2трійчастим нервом. ацетамідооцтової кислоти. 2. Застосування за п. 1, причому болем є біль, 13. Застосування за будь-яким із пп. 1-12, причому пов'язаний з невралгією трійчастого нерва, моносполука має формулу (ІІb) невропатії або/та атиповий лицьовий біль. H H H 3. Застосування за будь-яким із пп. 1-2, причому Ar CH2 N С С N С R1 один з R2 та R3 є водень. 4. Застосування за будь-яким із пп. 1-3, причому n О R3 O , (IIb) = 1. де Аr є феніл, незаміщений або заміщений що5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому найменше одним галогеном; один із R2 та R3 є водень та n = 1. R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, що міс6. Застосування за будь-яким із пп. 1-5, причому R тить 1-6 атомів вуглецю, та є арил-нижчий алкіл та R1 є нижчий алкіл. R1 є нижчий алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, 7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, причому або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. R2 та R3 незалежно один від іншого є водень, ниж14. Застосування за п. 13, причому Аr є незаміщечий алкіл або ZY; ний феніл. Z є О, NR4 або PR4; 15. Застосування за п. 13, причому галогеном є Y є водень або нижчий алкіл; або фтор. NR 4C R5 16. Застосування за будь-яким із пп. 13-15, причому R3 є -CH2-Q, де Q є алкоксигрупа, що містить 1O або ZY є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, 3 атоми вуглецю. NR 4C OR5 17. Застосування за будь-яким із пп. 1-16, причому сполука знаходиться у R-конфігурації і має форO мулу . R2 О 8. Застосування за п. 7, причому R2 є водень та R3 Н є нижчий алкіл або ZY; R NH С С N С R1 Z є О, NR4 або PR4; О R3 Y є водень або нижчий алкіл; , (R) де R є бензил, незаміщений або заміщений щонайменше одним галогеном, R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, що містить 1-6 атоми вуглецю, та 5 88169 6 R1 є нижчий алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, дозами на добу, відповідно до варіанта, якому або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки. віддається більша перевага, однією дозою на до18. Застосування за п. 17, причому сполука є пракбу. тично енантіомерно чистою. 28. Застосування за будь-яким із попередніх пунк19. Застосування за п. 17 або п. 18, причому R є тів, причому фармацевтична композиція придатна незаміщений бензил. для введення в організм пацієнта для забезпечен20. Застосування за пп. 17 або 18, причому галоня концентрації у плазмі від 0,1 мкг/мл до 15 геном є фтор. мкг/мл (у мінімумі) та від 5 мкг/мл до 18,5 мкг/мл (у 21. Застосування за будь-яким із пп. 17-20, причомаксимумі), обчисленої як середнє значення для му R3 є -CH2-Q, де Q є алкоксигрупа, що містить 1множини хворих, яких піддають лікуванню. 3 атоми вуглецю. 29. Застосування за будь-яким із попередніх пунк22. Застосування за п. 1 або п. 2, причому сполутів, причому фармацевтична композиція придатна кою Формули (Іb) є (R)-2-ацетамідо-N-бензил-3для перорального або внутрішньовенного введенметоксипропіонамід або його фармацевтично приня. йнятна сіль. 30. Застосування за будь-яким із попередніх пунк23. Застосування за п. 22, причому сполука є практів, причому фармацевтична композиція додаткотично енантіомерно чистою. во містить додаткову активну речовину для профі24. Застосування за будь-яким із попередніх пунклактики, полегшення або/та лікування тів, причому фармацевтична композиція придатна невропатичного болю, пов'язаного з трійчастим для лікування дозами згаданої сполуки щонайменервом. нше 50 мг/доба, відповідно до варіанта, якому від31. Застосування за п. 30, причому фармацевтичдається перевага, щонайменше 200 мг/доба, відна композиція включає єдину дозовану форму або повідно до варіанта, якому віддається більша включає окрему дозовану форму, яка включає перевага, щонайменше 300 мг/доба, відповідно до першу композицію, що містить сполуку за будьваріанта, якому віддається найбільша перевага, яким із п. 1 і пп. 3-23, та другу композицію, що місщонайменше 400 мг/доба. тить згадану додаткову активну речовину. 25. Застосування за будь-яким із попередніх пунк32. Застосування за будь-яким із попередніх пунктів, причому фармацевтична композиція придатна тів, причому фармацевтична композиція придатна для лікування дозами згаданої сполуки щонайбідля введення в організм ссавців. льше 6 г/доба, відповідно до варіанта, якому від33. Застосування за п. 32, причому фармацевтичдається більша перевага, щонайбільше 1 г/доба і на композиція придатна для введення людям. відповідно до варіанта, якому віддається найбіль34. Фармацевтична композиція, яка містить ша перевага, щонайбільше 600 мг/доба. (a) сполуку, яка відповідає визначенням, поданим 26. Застосування за будь-яким із попередніх пунку будь-якому з п. 1 та пп. 3-23, та тів, причому фармацевтична композиція придатна (b) додаткову активну речовину для профілактики, для лікування зростаючими добовими дозами до полегшення або/та лікування невропатичного бодосягнення певної заздалегідь визначеної добової лю, пов'язаного з трійчастим нервом. дози, яку підтримують незмінною впродовж пода35. Фармацевтична композиція за п. 34, яка являє льшого лікування. собою єдину дозовану форму або яка містить 27. Застосування за будь-яким із попередніх пункокрему дозовану форму, яка містить першу компотів, причому фармацевтична композиція придатна зицію, що містить сполуку за будь-яким із п. 1 і пп. для лікування трьома дозами на добу, відповідно 3-23, та другу композицію, що містить додаткову до варіанта, якому віддається перевага, двома активну речовину (b). Цей винахід спрямовано на застосування одного із класів пептидних сполук для лікування болю при невралгії трійчастого нерва. Відомо, що деякі пептиди впливають на діяльність центральної нервової системи (ЦНС) та є корисними при лікуванні епілепсії та інших розладів ЦНС. Ці пептиди, описані в патенті США №5,378,729, мають Формулу (Іа) де R є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил, арил-нижчий алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілгетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому R є незаміщеним або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною або електронодонорною групою; R1 є водень або нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл-нижчий алкіл, гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий