Виділене антитіло, яке специфічно зв’язує рецептор-2 тrail (tr-2)

1. Виділене антитіло, що включає важкий ланцюг та легкий ланцюг, де важкий ланцюг містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 30, а легкий ланцюг містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 64, і антитіло специфічно зв'язує рецептор-2 TRAIL (TR-2). 2. Виділене антитіло за пунктом 1, яке відрізняється тим, що антитіло є повністю людським антитілом. 3. Фармацевтична композиція, що містить антитіло за будь-яким з пунктів 1 або 2 і фармацевтично прийнятний носій. 4. Композиція, що містить перший виділений полінуклеотид, що кодує важкий ланцюг, де важкий ланцюг містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 30; і другий виділений полінуклеотид, що кодує легкий ланцюг, де легкий ланцюг містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 64, де антитіло, що містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, специфічно зв'язує рецептор-2 TRAIL (TR-2). 5. Композиція за пунктом 4, яка відрізняється тим, що перший виділений полінуклеотид є частиною першого вектора експресії, а другий виділений полінуклеотид є частиною другого вектора експресії. UA (21) a200804023 (22) 28.08.2006 (24) 10.01.2012 (86) PCT/US2006/033763, 28.08.2006 (31) 60/713,433 (32) 31.08.2005 (33) US (31) 60/713,478 (32) 31.08.2005 (33) US (46) 10.01.2012, Бюл.№ 1, 2012 р. (72) ГЛІНЯК БРАЙАН, US, ЯНГ КСЯО-ДОНГ, US, ВОНГ-МЕДДЕН ШЕРОН, US, ФОЛЬТЦ ЯН, CA, ФЕНГ КСЯО, US, ФІЧ ЕЛІСОН, US, ФОСТЕР СТІВЕН, US, КЕТЧЕМ РЕНДАЛЛ Р., US (73) ЕМДЖЕН ІНК., US (56) DATABASE Geneseq [Online] 6 May 2004 (2004-05-06), "Anti-human PDGF-D antibody light chain gene sequence." XP002424523 retrieved from EBI accession no. GSN:ADK18650 Database accession no. ADK18650 -& DATABASE Geneseq [Online] 6 May 2004 (2004-05-06), "Anti-human PDGF-D antibody light chain protein sequence." XP002424524 retrieved from EBI accession no. GSP:ADK18608 Database accession no. ADK18608. DATABASE Geneseq [Online] 17 June 2004 (200406-17), "Human mAb 1.33 light chain variable region encoding cDNA SEQ ID NO:43." XP002424525 retrieved from EBI accession no. GSN:ADL25433 Database accession no. ADL25433 -& DATABASE Geneseq [Online] 17 June 2004 (2004-06-17), "Human mAb 1.33 light chain variable region protein SEQ ID NO:44." XP002424526 retrieved from EBI accession no. GSP:ADL25434 Database accession no. ADL25434. GRIFFITH T S ET AL: "FUNCTIONAL ANALYSIS OF TRAIL RECEPTORS USING MONOCLONAL ANTIBODIES" JOURNAL OF IMMUNOLOGY, THE WILLIAMS AND WILKINS CO. BALTIMORE, US, vol. 162, no. 5, 1 March 1999 (1999-03-01), pages 25972605, XP000918935 ISSN: 0022-1767. 2 (19) 1 3 97096 4 6. Композиція за пунктом 4, яка відрізняється тим, що перший виділений полінуклеотид і другий виділений полінуклеотид є частиною того самого вектора експресії. 7. Клітина-хазяїн, що містить перший полінуклеотид, що кодує важкий ланцюг, де важкий ланцюг містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 30; і другий полінуклеотид, що кодує легкий ланцюг, де легкий ланцюг містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 64, де антитіло, що містить важкий ланцюг і легкий ланцюг, специфічно зв'язує рецептор-2 TRAIL (TR-2). 8. Клітина-хазяїн за пунктом 7, яка відрізняється тим, що перший полінуклеотид і другий полінуклеотид є частиною вектора експресії. 9. Клітина-хазяїн за пунктом 7, яка відрізняється тим, що перший полінуклеотид є частиною першого вектора експресії, а другий полінуклеотид є частиною другого вектора експресії. 10. Спосіб одержання антитіла, що включає інкубування клітини-хазяїна за будь-яким з пунктів 7-9 за умов, прийнятних для експресії першого полінуклеотиду і другого полінуклеотиду в клітині-хазяїні, з продукуванням антитіла. 11. Застосування терапевтично ефективної кількості антитіла за будь-яким з пунктів 1 або 2, для виготовлення лікарського засобу для лікування раку у пацієнта. 12. Застосування за пунктом 11, яке відрізняється тим, що рак вибирають з щонайменше одного з видів раку печінки, раку мозку, раку нирок, раку прямої кишки, раку легенів, раку селезінки, раку тимусу або клітин крові (тобто, лейкемії), раку передміхурової залози, раку сіменників, раку яєчників, раку матки, раку молочної залози, раку підшлункової залози, раку шлунка, карциноми сквамозсквамозних клітин голови та шиї та лімфоми. У цій заявці заявлено пріоритет тимчасової заявки США № 60/713,433, поданої 31 серпня 2005 р. та тимчасової заявки США №. 60/713,478, поданої 31 березня 2005 p. Тимчасові заявки США №№ 60/713,433 та 60/713,478 повністю включені до цієї заявки шляхом посилання для будь-яких цілей. Галузь винаходу Забезпечуються поліпептиди. Забезпечуються антитіла або антиген-зв'язуючі домени, що зв'язують такі поліпептиди. Також забезпечуються способи одержання антитіла, що зв'язує рецептор-2 (TR-2) апоптоз-індукуючого ліганду, родинного фактору некрозу пухлини (TNF) ("TRAIL"), що включають введення, щонайменше, одного з таких поліпептидів тварині та одержання антитіла, що зв'язує TR-2, з тварини. Забезпечуються антитіла, що реагують з TR-2. Також забезпечуються клітини, що продукують антитіла, які реагують з TR-2, фармацевтичні композиції, що містять антитіла, які реагують з TR-2, способи застосування антитіл, що реагують з TR-2 та набори, що містять антитіла, що реагують з TR-2. Також забезпечуються способи зниження або профілактики зв'язування антитіла із TR-2 шляхом введення такого поліпептиду. Передумови створення винаходу Взаємодія між TR-2 та його лігандом, TRAIL, задіяна в індукуванні апоптозу (див., наприклад, Almasan et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 14: 337-348 (2003)). TRAIL, також відомий як ліганд Аро2, є гомомерним лігандом, що взаємодіє з чотирма членами суперсімейства TNF-рецептору (рецепторами TRAIL ("TR") 1-4), а також з родинним, розчинним рецептором остеопротегеріну ("OPG"). Зв'язування TRAIL із TR-1 або TR-2 на поверхні клітини запускає апоптоз цієї клітини. Після первісного зв'язування TRAIL із TR-1 або TR-2, внутрішньоклітинні протеїни підсилюють рецептор внутрішньоклітинного домену смерті, з утворенням сигнального комплексу. До складу комплексу входять деякі внутрішньоклітинні капсази, що самоактивуються та, у свою чергу, активу ють додаткові капсази та внутрішньоклітинний каскад апоптозу. У TR-3 та TR-4 та у OPG відсутній внутрішньоклітинний домен, що відповідає за передачу сигналу апоптозу. Таким чином, зв'язування TRAIL із TR-3, TR-4 або OPG не запускає апоптоз. TR-3 та TR-4 також відомі як рецептори"пастки" та було показано, що їх надлишкова експресія захищає клітини від апоптозу, викликаного TRAIL. TR-2 експресується у багатьох видах клітин, включаючи печінку, мозок, молочну залозу, нирки, товсту кишку, легені, селезінку, тимус, лімфоцити периферійної крові, передміхурову залозу, сіменник, яєчник, матку та різні тканини разом із кишково-шлунковим трактом. (Див., наприклад, Walczak et al., EMBO J. 16: 5386-5397 (1997); Spierings et al., J. Histochem. Cytochem. 52: 821-831 (2004)). Хоча TRAIL та TRAIL рецептори ексресуються у значному ступеню, вони найбільш активні при індукуванні апоптозу у трансформованих клітинах. (Див., наприклад, Daigle et al., Swiss Med. Wkly. 131: 231-237 (2001)). Стислий опис винаходу У певних втіленнях, забезпечується ізольований поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1a, CDR2a та CDR3a: де CDR1a містить амінокислотну послідовність a b c d e f g h i j k l, де амінокислота а являє собою гліцину, амінокислоту b вибирають з гліцину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту с вибирають з серину або треоніну; амінокислоту d вибирають з ізолейцину або фенілаланіну; амінокислоту e вибирають з серину, треоніну або аспарагіну; амінокислоту f вибирають з серину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну, треоніну або гліцину; амінокислоту g вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти або тирозину; амінокислоту h вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну або серину; амінокислоту і вибирають з тирозину, ізолейцину, гістидину, метіоніну або триптофану; амінокислоту j вибирають з аспарагіну, тирозину, гістидину, серину або фенілаланіну; амі 5 нокислота k являє собою триптофан або відсутня; та амінокислота І являє собою серин або відсутня; де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глутамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану або гістидину; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, гістидину або аспарагіну; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину, або аспарагінової кислоти; амінокислоту r вибирають з серину або гліцину; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти, серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серину; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валіну; амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня; де CDR3a містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' l' m' n' ο' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової кислоти, гліцину, серину або глутамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f' вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцин або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту I' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або вона відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глутамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або вона відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серину або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або відсутня; амінокислоту s' вибирають з 97096 6 гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; амінокислоту ν' вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або відсутня; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язує рецептор-2 TRAIL (TR-2). У певних втіленнях, забезпечується ізольований поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з: амінокислот 26-35 SEQ ID №: 2; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 2; амінокислот 99-110 SEQ ID №: 2; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 4; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 4; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 4; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 6; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 6; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 6; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 8; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 8; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 8; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 10; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 10; амінокислот 99-110 SEQ ID №: 10; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 12; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 12; амінокислот 99-111 SEQ ID №: 12; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 14; амінокислот 50-65 SEQ ID №: 14; амінокислот 98-111 SEQ ID №: 14; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 16; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 16; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 16; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 18; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 18; амінокислот 99-105 SEQ ID №: 18; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 20; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 20; амінокислот 99-118 SEQ ID №: 20; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 22; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 22; амінокислот 99-118 SEQ ID №: 22; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 24; амінокислот 50-65 SEQ ID №: 24; амінокислот 98-108 SEQ ID №: 24; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 26; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 26; амінокислот 99-110 SEQ ID №: 26; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 28; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 28; амінокислот 99-117 SEQ ID №: 28; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 30; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 30; амінокислот 100-111 SEQ ID №: 30; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 32; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 32; амінокислот 100-111 SEQ ID №: 32; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 34; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 34; та амінокислот 100-111 SEQ ID №: 34; де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язує TR-2. 7 У певних втіленнях, забезпечується ізольований поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1b, CDR2b та CDR3b: де CDR1b містить амінокислотну послідовність а1 b1 c1 d1 е1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, де амінокислоту а1 вибирають з аргініну або лізину; амінокислоту b1 вибирають з треоніну, аланіну або серину; амінокислота с1 являє собою серин; амінокислота d1 являє собою глутамін; амінокислоту е1 вибирають з серину або гліцину; амінокислоту f1 вибирають з ізолейцину, лейцину або валіну; амінокислоту g1 вибирають з серину, лейцину або аргініну; амінокислоту h1 вибирають з треоніну, серину, ізолейцину, аспарагіну, аргініну, гістидину або тирозину; амінокислоту І1 вибирають з тирозину, аргініну, триптофану, аспарагінової кислоти або серину; j1 вибирають з лейцину, ізолейцину, аспарагіну, тирозину або серину; амінокислоту k1 вибирають з аспарагіну, гліцину, валіну, аланіну або лейцину; амінокислоту l1 вибирають з тирозину, аланіну або аспарагіну або вона відсутня; амінокислоту m1 вибирають з аспарагіну або лізину або вона відсутня; амінокислоту n1 вибирають з тирозину, аспарагіну або ізолейцину або вона відсутня; амінокислоту о1 вибирають з лейцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту р1 вибирають з аспарагінової кислоти або лейцину або вона відсутня; та амінокислоту q1 вибирають з валіну, аланіну або треоніну або вона відсутня; де CDR2b містить амінокислотну послідовність r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, де амінокислоту r1 вибирають з аланіну, аспарагінової кислоти, лейцину, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту s1 вибирають з треоніну, валіну, гліцину або аланіну; амінокислота t1 являє собою серин; амінокислоту u1 вибирають з серину, аспарагіну або треоніну; амінокислоту v1 вибирають з лейцину, фенілаланіну або аргініну; амінокислоту w1 вибирають з глутаміну, аланіну або глютамінової кислоти; та амінокислоту х1 вибирають з серину, аргініну або треоніну; де CDR3b містить амінокислотну послідовність у1 z1 a1' b1' c1' d1' e1' f1' g1', де амінокислоту у1 вибирають з глутаміну, метіоніну, лейцину або гістидину; амінокислоту z1 вибирають з глутаміну або лейцину; амінокислоту а1' вибирають з серину, треоніну, аланіну, гістидину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту b1' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагіну або гліцину; амінокислоту с1' вибирають з серину, глутаміну, ізолейцину або лейцину; амінокислоту d1' вибирають з треоніну, фенілаланіну, тирозину, аланіну або серину; амінокислота е1' являє собою пролін; амінокислоту f1' вибирають з лейцину, фенілаланіну, триптофану, серину або аргініну; та амінокислоту g1' вибирають з треоніну або серину; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, забезпечується ізольований поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з: амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 36; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 36; 97096 8 амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 36; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 38; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 38; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 38; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 40; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 40; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 40; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 42; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 42; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 42; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 44; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 44; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 44; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 46; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 46; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 46; амінокислот 24-40 - SEQ ID №: 48; амінокислот 56-62 - SEQ ID №: 48; амінокислот 95-103 - SEQ ID №: 48; амінокислот 24-39 - SEQ ID №: 50; амінокислот 55-61 - SEQ ID №: 50; амінокислот 94-102 - SEQ ID №: 50; амінокислот 24-40 - SEQ ID №: 52; амінокислот 56-62 - SEQ ID №: 52; амінокислот 95-103 - SEQ ID №: 52; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 54; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 54; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 54; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 56, амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 56; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 56; амінокислот 24-40 - SEQ ID №: 58; амінокислот 56-62 - SEQ ID №: 58; амінокислот 95-103 - SEQ ID №: 58; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 60; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 60; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 60; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 62; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 62; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 62; амінокислот 24-35 - SEQ ID №: 64; амінокислот 51-57 - SEQ ID №: 64; амінокислот 90-88 - SEQ ID №: 64; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 66; амінокислот 50-57 - SEQ ID №: 66; амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 66; амінокислот 24-34 - SEQ ID №: 68; амінокислот 50-56 - SEQ ID №: 68; та амінокислот 89-97 - SEQ ID №: 68; де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, забезпечується ізольований поліпептид, що містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1a, CDR2a та CDR3a: де CDR1a містить амінокислотну послідовність a b c d e f g h i j k l, де амінокислота а являє собою гліцину, амінокислоту b вибирають з гліцину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту с вибирають з серину або треоніну; амінокислоту d вибирають з ізолейцину або фенілаланіну; амінокислоту e вибирають з серину, треоніну або аспарагіну; амінокислоту f вибирають з серину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну, треоніну або гліцину; 9 амінокислоту g вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти або тирозину; амінокислоту h вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну або серину; амінокислоту і вибирають з тирозину, ізолейцину, гістидину, метіоніну або триптофану; амінокислоту j вибирають з аспарагіну, тирозину, гістидину, серину або фенілаланіну; амінокислота k являє собою триптофан або відсутня; та амінокислота І являє собою серин або відсутня; де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глутамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану або гістидину; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, гістидину або аспарагіну; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту r вибирають з серину або гліцину; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти, серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серину; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валіну; амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня; де CDR3a містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' l' m' n' ο' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової кислоти, гліцину, серину або глутамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f' вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцину