Виділене антитіло, яке специфічно зв’язується з людським рецептором il-4 (il-4r)

1. Виділене антитіло, яке специфічно зв'язується з людським рецептором IL-4 (IL-4R) і включає варіабельну ділянку легкого ланцюга та варіабельну ділянку важкого ланцюга, вибрані з групи, яка складається з L2H1 (SEQ ID NО:6 та 16), L2H2 (SEQ ID NО:6 та 18), L2H3 (SEQ ID NО:6 та 20), L2H4 (SEQ ID NO:6 та 22), L2H6 (SEQ ID NO:6 та 26), L2H7 (SEQ ID NO:6 та 28), L2H8 (SEQ ID NO:6 та 30), L2H9 (SEQ ID NO 6 та 32), L2H10 (SEQ ID NO:6 та 34), L2H12 (SEQ ID NO:6 та 38), L2H13 (SEQ ID NO:6 та 40) та L2H14 (SEQ ID NO:6 та 42). 2. Антитіло за п.1, де згадане антитіло являє собою людське або химерне антитіло. 3. Антитіло за п.1, де згадане антитіло являє собою моноклональне антитіло. 4. Антитіло за п.1, де згадане антитіло є вибраним з групи, що складається з IgD, IgE, IgM, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 та IgG4, що має щонайменше одну мутацію в шарнірній області, яка знижує тенденцію до утворення антитіла з дисульфідним містком всередині Н-ланцюга. 5. Антитіло за п.1, де згадане антитіло не зв'язується з мишачим рецептором IL-4. 6. Антитіло за п.1, де згадане антитіло зв'язується з доменом І людського рецептора IL-4. 2 (19) 1 3 14. Поліпептид за п.13, де згаданий стан являє собою запальний або злоякісний стан. 15. Поліпептид за п.14, де згаданий запальний або злоякісний стан являє собою імунологічний стан. 16. Поліпептид за п.15, де згаданий стан являє собою астму, септичний артрит, герпетиформний дерматит, хронічну ідіопатичну кропивницю, виразковий коліт, склеродермію, гіпертрофічне рубцювання, хворобу Віппла, доброякісну гіперплазію простати, легеневий розлад, в якому приймає участь рецептор IL-4, стан, в якому приймає участь IL-4-індуковане руйнування епітеліального бар'єру, розлад системи травлення, в якому приймає участь рецептор IL-4, алергічну реакцію на медичні препарати, хворобу Кавасакі, хворобу серпастих клітин, синдром Чарджа-Стросса, хворобу Грейвса, пре-еклампсію, синдром Шегрена, аутоімунний лімфопроліферативний синдром, аутоімунну гемолітичну анемію, стравохід Барретта, аутоімунний увеїт, туберкульоз, кистозний фіброз, алергічний бронхолегеневий мікоз, хронічне обструктивне легеневе захворювання, блеоміциніндуковану пневмопатію та фіброз, радіаційноіндукований легеневий фіброз, легеневий альвеолярний протеїноз, респіраторний дистрес-синдром дорослих, саркоїдоз, IgE-гіперсиндром, ідіопатичний гіпереозинофільний синдром, аутоімунне пухирчасте захворювання, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд, міастенію гравіс, синдром хронічної втоми або нефроз. 17. Виділена нуклеїнова кислота, що включає нуклеотидну послідовність або її комплемент, що кодує антитіло за п.1. 18. Вектор, що включає згадану нуклеїнову кислоту за п.17. 19. Вектор за п.18, де згаданий вектор являє собою вектор експресії. 20. Виділена клітина, що включає згадану нуклеїнову кислоту за п.17. 21. Виділена клітина за п.20, де згадана клітина являє собою гібридому. 22. Виділена клітина за п.20, де згадана клітина являє собою трансгенну клітину. 23. Спосіб експресії антитіла за будь-яким з пп.110, що включає етапи, при яких інкубують клітину, що включає нуклеїнову кислоту, що кодує легкий ланцюг згаданого антитіла, та нуклеїнову кислоту, що кодує важкий ланцюг згаданого антитіла, в умовах, що забезпечують експресію згаданою клітиною згаданого легкого ланцюга та згаданого важкого ланцюга, та забезпечують збирання згаданого легкого ланцюга та згаданого важкого ланцюга у згадане антитіло, та виділяють згадане антитіло зі згаданої клітини. 