алкіл, причому кожний з них є незаміщеним або заміщений електронодонорною або електроноакцепторною групою; кожний з R2 та R3 незалежно від іншого є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, 7 88169 8 нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкіл-нижчий WO 02/074784 стосується застосування споалкіл або група Z-Y, причому кожний з R2 та R3 є лук, що відповідають Формулі (Іа) або/та Формулі незаміщеним або заміщений щонайменше однією (IIа), які мають болезаспокійливу дію, для лікуванелектроноакцепторною або електронодонорною ня різних типів та симптомів гострого та хронічного групою; болю, особливо не-невропатичного запального Ζ є О, S, S(O)a, NR4, PR4 або хімічний зв'язок; болю, наприклад, болю при ревматоїдному артриті Υ є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий або/та болю при вторинному запальному остеоаралкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, галоген, триті. гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, причому Біль є суб'єктивним відчуттям, і сприйняття Υ може бути незаміщеним або заміщеним електболю є функцією певних складових центральної ронодонорною або електроноакцепторною групою, нервової системи (ЦНС). Як правило, сигнали від за умови, що якщо Υ є галоген, то Ζ є хімічний шкідливих (периферичних) подразників передазв'язок, або ються у центральну нервову систему (ЦНС) заΖΥ спільно утворюють групу NR4NR5R7, здалегідь, але біль не завжди пов'язаний зі шкідNR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, ливим впливом. Існує широке різноманіття типів NR4SR7, SPR4R5 або PR4SR7, NR4PR5R6 або клінічного болю, які зумовлені різними патофізіоPR4NR5R7, логічними механізмами та вимагають різних підходів до їх лікування. Відчуття болю можна охарактеризувати трьома основними типами клінічного болю: - гострий біль, - хронічний біль, R4, R5 та R6 незалежно один від одного є во- невропатичний біль. день, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижГострий клінічній біль може бути зумовлений, чий алкеніл або нижчий алкініл, причому R4, R5 та наприклад, запаленням або пошкодженням м'яких R6 можуть бути незаміщеними або заміщеними тканин. Цей тип болю є адаптивним та має біолоелектроноакцепторною або електронодонорною гічно релевантну функцію застереження та уможгрупою; ливлення загоєння та відновлення вже пошкоджеR7 є R6 або COOR8 або COR8; ної частини тіла шляхом попередження її R8 є водень або нижчий алкіл, або арилподразнення. Захисна функція досягається шлянижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи хом надання пошкодженій або запаленій області можуть бути незаміщеними або заміщеними елекгіперчутливості до усіх подразників, що призводить троноакцепторною або електронодонорною грудо уникання контакту з будь-яким зовнішнім попою; і дразником. Нейронні механізми, що лежать в осn є 1-4; і нові цього типу клінічного болю, досить добре доа є 1-3. сліджені, і можливим є ефективна боротьба з У патенті США №5,773,475 також розкрито догострим клінічним болем за допомогою, напридаткові сполуки, корисні для лікування розладів клад, нестероїдних протизапальних лікарських ЦНС. Цими сполуками є N-бензил-2-аміно-3засобів (NSAID) та інших засобів, до опіоїдів вклюметокси-пропіонаміди, що мають формулу (IIа): чно, залежно від типу та поширення больового відчуття. Хронічний клінічний біль має форму тривалих сенсорних розладів, що є наслідками постійних периферичних патологічних станів, наприклад, раку або хронічного запалення (наприклад, артриту), або ж може бути незалежним від ініціюючих явищ. В останньому випадку болі відзначаються поганою адаптивністю, не забезпечують переваг із точки зору виживання і дуже часто не піддаються ефективному лікуванню. де Існує кілька причин людської невропатії зі знаAr є арил, незаміщений або заміщений галогечним різноманіттям симптомів та неврологічних ном; R3 є нижча алкоксигрупа; і R1 є метил. розладів. Болісні невропатії визначаються як неПатенти США №5,378,729 та №5,773,475 врологічні розлади, що характеризуються тривавключені до цього опису шляхом посилання. Одлим болем та гіперчутливістю у частині тіла, в якій нак у жодному з цих патентів не описано застосупорушена сенсорна іннервація, однак, пошковання цих сполук як специфічних аналгетиків для дження сенсорних нервів не завжди спричиняє лікування болю при невралгії трійчастого нерва. невропатичний біль; у таких випадках звичайно WO 02/074297 стосується застосування споспостерігається не гіперчутливість або біль, а лук, що відповідають Формулі (IIа), де Ar є феніл, втрата чутливості. який може бути заміщений щонайменше одним Невропатичний біль підрозділяється на перигалогеном, R3 є нижча алкоксигрупа, яка містить 1феричний та центральний невропатичний біль. 3 атоми вуглецю, і R1 є метил, для виготовлення Периферичний невропатичний біль спричиняється фармацевтичних композицій, корисних для лікуураженням або інфекцією периферичних сенсорвання алодинії, пов'язаної з болем, який виникає них нервів, в той час як центральний невропатичунаслідок периферичної невропатії. ний біль спричиняється пошкодженням ЦНС 9 88169 10 або/та спинного мозку. Як периферичний, так і Сполука за цим винаходом має загальну Форцентральний невропатичний біль може виникати мулу (Іb) без явного початкового пошкодження нервів. Звичайні аналгетики, наприклад, опіоїди та нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID) недостатньою мірою полегшують хронічні аномальні больові синдроми, наприклад, периферичний та центральний невропатичний біль, внаслідок недостатньої ефективності або побічних ефектів, пов'язаних з їхнім застосуванням. У пошуках альтернативних режимів лікування, спрямованих на задовільне та тривале полегшення болю, де випробовувалися кортикостероїди, блокада провіR є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нидності, гліцерин, антидепресанти, місцеві анестежчий алкініл, арил, арил-нижчий алкіл, гетероциктики, гангліозиди та електростимуляція, але кориліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілсними засобами проти різних типів периферичних гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалневропатичних больових станів виявилися, голокіл-нижчий алкіл, причому R є незаміщеним або вним чином, протисудомні засоби. Певна