або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту I' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або вона відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глутамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона 97096 10 відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або вона відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серину або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або вона відсутня; амінокислоту s' вибирають з гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; амінокислоту ν' вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або вона відсутня; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, забезпечується ізольований поліпептид, що містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1b, CDR2b та CDR3b: де CDR1b містить амінокислотну послідовність а1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 І1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, де амінокислоту а1 вибирають з аргініну або лізину; амінокислоту b1 вибирають з треоніну, аланіну або серину; амінокислота с1 являє собою серин; амінокислота d1 являє собою глутамін; амінокислоту е1 вибирають з серину або гліцину; амінокислоту f1 вибирають з ізолейцину, лейцину або валіну; амінокислоту g1 вибирають з серину, лейцину або аргініну; амінокислоту h1 вибирають з треоніну, серину, ізолейцину, аспарагіну, аргініну, гістидину або тирозину; амінокислоту І1 вибирають з тирозину, аргініну, триптофану, аспарагінової кислоти або серину; j1 вибирають з лейцину, ізолейцину, аспарагіну, тирозину або серину; амінокислоту k1 вибирають з аспарагіну, гліцину, валіну, аланіну або лейцину; амінокислоту l1 вибирають з тирозину, аланіну або аспарагіну, або вона відсутня; амінокислоту m1 вибирають з аспарагіну або лізину, або відсутня; амінокислоту n1 вибирають з тирозину, аспарагіну або ізолейцину, або вона відсутня; амінокислоту о1 вибирають з лейцину або тирозину, або вона відсутня; амінокислоту р1 вибирають з аспарагінової кислоти або лейцину, або вона відсутня; та амінокислоту q1 вибирають з валіну, аланіну або треоніну, або вона відсутня; де CDR2b містить амінокислотну послідовність r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, де амінокислоту r1 вибирають з аланіну, аспарагінової кислоти, лейцину, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту s1 вибирають з треоніну, валіну, гліцину або аланіну; амінокислота t1 являє собою серин; амінокислоту u1 вибирають з серину, аспарагіну або треоніну; амінокислоту v1 вибирають з лейцину, фенілаланіну або аргініну; амінокислоту w1 вибирають з глутаміну, аланіну або глутамінової кислоти; та амінокислоту х1 вибирають з серину, аргініну або треоніну; де CDR3b містить амінокислотну послідовність у1 z1 а1' b1' с1' d1' e1' f1' g1', де амінокислоту у1 вибирають з глутаміну, метіоніну, лейцину або гістидину; амінокислоту z1 вибирають з глутаміну або лізину; амінокислоту a1' вибирають з серину, треоніну, аланіну, гістидину, тирозину 11 або фенілаланіну; амінокислоту b1' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагіну або гліцину; амінокислоту с1' вибирають з серину, глутаміну, ізолейцину або лізину; амінокислоту d1' вибирають з треоніну, фенілаланіну, тирозину, аланіну або серину; амінокислота е1' являє пролін; амінокислоту f1' вибирають з лейцину, фенілаланіну, триптофану, серину або аргініну; та амінокислоту g1' вибирають з треоніну або серину; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, забезпечується ізольоване анти-TR-2 антитіло, що містить варіабельний регіон та константний регіон, де антитіло містить: (і) а перший поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1a, CDR2a, TaCDR3a, де CDR1a містить амінокислотну послідовність a b c d e f g h i j k l, де амінокислота а являє собою гліцину, амінокислоту b вибирають з гліцину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту с вибирають з серину або треоніну; амінокислоту d вибирають з ізолейцину або фенілаланіну; амінокислоту e вибирають з серину, треоніну або аспарагіну; амінокислоту f вибирають з серину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну, треоніну або гліцину; амінокислоту g вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти або тирозину; амінокислоту h вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну або серину; амінокислоту і вибирають з тирозину, ізолейцину, гістидину, метіоніну або триптофану; амінокислоту j вибирають з аспарагіну, тирозину, гістидину, серину або фенілаланіну; амінокислота k являє собою триптофан або відсутня; та амінокислота І являє собою серин або відсутня; де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глутамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану або гістидину; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, гістидину або аспарагіну; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту r вибирають з серину або гліцину; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти, серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серину; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валіну; амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня; де CDR3a містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' l' m' n' ο' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової 97096 12 кислоти, гліцину, серину або глутамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцину або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислота, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту І' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або вона відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глутамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серину або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або відсутня; амінокислоту s' вибирають з гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; амінокислоту ν' вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або відсутня; та де перший поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2; та (іі) другий поліпептид містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1b, CDR2b та CDR3b де CDR1b містить амінокислотну послідовність а1 b1 c1 d1 е1 f1 g1 h1 І1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, де амінокислоту а1 вибирають з аргініну або лізину; амінокислоту b1 вибирають з треоніну, аланіну або серину; амінокислота с1 являє собою серин; амінокислота d1 являє собою глутамін; амінокислоту е1 вибирають з серину або гліцину; амінокислоту f1 вибирають з ізолейцину, лейцину або валіну; амінокислоту g1 вибирають з серину, лейцину або аргініну; амінокислоту h1 вибирають з треоніну, серину, ізолейцину, аспарагіну, аргініну, гістидину або тирозину; амінокислоту І1 вибирають з тирозину, аргініну, триптофану, аспарагінової кислоти або серину; j1 вибирають з лейцину, ізолейцину, аспарагіну, тирозину або серину; амінокислоту k1 вибирають з аспарагіну, гліцину, валіну, аланіну або лейцину; амінокислоту l1 вибирають з тирозину, аланіну або аспарагіну або вона відсутня; амінокислоту m1 вибирають з аспарагіну або 13 лізину або вона відсутня; амінокислоту n1 вибирають з тирозину, аспарагіну або ізолейцину або вона відсутня; амінокислоту о1 вибирають з лейцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту р1 вибирають з аспарагінової кислоти або лейцину або вона відсутня; та амінокислоту q1 вибирають з валіну, аланіну або треоніну або вона відсутня; де CDR2b містить амінокислотну послідовність r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, де амінокислоту r1 вибирають з аланіну, аспарагінової кислоти, лейцину, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту s1 вибирають з треоніну, валіну, гліцину або аланіну; амінокислота t1 являє собою серин; амінокислоту u1 вибирають з серину, аспарагіну або треоніну; амінокислоту v1 вибирають з лейцину, фенілаланіну або аргініну; амінокислоту w1 вибирають з глутаміну, аланіну або глютамінової кислоти; та амінокислоту х1 вибирають з серину, аргініну або треоніну; де CDR3b містить амінокислотну послідовність у1 z1 а1' b1' с1' d1' е1' f1' g1', де амінокислоту у1 вибирають з глутаміну, метіоніну, лейцину або гістидину; амінокислоту z1 вибирають з глутаміну або лізину; амінокислоту а1' вибирають з серину, треоніну, аланіну, гістидину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту b1' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагіну або гліцину; амінокислоту с1' вибирають з серину, глутаміну, ізолейцину або лізину; амінокислоту d1' вибирають з треоніну, фенілаланіну, тирозину, аланіну або серину; амінокислота е1' являє собою пролін; амінокислоту f1' вибирають з лейцину, фенілаланіну, триптофану, серину або аргініну; та амінокислоту g1' вибирають з треоніну або серину; та де другий поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, забезпечується ізольоване анти-TR-2 антитіло, що містить варіабельний регіон та константний регіон, де антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 2, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 36; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 4, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 38; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 6, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 40; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 8, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 42; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs) представлений SEQ ID №: 10, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 44; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 12 та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 46; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 14, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 48; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони 97096 14 (CDRs), представлений SEQ ID №: 16, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 50; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 18, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 52; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 20, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 54; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 22, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 56; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 24, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 58; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 26, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 60; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 28, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 62; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 30, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 64; перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 32, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 66; або перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 34, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 68. У певних втіленнях, забезпечується клітина, що містить: (а) перший полінуклеотид, що містить послідовність, яка кодує перший поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1a, CDR2a та CDR3a, де CDR1a містить амінокислотну послідовність a b c d e f g h i j k l, де амінокислота а являє собою гліцин, амінокислоту b вибирають з гліцину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту с вибирають з серину або треоніну; амінокислоту d вибирають з ізолейцину або фенілаланіну; амінокислоту e вибирають з серину, треоніну або аспарагіну; амінокислоту f вибирають з серину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну, треоніну або гліцину; амінокислоту g вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти або тирозину; амінокислоту h вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну або серину; амінокислоту і вибирають з тирозину, ізолейцину, гістидину, метіоніну або триптофану; амінокислоту j вибирають з аспарагіну, тирозину, гістидину, серину або фенілаланіну; амінокислота k являє собою триптофан або відсутня; та амінокислота І являє собою серин або відсутня; де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глютамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану або гістидину; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, 15 гістидину або аспарагіну; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту r вибирають з серину або гліцину; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти, серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серину; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валіну; амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня; де CDR3a містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' l' m' n' ο' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової кислоти, гліцину, серину або глютамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f' вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцину або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну,триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту l' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або вона відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глютамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або вона відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серину або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або відсутня; амінокислоту s' вибирають з гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; амінокислоту ν' вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або відсутня; де перший поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2; та 97096 16 (b) другий полінуклеотид містить послідовність, яка кодує другий поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), що вибирають з CDR1b, CDR2b та CDR3b, де CDR1b містить амінокислотну послідовність а1 b1 c1 d1 е1 f1 g1 h1 І1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, де амінокислоту а1 вибирають з аргініну або лізину; амінокислоту b1 вибирають з треоніну, аланіну або серину; амінокислота с1 являє собою серин; амінокислота d1 являє собою глутамін; амінокислоту е1 вибирають з серину або гліцину; амінокислоту f1 вибирають з ізолейцину, лейцину або валіну; амінокислоту g1 вибирають з серину, лейцину або аргініну; амінокислоту h1 вибирають з треоніну, серину, ізолейцину, аспарагіну, аргініну, гістидину або тирозину; амінокислоту І1 вибирають з тирозину, аргініну, триптофану, аспарагінової кислоти або серину; j1 вибирають з лейцину, ізолейцину, аспарагіну, тирозину або серину; амінокислоту k1 вибирають з аспарагіну, гліцину, валіну, аланіну або лейцину; амінокислоту l1 вибирають з тирозину, аланіну або аспарагіну або вона відсутня; амінокислоту m1 вибирають з аспарагіну або лізину або вона відсутня; амінокислоту n1 вибирають з тирозину, аспарагіну або ізолейцину або вона відсутня; амінокислоту о1 вибирають з лейцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту р1 вибирають з аспарагінової кислоти або лейцину або вона відсутня; та амінокислоту q1 вибирають з валіну, аланіну або треоніну або вона відсутня; де CDR2b містить амінокислотну послідовність r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, де амінокислоту r1 вибирають з аланіну, аспарагінової кислоти, лейцину, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту s1 вибирають з треоніну, валіну, гліцину або аланіну; амінокислота t1 являє собою серин; амінокислоту u1 вибирають з серину, аспарагіну або треоніну; амінокислоту v1 вибирають з лейцину, фенілаланіну або аргініну; амінокислоту w1 вибирають з глутаміну, аланіну або глютамінової кислоти; та амінокислоту х1 вибирають з серину, аргініну або треоніну; де CDR3b містить амінокислотну послідовність у1 z1 a1' b1' c1' d1' e1' f1' g1', де амінокислоту у1 вибирають з глутаміну, метіоніну, лейцину або гістидину; амінокислоту z1 вибирають з глутамін або лізину; амінокислоту а1' вибирають з серину, треоніну, аланіну, гістидину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту b1' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагіну або гліцину; амінокислоту с1' вибирають з серину, глутаміну, ізолейцину або лізину; амінокислоту d1' вибирають з треоніну, фенілаланіну, тирозину, аланіну або серину; амінокислота е1' являє собою пролін; амінокислоту f1' вибирають з лейцину, фенілаланіну, триптофану, серину або аргініну; та амінокислоту g1' вибирають з треоніну або серину; де другий поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, забезпечується ізольоване антитіло, що специфічно зв'язується із епітопом, що специфічно зв'язаний із, щонайменше, одним антитілом, вибраним з: Аb А, Аb В, Аb С, Ab 17 D, Аb Е, Ab F, Ab G, Аb Н, Ab I, Ab J, Аb K, Ab L, Аb М, Аb N, Аb О, Аb Ρ та Ab Q. У певних втіленнях, забезпечується поліпептид, що містить, щонайменше, одну амінокислотну послідовність, вибрану з SEQ ID №: 94, SEQ ID №: 95 та SEQ ID №: 96. У певних втіленнях, забезпечується поліпептид, що істотно складається зі, щонайменше, однієї амінокислотної послідовності, вибраної з SEQ ID №: 94, SEQ ID №: 95 та SEQ ID №: 96. У певних втіленнях, забезпечується антитіло або антиген-зв'язуючий домен, що зв'язує, щонайменше, одну амінокислотну послідовність, вибрану з SEQ ID №: 94, SEQ ID №: 95 та SEQ ID №: 96. У певних втіленнях, забезпечується спосіб одержання антитіла, що зв'язує TR-2, який включає введення, щонайменше, одного поліпептиду, вибраного з SEQ ID №: 94, SEQ ID №: 95 та SEQ ID №: 96, тварині та одержання антитіла, що зв'язує TR-2, з тварини. У певних втіленнях, забезпечується спосіб зниження або профілактики зв'язування антитіла із TR-2, що включає введення поліпептиду, якій містить, щонайменше, одну амінокислотну послідовність, вибрану з SEQ ID №: 94, SEQ ID №: 95 та SEQ ID №: 96. У певних втіленнях, забезпечується спосіб зниження або профілактики зв'язування антитіла із TR-2, що включає введення поліпептиду, який складається зі, щонайменше, однієї амінокислотної послідовності, вибраної з SEQ ID №: 94, SEQ ID №: 95 та SEQ ID №: 96. Стислий опис фігур На Фігурі 1 показано графік імунізації, використаний у Прикладі 1 для TR-2-His конструкту у трансгенних мишей, що експресує людські гени імуноглобуліну або через імунізацію шляхом ін'єкції у подушечки лап (групи 1, 2 та 3) або шляхом інтраперітонеальної ін'єкції (групи 4 та 5). На Фігурі 2 наведені результати аналізу ELISA для вимірювання реакційної здатності деяких проб крові, взятих у відібраних мишей, описаних на Фігурі 1, по відношенню до антигену TR-2, відповідно до експериментів, описаних у Прикладі 1. На Фігурі 3 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 1) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 35) анти-TR-2 антитіла А та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 2) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 36) цього антитіла. На Фігурі 4 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 3) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 37) анти-TR-2 антитіла В та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 4) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 38) цього антитіла. На Фігурі 5 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 5) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 39) анти-TR-2 антитіла С та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 6) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 40) цього антитіла. 