24. Спосіб за п.23, де згадана клітина являє собою гібридому. 25. Спосіб за п.23, де згадана клітина являє собою трансгенну клітину. 26. Спосіб інгібування іn vitro рецептора IL-4, при якому виконують етап контактування клітини, що експресує рецептор IL-4, з антитілом за будь-яким з пп.1-3 в умовах, які забезпечують зв'язування згаданого антитіла зі згаданим рецептором IL-4, при цьому зв'язування згаданого антитіла зі згада 93653 4 ним рецептором IL-4 інгібує трансдукцію сигналу через згаданий рецептор IL-4. 27. Спосіб за п.26, де згадана клітина є людською клітиною. 28. Спосіб інгібування іn vitro рецептора IL-4, при якому виконують етап контактування клітини, що експресує рецептор IL-4 (IL-4А), з поліпептидом за п.11 або 12 в умовах, які забезпечують зв'язування згаданого поліпептиду зі згаданим рецептором IL4, при цьому зв'язування згаданого поліпептиду зі згаданим рецептором IL-4 інгібує трансдукцію сигналу через згаданий рецептор IL-4. 29. Спосіб за п.28, де згадана клітина є людською клітиною. 30. Застосування антитіла за будь-яким з пп.1-10 для виготовлення ліків для лікування запального або злоякісного стану. 31. Застосування антитіла за п.30, де згаданий запальний або злоякісний стан являє собою імунологічний стан. 32. Застосування антитіла за п.31, де згаданий стан являє собою астму, септичний артрит, герпетиформний дерматит, хронічну ідіоматичну кропивницю, виразковий коліт, склеродермію, гіпертрофічне рубцювання, хворобу Віппла, доброякісну гіперплазію простати, легеневий розлад, в якому приймає участь рецептор IL-4, стан, в якому приймає участь IL-4-індуковане руйнування епітеліального бар'єру, розлад системи травлення, в якому приймає участь рецептор IL-4, алергічну реакцію на медичні препарати, хворобу Кавасакі, хворобу серпастих клітин, синдром Чарджа-Стросса, хворобу Грейвса, пре-еклампсію, синдром Шефена, аутоімунний лімфопроліферативний синдром, аутоімунну гемолітичну анемію, стравохід Барретта, аутоімунний увеїт, туберкульоз, кистозний фіброз, алергічний бронхолегеневий мікоз, хронічне обструктивне легеневе захворювання, блеоміциніндуковану пневмопатію та фіброз, радіаційноіндукований легеневий фіброз, легеневий альвеолярний протеїноз, респіраторний дистрес-синдром дорослих, саркоїдоз, IgEгіперсиндром, ідіопатичний гіпереозинофільний синдром, аутоімунне пухирчасте захворювання, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд, міастенію гравіс, синдром хронічної втоми або нефроз. 33. Застосування поліпептиду за п.11 або 12 для виготовлення ліків для лікування запального або злоякісного стану. 34. Застосування поліпептиду за п.33, де згаданий запальний або злоякісний стан являє собою імунологічний стан. 35. Застосування поліпептиду за п.34, де згаданий стан являє собою астму, септичний артрит, герпетиформний дерматит, хронічну ідіоматичну кропивницю, виразковий коліт, склеродермію, гіпертрофічне рубцювання, хворобу Віппла, доброякісну гіперплазію простати, легеневий розлад, в якому приймає участь рецептор IL-4, стан, в якому приймає участь IL-4-індуковане руйнування епітеліального бар'єру, розлад системи травлення, в якому приймає участь рецептор IL-4, алергічну реакцію на медичні препарати, хворобу Кавасакі, хворобу серпастих клітин, синдром Чарджа-Стросса, хворобу Грейвса, пре-еклампсію, синдром Шегрена, 5 93653 6 аутоімунний лімфопроліферативний синдром, аутоімунну гемолітичну анемію, стравохід Барретта, аутоімунний увеїт, туберкульоз, кистозний фіброз, алергічний бронхолегеневий мікоз, хронічне обструктивне легеневе захворювання, блеоміциніндуковану пневмопатію та фіброз, радіаційноіндукований легеневий фіброз, легеневий альвеолярний протеїноз, респіраторний дистрес-синдром дорослих, саркоїдоз, IgE гіперсиндром, ідіопатичний гіпереозінофільний синдром, аутоімунне пухирчасте захворювання, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд, міастенію гравіс, синдром хронічної втоми або нефроз. 