підгрупа заміщений щонайменше однією електроноакцеппацієнтів із невропатичними болями реагує на опіторною групою та/або щонайменше однією електоїди. Карбамазепін є ефективним щодо зниження ронодонорною групою; інтенсивності болю у пацієнтів з невралгією трійR1 є водень або нижчий алкіл, нижчий алкеніл, частого нерва. нижчий алкініл, арил-нижчий алкіл, арил, гетероОскільки одним із головних синдромів невроцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкіл-гетероцикліл, патії та відчуття невропатичного болю з виразною гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалмеханоалодинією як найбільш порушуючим пракіл-нижчий алкіл, причому кожний з них є незаміцездатність клінічним симптомом вважається защеним або заміщений щонайменше однією електгальна гіперактивність та некерований низький ронодонорною групою та/або щонайменше однією поріг активації сенсорних нейронів, то селективне електроноакцепторною групою; інгібування цього патофізіологічного явища зата мість загального інгібування високопорогових шкікожний з R2 та R3 незалежно від іншого є водливих подразників (за допомогою, наприклад, день, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкімісцевих анестетиків) нормального сенсорного ніл, арил-нижчий алкіл, арил, галоген, гетероцикбольового відчуття забезпечує виразні переваги. ліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий алкілМеханізми невралгії трійчастого нерва є недогетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалстатньо вивченими. У сучасних способах лікування кіл-нижчий алкіл або група Z-Y, причому кожний з вдаються до різноманітних фармакологічних, хіруR2 та R3 є незаміщеним або заміщений щонаймергічних, фізичних і психологічних варіантів підходу. нше однією електроноакцепторною групою та/або Однак дані для багатьох із цих способів лікування щонайменше однією електронодонорною групою; все ще залишаються обмеженими. МононевропаΖ є О, S, S(O)a, NR4, NR'6, PR4 або хімічний тії, взагалі, можуть бути спричинені будь-якою зв'язок; травмою або пошкодженням або можуть навіть Υ є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий існувати без відомої причини, що часто спостеріалкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, галоген, гається у разі атипового лицьового болю. гетероцикліл, гетероцикліл-нижчий алкіл, нижчий Про застосування сполук Формули (Іb) або/та алкіл-гетероцикліл, причому Υ може бути незаміФормули (lIb) для лікування болю при невралгії щеним або заміщеним щонайменше однією електтрійчастого нерва не повідомлялось. Таким чином, ронодонорною групою та/або щонайменше однією цей винахід стосується застосування згаданих електроноакцепторною групою, за умови, що якщо сполук Формули (Іb) або/та Формули (lIb) для одеΥ є галоген, то Ζ є хімічний зв'язок, або ржання фармацевтичної композиції для профілакΖΥ спільно утворюють групу NR4NR5R7, тики, полегшення або/та лікування невропатичного NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, болю, пов'язаного з трійчастим нервом, та інших NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7, NR4PR5R6, PR4NR5R7 видів мононевропатій або атипового лицьового або N+R5R6R7, болю. Несподівано застосування сполук (Іb) або/та (lIb), зокрема, (R)-2-ацетамід-N-бензил-3метоксипропіонаміду (SPM 927), продемонструвало значну ефективність щодо зниження підвищеної механічної чутливості у пацюків із пошкодженням підочноямкового нерва. Таким чином, згадані сполуки є придатними як аналгетичні або/та протиалодинійні сполуки для лікування невропатичного болю, пов'язаного з трійчастим нервом. Наслідком лікування SPM 927, зокрема, є значне підвищення порогу реакції, що вказує на аналгетичну або/та протиалодинійну активність при невралгії трійчастого нерва. R'6 є водень, нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електроноакцепторною групою або/та щонайменше однією електронодонорною групою; R4, R5 та R6 незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл, арил, арил-нижчий алкіл, нижчий алкеніл або нижчий алкініл, причому R4, R5 та R6 незалежно один від одного можуть бути неза 11 88169 12 міщеними або заміщеними щонайменше однією груп належать феніл та поліциклічні ароматичні електроноакцепторною групою або/та щонайменгрупи, наприклад, нафтил, антраценіл, фенантреше однією електронодонорною групою; ніл, азуленіл тощо. До арильних груп належать R7 є R6 або COOR8 або COR8, причому R7 мотакож групи типу фероценілу. Арильні групи може бути незаміщеним або заміщеним щонайменше жуть бути незаміщеними або заміщеними однією однією електроноакцепторною групою або/та щоабо кількома електроноакцепторними та/або елекнайменше однією електронодонорною групою; тронодонорними групами, описаними нижче. R8 є водень або нижчий алкіл, або арилТермін "нижчий алкеніл" означає алкенільну нижчий алкіл, причому арильна або алкільна групи групу, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю можуть бути незаміщеними або заміщеними щота щонайменше один подвійний зв'язок. Ці групи найменше однією електроноакцепторною групою можуть мати лінійну або розгалужену будову та або/та щонайменше однією електронодонорною перебувати у Z- або Е-формі. До таких груп налегрупою; і жать вініл, пропеніл, 1-бутеніл, ізобутеніл, 2n є 1-4; і бутеніл, 1-пентеніл, (Z)-2-пентеніл, (Е)-2-пентеніл, а є 1-3. (Z)-4-метил-2-пентеніл, (Е)-4-метил-2-пентеніл, Сполуки, яким віддається перевага, мають запентадієніл, наприклад, 1,3- або 2,4-пентадієніл, гальну Формулу (lIb) тощо. Термін "нижчий алкініл" означає алкінільну групу, що містить від 2 атомів до 6 атомів вуглецю і може мати лінійну або розгалужену будову. Він охоплює такі групи, як етиніл, пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-метил-1пентиніл, 3-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3гексиніл тощо. Термін "нижчий циклоалкіл", вжитий окремо або в комбінації, означає циклоалкільну групу, що де містить у циклах від 3 атомів до 18 атомів вуглецю Ar є арил, особливо феніл, незаміщений або та в цілому до 25 атомів вуглецю. Ці циклоалкільні заміщений щонайменше одним галогеном; R3 є групи можуть бути моноциклічними, біциклічними, CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа; і R1 є нижчий трициклічними або поліциклічними і включають алкіл, особливо метил. конденсовані