97096 18 На Фігурі 6 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 7) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 41) анти-TR-2 антитіла D та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 8) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 42) цього антитіла. На Фігурі 7 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 9) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 43) анти-TR-2 антитіла Ε та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 10) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 44) цього антитіла. На Фігурі 8 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 11) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 45) анти-TR-2 антитіла F та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 12) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 46) цього антитіла. На Фігурі 9 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 13) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 47) анти-TR-2 антитіло G та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 14) та легкий ланцюг (SEQ ID №: 48) цього антитіла. На Фігурі 10 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 15) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 49) анти -TR-2 антитіла Η та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 16) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 50) цього антитіла. На Фігурі 11 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 17) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 51) анти-TR-2 антитіла І та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 18) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 52) цього антитіла. На Фігурі 12 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 19) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 53) анти-TR-2 антитіла J та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 20) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 54) цього антитіла. На Фігурі 13 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 21) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 55) анти-TR-2 антитіла K та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 22) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 56) цього антитіла. На Фігурі 14 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 23) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 57) анти-TR-2 антитіла L та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 24) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 58) цього антитіла. На Фігурі 15 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого лан 19 цюгу (SEQ ID №: 25) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 59) анти-TR-2 антитіла Μ та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 26) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 60) цього антитіла. На Фігурі 16 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 27) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 61) анти-TR-2 антитіла N та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 28) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 62) цього антитіла. На Фігурі 17 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 29) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 63) анти-TR-2 антитіла О та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 30) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 64) цього антитіла. На Фігурі 18 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 31) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 65) анти-TR-2 антитіла Ρ та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 32) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 66) цього антитіла. На Фігурі 19 наведені нуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні регіони важкого ланцюгу (SEQ ID №: 33) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 67) анти-TR-2 антитіла Q та амінокислотні послідовності варіабельних регіонів важкого ланцюгу (SEQ ID №: 34) та легкого ланцюгу (SEQ ID №: 68) цього антитіла. На Фігурі 20 наведено вирівнювання амінокислотних послідовностей варіабельних регіонів важкого ланцюгу для анти-TR-2 антитіл А-Q (SEQ ID №s: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 та 34). Наведені каркасні регіони 1-3 (FR1, FR2 та FR3) та гіперваріабельні регіони 1-3 (CDR1, CDR2 та CDR3) для кожної послідовності. На Фігурі 21 наведено вирівнювання амінокислотних послідовностей варіабельних регіонів легкого ланцюгу для анти-TR-2 антитіл А-Q (SEQ ID №s: 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 та 68). Наведені каркасні регіони 1-3 (FR1, FR2 та FR3) та гіперваріабельні регіони 1-3 (CDR1, CDR2 та CDR3) для кожної послідовності. На Фігурі 22 у таблиці наведено класифікацію деяких людських анти-TR-2 антитіл по чотирьом реакційноздатним групам відповідно до їх здатності зв'язувати усічені та химерні N-авідінові TR-2 протеїни, відповідно до експериментів, наведених у Прикладі 5. На Фігурі 23 показано схематичне представлення тринадцяти людського N-авідін-TR-2, e використаного при картуванні епітопів, відповідно до експериментів, описаних у Прикладі 6. На Фігурі 24 наведено гістограму, де показано зв'язування певних людських анти-TR-2 антитіл для N-авідін-TR-2 усічень відповідно до експериментів, описаних у Прикладі 6. На Фігурі 25 наведені схематичні представлення N-авідін-мавпячих TR-2 усічень та N- авідінмавпячих/людських TR-2 химер, використаних при 97096 20 картуванні епітопів відповідно до експериментів, описаних у Прикладі 6. На Фігурі 26 наведено вирівнювання людських TR-2, мавпячих TR-2 (коротка форма) та мишачих TR-2 послідовностей, відповідно до експериментів, описаних у Прикладі 6. На Фігурі 27 наведено гістограму, де показано зв'язування деяких людських анти-TR-2 антитіл із N-авідін-TR-2 усіченнями, химерами та доменними заміщеннями, відповідно до експериментів, описаних у Прикладі 6. Детальний опис деяких втілень Назви розділів, використані у цій заявці, призначені лише для організаційних цілей та не повинні трактуватись як такі, що обмежують описану суть винаходу. Усі документи та частини документів, процитовані у цій заявці, включаючи, але не обмежуючись наведеними, патенти, патентні заявки, статті, книги та наукові праці, безпосередньо повністю включені до цієї заявки шляхом посилання для будь-яких цілей. Визначення Для синтезу рекомбінантних ДНК, олігонуклеотидів, культивування та трансформації тканей (наприклад, електропорації, ліпофекції) можуть бути використані стандартні методи. Ферментні реакції та методи очищення можуть бути виконані відповідно до інструкцій виробника або як традиційно прийнято у цій галузі або як описано у цій заявці. Описані нижче методи та процедури можуть бути, загалом, відповідно до традиційних способів, відомих з рівня техніки та як описано у різноманітних загальних та більш конкретних посиланнях, що процитовані та обговорені у цій заявці. Див. наприклад, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)). Якщо не наведені конкретні визначення, то номенклатура, яку вживають у зв'язку аналітичною хімією, синтетичною органічною хімією та медичною та фармацевтичною хімією та лабораторними процедурами та обладнанням, що описані у цій заявці, добре відома та загальновживана у цій галузі. Для хімічного синтезу, хімічних аналізів, фармацевтичних композицій та складів, доставки та лікування пацієнтів можуть бути використані стандартні методи. У цій заявці, використання однини включає множину, якщо не вказано інше. У цій заявці, використання "або" означає "та/або", якщо не вказано інше. Додатково, використання терміну "включаючи", а також інших форм, таких, як "включає" та "включений", не є обмежуючими. Також, такі терміни, як "елемент" або "компонент" охоплюють як елементи і компоненти, що містять одну одиницю, так і елементи і компоненти, що містять більш, ніж одну суб-одиницю, якщо конкретно не вказано інше. Як вживається відповідно до даної заявки, наступні терміни, якщо не вказано інше, мають трактуватись як такі, що мають наступні значення: Термін "ізольований полінуклеотид", як вживається у цій заявці, повинен означати полінуклеотид геномного, кДНК або синтетичного походження або їх деяку комбінацію, де через своє походження 21 "ізольований полінуклеотид" (1) не в'язаний з усіма або із частиною полінуклеотиду, де "ізольований полінуклеотид" зустрічається у природі, (2) зв'язаний із полінуклеотидом, з яким він не зв'язаний у природі або (3) не зустрічається у природі як частина більшої послідовності. Терміни "полінуклеотид" та "олігонуклеотид" вживаються як взаємозамінні, та, як застосовується у цій заявці, означають полімерну форму нуклеотидів, що мають, щонайменше, 10 основ у довжину. У певних втіленнях, основи можуть містити, щонайменше, одну з рибонуклеотидних, дезоксирибонулкеотидних та модифікованих форм будьякого типу нуклеотиду. Термін включає одно- та дволанцюгові форми ДНК. Термін "полінуклеотид" також охоплює послідовності, що містять одну чи більше t SEQ ID №№: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65 та 67. У певних втіленнях, полінуклеотиди мають нуклеотидні послідовності, що на, приблизно, 90 відсотків або на, приблизно, 95 відсотків, на, приблизно, 96 відсотків, на, приблизно, 97 відсотків, на, приблизно, 98 відсотків, на, приблизно, 99 відсотків ідентичні нуклеотидним послідовностям, наведених на Фігурах 3-19. У певних втіленнях, забезпечуються полінуклеотиди, комплементарні конкретним полінуклеотидам, що кодують певні поліпептиди, описані у цій заявці. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з CDR1a, CDR2a та CDR3a, де CDR1a містить амінокислотну послідовність a b c d e f g h i j k l, де амінокислота являє собою гліцину, амінокислоту b вибирають з гліцину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту с вибирають з серину або треоніну; амінокислоту d вибирають з ізолейцину або фенілаланіну; амінокислоту e вибирають з серину, треоніну або аспарагіну; амінокислоту f вибирають з серину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну, треоніну або гліцину; амінокислоту g вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти або тирозину; амінокислоту h вибирають з гліцину, аспарагінової кислоту, тирозину, аспарагіну або серину; амінокислоту і вибирають з тирозину, ізолейцину, гістидину, метіоніну або триптофану; амінокислоту j вибирають з аспарагіну, тирозину, гістидину, серину або фенілаланіну; амінокислота k являє собою триптофан або відсутня; та амінокислота І являє собою серин або відсутня; де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n о p q r s t u vw x у z a' b' с', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глутамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану або гістидину; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, гістидину або аспарагіну; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту r вибирають з серину або гліцину; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти,серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину 97096 22 або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серину; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валіну; амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня; де CDR3a містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' I' m' n' o' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової кислоти, гліцину, серину або глутамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f' вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцину або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту І' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глутамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або вона відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серину або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або відсутня; амінокислоту s' вибирають з гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; амінокислоту ν' вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або відсутня; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується із TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує CDR2a, де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n о p q r s t u ν w x у z a' b' c', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глутамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану 23 або гістидин; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, гістидину або аспарагін; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину або аспарагінова кислота; амінокислоту r вибирають з серин або гліцин; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти, серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серину; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валін; амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує CDR3a, що містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' l' m' n' ο' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової кислоти, гліцину, серину або глутамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f' вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцину або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну, триптофану, гліцин або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту l' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або вона відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глутамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серин або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або відсутня; амінокислоту s' вибирають з гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; аміJ нокислоту v вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або відсутня. 97096 24 У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, два гіперваріабельні регіони (CDR), вибрані з CDR1a, CDR2a та CDR3a, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується із TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить CDR1a, CDR2a та CDR3a, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить варіабельний регіон важкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить варіабельний регіон важкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить константний регіон важкого ланцюгу. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить константний регіон людського важкого ланцюгу. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, представлену SEQ ID №: 2, SEQ ID №: 4, SEQ ID №: 6, SEQ ID №: 8, SEQ ID №: 10, SEQ ID №: 12, SEQ ID №: 14, SEQ ID №: 16, SEQ ID №: 18, SEQ ID №: 20, SEQ ID №: 22, SEQ ID №: 24, SEQ ID №: 26, SEQ ID №: 28, SEQ ID №: 30, SEQ ID №: 32 або SEQ ID №: 34. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить не-людський константний регіон важкого ланцюгу. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить константний регіон важкого ланцюгу видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з амінокислот 26-35 SEQ ID №: 2; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 2; амінокислот 99-110 SEQ ID №: 2; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 4; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 4; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 4; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 6; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 6; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 6; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 8; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 8; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 8; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 10; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 10; амінокислот 99110 SEQ ID №: 10; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 12; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 12; амінокислот 99-111 SEQ ID №: 12; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 14; амінокислот 50-65 SEQ ID №: 14; амінокислот 98-111 SEQ ID №: 14; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 16; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 16; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 16; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 18; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 18; амінокислот 99-105 SEQ ID №: 18; амінокислот 2635 SEQ ID №: 20; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 20; амінокислот 99-118 SEQ ID №: 20; амінокислот 2635 SEQ ID №: 22; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 22; амінокислот 99-118 SEQ ID №: 22; амінокислот 2635 SEQ ID №: 24; амінокислот 50-65 SEQ ID №: 24; амінокислот 98-108 SEQ ID №: 24; амінокислот 2635 SEQ ID №: 26; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 26; амінокислот 99-110 SEQ ID №: 26; амінокислот 26 25 35 SEQ ID №: 28; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 28; амінокислот 99-117 SEQ ID №: 28; амінокислот 2637 SEQ ID №: 30; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 30; амінокислот 100-111 SEQ ID №: 30; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 32; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 32; амінокислот 100-111 SEQ ID №: 32; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 34; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 34; та амінокислот 100-111 SEQ ID №: 34, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується із TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, два CDRs SEQ ID №S. 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 або 34. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить три CDRs SEQ ID №S. 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 або 34. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 2, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 2 та амінокислоти 99-110 SEQ ID №: 2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 4, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 4 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 4. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 6, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 6 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 6. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 8, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 8 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 8. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 10, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 10 та амінокислоти 99-110 SEQ ID №: 10. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 12, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 12 та амінокислоти 99-111 SEQ ID №: 12. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 14, амінокислоти 50-65 SEQ ID №: 14 та амінокислоти 98-111 SEQ ID №: 14. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 16, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 16 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 16. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 18, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 18 та амінокислоти 99-105 SEQ ID №: 18. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 20, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 20 та амінокислоти 99-118 SEQ ID №: 20. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 22, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 22 та амінокислоти 99-118 SEQ ID №: 22. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 24, амінокислоти 50-65 SEQ ID №: 24 та амінокислоти 98-108 SEQ ID №: 97096 26 24. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 26, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 26 та амінокислоти 99-110 SEQ ID №: 26. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 28, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 28 та амінокислоти 99-117 SEQ ID №: 28. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 30, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 30 та амінокислоти 100-111 SEQ ID №: 30. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 32, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 32 та амінокислоти 100-111 SEQ ID №: 32. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 34, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 34 та амінокислоти 100-111 SEQ ID №: 34. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з CDR1b, CDR2b та CDR3b, де CDR1b містить амінокислотну послідовність а1 b1 c1 d1 е1 f1 g1 h1 І1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, де амінокислоту а1 вибирають з аргініну або лізину; амінокислоту b1 вибирають з треоніну, аланіну або серину; амінокислота с1 являє собою серин; амінокислота d1 являє собою глутамін; амінокислоту е1 вибирають з серину або гліцину; амінокислоту f1 вибирають з ізолейцину, лейцину або валіну; амінокислоту g1 вибирають з серину, лейцину або аргініну; амінокислоту h1 вибирають з треоніну, серину, ізолейцину, аспарагіну, аргініну, гістидину або тирозину; амінокислоту І1 вибирають з тирозину, аргініну, триптофану, аспарагінової кислоти або серину; j1 вибирають з лейцину, ізолейцину, аспарагіну, тирозину або серину; амінокислоту k1 вибирають з аспарагіну, гліцину, валіну, аланіну або лейцину; амінокислоту l1 вибирають з тирозину, аланіну або аспарагіну або вона відсутня; амінокислоту m1 вибирають з аспарагіну або лізину або вона відсутня; амінокислоту n1 вибирають з тирозину, аспарагіну або ізолейцину або вона відсутня; амінокислоту о1 вибирають з лейцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту р1 вибирають з аспарагінової кислоти або лейцину або вона відсутня; та амінокислоту q1 вибирають з валіну, аланіну або треоніну або відсутня; де CDR2b містить амінокислотну послідовність r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, де амінокислоту r1 вибирають з аланіну, аспарагінової кислоти, лейцину, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту s1 вибирають з треоніну, валіну, гліцину або аланіну; амінокислота t1 являє собою серин; амінокислоту u1 вибирають з серину, аспарагіну або треоніну; амінокислоту v1 вибирають з лейцину, фенілаланіну або аргініну; амінокислоту w1 вибирають з глутаміну, аланіну або глутамінової кислоти; та амінокислоту х1 вибирають з серину, аргініну або треонін; де CDR3b містить амінокислотну послідовність у1 z1 а1' b1' с1' d1' e1' f1' g1', де амінокислоту у1 вибирають з глутаміну, метіоніну, лейцину або гістидин; амінокислоту z1 27 вибирають з глутаміну або лізину; амінокислоту а1' вибирають з серину, треоніну, аланіну, гістидину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту b1' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагіну або гліцину; амінокислоту с1' вибирають з серину, глутаміну, ізолейцину або лізину; амінокислоту d1' вибирають з треоніну, фенілаланіну, тирозину, аланіну або серину; амінокислота е1' являє собою пролін; амінокислоту f1' вибирають з лейцину, фенілаланіну, триптофану, серину або аргініну; та амінокислоту g1' вибирають з треоніну або серину; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується із TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, два гіперваріабельні регіони (CDR), вибрані з CDR1b, CDR2b та CDR3b, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить CDR1b, CDR2b та CDR3b, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить варіабельний регіон легкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить варіабельний регіон легкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить константний регіон легкого ланцюгу. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить людський константний регіон легкого ланцюгу. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність представлену SEQ ID №: 36, SEQ ID №: 38, SEQ ID №: 40, SEQ ID №: 42, SEQ ID №: 44, SEQ ID №: 46, SEQ ID №: 48, SEQ ID №: 50, SEQ ID №: 52, SEQ ID №: 54, SEQ ID №: 56, SEQ ID №: 58, SEQ ID №: 60, SEQ ID №: 62, SEQ ID №: 64, SEQ ID №: 66 або SEQ ID №: 68. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить нелюдський константний регіон легкого ланцюгу. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить константний регіон легкого ланцюгу видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з амінокислот 24-34 SEQ ID №: 36; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 36; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 36; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 38; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 38; амінокислот 8997 SEQ ID №: 38; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 40; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 40; амінокислот 8997 SEQ ID №: 40; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 42; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 42; амінокислот 8997 SEQ ID №: 42; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 44; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 44; амінокислот 8997 SEQ ID №: 44; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 46; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 46; амінокислот 8997 SEQ ID №: 46; амінокислот 24-40 SEQ ID №: 48; амінокислот 56-62 SEQ ID №: 48; амінокислот 95 97096 28 103 SEQ ID №: 48; амінокислот 24-39 SEQ ID №: 50; амінокислот 55-61 SEQ ID №: 50; амінокислот 94-102 SEQ ID №: 50; амінокислот 24-40 SEQ ID №: 52; амінокислот 56-62 SEQ ID №: 52; амінокислот 95-103 SEQ ID №: 52; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 54; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 54; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 54; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 56; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 56; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 56; амінокислот 2440 SEQ ID №: 58; амінокислот 56-62 SEQ ID №: 58; амінокислот 95-103 SEQ ID №: 58; амінокислот 2434 SEQ ID №: 60; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 60; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 60; амінокислот 2434 SEQ ID №: 62; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 62; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 62; амінокислот 2435 SEQ ID №: 64; амінокислот 51-57 SEQ ID №: 64; амінокислот 90-88 SEQ ID №: 64; амінокислот 2434 SEQ ID №: 66; амінокислот 50-57 SEQ ID №: 66; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 66; амінокислот 2434 SEQ ID №: 68; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 68; та амінокислот 89-97 SEQ ID №: 68, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить, щонайменше, два CDRs SEQ ID №№. 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64 або 68. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить три CDRs SEQ ID №S. 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64 або 68. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 36, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 36 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 36. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 38, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 38 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 38. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 40, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 40 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 40. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 42, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 42 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 42. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 44, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 44 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 44. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 46, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 46 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 46. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-40 SEQ ID №: 48, амінокислоти 56-62 SEQ ID №: 48 та амінокислоти 95-103 SEQ ID №: 48. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-39 SEQ ID №: 50, амінокислоти 55-61 SEQ ID №: 50 та амінокислоти 94-102 SEQ ID №: 50. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 24-40 SEQ ID №: 52, амінокислоти 56-62 29 SEQ ID №: 52 та амінокислоти 95-103 SEQ ID №: 52. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить 24-34 SEQ ID №: 54, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 54 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 54. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 2434 SEQ ID №: 56, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 56 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 56, У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 2440 SEQ ID №: 58, амінокислоти 56-62 SEQ ID №: 58 та амінокислоти 95-103 SEQ ID №: 58. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 2434 SEQ ID №: 60, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 60 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 60. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 2434 SEQ ID №: 62, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 62 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 62. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 2435 SEQ ID №: 64, амінокислоти 51-57 SEQ ID №: 64 та амінокислоти 90-88 SEQ ID №: 64. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 2434 SEQ ID №: 66, амінокислоти 50-57 SEQ ID №: 66 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 66. У певних втіленнях, полінуклеотид містить послідовність, що кодує поліпептид, що містить амінокислоти 2434 SEQ ID №: 68, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 68 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 68. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують важкий та легкий ланцюги антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують варіабельний регіон важкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують варіабельний регіон важкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують варіабельні регіони легкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують варіабельний регіон легкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують константний регіон важкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують константний регіон важкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують константний регіон важкого ланцюгу антитіла видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують константні регіони легкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують константний регіон легкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують константний регіон легкого ланцюгу антитіла видів, що відрізняються від людського. У пев 97096 30 них втіленнях, у даній заявці обговорюються деякі полінуклеотиди, що кодують одно ланцюгове антитіло. У певних втіленнях, ці полінуклеотиди та поліпептиди важкого та легкого ланцюгів антитіла є полінуклеотидами та поліпептидами важкого та легкого ланцюгів людського антитіла. У певних втіленнях полінуклеотид містить нуклеотидну послідовність, представлену SEQ ID №S. SEQ ID №s: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65 або 67. У певних втіленнях, полінуклеотид містить нуклеотидну послідовність, що має одну чи більше делецій, додавань, та/або заміщень одного чи більше нуклеотидів цих послідовностей. У певних втіленнях, полінуклеотид містить нуклеотидну послідовність, що кодує амінокислотну послідовність, яка містить амінокислотну послідовність представлену SEQ ID №S: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66,або 68. У певних втіленнях, забезпечуються послідовності варіабельного регіону, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), наприклад, CDR1-CDR3. У певних втіленнях, полінуклеотиди та поліпептиди варіабельного регіону є полінуклеотидами та полі пептидами людського варіабельного регіону. Термін "нуклеотиди, що зустрічаються у природі" включає дезоксирибонуклеотиди та рибонуклеотиди. Дезоксирибонуклеотиди включають, але не обмежуються наведеними, аденозин, гуанін, цитозин та тимідин. Рибонуклеотиди включають, але не обмежуються наведеними, аденозин, цитозин, тимідин та урацил. Термін "модифіковані нуклеотиди" включає, але не обмежується наведеними, нуклеотиди з модифікованими чи заміщеними сухарними групами та подібні. Термін "полінуклеотидний зв'язок" включає, але не обмежується наведеними, полінуклеотидні зв'язки, такі, як фосфоротіоат, фосфородитіоат, фосфороселеноат, фосфородиселеноат, фосфороанілінотіоат, фосфороанілідат, фосфороамідат та подібні. Див., наприклад, LaPlanche et al. Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986); Stec et al. J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984); Stein et al. Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988); Zon et al. Anti- Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec et al. патент США № 5,151,510; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990). У певних втіленнях, полінуклеотид може включати детектовну мітку. Термін "ізольований поліпептид" відноситься до будь-якого поліпептиду, який (1) не містить, щонайменше, деяких протеїнів, з якими він, зазвичай, зустрічається у природі, (2) істотно вільний від інших протеїнів, одержаних з того самого джерела, наприклад, з тих самих видів, (3) експресується клітиною з різних видів або (4) не зустрічається у природі. Терміни "поліпептид", "пептид" та "протеїн" у цій заявці вживають як взаємозамінні та вони відносяться до полімеру двох чи більше амінокислот, 31 з'єднаних одна з іншою за допомогою пептидних зв'язків чи модифікованих пептидних зв'язків, тобто, пептидних ізоефірів. Терміни застосовують до амінокислотних полімерів, що містять амінокислоти, які зустрічаються у природі, а також амінокислотних полімерів, в яких один чи більше амінокислотних залишків являють собою амінокислоту, що не зустрічається у природі або хімічний аналог амінокислоти, що не зустрічається у природі. Амінокислотний полімер може містити один чи більше амінокислотних залишків, що були модифіковані за допомогою одного чи більше природних способів, таких, як пост-трансляційна обробка, та/або один чи більше амінокислотних залишків, що були модифіковані за допомогою одного чи більше методів хімічної модифікації, що відомі з рівня техніки. "Фрагмент" поліпептиду, на який посилаються, відноситься до безперервної смуги амінокислоти будь-якої частини поліпептиду, на який посилаються. Фрагмент може мати будь-яку довжину, меншу за довжину поліпептиду, на якій посилаються. "Варіант" поліпептиду, на який посилаються, відноситься до поліпептиду, що має одне чи більше амінокислотних заміщень, делецій чи інсерцій по відношенню до поліпептиду, на який посилаються. У певних втіленнях, варіант поліпептиду, на який посилаються, має змінений сайт посттрансляційної модифікації (тобто, сайт глікозилування). У певних втіленнях, як поліпептид, на який посилаються, так і варіант поліпептиду, на який посилаються, є специфічними агентами зв'язування. У певних втіленнях, як поліпептид, на який посилаються, так і варіант поліпептиду, на який посилаються, являють собою антитіла. Варіанти поліпептиду, на який посилаються включають, але не обмежуються наведеними, варіанти глікозилування. Варіанти глікозилування включають варіанти, в яких кількість та/або тип сайтів глікозилування були змінені порівняно із поліпептидом, на який посилаються. У певних втіленнях, варіанти глікозилування поліпептиду, на який посилаються, містять більшу чи меншу кількість N-зв'язаних сайтів глікозилування, ніж поліпептид, на який посилаються. У певних втіленнях, N-зв'язаний сайт глікозилування характеризується послідовністю Asn-X-Ser або Asn-X-Thr, де амінокислотний залишок, позначений як X, може бути будь-яким амінокислотним залишком, крім проліну. У певних втіленнях, варіанти глікозилування гполіпептиду, на який посилаються, містять реаранжування N-зв'язаних вуглеводних ланцюгів, де один чи більше N-зв'язаних сайтів глікозилування (типово, такі з них, що зустрічаються у природі) видалені та створено один чи більше нових N-зв'язаних сайтів. Варіанти поліпептиду, на який посилаються включають, але не обмежуються наведеними, цистеїнові варіанти. У певних втіленнях, цистеїнові варіанти включають варіанти, в яких один чи більше цистеїнових залишків поліпептиду, на який посилаються, заміщені один чи більше нецистеїновими залишками; та/або один чи більше не-цистеїнових залишків поліпептиду, на який по 97096 32 силаються, заміщені одним чи більше цистеїновими залишками. Цистеїнові варіанти можуть бути корисні у певних втіленнях, коли конкретний поліпептид має бути згорнутий у біологічно активну конформацію, наприклад, після виділення нерозчинних тіл включення. У певних втіленнях, цистеїнові варіанти поліпептиду, на який посилаються, мають меншу кількість цистеїнових залишків, ніж поліпептид, на який посилаються. У певних втіленнях, цистеїнові варіанти поліпептиду, на який посилаються, мають рівну кількість цистеїнів для мінімізації взаємодій неспарених цистеїнів. У певних втіленнях, цистеїнові варіанти мають більшу кількість цистеїнових залишків, ніж природний протеїн. "Похідне" поліпептиду, на який посилаються, відноситься до: поліпептиду: (1) що має одну чи більше модифікацій одного чи більше амінокислотних залишків поліпептиду, на який посилаються; та/або (2) в якому один чи більше пептидильних залишків були заміщені один чи більше непептидильними залишками; та/або (3) в яких N-термінус та/або С-термінус були модифіковані. Певні ілюстративні модифікації включають, але не обмежуються наведеними, ацетилування, ацилювання, ADP-рибозилування, амідування, біотинилування, ковалентне приєднання флавіну, ковалентне приєднання гемового угрупування, ковалентне приєднання нуклеотиду чи похідного нуклеотиду, ковалентне приєднання ліпіду чи ліпідного похідного, ковалентне приєднання фосфатиділінозиту, перехресне зшивання, циклізацію, утворення дисульфідних зв'язків, деметилування, утворення ковалентних перехресних зшивок, утворення цистіну, утворення піроглутамату, формілування, гаммакарбоксилування, глікозилування, утворення гликозил-фосфатидалінозитного якоря, гідроксилування, йодування, метилування, мирістоїлування, окиснення, протеолітичне розщеплення, фосфорилування, пренилування, рацемізацію, селенування, сульфатацію, опосередковане транспортною РНК додавання амінокислоти до протеїнів, таке, як аргінилування та убіквітінування. У певних втіленнях, як поліпептид, на який посилаються, так і похідне поліпептиду, на який посилаються, є специфічними агентами зв'язування. У певних втіленнях, як поліпептид, на який посилаються, так і похідне поліпептиду, на який посилаються, є антитілами. Поліпептиди містять, але не обмежуються наведеними, амінокислотні послідовності, модифіковані як природними способами, такими, як посттрансляційна обробка або методами хімічної модифікації, що відомі з рівня техніки. У певних втіленнях, модифікації можуть зустрічатись у будьякій ділянці поліпептиду, включаючи пептидний скелет, амінокислотні бічні ланцюги та аміно- чи карбокси-термінуси. У деяких таких втіленнях, модифікації можуть бути наявні у тій самій чи різних ступенях у декількох сайтах заданого поліпептиду. У певних втіленнях, заданий поліпептид містить багато видів модифікацій, таких, як делеції, додавання, та/або заміщення однієї чи більше амінокислот природної послідовності. У певних втіленнях, поліпептиди можуть бути розгалуженими та/або 33 циклічними. Циклічні, розгалужені та розгалужені циклічні поліпептиди можуть виникати у результаті пост-трансляційних природних процесів (включаючи, але не обмежуючись наведеним, убіквітінування) або можуть бути одержані синтетичними способами. Термін "поліпептид" також охоплює послідовності, що містять амінокислотні послідовності важкого ланцюгу та/або легкого ланцюгу антитіла, вибрані з Ab A, Ab В, Аb С, Ab D, Аb Е, Ab F, Ab G, Аb Н, Аb І, Ab J, Аb K, Ab L, Аb М, Ab N, Аb О, Аb Ρ та Ab Q, як описано нижче (див. SEQ ID №№: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 та 68). Термін "поліпептид" також охоплює послідовності, що мають одну чи більше делецій, додавань та/або заміщень однієї чи більше