36. Фармацевтична композиція, що включає антитіло за будь-яким з пп.1-10 та наповнювач, розріджувач або буфер. 37. Фармацевтична композиція, що включає поліпептид за п.11 або 12 та наповнювач, розріджувач або буфер. Ця заявка підтверджує пріоритет U.S. тимчасової заявки №60/518,166, зареєстрованої 7.11.2003. Інтерлейкін-4 (IL-4), раніше відомий як фактор стимуляції В-клітин, або BSF-1, спочатку був описаний за його здатністю стимулювати проліферацію В-клітин у відповідь на низькі концентрації антитіл до поверхневого імуноглобуліну. Виявилося, що IL-4 має набагато ширший спектр біологічних активностей, включаючи костимуляцію росту Тклітин, тучних клітин, гранулоцитів, мегакаріоцитів та еритроцитів. Крім того, IL-4 стимулює проліферацію декількох IL-2- та IL-3-залежних клітинних ліній, індукує експресію основних молекул комплексу гістосумісності II класу на В-клітинах, що покояться, та посилює секрецію ізотипів IgE та IgGl стимульованими В-клітинами. IL-4 пов'язаний з імунною реакцією ТН2-типу і є одним з цитокінів, що секретуються ТН2-клітинами. Був ідентифікований та описаний IL-4 миші та людини, включаючи клонування кДНК IL-4 та визначення нуклеотидної послідовності та амінокислотної послідовності, що кодується. Дме. Yokota et al., 1986, Рrос. Natl. Acad. Sci. USA 83:5894; Noma et al., 1986, Nature 319:640; Grabstein et al., 1986, J. Exp. Med. 163:1405; та патент США 5,017,691. IL-4 зв'язується зі специфічними рецепторами клітинної поверхні, що приводить до трансдукції біологічного сигналу у клітини, такі як різноманітні імуноефекторні клітини. Рецептори IL-4 описані, з наданням інформації про їхню ДНК та амінокислотну послідовність, у Mosley et al., 1989, Cell 59:33548, (IL-4R миші); Idzerda et al., 1990, J. Exp. Med. 171:861-73, (IL-4R людини); та патенті США 5,599,905. Рецептор IL-4, описаний у цих публікаціях, іноді називають IL-4Rα. Повідомляється, що на деяких типах клітин з IL-4Rα пов'язані інші білки, що є компонентами мульти-субодиничних комплексів рецепторів IL-4. Однією з таких субодиниць є IL-2R, також відомий як IL-2Rc. Див. опис комплексів IL-4R у Sato et al., 1994, Current Opinion in Cell Biology, 6:174-79. IL4Rα також описаний як компонент певних мультисубодиничних комплексів рецепторів IL-13. Див. Zurawski et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13869; de Vries, 1998, J. Allergy Clin. Immunol. 102:165; тa Callard et al., 1996, Immunology Today, 17:108. IL-4 приймає участь у різноманітних захворюваннях, прикладами яких є алергія та астма. Винахід стосується способів та композицій, що мають відношення до нових антагоністів IL-4R, зокрема антитіл та похідних антитіл, що зв'язують IL-4Rα. В одному з аспектів винахід стосується антитіла, в якому варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність амінокислот, яка відрізняється від SEQ ID NO:4 лише, щонайменше, одним амінокислотним заміщенням, вибраним з групи, що складається з S28T, S30N, S30G, S31N, S32D, S32N, А52Т, S54Y, Т57Р, T57S, G93D, S94H, S94R, Р96А, P97G та Т99М, та, можливо, одним або більше амінокислотними заміщеннями, вибраними з групи, що складається з E1D, L4M, S7T, G9A, K40R, F50Y, S68F, S77T, V86I, K105R, V106L та E107D, та/або варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність амінокислот, яка відрізняється від SEQ ID NO:16 лише, щонайменше, одним амінокислотним заміщенням, вибраним