цикли. Циклоалкіл може бути повнісПредметом цього винаходу є також фармацетю насиченим або частково ненасиченим. Приклавтична композиція, яка містить сполуку Формули дами циклоалкілів є циклопропіл, циклобутан, цик(Іb) або/та Формули (lIb), придатна для профілаклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, тики, полегшення або/та лікування невропатичного циклодецил, циклогексеніл, циклопентеніл, циклоболю, пов'язаного з трійчастим нервом. октеніл, циклогептеніл, декалініл, гідроінданіл, Термін "нижчий алкіл", вжитий окремо або в інданіл, фенхіл, піненіл, адамантил тощо. Циклоакомбінації з термінами для інших груп, означає лкіл може перебувати у цис- або транс-формі. Цинижчий алкіл, що містить від 1 атому до 6 атомів клоалкільні групи можуть бути незаміщеними або вуглецю, особливо від 1 атому до 3 атомів вуглезаміщеними однією або кількома електроноакцепцю, і може мати лінійну або розгалужену будову. торними та/або електронодонорними групами, До таких груп належать метил, етил, пропіл, ізоописаними нижче. Крім того, замісники у місточкопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, аміл, гексил вих біциклічних системах можуть займати ендотощо. або екзо-положення. Термін "нижча алкоксигрупа" означає нижчу Терміни "електроноакцепторний" та "електроалкоксигрупу, що містить від 1 атому до 6 атомів нодонорний" стосуються здатності замісника відвуглецю, особливо від 1 атому до 3 атомів вуглеповідно притягати (акцепторна здатність) або відцю, і може мати лінійну або розгалужену будову. штовхувати (донорна здатність) електрони у До таких груп належать метокси-, етокси-, пропокпорівнянні з атомом водню, якщо цей атом водню си-, бутокси-, ізобутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, займає те саме положення у молекулі. Ці терміни гексилоксигрупа тощо. добре зрозумілі для фахівця та обговорюються у Термін "арил-нижчий алкіл" охоплює, напримонографії Марча [Advanced Organic Chemistry, by клад, бензил, фенілетил, фенілпропіл, фенілізопJ. March, J. Wiley and Sons, New York, NY (1985), ропіл, фенілбутил, дифенілметил, 1,1-дифеніл pp. 16-18]; це обговорення включено до даного етил, 1,2-дифенілетил тощо. опису шляхом посилання. До електроноакцепторТермін "арил", вжитий окремо або в комбінації, них груп належать галогени, в тому числі бром, означає ароматичну групу, яка містить у циклах від фтор, хлор, йод тощо; нітрогрупа, карбоксил, ниж6 атомів до 18 атомів вуглецю та в цілому до 25 чий алкеніл, нижчий алкініл, форміл, карбоксаміатомів вуглецю, і охоплює поліциклічні ароматичні догрупа, арил, четвертинний амоній, галогеналкіл, групи. Ці арильні групи можуть бути моноциклічнаприклад, трифторметил, арил-нижчий алканоїл, ними, біциклічними, трициклічними або поліциклічкарбалкоксигрупа тощо. До електронодонорних ними і включають конденсовані цикли. Термін "погруп належать такі групи, як гідроксил, нижча алколіциклічна ароматична сполука" у значенні, ксигрупа, в тому числі метокси-, етокси- тощо; нивживаному в цьому описі, охоплює біциклічні та жчий алкіл, наприклад, метил, етил тощо; амінотрициклічні конденсовані ароматичні системи, які група, нижчий алкіл-аміногрупа, ди(нижчий алкіл)містять у циклах від 10 атомів до 18 атомів вуглеаміногрупа, арилоксигрупа, наприклад, фенокси-, цю та в цілому до 25 атомів вуглецю. До арильних 13 88169 14 меркаптогрупа, нижча алкілтіогрупа, нижчий алкілЗначенням R1, якому віддається перевага, є Η меркаптогрупа, дисульфід (нижчий алкілабо нижчий алкіл. Найбільша перевага серед груп дитіогрупа) тощо. Для фахівця в галузі зрозуміло, R1 віддається метилу. що деякі з вищезгаданих замісників у різних хімічДо електронодонорних замісників або/та елекних умовах можна розглядати або як електронотроноакцепторних замісників, яким віддається педонорні, або як електроноакцепторні групи. Крім ревага, належать галоген, нітрогрупа, алканоїл, того, цей винахід має на увазі будь-яку комбінацію форміл, арилалканоїл, арилоїл, карбоксил, карбазамісників, вибраних з груп, визначених вище. лкокси-, карбоксамідо-, ціаногрупа, сульфоніл, Термін "галоген" охоплює фтор, хлор, бром, сульфоксид, гетероцикліл, гуанідин, четвертинний йод тощо. амоній, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, сульфоніТермін "ацил" означає нижчий алканоїл, що єві солі, гідроксил, нижча алкоксигрупа, нижчий містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю і може алкіл, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, мати лінійну або розгалужену будову. До таких ди(нижчий алкіл)-аміногрупа, аміно-нижчий алкіл, груп належать, наприклад, форміл, ацетил, пропімеркаптогрупа, меркаптоалкіл, алкілтіо- та алкілоніл, бутирил, ізобутирил, трет-бутирил, пентаноїл дитіогрупа. та гексаноїл. Термін "сульфід" охоплює меркаптогрупу, меГетероциклічна група у значенні, вживаному в ркаптоалкіл та алкілтіогрупу, тоді як термін "дисуцьому описі, містить у циклі щонайменше один льфід" охоплює алкілдитіогрупу. Електронодоноратом сірки, азоту або кисню, але може містити у ними та/або електроноакцепторними групами, циклі також кілька згаданих атомів. До гетероцикяким віддається особлива перевага, є галоген та лічних груп, які маються на увазі в цьому винаході, нижча алкоксигрупа, набільша перевага віддаєтьналежать гетероароматичні та насичені та часткося фтору та метоксигрупі. Ці замісники, яким відво ненасичені гетероциклічні сполуки. Ці гетероцидається перевага, можуть бути присутні при будьклічні групи можуть бути моноциклічними, біцикліякій з груп у Формулі (Іb) або/та Формулі (lIb), начними, трициклічними або поліциклічними і приклад, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8 та/або включають конденсовані цикли. Відповідно до ваR50, які відповідають поданим вище визначенням. ріантів, яким віддається перевага, вони можуть До груп ZY, типових для груп R2 та R3, налемістити у циклах до 18 атомів і до 17 атомів вуглежать гідроксил, алкоксигрупа, наприклад, метоксицю у циклах та до 25 атомів вуглецю в цілому. Мата етокси-, арилоксигрупа, наприклад, фенокси-; ється на увазі, що гетероцикли включають так зватіоалкоксигрупа, наприклад, тіометокси-, тіоетокні бензогетероцикли. Типовими прикладами си-; тіоарилоксигрупа, наприклад, тіофенокси-; гетероциклічних груп є