амінокислот цих послідовностей. У певних втіленнях, певні поліпептидні послідовності містять, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR). У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з CDR1a, CDR2a, and CDR3a де CDR1a містить амінокислотну послідовність a b c d e f g h i j k l, де амінокислота являє собою гліцин, амінокислоту b вибирають з гліцину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту с вибирають з серину або треоніну; амінокислоту d вибирають з ізолейцину або фенілаланіну; амінокислоту e вибирають з серину, треоніну або аспарагіну; амінокислоту f вибирають з серину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну, треоніну або гліцину; амінокислоту g вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти або тирозину; амінокислоту h вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну або серину; амінокислоту і вибирають з тирозину, ізолейцину, гістидину, метіоніну або триптофану; амінокислоту j вибирають з аспарагіну, тирозину, гістидину, серину або фенілаланіну; амінокислота k являє собою триптофан або відсутня; та амінокислота І являє собою серин або відсутня; де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n о p q r s t u ν w x у z a' b' c', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глутамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану або гістидину; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, гістидину або аспарагіну; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту r вибирають з серину або гліцину; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти, серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серину; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валіну; 97096 34 амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня; де CDR3a містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' l' m' n' ο' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової кислоти, гліцину, серину або глутамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f' вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцину або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту l' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або вона відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глутамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або вона відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серину або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або вона відсутня; амінокислоту s' вибирають з гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; амінокислоту ν' вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або відсутня; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, два гіперваріабельні регіони (CDR), вибрані 3CDR1a, CDR2a та CDR3a, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить CDR1a, CDR2a та CDR3a, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить варіабельний регіон важкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, поліпептид містить а варіабельний регіон важкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, поліпептид містить константний регіон важкого ланцюгу. У певних втіленнях, поліпептид містить людський константний регіон важкого ланцюгу. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислотну послідовність, представлену SEQ ID №: 2, SEQ ID №: 4, SEQ ID №: 6, SEQ ID 35 №: 8, SEQ ID №: 10, SEQ ID №: 12, SEQ ID №: 14, SEQ ID №: 16, SEQ ID №: 18, SEQ ID №: 20, SEQ ID №: 22, SEQ ID №: 24, SEQ ID №: 26, SEQ ID №: 28, SEQ ID №: 30, SEQ ID №: 32 або SEQ ID №: 34. У певних втіленнях, поліпептид містить нелюдський константний регіон важкого ланцюгу. У певних втіленнях, поліпептид містить константний регіон важкого ланцюгу видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з амінокислот 26-35 SEQ ID №: 2; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 2; амінокислот 99-110 SEQ ID №: 2; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 4; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 4; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 4; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 6; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 6; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 6; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 8; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 8; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 8; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 10, амінокислот 50-66 SEQ ID №: 10; амінокислот 99110 SEQ ID №: 10; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 12; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 12; амінокислот 99-111 SEQ ID №: 12; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 14; амінокислот 50-65 SEQ ID №: 14; амінокислот 98-111 SEQ ID №: 14; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 16; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 16; амінокислот 100-109 SEQ ID №: 16; амінокислот 26-35 SEQ ID №: 18; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 18; амінокислот 99-105 SEQ ID №: 18; амінокислот 2635 SEQ ID №: 20; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 20; амінокислот 99-118 SEQ ID №: 20; амінокислот 2635 SEQ ID №: 22; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 22; амінокислот 99-118 SEQ ID №: 22; амінокислот 2635 SEQ ID №: 24; амінокислот 50-65 SEQ ID №: 24; амінокислот 98-108 SEQ ID №: 24; амінокислот 2635 SEQ ID №: 26; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 26; амінокислот 99-110 SEQ ID №: 26; амінокислот 2635 SEQ ID №: 28; амінокислот 50-66 SEQ ID №: 28; амінокислот 99-117 SEQ ID №: 28; амінокислот 2637 SEQ ID №: 30; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 30; амінокислот 100-111 SEQ ID №: 30; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 32; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 32; амінокислот 100-111 SEQ ID №: 32; амінокислот 26-37 SEQ ID №: 34; амінокислот 52-67 SEQ ID №: 34; та амінокислот 100-111 SEQ ID №: 34, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, два з CDRs SEQ ID №S. 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 або 34. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, три CDRs SEQ ID №S. 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 або 34. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 2, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 2 та амінокислоти 99-110 SEQ ID №: 2. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 4, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 4 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 4. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 6, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 6 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 6. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 8, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 8 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 8. У певних вті 97096 36 леннях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 10, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 10 та амінокислоти 99-110 SEQ ID №: 10. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 12, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 12 та амінокислоти 99-111 SEQ ID №: 12. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 14, амінокислоти 50-65 SEQ ID №: 14 та амінокислоти 98-111 SEQ ID №: 14. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 16, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 16 та амінокислоти 100-109 SEQ ID №: 16. У певнихвтіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 18, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 18 та амінокислоти 99-105 SEQ ID №: 18. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 20, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 20 та амінокислоти 99-118 SEQ ID №: 20. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 22, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 22 та амінокислоти 99-118 SEQ ID №: 22. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 24, амінокислоти 50-65 SEQ ID №: 24 та амінокислоти 98-108 SEQ ID №: 24. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 26, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 26 та амінокислоти 99-110 SEQ ID №: 26. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-35 SEQ ID №: 28, амінокислоти 50-66 SEQ ID №: 28 та амінокислоти 99-117 SEQ ID №: 28. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 30, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 30 та амінокислоти 100-111 SEQ ID №: 30. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 32, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 32 та амінокислоти 100-111 SEQ ID №: 32. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 26-37 SEQ ID №: 34, амінокислоти 52-67 SEQ ID №: 34 та амінокислоти 100-111 SEQ ID №: 34. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з CDR1b, CDR2b та CDR3b, де CDR1b містить а1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 i1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, де амінокислоту а1 вибирають з аргініну або лізину; амінокислоту b1 вибирають з треоніну, аланіну або серину; амінокислота с1 являє собою серин; амінокислота d1 являє собою глутамін; амінокислоту е1 вибирають з серину або гліцину; амінокислоту f1 вибирають з ізолейцину, лейцину або валіну; амінокислоту g1 вибирають з серину, лейцину або аргініну; амінокислоту h1 вибирають з треоніну, серину, ізолейцину, аспарагіну, аргініну, гістидину або тирозину; амінокислоту І1 вибирають з тирозину, аргініну, триптофану, аспарагінової кислоти або серину; j1 вибирають з лейцину, ізолейцину, аспарагіну, тирозину або серину; амінокислоту k1 вибирають з аспарагіну, гліцину, валіну, аланіну або лейцину; амінокислоту l1 вибирають з тирозину, аланіну або аспарагіну або вона відсутня; амінокислоту m1 вибирають з аспарагін або лізину або вона відсутня; амінокислоту n1 вибирають з тирозину, аспарагіну або ізолейцину або вона відсутня; амінокислоту о1 вибирають з лейцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту р1 вибирають з аспарагінової кислоти або лей 37 цину або вона відсутня; та амінокислоту q1 вибирають з валіну, аланіну або треоніну або вона відсутня; де CDR2b містить амінокислоту r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, де амінокислоту r1 вибирають з аланіну, аспарагінової кислоти, лейцину, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту s1 вибирають з треоніну, валіну, гліцину або аланіну; амінокислота t1 являє собою серин; амінокислоту u1 вибирають з серину, аспарагіну або треоніну; амінокислоту v1 вибирають з лейцину, фенілаланіну або аргініну; амінокислоту w1 вибирають з глутаміну, аланіну або глутамінової кислоти; та амінокислоту х1 вибирають з серину, аргініну або треоніну; де CDR3b містить амінокислотну послідовність у1 z1 а1' b1' c1' d1' e1' f1' g1', де амінокислоту у1 вибирають з глутаміну, метіоніну, лейцину або гістидину; амінокислоту z1 вибирають з глутаміну або лізину; амінокислоту а1' вибирають з серину, треоніну, аланіну, гістидину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту b1' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагіну або гліцину; амінокислоту с1' вибирають з серину, глутаміну, ізолейцину або лізину; амінокислоту d1' вибирають з треоніну, фенілаланіну, тирозину, аланіну або серину; амінокислота е1' представляє собою пролін; амінокислоту f1' вибирають з лейцину, фенілаланіну, триптофану, серину або аргініну; та амінокислоту g1' вибирають з треоніну або серину; та де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, два гіперваріабельні регіони (CDR), вибрані 3CDR1b, CDR2b та CDR3b, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить CDR1b, CDR2b та CDR3b, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить варіабельний регіон легкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, поліпептид містить а варіабельний регіон легкого ланцюгу людського антитіла. У певних втіленнях, поліпептид містить константний регіон легкого ланцюгу. У певних втіленнях, поліпептид містить людський константний регіон легкого ланцюгу. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислотну послідовність, представлену SEQ ID №: 36, SEQ ID №: 38, SEQ ID №: 40, SEQ ID №: 42, SEQ ID №: 44, SEQ ID №: 46, SEQ ID №: 48, SEQ ID №: 50, SEQ ID №: 52, SEQ ID №: 54, SEQ ID №: 56, SEQ ID №: 58, SEQ ID №: 60, SEQ ID №: 62, SEQ ID №: 64, SEQ ID №: 66 або SEQ ID №: 68. У певних втіленнях, поліпептид містить не-людський константний регіон легкого ланцюгу. У певних втіленнях, поліпептид містить константний регіон легкого ланцюгу видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, поліпептид, що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з амінокислот 24-34 SEQ ID №: 36; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 36; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 36; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 38; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 38; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 38; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 40; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 40; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 40; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 42; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 42; амінокислот 97096 38 89-97 SEQ ID №: 42; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 44; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 44; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 44; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 46; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 46; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 46; амінокислот 24-40 SEQ ID №: 48; амінокислот 56-62 SEQ ID №: 48; амінокислот 95-103 SEQ ID №: 48; амінокислот 24-39 SEQ ID №: 50; амінокислот 55-61 SEQ ID №: 50; амінокислот 94-102 SEQ ID №: 50; амінокислот 24-40 SEQ ID №: 52; амінокислот 56-62 SEQ ID №: 52; амінокислот 95-103 SEQ ID №: 52; 24-34 SEQ ID №: 54; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 54; амінокислот 8997 SEQ ID №: 54; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 56, амінокислот 50-56 SEQ ID №: 56; амінокислот 8997 SEQ ID №: 56; амінокислот 24-40 SEQ ID №: 58; амінокислот 56-62 SEQ ID №: 58; амінокислот 95103 SEQ ID №: 58; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 60; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 60; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 60; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 62; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 62; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 62; амінокислот 24-35 SEQ ID №: 64; амінокислот 51-57 SEQ ID №: 64; амінокислот 90-88 SEQ ID №: 64; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 66; амінокислот 50-57 SEQ ID №: 66; амінокислот 89-97 SEQ ID №: 66; амінокислот 24-34 SEQ ID №: 68; амінокислот 50-56 SEQ ID №: 68; та амінокислот 89-97 SEQ ID №: 68, де поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, два CDRs SEQ ID №№. 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 або 68. У певних втіленнях, поліпептид містить, щонайменше, три CDRs SEQ ID №№ 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66 або 68. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 36, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 36 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 36. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 38, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 38 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 38. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 40, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 40 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 40. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 42, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 42 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 42. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 44, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 44 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 44. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 46, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 46 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 46. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-40 SEQ ID №: 48, амінокислоти 56-62 SEQ ID №: 48 та амінокислоти 95-103 SEQ ID №: 48. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-39 SEQ ID №: 50, амінокислоти 55-61 SEQ ID №: 50 та амінокислоти 94-102 SEQ ID №: 50. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-40 SEQ ID №: 52, амінокислоти 56-62 SEQ ID №: 52 та амінокислоти 95-103 SEQ ID №: 52. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 54, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 54 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 54. У певних втіленнях, поліпептид містить аміно 39 кислоти 24-34 SEQ ID №: 56, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 56 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 56, У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-40 SEQ ID №: 58, амінокислоти 56-62 SEQ ID №: 58 та амінокислоти 95-103 SEQ ID №: 58. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 60, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 60 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 60. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 62, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 62 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 62. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-35 SEQ ID №: 64, амінокислоти 51-57 SEQ ID №: 64 та амінокислоти 90-88 SEQ ID №: 64. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 66, амінокислоти 50-57 SEQ ID №: 66 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 66. У певних втіленнях, поліпептид містить амінокислоти 24-34 SEQ ID №: 68, амінокислоти 50-56 SEQ ID №: 68 та амінокислоти 89-97 SEQ ID №: 68. Термін "що зустрічається у природі", який вживають по відношенню до об'єкта означає, що об'єкт може бути знайдений у природі. Наприклад, поліпептид або полінуклеотид, наявні в організмі (включаючи віруси), що можуть бути виділені з природного джерела та які не були навмисно модифіковані людиною у лабораторії або іншим чином, є такими, що зустрічаються у природі. Термін "функціонально зв'язаний", як вживається у цій заявці, відноситься до компонентів, взаємозв'язок між якими дозволяє ним функціонувати за призначенням. Наприклад, у контексті полінуклеотидної послідовності, контрольна послідовність може бути "функціонально зв'язана" із кодуючою послідовністю, якщо контрольна послідовність та кодуюча послідовність зв'язані одна з іншою таким чином, що експресія кодуючої послідовності досягається за умов, сумісних із функціонуванням контрольної послідовності. Термін "контрольна послідовність" відноситься до полінуклеотидних послідовностей, що можуть впливати на експресію та процесінг кодуючих послідовностей, з якими вони зв'язані. В залежності від організму хазяїну такі контрольні послідовності можуть мати різну природу. Деякі ілюстративні контрольні послідовності для прокаріотів включають, але не обмежуються наведеними, промотори, сайти рибосомного зв'язування та послідовності термінації транскрипції. Деякі ілюстративні контрольні послідовності для еукаріотів включають, але не обмежуються наведеними, промотори, енхансери та послідовності термінації транскрипції. У певних втіленнях, "контрольні послідовності" можуть включати лідерні послідовності та/або послідовності клітин, що зливаються. У певних втіленнях, кодуюча послідовність першого полінуклеотиду функціонально зв'язана із кодуючою послідовністю другого полінуклеотиду, якщо кодуючі послідовності першого та другого полінуклеотидів транскрибовані у одну зчеплену іРНК, що може бути трансльована у один зчеплений поліпептид. У контексті поліпептидів, два чи більше поліпептидів "функціонально зв'язані", якщо кожний зі 97096 40 зв'язаних поліпетидів спроможний функціонувати за призначенням. Поліпетид, спроможний функціонувати за призначенням, якщо він функціонально зв'язаний з іншим поліпептидом, спроможний чи неспроможний функціонувати за призначенням, якщо він не зв'язаний функціонально з іншим поліпептидом. Наприклад, у певних втіленнях, перший поліпептид може бути неспроможний функціонувати за призначенням, коли він незв'язаний, але може бути стабілізований шляхом зв'язування з другим поліпептидом таким чином, що набуває спроможності функціонувати за призначенням. Альтернативно, у певних втіленнях, перший поліпептид може бути спроможний функціонувати за призначенням коли він незв'язаний, але може зберігати цю спроможність у разі функціонального зв'язування з другим поліпептидом. Як вживається у цій заявці, два чи більше поліпептиди є "злитими", якщо два чи більше поліпептидів зв'язані шляхом їх трансляції як однієї неперервної поліпептидної послідовності або шляхом їх синтезу як однієї неперервної поліпептидної послідовності. У певних втіленнях, два чи більше злитих поліпептиди можуть бути трансльовані in vivo з двох чи більше функціонально зв'язаних поліпептидних кодуючих послідовностей. У певних втіленнях, два чи більше злитих поліпептиди можуть бути трансльовані in vitro з двох чи більше функціонально зв'язаних поліпептидних кодуючих послідовностей. Як вживається у цій заявці, два чи більше поліпептиди є "функціонально злитими", якщо кожен зі зв'язаних поліпептидів спроможний функціонувати за призначенням. У певних втіленнях, вважають, що перший поліпептид, що містить два чи більше окремих поліпептидних одиниць, зв'язаний із другим поліпептидом, за умови, що, щонайменше, одна з окремих поліпептидних одиниць першого поліпептиду зв'язана із другим поліпептидом. Як необмежуючий приклад, у певних втіленнях, вважають, що антитіло зв'язано із другим поліпептидом в усіх таких випадках: (а) другий поліпептид зв'язаний із одним поліпептидом важкого ланцюгу антитіла; (b) другий поліпептид зв'язаний із одним поліпептидом легкого ланцюгу антитіла; (с) перша молекула другого поліпептиду зв'язана із одним з поліпептидів важкого ланцюгу антитіла, а друга молекула другого поліпептиду зв'язана із одним з поліпептидів легкого ланцюгу антитіла; та (d) перша та друга молекули другого поліпептиду зв'язані із першим та другим поліпептидами важкого ланцюгу антитіла, а третя та четверта молекули другого поліпептиду зв'язані із першим та другим поліпептидами легкого ланцюгу антитіла. У певних втіленнях, формулювання "перший поліпептид, зв'язаний із другим поліпептидом" охоплює ситуації, коли: (а) тільки одна молекула першого поліпептиду зв'язана із тільки однією молекулою другого поліпептиду; (b) тільки одна молекула першого поліпептиду зв'язана із більш, ніж однією молекулою другого поліпептиду; (с) більш, ніж одна молекула першого поліпептиду зв'язана із тільки однією молекулою другого поліпептиду; та (d) більш, ніж одна молекула першого поліпептиду 41 зв'язана із більш, ніж однією молекулою другого поліпептиду. У певних втіленнях, якщо зв'язана молекула містить більш, ніж одну молекулу першого поліпептиду та лише одну молекулу другого поліпептиду, усі або менш, ніж усі молекули першого поліпептиду можуть бути ковалентно або нековалентно зв'язані із другим поліпептидом. У певних втіленнях, якщо зв'язана молекула містить більш, ніж одну молекулу першого поліпептиду, то одна чи більше молекул першого поліпептиду можуть бути ковалентно або нековалентно зв'язані із першим поліпептидом. Як вживається у цій заявці, "гнучкий лінкер" відноситься до будь-якого лінкеру, для якого не передбачалося, відповідно до його хімічної структури, фіксування у тривимірному просторі. Фахівець у цій галузі може спрогнозувати, чи є конкретний лінкер гнучким у його цільовому оточенні. У певних втіленнях, пептидний лінкер, що містить 3 чи більше амінокислот, є гнучким лінкером. Як вживається у цій заявці, двадцять традиційних амінокислот та їх абревіатури використовують традиційним шляхом. Див. Immunology--Α Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)). У певних втіленнях, одна чи більше нетрадиційних амінокислот можуть бути включені у поліпептид. Термін "нетрадиційна амінокислота" відноситься до будь-якої амінокислоти, що не входить до числа двадцяти традиційних амінокислот. Термін "амінокислоти, що не зустрічаються у природі" відноситься до амінокислот, що не зустрічаються у природі. Амінокислоти, що не зустрічаються у природі, являють собою підмножину нетрадиційних амінокислот. Нетрадиційні амінокислоти включають, але не обмежуються наведеними, стереоізомери (наприклад, D-амінокислоти) двадцяти традиційних амінокислот, неприродні амінокислоти, такі, як -, -дизаміщені амінокислоти, N-алкильні амінокислоти, молочну кислоту, гомосерин, гомоцистеїн, 4-гідроксипролін, -карбоксиглутамат, Ν,Ν,Ν-триметиллізин, -Ν-ацетиллізин, Офосфосерин, N-ацетилсерин, N-формілметіонін, 3метилгістидин, 5-гдроксилізин, -Ν-метиларгінін та інші подібні амінокислоти та імінокислоти (наприклад, 4-гідроксипролін), відомі з рівня техніки. При зображенні поліпетидів, що використовується у цій заявці, лівосторонній напрямок є амінотермінальним напрямком, а правосторонній - карбокси-термінальним напрямком, відповідно до стандартного застосування та угоди. У певних втіленнях, консервативні амінокислотні заміщення включають заміщення одним чи більше залишками нетрадиційних амінокислот. У певних втіленнях, залишки нетрадиційних амінокислот включені за допомогою хімічного пептидного синтезу, а не синтезу у біологічних системах. Термін "кислотний залишок" відноситься до амінокислотного залишку у D- або L-формі, що містить, щонайменше, одну кислотну групу при включенні у поліпептид між двома іншими амінокислотними залишками, що є однаковими чи різними. У певних втіленнях, кислотний залишок містить бічний ланцюг, що містить, щонайменше, одну кислотну групу. Ілюстративні кислотні залиш 97096 42 ки включають, але не обмежуються наведеними, аспарагінову кислоту (D) та глутамінову кислоту (Е). У певних втіленнях, кислотний залишок може бути нетрадиційною амінокислотою. Термін "ароматичний залишок" відноситься до амінокислотного залишку у D- або L-формі, що містить, щонайменше, одну ароматичну групу. У певних втіленнях, ароматичний залишок містить бічний ланцюг, що містить, щонайменше, одну ароматичну групу. Ілюстративні ароматичні залишки включають, але не обмежуються наведеними, фенілаланін (F), тирозин (Υ) та триптофан (W). У певних втіленнях, ароматичний залишок може бути нетрадиційною амінокислотою. Термін "основний залишок" відноситься до амінокислотного залишку у F- або L-формі, що може містити, щонайменше, одну основну групу при включенні у поліпептид між двома іншими амінокислотними залишками, що є однаковими чи різними. У певних втіленнях, основний залишок містить бічний ланцюг, що містить, щонайменше, одну основну групу. Ілюстративні основні залишки включають, але не обмежуються наведеними, гістидин (Н), лізин (K) та аргінін (R). У певних втіленнях, основний залишок може бути нетрадиційною амінокислотою. Термін "нейтральний гідрофільний залишок" відноситься до амінокислотного залишку у D- чи Lформі, що містить, щонайменше, одну гідрофільну та/або полярну групу, але не містить кислотну або основну групу при включенні у поліпептид між двома іншими амінокислотними залишками, що є однаковими чи різними. Ілюстративні нейтральні гідрофільні залишки включають, але не обмежуються наведеними, аланін (А), цистеїн (С), серин (S), треонін (Т), аспарагін (N) та глутамін (Q). У певних втіленнях, нейтральний гідрофільний залишок може бути нетрадиційною амінокислотою. Терміни "ліпофільний залишок" та "Laa" відносяться до амінокислотного залишку у D- або Lформі, що має, щонайменше, одну незаряджену, аліфатичну та/або ароматичну групу. У певних втіленнях, ліпофільний залишок містить бічний ланцюг, що містить, щонайменше, одну незаряджену, аліфатичну та/або ароматичну групу. Ілюстративні ліпофільні бічні ланцюги включають, але не обмежуються наведеними, аланін (А), фенілаланін (F), ізолейцин (І), лейцин (L), норлейцин (Nile), метіонін (М), валін (V), триптофан (W) та тирозин (Y). У певних втіленнях, ліпофільний залишок може бути нетрадиційною амінокислотою. Термін "амфіфільний залишок" відноситься до амінокислотного залишку у D- або L-формі, що здатний існувати або як гідрофільний або як ліпофільний залишок. Ілюстративний амфіфільний залишок включає, але не обмежується наведеними, аланін (А). У певних втіленнях, амфіфільний залишок може бути нетрадиційною амінокислотою. Термін "нефункціональний залишок" відноситься до амінокислотного залишку у D-або Lформі, у якого відсутні кислотні, основні та ароматичні групи при включенні у поліпептид близько до одного чи більше амінокислотних залишків, що є однаковими чи різними. Ілюстративні нефункціональні амінокислотні залишки включають, але не 43 97096 обмежуються наведеними, метіонін (М), гліцин (G), аланін (А), валін (V), ізолейцин (І), лейцин (L) та норлейцин (Nle). У певних втіленнях, нефункціональний залишок може бути нетрадиційною амінокислотою. У певних втіленнях, гліцин (G) та пролін (Р) вважають амінокислотними залишками, що можуть впливати на орієнтацію поліпептидного ланцюгу. У певних втіленнях, консервативне заміщення може включати заміщення одного типу залишків тим самим типом залишків. Як необмежуючий приклад, у певних втіленнях, консервативне заміщення може включати заміщення кислотного залишку, такого, як D, іншим кислотним залишком, таким, як Е. У певних втіленнях, неконсервативне заміщення може включати заміщення одного типу залишків іншим типом залишків. Як необмежуючий приклад, у певних втіленнях, неконсервативне заміщення може включати заміщення кислотного залишку, такого, як D, основним залишком, таким, як K. У певних втіленнях, цистеїновий залишок заміщений іншим амінокислотним залишком для запобігання утворення дисульфідних зв'язків у цьому положенні у поліпептиди. При здійсненні консервативних або неконсервативних заміщень, відповідно до певних втілень, можна враховувати гідропатичний індекс амінокислоти. Кожній з амінокислот був призначений гідропатичний індекс, виходячи з її гідрофобності та зарядових характеристик. Гідропатичні індекси 20 амінокислот, що зустрічаються у природі, є такими: ізолейцин (+4,5); валін (+4,2); лейцин (+3,8); фенілаланін (+2,8); цистеїн/цистін (+2,5); метіонін (+1,9); аланін (+1,8); гліцин (-0,4); треонін (-0,7); серин (-0,8); триптофан (-0,9); тирозин (-1,3); пролін (-1,6); гістидин (-3,2); глутамат (-3,5); глутамін (3,5); аспартат (-3,5); аспарагін (-3,5); лізин (-3,9); та аргінін (-4,5). Важливість гідропатичного амінокислотного індексу для надання інтерактивної біологічної функції протеїну зрозуміла фахівцям у цій галузі. Kyte et al., J. Mol. ВіоІ., 157:105-131 (1982). Відомо, що у 44 деяких випадках деякі амінокислоти можуть бути заміщені іншими амінокислотами, що мають аналогічний гідропатичний індекс або бал та зберігатимуть аналогічну біологічну активність. Зміни, здійснені на підставі гідропатичного індексу, у певних втіленнях, включають заміщення амінокислот, що мають гідропатичні індекси у межах ±2. У певних втіленнях, включають амінокислоти, що мають гідропатичні індекси у межах ±1 та у певних втіленнях, такі, що мають гідропатичні індекси у межах ±0,5. Також фахівцям у цій галузі зрозуміло, що заміщення подібної амінокислоти може бути ефективно здійснено, виходячи з гідрофільності, особливо якщо біологічно функціональний протеїн або пептид, утворений таким чином, призначений для застосування в імунологічних втіленнях, як у даному випадку. У певних втіленнях, найбільша місцева середня гідрофільність протеїну, що визначається гідрофільністю сусідніх з ним амінокислот, корелює з його імуногенністю чи антигенністю, тобто, з біологічними властивостями поліпептиду. Цим амінокислотним залишкам були призначені такі значення гідрофільності: аргінін (+3,0); лізин (+3,0); аспартат (+3,0 ± 1); глутамат (+3,0 ±1); серин (+0,3); аспарагін (+0,2); глутамін (+0,2); гліцин (0); треонін (-0,4); пролін (-0,5 ±1); аланін (0,5); гістидин (-0,5); цистеїн (-1,0); метіонін (-1,3); валін (-1,5); лейцин (-1,8); ізолейцин (-1,8); тирозин (-2,3); фенілаланін (-2,5) та триптофан (-3,4). Зміни, здійснені, виходячи з аналогічних значень гідрофільності, у певних втіленнях, включають заміщення амінокислот, значення гідрофільності яких знаходиться у межах ±2, у певних втіленнях, амінокислот, значення гідрофільності яких знаходиться у межах ±1 та у певних втіленнях, амінокислот, значення гідрофільності яких знаходиться у межах ±0,5. У деяких випадках, можна також ідентифікувати епітопи первинних амінокислотних послідовностей, виходячи з гідрофільності. Ці ділянки також мають назву "епітопні активні ділянки". Ілюстративні амінокислотні заміщення наведені у Таблиці 1. Таблиця 1 Амінокислотні заміщення Вихідні залишки Ala Arg Asn Asp Cys Gln Glu Gly His lle Leu Lys Met Phe Ілюстративні заміщення Val, Leu, lle Lys, Gln, Asn Gln Glu Ser, Ala Asn Asp Pro, Ala Asn, Gln, Lys, Arg Leu, Val, Met, Ala, Phe, Норлейцин Норлейцин, lle, Val, Met, Ala, Phe Arg, 1,4 Diaміно-butyric Acid, Gln, Asn Leu, Phe, lle Leu, Val, lle, Ala, Tyr Більш конкретні ілюстративні заміщення Val Lys Gln Glu Ser Asn Asp Ala Arg Leu lle Arg Leu Leu 45 97096 46 Продовження таблиці 1 1 Pro Ser Thr Trp Tyr Val 2 Ala Thr, Ala, Cys Ser Tyr, Phe Trp, Phe, Thr, Ser lle, Met, Leu, Phe, Ala, Норлейцин Аналогічно, як вживається у цій заявці, якщо не зазначено інше, лівим кінцем одноланцюгових полінуклеотидних послідовностей є 5' кінець; лівосторонній напрямок подвійно-ланцюгових полінуклеотидних послідовностей має назву 5' напрямку. Напрямок 5'-3' додавання транскриптів РНК, що утворюються, у цій заявці має назву напрямку транскрипції; ділянки послідовностей у нити ДНК, що мають таку ж саму послідовність, що і РНК та які є 5'-5' кінцем РНК транскипту, мають у цій заявці назву "послідовності, розташовані вище"; ділянки послідовностей у нити ДНК, що мають таку ж саму послідовність, що і РНК та які є 3'-3' кінцем РНК транскрипту, мають у цій заявці назву "послідовності, розташовані нижче". У певних втіленнях, консервативні амінокислотні заміщення охоплюють амінокислотні залишки, що не зустрічаються у природі, які типово включені шляхом хімічного пептидного синтезу, а не синтезу у біологічних системах. Ці амінокислотні залишки, що не зустрічаються у природі включають, але не обмежуються наведеними, пептидоміметики та інші зворотні чи інвертовані форми амінокислотних груп. Фахівець у цій галузі зможе визначити придатні варіанти заміщення поліпептиду, на який посилаються, як вказано у цій заявці, з використанням відомих методів. У певних втіленнях, фахівець у цій галузі зможе ідентифікувати придатні ділянки молекули, що можуть бути змінені без втрати активності ділянками-мішенями, які не розглядають як важливі для активності. У певних втіленнях, можна ідентифікувати залишки та частини молекул, що є консервативними, серед інших аналогічних поліпептидів. У певних втіленнях, рівномірні ділянки, що можуть бути важливими для біологічної активності, включаючи, але не обмежуючись наведеним, CDRs антитіла або що можуть бути важливими для структури, можуть бути піддані консервативним амінокислотним заміщенням без втрати біологічної активності або без несприятливого впливу на структуру поліпептиду. Додатково, у певних втіленнях, фахівець у цій галузі може здійснити огляд досліджень структурафункція, де ідентифікують залишки в подібних поліпептидах, що є важливими для активності та/або структури. З точки зору такого порівняння, у певних втіленнях, можна передбачати важливість амінокислотних залишків у поліпептиді, що відповідає амінокислотним залишкам, важливим для активності або структури у подібних поліпептидах. У певних втіленнях, фахівець у цій галузі може вибирати хімічно подібні амінокислотні заміщення для таких передбачених важливих амінокислотних залишків. 3 Gly Thr Ser Tyr Phe Leu У певних втіленнях, фахівець у цій галузі може також аналізувати тривимірну структуру та амінокислотну послідовність у порівнянні до цієї структури у подібних поліпептидах. Враховуючи таку інформацію, фахівець у цій галузі може передбачити вирівнювання амінокислотних залишків антитіла по відношенню до його тривимірної структури. У певних втіленнях, фахівець у цій галузі може вибрати не здійснення радикальних змін амінокислотних залишків, які, як передбачається, відбудуться на поверхні протеїну, оскільки такі залишки можуть бути задіяні у важливих взаємодіях x іншими молекулами. Більш того, у певних втіленнях, фахівець у цій галузі може створювати тестові варіанти, що містять одинарне амінокислотне заміщення у кожному бажаному амінокислотному залишку. У певних втіленнях, варіанти можуть бути піддані скринінгу з використанням аналізів на активність, відомих фахівцям у цій галузі. Наприклад, у певних втіленнях, варіанти можуть бути піддані скринінгу щодо їх здатності до зв'язування із TR-2. У певних втіленнях, такі варіанти можуть бути використані для збору інформації про придатні варіанти. Наприклад, у певних втіленнях, якщо відкриватимуть, що зміна конкретного амінокислотного залишку призводить до втрати, небажаного зниження або непридатної активності, то можна уникнути варіантів з такими змінами. Інакше кажучи, виходячи з інформації, одержаної з таких рутинних експериментів, фахівець у цій галузі може легко визначити амінокислоти, в яких необхідно уникати додаткових заміщень, як окремо, так і у комбінації з іншими мутаціями. Прогнозуванню вторинних структур присвячено ряд наукових публікацій. Див. Moult J., Curr. Op. in Biotech., 7(4):422-427 (1996), Chou et al., Biochemistry, 13(2):222-245 (1974); Chou et al., Biochemistry, 113(2):211-222 (1974); Chou et al., Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol., 47:45-148 (1978); Chou et al., Ann. Rev. Biochem., 47:251-276 та Chou et al., Biophys. J., 26:367-384 (1979). Крім того, на даний час наявні комп'ютерні програми, за допомогою яких можна прогнозувати вторинну структуру. Один зі способів прогнозування вторинної структури заснований на моделюванні гомології. Наприклад, два поліпептиди чи протеїни, що мають ідентичність послідовності, що перевищує 30% або подібність, що перевищує 40%, часто мають подібну структурну топологію. Розширення за останній час бази даних структур протеїнів (PDB) забезпечило підвищену можливість прогнозування вторинної структури, включаючи можливу кількість згортань у структурі поліпептиду чи протеїну. Див. Holm et al., Nucl. Acid. Res., 27(1):244247 (1999). Передбачалося, що існує обмежена 47 кількість згортань у заданому поліпептиді чи протеїні та що після рішення критичної кількості структур, прогнозування структур буде помітно біль точним. Див., наприклад, Brenner et al., Curr. Op. Struct. Biol., 7(3):369-376 (1997). Додаткові ілюстративні способи прогнозування вторинної структури включають, але не обмежуються наведеними, "нарізку різьби" (Jones, D., Curr. Opin. Struct. Biol., 7(3):377-87 (1997); Sippl et al., Structure, 4(1): 15-19 (1996)), "профільний аналіз" (Bowie et al., Science, 253:164-170 (1991); Gribskov et al., Meth. Enzym., 183:146-159 (1990); Gribskov et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 84(13):43554358 (1987)) та "еволюційне зв'язування" (Див. Holm, supra (1999) та Brenner, supra (1997)). У певних втіленнях, ідентичність та подібність родинних поліпептидів можна легко підрахувати за