фурил, тієніл, піразоліл, аміногрупа; алкіламіногрупа, наприклад, метилпіроліл, метилпіроліл, імідазоліл, індоліл, тіазоліл, аміно-, етиламіно-; ариламіногрупа, наприклад, оксазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піперидил, піроаніліно-; нижча діалкіламіногрупа, наприклад, дилініл, піперазиніл, хіноліл, триазоліл, тетразоліл, метиламіно-; триалкіламонієва сіль; гідразиногруізохіноліл, бензофурил, бензотієніл, морфолініл, па; алкілгідразино- та арилгідразиногрупа, наприбензоксазоліл, тетрагідрофурил, піраніл, індазоклад, N-метил-гідразино-, N-фенілгідразино-, ліл, пуриніл, індолініл, піразоліндиніл, імідазолініл, карбалкоксигідразино-, аралкоксикарбонілімідазоліндиніл, піролідиніл, фуразаніл, N-метилгідразино-, арилокси-карбонілгідразино-; гідроксиіндоліл, метилфурил, піридазиніл, піримідиніл, ламіногрупа, наприклад, N-гідроксиламіно- (-NHпіразиніл, піридил, епоксигрупа, азиридиногрупа, OH), нижча алкоксіаміно- [(NHOR18), де R18 - нижоксетаніл, азетидиніл, N-оксиди азотвмісних гетечий алкіл)], N-(нижчий алкіл)-гідроксиламінороциклів, наприклад, N-оксвди піридилу, піразині[(NR18)OH, де R18 - нижчий алкіл)], N-(нижчий аллу та піримідинілу, тощо. Гетероциклічні групи мокіл)-О-(нижчий алкіл)-гідроксиламіно-, тобто жуть бути незаміщеними або заміщеними однією [(NR18)OR19, де R18 та R19 - незалежно один від або кількома електроноакцепторними та/або елекодного нижчі алкіли)], та О-гідроксиламіно- (-Oтронодонорними групами. NH2); алкіламідогрупа, наприклад, ацетамідо-; Гетероциклічними групами, яким віддається трифторацетамідо-; нижча алкоксіаміногрупа (наперевага, є тієніл, фурил, піроліл, бензофурил, приклад, NH(OCH3); та гетероцикліламіногрупа, бензотієніл, індоліл, метилпіроліл, морфолініл, наприклад, піразоліламіно група. піридил, піразиніл, імідазоліл, піримідиніл та піриТиповими гетероциклічними групами у складі дазиніл. Перевага віддається 5- або 6-членним R2 та R3, яким віддається перевага, є моноциклічні гетероциклічним групам. Гетероциклічними група5- або 6-членні гетероциклічні групи формули: ми, яким віддається особлива перевага, є фурил, піридил, піразиніл, імідазоліл, піримідиніл та піридазиніл. Гетероциклічними групами, яким віддається найбільша перевага, є фурил та піридил. Перевага віддається сполукам, де n=1, але обсяг цього винаходу охоплює також ди- (n=2), три- (n=3) та тетрапептиди (n=4). Значеннями R1, яким віддається перевага, є арил-нижчий алкіл, особливо бензил, особливо групи, у яких фенільний цикл бензилу є незаміщеним або заміщений електронодонорними або/та або їхні відповідні частково або повністю наелектроноакцепторними групами, наприклад, галосичені форми, де n є 0 або 1; та генами (наприклад, F). 15 88169 16 R50 є Н, елекгроноакцепторна або електрононезалежно один від одного є водень або нижчий донорна група; алкіл, R є арил-нижчий алкіл, причому арильна групи А, Е, L, J та G незалежно одна від одної група може бути незаміщеною або заміщеною є СН або гетероатом, вибраний з групи, яку склаелектроноакцепторною групою, та R1 є нижчий дають Ν, О, S; алкіл. Найбільша перевага в цьому варіанті здійсоднак, якщо n=0, то G є СН або гетероатом, нення винаходу віддається сполукам, де арилом є вибраний з групи, яку складають NH, О та S, за феніл, незаміщений або заміщений галогеном. умови, що не більше двох груп А, Е, L, J та G є Перевага віддається варіантам, де R2 є вогетероатомами. день та R3 є водень, алкіл, незаміщений або заміЯкщо n=0, то вищезазначена гетероароматичщений щонайменше однією електронодонорною на група є 5-членним циклом, а якщо n=1, то гетеабо електроноакцепторною групою, або ZY. У мероциклічна група є 6-членною моноциклічною гежах цього варіанта більша перевага віддається тероциклічною групою. Перевага віддається сполукам, де R3 є водень, алкіл, наприклад, метил, вищезазначеним гетероциклічним групам, які є незаміщений або заміщений електронодонорною моноциклічними. групою, або NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 Якщо представлений вище цикл містить у цикнезалежно один від одного є водень або нижчий лі атом азоту, то обсяг цього винаходу охоплює алкіл. Перевага віддається сполукам, де електротакож N-оксидні форми. нодонорною групою є нижча алкоксигрупа, особЯкщо R2 або R3 є гетероциклічною групою виливо метокси- або етоксигрупа. щезазначеної формули, то вона може бути приєдПеревага віддається варіантам, де R2 та R3 нана до головного ланцюга через вуглецевий атом незалежно один від одного є водень, нижчий алкіл циклу. Якщо n=0, то група R2 або R3 може бути або група ZY; додатково приєднана до головного ланцюга через Ζ є О, NR4 або PR4; азотний атом циклу. Υ є водень або нижчий алкіл; або До інших груп R2 та R3, яким віддається перевага, належать водень, арил, наприклад, феніл, ΖΥ є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, або арилалкіл, наприклад, бензил, та алкіл. Слід мати на увазі, що групи R2 та R3, яким віддається перевага, можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або кількома електроноПеревага віддається також варіантам, де R є донорними або/та електроноакцепторними групаарил-нижчий алкіл. Найбільша перевага серед ми. Відповідно до варіантів, яким віддається переарилів у складі R віддається фенілу. Групою R, вага, кожна з груп R2 та R3 незалежно від іншої є якій віддається найбільша перевага, є бензил. У водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений варіантах здійснення винаходу, яким віддається електроноакцепторними групами або/та електроперевага, арильна група може бути незаміщеною нодонорними групами, до яких належать, наприабо заміщеною електронодонорною або електроклад, нижча алкоксигрупа (наприклад, метокси-, ноакцепторною групою. Якщо арильний цикл у етокси- тощо), N-гідроксиламіно-, N-(нижчий алгрупі R заміщений, то найбільша перевага віддакіл)-гідроксиламіно-, N-(нижчий алкіл)-О-(нижчий ється заміщенню електроноакцепторною групою, алкіл)- та алкілгідроксиламіногрупа. особливо при арильному циклі. Серед електроноВідповідно до варіантів, яким віддається переакцепторних груп у складі R найбільша перевага вага, одна з груп R2 та R3 є водень. віддається галогену, особливо фтору. Відповідно до варіантів, яким віддається переСеред груп R1 перевага віддається нижчим вага, n=1. алкілам, особливо метилу. Більша перевага віддається варіантам, де n=1 Більша перевага віддається сполукам, де R є та одна з груп R2 та R3 є водень. Особлива переарил-нижчий алкіл та R1 є нижчий алкіл. вага в таких варіантах здійснення винаходу віддаДо подальших сполук, яким віддається переється сполукам, де R2 є водень та R3 є нижчий вага, належать сполуки Формули (Іb), де n=1; R2 є алкіл або ΖΥ; Ζ є О, NR4 або PR4; Y є водень або водень; R3 є водень, нижчий алкіл, особливо менижчий алкіл; тил, заміщений електронодонорною або електроноакцепторною групою, або ZY; R є арил, арилнижчий алкіл, наприклад, бензил, де арильна груΖΥ є NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, або па є незаміщеною або заміщена електронодонорною або електроноакцепторною групою; та R1 є нижчий алкіл. У цьому варіанті здійснення винаходу більша перевага віддається сполукам, де R3 є Відповідно до іншого варіанта здійснення виводень, нижчий алкіл, особливо метил, який може находу, якому віддається особлива перевага, n=1, бути заміщений електронодонорною групою, наR2 є водень та R3 є нижчий алкіл, який може бути приклад, нижчою алкоксигрупою (наприклад, менезаміщеним або заміщеним електронодонорною токси-, етокси- тощо), NR4OR5 або ONR4R7, де або електроноакцепторною групою, NR4OR5 або останні групи відповідають поданим вище визнаONR4R7. ченням. Відповідно до ще одного варіанта здійснення Найбільша перевага серед застосовуваних винаходу, якому віддається особлива перевага, сполук віддається сполукам Формули (lIb): n=1, R2 є водень та R3 є нижчий алкіл, незаміщений або заміщений гідроксилом або нижчою алкоксигрупою, NR4OR5 або ONR4R7, де R4, R5 та R7 17 88169 18 вуглецю може відповідати або D-, або Lконфігурації. У галузі добре відомо, що конфігурацію навколо хірального атома вуглецю можна позначати також як R або S за системою номенклатури Кана-Прелога-Інгольда. Цей винахід охоплює усі різноманітні конфігурації навколо кожного асиметричного атома вуглецю, в тому числі різні енантіомери та діастереомери, а також рацемічні судe міші та суміші енантіомерів, діастереомерів та Ar є арил, особливо феніл, незаміщений або обох останніх форм. заміщений щонайменше однією електронодонорУ головному ланцюгу має місце асиметрія при ною групою або електроноакцепторною групою, атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та R3. особливо галогеном, Якщо n=1, то сполуки за цим винаходом мають R1 є нижчий алкіл, особливо такий, що містить формулу 1-3 атоми вуглецю; і R3 відповідає поданому в цьому описі визначенню, але особливо є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений щонайменше однією електронодонорною групою або електроноакцепторною групою, або ZY. Більша перевага у цьому варіанті віддається сполукам, де R3 є водень, нижчий алкіл, незаміщений або заміщений електронодонорною групою, NR4OR5 або ONR4R7. Найбільша перевага віддається сполукам, де R3 є -CH2-Q, де R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R'6, R7, R8, R50, Ζ та де Q є нижча алкоксигрупа, особливо така, що Υ відповідають поданим вище визначенням. містить 1-3 атоми вуглецю; NR4OR5 або ONR4R7, У значенні, вживаному в цьому описі, термін де R4 є водень або алкіл, що містить 1-3 атоми "конфігурація" стосується розташування фрагменвуглецю, R5 є водень або алкіл, що містить 1-3 тів навколо атома вуглецю, до якого приєднані атоми вуглецю, та R7 є водень або алкіл, що місгрупи R2 та R3, навіть у разі присутності в молекулі тить 1-3 атоми вуглецю. інших хіральних центрів. Тому, якщо в тексті є поНайбільша перевага серед груп R1 віддається силання на конкретну конфігурацію, наприклад, D групі СН3. Найбільша перевага серед груп R3 відабо L, то мається на увазі, що мова йде про D- або дається групі -CH2-Q, де Q є метоксигрупа. L-стереоізомерію при атомі вуглецю, до якого приСеред арилів найбільша перевага віддається єднані групи R2 та R3. Проте згаданий термін охофенілу. Серед галогенів найбільша перевага відплює також усі можливі енантіомери та діастереодається фтору. мери при інших хіральних центрах у разі їх До сполук, яким віддається найбільша переваприсутності у молекулі. га, належать: Сполуки за цим винаходом охоплюють усі оп(R)-2-ацетамідо-N-бензил-3-метокситичні ізомери, тобто сполуки за цим винаходом є пропіонамід; або D-стереоізомерами, або L-стереоізомерами О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензил(при атомі вуглецю, до якого приєднані групи R2 та амід; R3). Ці стереоізомери можуть бути присутні у суО-метил-N-ацетил-D-серин-n-фторбензилмішах L- та D-стереоізомерів, наприклад, у рацеамід; мічних сумішах. Перевага віддається DN-ацетил-D-фенілгліцин-бензиламід; стереоізомерам. бензиламід D-1,2-(N,ОБільша перевага віддається сполукам Формудиметилгідроксиламіно)-2-ацетамідооцтової кисли (III) у R-конфігурації, відповідно до варіанта, лоти; якому віддається перевага, у практично енантіобензиламід D-1,2-(О-метилгідроксиламіно)-2мерно чистій формі, де замісник R є бензил, незаацетамідооцтової кислоти. міщений або заміщений щонайменше одним галоСлід мати на увазі, що до обсягу цього винагеном, R3 є -CH2-Q, де Q є нижча алкоксигрупа, ходу включено різноманітні комбінації та перегруособливо така, що містить 1-3 атоми вуглецю, та пування груп Маркуша R1, R2, R3, R та n, описаних R1 є метил. Перевага віддається варіанту, коли R є у цьому документі. Крім того, цей винахід охоплює незаміщений бензил або бензил, заміщений щотакож сполуки та композиції, які містять один або найменше одним галогеном, який є фтором. кілька елементів кожної з груп Маркуша R1, R2, R3, Сполуки за цим винаходом можуть також n та R, а також їх різноманітні комбінації. Таким утворювати солі, залежно від замісників. Мається чином, у цьому винаході мається на увазі, наприна увазі, що всі ці форми, в тому числі суміші стеклад, що R1 може являти собою один або кілька реоізомерних форм, охоплюються обсягом виназамісників, перелічених вище, у комбінації з будьходу. яким з усіх замісників R2, R3 та R стосовно до кожОдержання застосовуваних сполук описано у ного значення n. патентах США №5,378,729 та №5,773,475, зміст Сполуки, що застосовуються у цьому винаході, яких включено до цього опису шляхом посилання. можуть містити один або кілька асиметричних Сполуки, застосовувані за цим винаходом, є атомів вуглецю та існувати у рацемічних та