допомогою відомих способів. Такі способи включають, але не обмежуються наведеними, способи, описані у Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed, Oxford University Press, New York (1988); Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York (1993); Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey (1994); Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press (1987); Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York (1991); та Carillo et al., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988). У певних втіленнях, поліпептиди мають амінокислотні послідовності, що на, приблизно, 90 відсотків або на, приблизно, 95 відсотків або на, приблизно, 96 відсотків або на, приблизно, 97 відсотків або на, приблизно, 98 відсотків або на, приблизно, 99 відсотків ідентичні амінокислотним послідовностям, наведеним на Фігурах 3-19. У певних втіленнях, розроблені способи визначення ідентичності для надання найбільшого збігу між послідовностями, які аналізують. У певних втіленнях, деякі способи визначення ідентичності описані у загальнодоступних комп'ютерних програмах. Деякі комп'ютерні програмні способи визначення ідентичності між двома послідовностями включають, але не обмежуються наведеними, пакет програм GCG, включаючи GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res., 12:387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wl, BLASTP, BLASTN та FASTA (Altschul et al., J. Mol. Biol., 215:403-410 (1990)). Програма BLASTX є загальнодоступною, її можна одержати у National Center for Biotechnology Information (NCBI) та з інших джерел (BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, MD 20894; Altschul et al., supra (1990)). У певних втіленнях, для визначення ідентичності, може також бути використаний алгоритм Smith Waterman, відомий з рівня техніки. Результатом деяких схем вирівнювання двох амінокислотних послідовностей можуть бути співпадіння тільки короткого регіону двох послідовностей, а цей невеликий вирівняний регіон може мати дуже високу ідентичність послідовностей, навіть у відсутність значного взаємозв'язку між двома повно розмірними послідовностями. Відповідно, у певних втіленнях, вибраний спосіб вирівнювання 97096 48 (програма GAP) призведе до вирівнювання, що охоплює, щонайменше, 50 сусідніх амінокислот поліпептиду-мішені. Наприклад, використання комп'ютерного алгоритму GAP (Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wl), два поліпептиди, для яких відсоток ідентичності послідовностей має бути визначений, вирівняні до оптимального збігу їх відповідних амінокислот ("область збігу", як визначено алгоритмом). У певних втіленнях, штраф за відкриття гепу (розрахований як ЗХ середньої діагоналі; "середня діагональ" є середнім значенням діагоналі матриці порівняння, яку використовують; "діагональ" являє собою кількість балів або номер, призначений для кожного точного збігу амінокислот, одержаного за допомогою конкретної матриці порівняння), а штраф за подовження гепу (що, зазвичай, становить 1/10 від штрафу за відкриття гепу), а також застосовують такі матриці порівняння, як РАМ 250 або BLOSUM 62, у сполученні із алгоритмом. У певних втіленнях, для алгоритму також використовують стандартну матрицю порівняння. Див., наприклад, Dayhoff et al., Atlas of Protein Sequence and Structure, 5(3)(1978) для матриці порівняння РАМ 250 Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915-10919 (1992) для матриці порівняння BLOSUM 62. У певних втіленнях, параметри порівняння поліпептидної послідовності включають: Алгоритм: Needleman et al., J. Mol. ВіоІ., 48:443-453 (1970); Матриця порівняння: BLOSUM 62 від Henikoff et al., supra (1992); Штраф за введення делеції: 12 Штраф на довжину делеції: 4 Поріг подібності: 0 У певних втіленнях, програма GAP може бути корисною при використанні з вищезазначеними параметрами. У певних втіленнях, вищезазначені параметри є параметрами за замовчуванням для порівнянь поліпептидів (разом із відсутністю штрафу за закінчення гепів) за допомогою алгоритму GAP. Відповідно до деяких втілень, амінокислотними заміщеннями є заміщення, що: (1) зменшують чутливість до протеолізу, (2) зменшують чутливість до окиснення, (3) змінюють афінність зв'язування для утворення протеїнових комплексів, (4) змінюють афінності зв'язування, та/або (4) надають чи модифікують інші фізико-хімічні або функціональні властивості таким поліпептидам. Відповідно до деяких втілень, одинарні чи багатократні амінокислотні заміщення (у певних втіленнях, консервативні амінокислотні заміщення) можуть бути здійснені у послідовності, що зустрічається у природі (у певних втіленнях, у частині поліпептиду поз доменом (доменами) що утворюють міжмолекулярні зв'язки). У певних втіленнях, консервативне амінокислотне заміщення типово може не змінювати істотно структурні характеристики батьківської послідовності (наприклад, заміщення амінокислоти не має бути направлене на руйнування спіралі у батьківській послідовності або розривання інших типів вторинної структури, що характеризує батьківську 49 послідовність). Приклади відомих з рівня техніки вторинних та третинних структур полі пептидів описані, наприклад, у Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); та Thornton et al. Nature 354:105 (1991). Термін "поліпептидний фрагмент", як вживається у цій заявці, відноситься до поліпептиду, що має аміно-термінальну та/або карбокситермінальну делецію. У певних втіленнях, фрагменти мають, щонайменше, 5-500 амінокислот у довжину. Буде оцінено, що, у певних втіленнях, фрагменти мають, щонайменше, 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 або 500 амінокислот у довжину. Пептидні аналоги традиційно застосовують у фармацевтичній промисловості як не-поліпептидні ліки, властивості яких аналогічні властивостям темплатного пептиду. Ці види не-пептидної сполуки мають назву "пептидні міметики" чи "пептидоміметики". Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986); Veber and Freidinger TINS p.392 (1985); та Evans et al. J. Med. Chem. 30:1229 (1987). Такі сполуки часто розробляють за допомогою комп'ютерного моделювання молекул. Пептидні міметики, структурно подібні терапевтично корисним пептидам, можуть бути використані для одержання аналогічного терапевтичного чи профілактичного ефекту. Загалом, пептидоміметики мають структурну подібність до реперного поліпептиду (тобто, поліпептиду, що має біохімічні властивості чи фармакологічну активність), такого, як людське антитіло, але має один чи більше пептидних зв'язків, необов'язково заміщених зв'язком, вибраним з: --СН2 NH--, -СН2 S--, --СН2 -СН2--, -СН=СН-(цис та транс), -СОСН2--, --СН(ОН)СН2-- та --СН2 SO--, способами, відомими з рівня техніки. Систематичне заміщення однієї чи більше амінокислот консенсусної послідовності D-амінокислотою того ж типу (наприклад, D-лізином замість L-лізину) може бути використано у певних втіленнях для одержання більш стабільного поліпептиду. Додатково, обмежені пептиди, що містять консенсусну послідовність або варіанти істотно ідентичної консенсусної послідовності можуть бути одержані способами, відомими з рівню техніки (Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387 (1992)); наприклад, але не обмежуючись наведеними, шляхом додавання внутрішніх цистеїнових залишків, здатних утворювати внутрішньомолекулярні цистеїнові залишки, здатні утворювати внутрішньомолекулярні дисульфідні зв'язки, що циклізують пептид. Термін "агент специфічного зв'язування" відноситься до природної чи неприродної молекули, що специфічно зв'язується із мішенню. Приклади агентів специфічного зв'язування включають, але не обмежуються наведеними, протеїни, пептиди, нуклеїнові кислоти, вуглеводні, ліпіди та низькомолекулярні сполуки. У певних втіленнях, агентом специфічного зв'язування є антитіло. У певних втіленнях, агентом специфічного зв'язування є область зв'язування антигену. 97096 50 Термін "специфічно зв'язують" відноситься до здатності агентів специфічного зв'язування зв'язувати мішень з афінністю, більшою за афінність зв'язування із не-мішенню. У певних втіленнях, специфічне зв'язування відноситься до зв'язування із мішенню з афінністю, що, щонайменше, у 10, 50, 100, 250, 500 або 1000 раз перевищує афінність зв'язування із не-мішенню. У певних втіленнях, афінність визначають за допомогою аналізу афінності ELISA. У певних втіленнях, афінність визначають за допомогою аналізу ВІАcore. У певних втіленнях, афінність визначають за допомогою кінетичного способу. У певних втіленнях, афінність визначають за допомогою способу рівновага/розчин. Термін "агент специфічного зв'язування із TR2" відноситься до агенту специфічного зв'язування, що специфічно зв'язує будь-яку частину TR-2. У певних втіленнях, агентом специфічного зв'язування із TR-2 є антитіло до TR-2. У певних втіленнях, агенту специфічного зв'язування область зв'язування антигену. "Антитіло" або "пептид (пептиди) антитіла" відносяться як до інтактного антитіла, так i до його фрагменту. У певних втіленнях, фрагмент антитіла може бути фрагментом зв'язування, що конкурує інтактним антитілом за специфічне зв'язування. Термін "антитіло" також охоплює поліклональні антитіла та моноклональні антитіла. У певних втіленнях, фрагменти зв'язування одержують за допомогою рекомбінантних ДНК технологій. У певних втіленнях, фрагменти зв'язування одержують за допомогою ферментного чи хімічного розщеплення інтактного антитіла. У певних втіленнях, фрагменти зв'язування одержують за допомогою рекомбінантних ДНК технологій. Фрагменти зв'язування включають, але не обмежуються наведеними, Fab, Fab', F(ab')2, Fv та одно-ланцюгові антитіла. Фрагменти не-антигенного зв'язування включають, але не обмежуються наведеними, фрагменти Fc. У певних втіленнях, антитіло специфічно зв'язується із епітопом, що специфічно зв'язаний, щонайменше, одним антитілом, вибраним з Ab A, Ab В, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Аb K, Ab L, Аb М, Аb N, Аb О, Аb Ρ та Ab Q. Термін "антитіло" також охоплює антиідіотипні антитіла, що специфічно зв'язують варіабельний регіон іншого антитіла. У певних втіленнях, анти-ідіотипне антитіло специфічно зв'язується із варіабельним регіоном анти-TR-2 антитіла. У певних втіленнях, анти-ідіотипні антитіла можуть бути використані для детекції наявності конкретного анти-TR-2 антитіла у пробі або для блокування активності анти-TR-2 антитіла. Термін "анти-TR-2 антитіло", як вживається у цій заявці, означає антитіло, що специфічно зв'язується із TR-2. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло зв'язується із TR-2 епітопом, з яким, щонайменше, зв'язане одне антитіло, вибране з Ab AQ. У різних втіленнях, TR-2 може бути TR-2 будьякого виду, включаючи, але не обмежуючись наведеним, людину, яванську макаку, Мишей та кролів. Деякі аналізи для визначення специфічності антитіла добре відомі фахівцям у цій галузі та включають, але не обмежуються наведеними, 51 ELISA, ELISPOT, Вестерн-блоттінг, аналізи ВІАcore, аналізи афінності зв'язування у розчині, аналізи костимуляції Τ клітин та аналізи міграції Τ клітин. Термін "ізольоване антитіло", як вживається у цій заявці, означає антитіло, що (1) не містить, щонайменше, деяких протеїнів, які воно, зазвичай містить, (2) є істотно вільним від того ж джерела, наприклад, від деяких видів, (3) експресується клітиною з різних видів або (4) не зустрічається у природі. Термін "поліклональне антитіло" відноситься до гетерогенної суміші антитіл, що зв'язують різні епітопи одного й того ж антигену. Термін "моноклональні антитіла" відноситься до набору антитіл, кодованих однією молекулою нуклеїнової кислоти. У певних втіленнях, моноклональні антитіла продукуються одною гібридомою чи іншою клітинною лінією або трансгенною твариною. Моноклональні антитіла типово розпізнають однаковий епітоп. Термін "моноклональний" не обмежується будь-яким конкретним способом одержання антитіла. Термін "CDR-імплантоване антитіло" відноситься до антитіла, в якому CDR з одного антитіла включений у каркас іншого антитіла. У певних втіленнях, антитіло, з якого походить CDR та антитіло, з якого походить каркас, відносяться до різних видів. У певних втіленнях, антитіло, з якого походить CDR та антитіло, з якого походить каркас, відносяться до різних ізотипів. Термін "мульти-специфічне антитіло" відноситься до антитіла, де два чи більше варіабельні регіони зв'язують різні епітопи. Епітопи можуть бути однаковими чи різними мішенями. У певних втіленнях, мульти-специфічне антитіло є "біспецифічним антитілом", що розпізнає два різні епітопи одного й того ж або різних антигенів. Термін "каталітичне антитіло" відноситься до антитіла, до якого приєднано одну чи більше каталітичні групи. У певних втіленнях, каталітичне антитіло є цитотоксичним антитілом, що містить цитотоксичну групу. Термін "гуманізоване антитіло" відноситься до антитіла, в якому весь чи частина каркасного регіону антитіла одержано від людини, проте весь або частина одного чи більше CDR регіонів одержували з інших видів, наприклад, миші. Терміни "людське антитіло" та "повністю людське антитіло" вживають як взаємозамінні та вони відносяться до антитіла, де як CDR, так і каркас містять істотно людські послідовності. У певних втіленнях, повністю людські антитіла одержують з не-людських тварин, включаючи, але не обмежуючись наведеним, мишей, щурів та зайцеподібних. У певних втіленнях, повністю людські антитіла одержують у гібридом них клітинах. У певних втіленнях, повністю людські антитіла одержують рекомбінантними способами. У певних втіленнях, анти TR-2 антитіло містить: (і) перший поліпептид що містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з CDR1a, CDR2a та CDR3a 97096 52 де CDR1a містить амінокислотну послідовність a b c d e f g h i j k l, де амінокислота а являє собою гліцин, амінокислоту b вибирають з гліцину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту с вибирають з серину або треоніну; амінокислоту d вибирають з ізолейцину або фенілаланіну; амінокислоту e вибирають з серину, треоніну або аспарагіну; амінокислоту f вибирають з серину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну, треоніну або гліцину; амінокислоту g вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти або тирозину; амінокислоту h вибирають з гліцину, аспарагінової кислоти, тирозину, аспарагіну або серину; амінокислоту і вибирають з тирозину, ізолейцину, гістидину, метіоніну або триптофану; амінокислоту j вибирають з аспарагіну, тирозину, гістидину, серину або фенілаланіну; амінокислота k являє собою триптофан або відсутня; та амінокислота І являє собою серин або відсутня; де CDR2a містить амінокислотну послідовність m n o p q r s t u v w x y z a' b' с', де амінокислоту m вибирають з триптофану, тирозину, гістидину, валіну, глутамінової кислоти або серину; амінокислоту n вибирають з метіоніну або ізолейцину; амінокислоту о вибирають з аспарагіну, тирозину, серину, триптофану або гістидину; амінокислоту p вибирають з проліну, тирозину, серину, аргініну, гістидину або аспарагіну; амінокислоту q вибирають з аспарагіну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту r вибирають з серину або гліцину; амінокислоту s вибирають з аспарагінової кислоти, серину, треоніну або аргініну; амінокислоту t вибирають з аспарагіну, треоніну, аланіну, ізолейцину або тирозину; амінокислоту u вибирають з треоніну, тирозину, лейцину, лізину, аспарагіну або ізолейцину; амінокислоту ν вибирають з гліцину, тирозину, аспарагінової кислоти або цистеїну; амінокислоту w вибирають з тирозину або аспарагіну; амінокислоту x вибирають з аланіну або проліну; амінокислоту у вибирають з глутаміну, серину або аспарагінової кислоти; амінокислоту z вибирають з лізину, лейцину або серин; амінокислоту а' вибирають з фенілаланіну, лізину або валіну; амінокислоту b' вибирають з глутаміну, серину або лізину; та амінокислота с' являє собою гліцин або відсутня; де CDR3a містить амінокислотну послідовність d' e' f' g' h' і' j' k' l' m' n' ο' p' q' r' s' t' u' v' w', де амінокислоту d' вибирають з триптофану, аспарагінової кислоти, гліцину, серину або глутамінової кислоти; амінокислоту e' вибирають з аспарагіну, аспарагінової кислоти, гліцину, аргініну, серину, валіну або лейцину; амінокислоту f' вибирають з гістидину, серину, аланіну, тирозину, проліну, аспарагіну, гліцину або треоніну; амінокислоту g' вибирають з тирозину, серину, аланіну, аргініну, триптофану, гліцин або валіну; амінокислоту h' вибирають з гліцину, аланіну, серину, аспарагіну, метіоніну, тирозину, триптофану, цистеїну або аспарагінової кислоти; амінокислоту і' вибирають з серину, триптофану, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, тирозину або треоніну; амінокислоту j' вибирають з гліцину, треоніну, серину, лейцину, валіну, аспарагіну, триптофану або тирозину; амінокислоту k' вибирають з серину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, триптофану, гліцину або тирозину 53 або воно відсутня; амінокислоту I' вибирають з гістидину, аспарагінової кислоти, аланіну, триптофану, тирозину, серину, фенілаланіну, валіну або гліцину або вона відсутня; амінокислоту m' вибирають з фенілаланіну, тирозину, глутамінової кислоти, проліну, аспарагінової кислоти, цистеїну, ізолейцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту n' вибирають з аспарагінової кислоти, фенілаланіну, аланіну, лейцину або серину або вона відсутня; амінокислоту о' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагінової кислоти, фенілаланіну, проліну або валіну або вона відсутня; амінокислоту р' вибирають з лейцину, аспарагінової кислоти або тирозину або вона відсутня; амінокислоту q' вибирають з серин або тирозину або вона відсутня; амінокислота r' являє собою тирозин або вона відсутня; амінокислоту s' вибирають з гліцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту t' вибирають з гліцину або метіоніну або вона відсутня; амінокислоту u' вибирають з метіоніну або аспарагінової кислоти або вона відсутня; амінокислоту ν' вибирають з аспарагінової кислоти або валіну або вона відсутня; та амінокислота w' являє собою валін або відсутня; та де перший поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2; та (іі) другий поліпептид містить, щонайменше, один гіперваріабельний регіон (CDR), вибраний з CDR1b, CDR2b та CDR3b де CDR1b містить амінокислотну послідовність а1 b1 c1 d1 e1 f1 g1 h1 І1 j1 k1 l1 m1 n1 o1 p1 q1, де амінокислоту а1 вибирають з аргініну або лізину; амінокислоту b1 вибирають з треоніну, аланіну або серину; амінокислота с1 являє собою серин; амінокислота d1 являє собою глутамін; амінокислоту е1 вибирають з серину або гліцину; амінокислоту f1 вибирають з ізолейцину, лейцину або валіну; амінокислоту g1 вибирають з серину, лейцину або аргініну; амінокислоту h1 вибирають з треоніну, серину, ізолейцину, аспарагіну, аргініну, гістидину або тирозину; амінокислоту І1 вибирають з тирозину, аргініну, триптофану, аспарагінової кислоти або серину; j1 вибирають з лейцину, ізолейцину, аспарагіну, тирозину або серину; амінокислоту k1 вибирають з аспарагіну, гліцину, валіну, аланіну або лейцину; амінокислоту l1 вибирають з тирозину, аланіну або аспарагіну або вона відсутня; амінокислоту m1 вибирають з аспарагіну або лізину або вона відсутня; амінокислоту n1 вибирають з тирозину, аспарагіну або ізолейцину або вона відсутня; амінокислоту о1 вибирають з лейцину або тирозину або вона відсутня; амінокислоту р1 вибирають з аспарагінової кислоти або лейцину або вона відсутня; та амінокислоту q1 вибирають з валіну, аланіну або треоніну або вона відсутня; де CDR2b містить амінокислотну послідовність r1 s1 t1 u1 v1 w1 x1, де амінокислоту r1 вибирають з аланіну, аспарагінової кислоти, лейцину, триптофану, гліцину або валіну; амінокислоту s1 вибирають з треоніну, валіну, гліцину або аланіну; амінокислота t1 являє собою серин; амінокислоту u1 вибирають з серину, аспарагіну або треоніну; амінокислоту v1 вибирають з лейцину, фенілаланіну або аргініну; амінокислоту w1 вибирають з глута 97096 54 міну, аланіну або глутамінової кислоти; та амінокислоту х1 вибирають з серину, аргініну або треоніну; де CDR3b містить амінокислотну послідовність у1 z1 а1' b1' c1' d1' e1' f1' g1', де амінокислоту у1 вибирають з глутаміну, метіоніну, лейцину або гістидину; амінокислоту z1 вибирають з глутаміну або лізину; амінокислоту а1' вибирають з серину, треоніну, аланіну, гістидину, тирозину або фенілаланіну; амінокислоту b1' вибирають з тирозину, лейцину, аспарагіну або гліцину; амінокислоту с1' вибирають з серину, глутаміну, ізолейцину або лізину; амінокислоту d1' вибирають з треоніну, фенілаланіну, тирозину, аланіну або серину; амінокислота е1' являє собою пролін; амінокислоту f1' вибирають з лейцину, фенілаланіну, триптофану, серину або аргініну; та амінокислоту g1' вибирають з треоніну або серину; та де другий поліпептид, у зв'язку із легким ланцюгом антитіла, зв'язується з TR-2. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 2, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 36. У певних втіленнях, анти-TR2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 4, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 38. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 6, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 40. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 8, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 42. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 10, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 44. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 12, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 46. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 14, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 48. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 16,та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 50. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 18, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 52. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 20, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 54. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: пе 55 рший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 22 та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 56. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 24, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 58. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 26 та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 60. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений у SEQ ID №: 28, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 62. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 30, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 64. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 32, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений у SEQ ID №: 66. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить: перший поліпептид, що містить гіперваріабельні регіони (CDRs), представлений SEQ ID №: 34, та другий поліпептид, що містить CDRs, представлений SEQ ID №: 68. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло містить перший поліпептид, як вказано у параграфі, що наведений вище та другий поліпептид, як вказано у параграфі, що наведений вище. У певних втіленнях, антиTR-2 антитіло містить перший поліпептид, як вказано у параграфі, що наведений вище та другий поліпептид, як вказано у параграфі, що наведений вище. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло є людським антитілом. У певних втіленнях, анти-TR2 антитіло містить детектовну мітку. У певних втіленнях, анти-TR-2 антитіло є химерним антитілом. "Химерне антитіло" відноситься до антитіла, що має варіабельний регіон антитіла першого виду, злитий з іншою молекулою, наприклад, константним регіоном антитіла іншого другого виду. Див., наприклад, патент США № 4,816,567 та Morrison et al., Proc Natl Acad Sci (USA), 81:6851-6855 (1985). У певних втіленнях, перший вид може відрізнятись від другого виду. У певних втіленнях, перший вид та другий вид можуть бути однаковими. У певних втіленнях, химерні антитіла можуть бути одержані шляхом мутагенезу або CDR імплантування для досягнення збігу із частиною відомої послідовності варіабельних регіонів анти-TR-2 антитіла. CDR імплантування типово включає імплантування CDRs з антитіла з бажаною специфічністю у каркасні регіони (FRs) іншого антитіла. Бівалентне антитіло, що відрізняється від "мультиспецифічного" чи "мультифункціонального" антитіла, у певних втіленнях, типово трактують як таке, в якому усі сайти зв'язування є ідентичними. Антитіло істотно інгібує адгезію ліганду до рецептору, коли надлишок антитіла зменшує ступінь зв'язування рецептору із лігандом на, щонайменше, приблизно, 20%, 40%, 60%, 80%, 85%, чи бі 97096 56 льше (згідно до вимірювань у аналізі конкурентного зв'язування in vitro). Термін "епітоп" відноситься до частини молекули, здатної зв'язуватись із агентом специфічного зв'язування. Ілюстративні епітопи можуть містити будь-який поліпептидний детермінант, здатний до специфічного m зв'язування із імуноглобуліном та/або Т-клітинним рецептором. Ілюстративні епітопні детермінанти включають, але не обмежуються наведеними, хімічно активні поверхневі угрупування молекул, наприклад, але не обмежуючись наведеним, амінокислоти, цукрові бічні ланцюги, фосфорильні групи та сульфонільні групи. У певних втіленнях, є епітопні детермінанти можуть мати специфічні тривимірні структурні характеристики та/або специфічні зарядові характеристики. У певних втіленнях, епітоп являє собою ділянку антигену, що зв'язується із антитілом. Епітопи можуть бути безперервними чи мати розриви. У певних втіленнях, епітопи можуть бути міметитиками, оскільки мають тривимірну структуру, що є подібною до структури епітопу, використаного для створення антитіла, навіть якщо вони не містить або містять лише деякі з амінокислотних залишків, що входять до складу епітопу, використаного для створення антитіла. Термін "інгібуючий та/або нейтралізуючий епітоп" відноситься до епітопу, зв'язування якого із агентом специфічного зв'язування призводить до зниження біологічної активності in vivo, in vitro, та/або in situ. У певних втіленнях, нейтралізуючий епітоп розташований у біологічно активній ділянці мішені чи зв'язаний з нею. Термін "активуючий епітоп" відноситься до епітопу, зв'язування якого із агентом специфічного зв'язування призводить до активації або збереженню біологічної активності in vivo, in vitro, та/або in situ. У певних втіленнях, активуючий епітоп розташований у біологічно активній ділянці мішені чи зв'язаний з нею. У певних втіленнях, епітоп специфічно зв'язаний із, щонайменше, одним антитілом, вибраним з Ab A, Ab В, Ab C, Ab D, Ab E, Ab F, Ab G, Ab H, Ab I, Ab J, Аb K, Ab L, Аb М, Аb N, Аb О, Аb Ρ або Ab Q. У деяких таких втіленнях, епітоп є істотно чистим. У деяких таких втіленнях, епітоп знаходиться у концентрації, щонайменше, 1 нМ. У деяких таких втіленнях, епітоп знаходиться у концентрації від 1 нМ до 5 нМ. У деяких таких втіленнях, епітоп знаходиться у концентрації від 5 нМ до 10 нМ. У деяких таких втіленнях, епітоп знаходиться у концентрації від 10 нМ до 15 нМ. У певних втіленнях, антитіло специфічно зв'язується із епітопом, що специфічно зв'язується із, щонайменше, одним антитілом, вибраним Ab A, Ab В, Ab C, Ab D, Аb Е, Аb F, Ab G, Аb Н, Ab I, Ab J, Аb K, Ab L, Аb М, Ab N, Аb О, Аb Ρ та Ab Q та є істотно чистим. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації, щонайменше, 1 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 1 нΜ та 5 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 5 нМ та 10 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 10 нМ та 15 нМ. 57 У певних втіленнях, антитіло специфічно зв'язується із амінокислотою 1-85 зрілого людського TR-2 та є істотно чистим. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації, щонайменше, 1 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 1 нМ до 5 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 5 нМ до 10 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 10 нМ та 15 нМ. У певних втіленнях, антитіло конкурує за зв'язування із епітопом, щонайменше, одного антитіла, вибраного з Ab A, Ab В, Ab C, Ab D, Аb Е, Ab F, Ab G, Аb Н, Ab I, Ab J, Ab K, Ab L, Аb М, Ab N, Аb О, Аb Ρ та Ab Q. У деяких таких втіленнях, антитіло є істотно чистим. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації, щонайменше, 1 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації 1 нМ - 5 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації 5 нМ 10 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації 10 нМ - 15 нМ. У певних втіленнях, антитіло конкурує за зв'язування із амінокислот 1-85 зрілого людського TR2 зі, щонайменше, одним антитілом, вибраним з Ab A, Ab В, Ab C, Ab D, Аb Е, Ab F, Ab G, Аb Н, Ab I, Ab J, Аb K, Ab L, Аb М, Ab N, Аb О, Аb Ρ та Ab Q. У деяких таких втіленнях, антитіло є істотно чистим. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації, щонайменше, 1 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 1 нΜ до 5 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 5 нМ до 10 нМ. У деяких таких втіленнях, антитіло знаходиться у концентрації від 10 нМ до 15 нМ. Термін "агент" вживають у цій заявці для позначення хімічної сполуки, суміші хімічних сполук, біологічної макромолекули або екстракту, одержаного з біологічного матеріалу. Як вживається у цій заявці, термін "мітка" відноситься до будь-якої молекули, що може бути детектовна. У деяких втіленнях, антитіло може бути мічено шляхом включення амінокислоти, міченої радіоізотопом. У деяких втіленнях, до антитіла можуть бути приєднані біотинові фрагменти, які можна детектувати за допомогою міченого авідіну (наприклад, стрептавідіну, що містить флуоресцентний маркер або що має ферментну активність, що може бути детектовна оптичними чи колориметричними способами). У певних втіленнях, мітка може бути включена або приєднана до іншого реагенту, що, у свою чергу, зв'язується із антитілом, що розглядається. У певних втіленнях, мітка може бути включена або приєднана до антитіла, що, у свою чергу, специфічно зв'язується із антитілом, що розглядається. У певних втіленнях, мітка або маркер також можуть бути терапевтичними. Різноманітні способи маркування поліпептидів та глюкопротеїнів відомі з рівня техніки та можуть бути використані. Деякі загальні класи міток включають, але не обмежуються наведеними, ферментні, флуоресцентні, хемілюмінесцентні та радіоактивні мітки. Деякі приклади міток поліпетидів включають, але не обмежуються наведеними, 3 такі: радіоізотопи або радіонукліди (наприклад, Н, 97096 14 58 15 35 90 99 111 125 131 С, N, S, Y, Тс, ln, Ι, l), флуоресцентні мітки (наприклад, флуоресцеїн ізотіоціанат (FITC), родамін, лантанідні фосфори, фікоерітрин (РЕ)), ферментні мітки (наприклад, пероксидазу хрону, -галактозідазу, люциферазу, лужну фосфатазу, глюкозооксидазу, глюкозо-6-фосфат дегідрогеназу, алкогольдегідрогеназу, малатдегідрогеназу, пеніциліназу, люциферазу), хемілюмінесцентні мітки, біотіонільні групи та попередньо визначені поліпептидні епітопи, що розпізнаються вторинним репортером (наприклад, лейцинові "застібки-молнії", сайти зв'язування вторинного антитіла, домени зв'язування металів, епітопні мітки). У певних втіленнях, мітки приєднують спейсерними "ніжками" різної довжини для зменшення можливих стеричних утруднень. Термін "проба", як вживається у цій заявці, включає, але не обмежується наведеними, будьяку кількість речовини, одержаної з живої істоти або колись живої істоти. Такі живі істоти включають, але не обмежуються наведеними, людей, мишей, мавп, щурів, кролів та інших тварин. Такі речовини включають, але не обмежуються наведеними, кров, сироватку, сечу, клітини, органи, тканини, кістки, кісний мозок, лімфатичні вузли та шкіру. Термін "фармацевтичний агент чи ліки", як вживається у цій заявці, відноситься до хімічної сполуки або композиції, що здатні викликати бажаний терапевтичний ефект при належному введенні пацієнтові. Термін "модулятор", як вживається у цій заявці, являє собою сполуку, що змінює активність або функцію молекули. Наприклад, модулятор може призвести до збільшення чи зменшення величини певної активності чи функції молекули у порівнянні із величиною активності чи функції, що спостерігаються за відсутності модулятору. У певних втіленнях, модулятор являє собою інгібітор, що зменшує величину, щонайменше, однієї активності чи функції молекули. Деякі ілюстративні активності та функції молекули включають, але не обмежуються наведеними, афінність зв'язування, ферментну активність та сигнальну трансдукцію. Деякі ілюстративні інгібітори включають, але не обмежуються наведеними, протеїни, пептиди, антитіла, "peptibodies", вуглеводні та малі органічні молекули. Ілюстративні "peptibodies" описані, наприклад, у WO 01/83525. Як вживається у цій заявці, "істотно чистий" означає цільовий об'єкт, що домінує серед наявних (тобто, виходячи з масового співвідношення, є більш розповсюдженим, ніж будь-який інший окремий вид, наявний у композиції). У певних втіленнях, істотно очищена фракція являє собою композицію, де цільовий вид становить, щонайменше, приблизно 50 відсотків (виходячи з масового співвідношення) від усіх наявних видів макромолекул. У певних втіленнях, істотна чиста композиція міститиме більш, ніж приблизно 80%, 85%, 90%, 95% або 99% усіх макромолекулярних видів, наявних у композиції. У певних втіленнях, цільовий вид піддають очищенню до істотної гомогенності (забруднюючі види не можуть бути детектовані у композиції традиційними способами детекції) де 59 композиція істотно складається з одного виду макромолекул. Термін "пацієнт" включає людські та тваринні істоти. Відповідно до певних втілень, забезпечується клітинна лінія, що експресує анти-TR-2 антитіла. У певних втіленнях, забезпечуються химерні антитіла, що містять, щонайменше, частину людської послідовності та послідовність іншого виду. У певних втіленнях, таке химерне антитіло може спричиняти знижений імунний відклик у хазяїна порівняно із відкликом антитіла, що не містить послідовностей антитіл хазяїну. Наприклад, у деяких випадках, тварина, що розглядається, може бути використано як модель конкретної людської хвороби. Для вивчення впливу антитіла на цю хворобу у тварини-хазяїну, можна застосовувати антитіло, взяте з іншого виду. Проте, у деяких випадках, такі антитіла, взяті з іншого виду, можуть викликати імунний відклик до антитіл як таких у тварини-хаязїна, таким чином, перешкоджаючи, таким чином, оцінюванню таких антитіл. У певних втіленнях, заміщення частини амінокислотної послідовності анти-TR-2 антитіла на амінокислотну послідовність антитіла, взятого від тваринихазяїну, може зменшити величину відклику антиантитіла тварини-хазяїну. У певних втіленнях, химерне антитіло містить важкий ланцюг та легкий ланцюг, де варіабельні регіони легкого ланцюгу та важкого ланцюгу відносяться до одного виду, а константні регіони легкого ланцюгу та важкого ланцюгу - до іншого. У певних втіленнях, константний регіон важкого ланцюгу антитіла являє собою константний регіон важкого ланцюгу антитіла видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, константний регіон легкого ланцюгу антитіла являє собою константний регіон легкого ланцюгу антитіла видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, константний регіон важкого ланцюгу антитіла являє собою константний регіон важкого ланцюгу людського антитіла, а варіабельний регіон важкого ланцюгу антитіла являє собою варіабельний регіон важкого ланцюгу антитіла видів, що відрізняються від людського. У певних втіленнях, константний регіон легкого ланцюгу антитіла являє собою константний регіон легкого ланцюгу людського антитіла, а варіабельний регіон легкого ланцюгу антитіла являє собою варіабельний регіон легкого ланцюгу антитіла видів, що відрізняються від людського. Ілюстративні константні регіони антитіл включають, але не обмежуються наведеними, константний регіон людського антитіла, константний регіон антитіла яванських макак, константний регіон мишачого антитіла та константний регіон кролячого антитіла. Ілюстративні варіабельні регіони антитіл включають, але не обмежуються наведеними, варіабельний регіон людського антитіла, варіабельний регіон мишачого антитіла, варіабельний регіон свинячого антитіла, варіабельний регіон антитіла морських свинок, варіабельний регіон антитіла яванських макак та варіабельний регіон кролячого антитіла. У певних втіленнях, каркасні регіони варіабельного регіону важкого ланцюгу та легкого ланцюгу можуть бути заміщені 97096 60 каркасними регіонами, одержаними з послідовностей інших антитіл. Деякі ілюстративні химерні антитіла можуть бути одержані способами, добре відомими фахівцям у цій галузі. У певних втіленнях, полінуклеотид першого виду, що кодує варіабельний регіон важкого ланцюгу та полінуклеотид другого виду, що кодує константний регіон важкого ланцюгу, можуть бути злиті. У певних втіленнях, полінуклеотид першого виду, що кодує варіабельний регіон легкого ланцюгу та нуклеотидна послідовність другого виду, що кодує константний регіон легкого ланцюгу, можуть бути злиті. У певних втіленнях, ці злиті нуклеотидні послідовності можуть бути введені у клітину або як одинарний вектор експресії (наприклад, плазмід) або у множинних векторах експресії. У певних втіленнях, клітина, що містить, щонайменше, один вектор експресії, може бути використана для одержання поліпептиду. У певних втіленнях, ці злиті нуклеотидні послідовності можуть бути включені у клітину або в окремих векторах експресії або в одинарному векторі експресії. У певних втіленнях, клітина-хазяїн експресує як важкий, так і легкий ланцюг, що сполучаються для одержання антитіла. У певних втіленнях, клітина, що містить, щонайменше, один вектор експресії, може бути використана для одержання антитіла. Ілюстративні способи одержання та експресії антитіла обговорюють нижче. У певних втіленнях, консервативні модифікації важкого та легкого ланцюгів анти-TR-2 антитіла (та відповідні модифікації кодуючих нуклеотидів) призведуть до одержання антитіла з функціональними та хімічними характеристиками, аналогічними таким характеристикам вихідного антитіла. Навпаки, у певних втіленнях, істотні модифікації функціональних та/або хімічних характеристик анти-TR-2 антитіла можуть бути здійснені шляхом відбору заміщень в амінокислотній послідовності важких та легких ланцюгів, що значно відрізняються за їх впливом на зберігання (а) структури молекулярного остову у зоні заміщення, як плоска або спіральна конформація, (b) заряду або гідрофобності молекули у сайті-мішені або (с) об'єму бічного ланцюгу. Деякі бажані амінокислотні заміщення (консервативні чи не-консервативні) можуть бути визначені фахівцем у цій галузі, коли ці заміщення є бажаними. У певних втіленнях, амінокислотні заміщення можуть бути використані для ідентифікації важливих залишків анти-TR-2 антитіла, таких, як ті, що можуть збільшити чи зменшити афінність антитіла до TR-2 або функцію ефектору антитіла. У певних втіленнях, впливи анти-TR-2 антитіла можуть бути оцінені шляхом вимірювання зменшення кількості симптомів хвороби. У певних втіленнях, хвороба, що розглядається, може бути викликана патогеном. У певних втіленнях, хвороба може бути встановлена у тварини-хазяїна іншими способами, включаючи введення речовини (такої, як карциноген) та шляхом генетичного впливу. У певних втіленнях, вплив може бути оцінений шляхом детекції одного чи більше побічних ефектів у тварини-хазяїна. Термін "побічний ефект" включає, але не обмежується наведеними, патологічну реа