оптичкорисними у формах, представлених Формулой но активних формах. Розташування фрагментів (Ib) або/та Формулой (lIb), або можуть застосовумолекули навколо кожного асиметричного атома ватися у сольових формах внаслідок основної 19 88169 20 природи, що визначається присутністю вільної ти максимальними дозами 6г/добу, відповідно до аміногрупи. Так, сполуки Формули (Ib) або/та Форваріанта, якому віддається більша перевага, макмули (lIb) утворюють солі з різноманітними кислосимальними дозами 1г/добу, і відповідно до варіатами, як неорганічними, так і органічними, в тому нта, якому віддається найбільша перевага, максичислі з фармацевтично прийнятними кислотами. мальними дозами 600мг/добу. У деяких випадках, Звичайно, солі з терапевтично прийнятними кисоднак, можуть знадобитись більш низькі або більш лотами є корисними при виготовленні лікарських високі дози. засобів, для яких найбільш бажаною є підвищена Відповідно до іншого варіанта здійснення виводорозчинність. находу, якому віддається перевага, добові дози Ці фармацевтично прийнятні солі також мають збільшують до досягнення заздалегідь визначеної терапевтичну ефективність. До таких солей наледобової дози, яку підтримують на протязі подальжать солі з неорганічними кислотами, наприклад, з шого лікування. хлористоводневою, йодистоводневою, бромистоВідповідно до ще одного варіанта здійснення водневою, фосфорною, метафосфорною, азотною винаходу, якому віддається перевага, можна зата сірчаною кислотами, а також з органічними кисстосовувати на протязі доби кілька часткових доз, лотами, наприклад, з винною, оцтовою, яблучною, або ж дозу можна пропорційно зменшувати згідно бензойною, хлорною, гліколевою, глюконовою, з вимогами терапевтичної ситуації. Наприклад, бурштиновою, арилсульфоновими (наприклад, nможна застосовувати три дози на добу, краще дві толуолсульфоновою, бензолсульфоновою), фосдози на добу. Ще краще застосовувати одну дозу форною, малоновою кислотами тощо. на добу. Предметом цього винаходу є також спосіб Відповідно до ще одного варіанта здійснення профілактики, полегшення або/та лікування опивинаходу, якому віддається перевага, можна засаного вище захворювання або стану у ссавців, в стосовувати кількість сполуки за цим винаходом, тому числі у людей, який включає введення в оряка забезпечує концентрацію у плазмі від ганізм хворого щонайменше однієї сполуки Фор0,1мкг/мл до 15мкг/мл (у мінімумі) та від 5мкг/мл мули (Іb) або/та Формули (lIb). до 18,5мкг/мл (у максимумі), обчислену як середнє Відповідно до варіантів, яким віддається перезначення для множини хворих, яких піддають лікувага, сполуки, застосовувані за цим винаходом, ванню. використовуються у терапевтично ефективних Сполуки Формули (Ib) або/та Формули (IIb) кількостях. можна вводити в організм звичайним способом, Найбільш придатні дози терапевтичних засонаприклад, пероральним, внутрішньовенним (у бів за цим винаходом визначає лікар-куратор, і випадку водорозчинності), внутрішньом'язовим, вони варіюють залежно від форми застосування внутрішньооболонковим або підшкірним шляхами. та конкретної обраної сполуки та, окрім того, від Перевага віддається пероральному або/та внутрііндивідуальних особливостей хворого, що підлягає шньовенному введенню. лікуванню, його віку та типу хворобливого стану, Фармацевтичну композицію за цим винаходом що підлягає лікуванню. Як правило, лікування баможна виготовляти з розрахунком на вищезазнажано починати з малих доз, істотно менших від чені режими лікування, зокрема, для лікування оптимальної дози сполуки, і поступово підвищувавищезазначеними дозами, для досягнення вищети дози до досягнення оптимального за даних зазначених концентрацій у плазмі, для періодів умов ефекту. При пероральному застосуванні застосування або/та способів введення, вказаних композиції необхідно застосовувати більші кількодля вищезазначених варіантів здійснення цього сті активної речовини для досягнення такого самовинаходу. го ефекту, як при парентеральному застосуванні Відповідно до ще одного варіанта здійснення меншої кількості сполуки. Сполуки за цим винаховинаходу, якому віддається перевага, спосіб лікудом мають таку саму корисність, як інші аналогічні вання ссавця, в тому числі людини, що потребує терапевтичні засоби, і, як правило, застосовуютьтакого лікування, включає введення в організм ся при таких самих рівнях дозування, як згадані сполуки за цим винаходом у комбінації з введенінші терапевтичні засоби. ням додаткової активної речовини для профілакВідповідно до одного з варіантів, яким віддатики, полегшення або/та лікування невропатичного ється перевага, сполуки за цим винаходом застоболю, пов'язаного з трійчастим нервом. Згадані совуються у кількостях від приблизно 1мг до присполука за цим винаходом і додаткова активна близно 100мг на 1кг маси тіла на добу, більша речовина можуть вводитись разом, тобто як єдина перевага віддається кількостям від приблизно 1мг дозована форма, або можуть вводитись нарізно, до приблизно 10мг на 1кг маси тіла на добу. Цей тобто як окрема дозована форма. Таким чином, режим дозування може регулювати лікар-куратор фармацевтична композиція відповідно до цього із розрахунком на досягнення оптимальної теравинаходу може містити сполуку за цим винаходом, певтичної реакції. Пацієнтів, що потребують такого як визначено вище, і може додатково містити довтручання, можна лікувати дозами сполуки за цим даткову активну речовину для профілактики, полевинаходом щонайменше 50мг/добу, відповідно до гшення або/та лікування невропатичного болю, варіанта, якому віддається перевага, щонайменше пов'язаного з трійчастим нервом. Згадана фарма200мг/добу, відповідно до варіанта, якому віддацевтична композиція може включати єдину дозоється більша перевага, щонайменше 300мг/добу, вану форму або може включати окрему дозовану відповідно до варіанта, якому віддається найбільформу, що містить першу композицію, яка містить ша перевага, щонайменше 400мг/добу. Наприсполуку за цим винаходам, як визначено вище, і клад, хворого, який цього потребує, можна лікува 21 88169 22 другу композицію, що містить додаткову активну рним покриттям для модифікування здатності речовину. смоли вивільнювати активну сполуку. Сполуки за цим винаходом можна застосовуАктивну сполуку можна вводити в організм тавати для виготовлення вищезазначеної фармацекож парентеральним або внутрішньоочеревинним втичної композиції. шляхом. Дисперсії можна виготовляти на основі Сполуки Формули (Ib) або/та Формули (IIb) гліцерину, рідких поліетиленгліколів та їх сумішей, можна вводити в організм перорально, наприклад, а також на олійних основах. Для забезпечення з інертним розріджувачем або із засвоюваним їстізберігання та застосування у звичайних умовах ці вним носієм, або вони можуть бути вміщені у твепрепарати містять консерванти для запобігання рді або м'які желатинові капсули, або спресовані у розвитку мікроорганізмів. таблетки, або безпосередньо введені у продукт До фармацевтичних форм, придатних для ін'єхарчування. Для перорального введення з терапекцій, належать стерильні водні розчини (для водовтичною метою активна сполука Формули (Ib) розчинних сполук) або дисперсії та стерильні поабо/та Формули (IIb) може бути поєднана з допорошки для негайного приготування стерильних міжними речовинами та застосована у формі таброзчинів або дисперсій для ін'єкцій. У всіх випадлеток для ковтання, букальних таблеток, пастилок, ках такі форми мають бути стерильними та достакапсул, еліксирів, суспензій, сиропів, вафель тощо. тньо плинними для забезпечення можливості заТакі композиції та препарати мають містити щостосування за допомогою шприців. Вони мають найменше 1% активної сполуки Формули (Ib) бути стабільними в умовах виготовлення та зберіабо/та Формули (IIb). Вміст активної сполуки у гання та захищеними від забруднення мікроорганікомпозиціях та препаратах може, звичайно, варіюзмами, наприклад, бактеріями та грибками. Носієм вати, і доцільно, щоб він складав від приблизно може бути розчинник або дисперсійне середови5% до приблизно 80% маси одиниці лікарської ще, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол форми. Кількість активної сполуки Формули (Ib) (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь та рідкий або/та Формули (IIb) у таких терапевтично корисполіетиленгліколь тощо), відповідні суміші цих них композиціях забезпечує відповідне дозування. речовин та рослинні олії. Відповідна плинність Відповідно до варіантів, яким віддається перевага, може забезпечуватися, наприклад, застосуванням композиції або препарати за цим винаходом місоболонки, наприклад, лецитинової, підтриманням тять від приблизно 10мг до приблизно 6г активної бажаного розміру частинок у випадку дисперсій та сполуки Формули (Ib) або/та Формули (IIb). застосуванням поверхнево-активних речовин. ЗаТаблетки, пастилки, пілюлі, капсули тощо мопобігання розвитку мікроорганізмів можна забезжуть містити також такі речовини: в'яжучі, наприпечити шляхом застосування різноманітних проклад, трагантову камедь, аравійську камедь, кукутимікробних та протигрибкових речовин, рудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, наприклад, парабенів, хлорбутанолу, фенолу, сонаприклад, дикальційфосфат; розпушувальні рербінової кислоти, тимеросалу тощо. У багатьох човини, наприклад, кукурудзяний крохмаль, картовипадках доцільно використовувати ізотонізуючі пляний крохмаль, альгінову кислоту тощо; змащуречовини, наприклад, цукри або хлорид натрію. вальні речовини, наприклад, стеарат магнію; Тривале всмоктування ін'єкційних композицій моможна додавати також підсолоджувачі, наприклад, жна забезпечити шляхом застосування у складі сахарозу, лактозу або сахарин, або смакоаромакомпозицій речовин, що уповільнюють всмоктутичні домішки, наприклад, м'яту, гаультерієву (вінвання, наприклад, моностеарату алюмінію та жетергренову) олію або вишневий ароматизатор. латину. Якщо дозованою формою є капсула, то вона може Стерильні розчини для ін'єкцій виготовляють містити, окрім матеріалів вищезазначених типів, шляхом введення активної сполуки у необхідній рідкий носій. кількості у відповідний розчинник, за потребою, Для покриття або модифікування іншим споспільно з різноманітними іншими вищезазначенисобом фізичної форми дозованої одиниці можуть ми інгредієнтами, з подальшою стерилізацією фібути застосовані різноманітні інші матеріали. Нальтруванням. Дисперсії, як правило, виготовляють приклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть машляхом введення різноманітних стерилізованих ти оболонку з шелаку, цукру або обох цих матеріактивних інгредієнтів у стерильний переносник, алів. Сироп або еліксир може містити активну який містить основне дисперсійне середовище та сполуку, сахарозу як підсолоджувач, метил- та необхідні інші інгредієнти із числа вищезазначепропілпарабени як консерванти, барвник та сманих. У разі виготовлення стерильних порошків для коароматичну домішку, наприклад, вишневий або приготування стерильних розчинів для ін'єкцій пеапельсиновий ароматизатор. Зрозуміло, що будьревага віддається вакуумному висушуванню субякі матеріали, що застосовуються при виготовленлімаційним способом попередньо стерилізованого ні будь-яких дозованих лікарських форм, мають фільтруванням розчину з домішками додаткових бути фармацевтично чистими та практично нетокнеобхідних інгредієнтів. сичными у застосовуваних кількостях. Крім того, У значенні, вживаному в цьому описі, термін активна сполука може бути введена у препарати "фармацевтично прийнятний носій" охоплює будьта лікарські форми з модифікованим вивільненякі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, ням. Наприклад, маються на увазі лікарські форми протимікробні та протигрибкові речовини, ізотоніз модифікованим вивільненням, де активний інгзуючі речовини та уповільнювачі всмоктування редієнт зв'язаний з іонообмінною смолою, яка фафармацевтично активних речовин, добре відомі в культативно може бути покрита дифузійним бар'єгалузі. Мається на увазі застосування вищезазначених речовин та середовищ у складі фармацев 23 88169 24 тичних композицій, за винятком випадків їх несумісамців), 20мг/кг (забарвлені кола, 7 самиць, 7 самсності з активним інгредієнтом. У композиції можна ців) і 30мг/кг (забарвлені квадрати, 15 самців) на вводити також додаткові активні інгредієнти. поріг застосування голосу у разі подразнення воОсобливо доцільним є виготовлення композилоконцями фон Фрея у пацюків-самців (А) і пацюцій для парентерального застосування у формі ків-самиць (В) після пошкодження підочноямкового дозованих одиниць для спрощення введення та нерва (IoN). *=p