з групи, що складається з N58S, Y101W, F102Y, D103T, D103N, D103P, Y104H, Y104N, Y104W та Y104R, та, можливо, одним або більше амінокислотними заміщеннями, вибраними з групи, що складається з Q6E, H13Q, G24A, R86S та М90Т, при цьому згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В одному з варіантів здійснення легкий ланцюг CDR1 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 24-35 SEQ ID NO:6, залишків 24-35 SEQ ID NO:8, залишків 24-35 SEQ ID NO:10, залишків 24-35 SEQ ID NO:12; та залишків 24-35 SEQ ID NO:14, легкий ланцюг CDR2 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 51-57 SEQ ID NO:4, залишків 51-57 SEQ ID NO:6, залишків 51-57 SEQ ID NO:10 та залишків 51-57 SEQ ID NO:12, легкий ланцюг CDR3 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 90-99 SEQ ID NO:4, залишків 90-99 SEQ ID NO:6, залишків 90-99 SEQ ID NO:8, та залишків 90-99 SEQ ID NO:14, важкий ланцюг CDR1 включає послідовність залишків 31-35 SEQ ID NO:16, важкий ланцюг CDR2 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 50-65 SEQ ID NO:16, та залишків 50-65 SEQ ID NO:18, та/або важкий ланцюг CDR3 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 98-104 SEQ ID NO:16, залишків 98-104 SEQ ID NO:18, залишків 98-104 SEQ ID NO:20, залишків 98-104 SEQ ID NO:22, залишків 98-104 SEQ ID NO:24, залишків 98-104 SEQ ID NO:26, залишків 98-104 SEQ ID NO:30 та залишків 98-104 SEQ ID NO:34. В іншому варіанті здійснення легкий ланцюг FR1 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 1-23 SEQ ID NO:4, залишків 1-23 SEQ ID NO:10, залишків 1 7 23 SEQ ID NO:12 та залишків 1-23 SEQ ID NO:14, легкий ланцюг FR2 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 36-50 SEQ ID NO:4 та залишків 36-50 SEQ ID NO:14, легкий ланцюг FR3 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 58-89 SEQ ID NO:4, залишків 58-89 SEQ ID NO:10 та залишків 58-89 SEQ ID NO:12, легкий ланцюг FR4 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 100-109 SEQ ID NO:4, залишків 100-109 SEQ ID NO:8 та залишків 100-109 SEQ ID NO:12, важкий ланцюг FR1 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 1-30 SEQ ID NO:16 та залишків 1-30 SEQ ID NO:42, важкий ланцюг FR2 включає послідовність залишків 1-30 SEQ ID NO:16, важкий ланцюг FR3 включає послідовність, вибрану з групи, що складається з залишків 66-97 SEQ ID NO: 16, залишків 66-97 SEQ ID NO:18, та залишків 66-97 SEQ ID NO:42, та/або важкий ланцюг FR4 включає послідовність залишків 105-115 SEQ ID NO:16. В іншому аспекті винахід стосується антитіла, що містить варіабельний домен легкого ланцюга, який включає послідовність, щонайменше на 80% ідентичну послідовності, вибраній з групи, що складається з SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, за умови, що згаданий варіабельний домен легкого ланцюга не включає послідовності SEQ ID NO:4, та/або варіабельний домен важкого ланцюга, який включає послідовність, щонайменше на 80% ідентичну послідовності, вибраній з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26,28, 30, 32,34, 36, 38,40,42, 44, 46,48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62, за умови, що згаданий варіабельний домен важкого ланцюга не включає послідовності SEQ ID NO:16, при цьому згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В одному з варіантів здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність, щонайменше на 85% ідентичну послідовності, вибраній з групи, що складається з SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність, щонайменше на 85% ідентичну послідовності, вибраній з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність, щонайменше на 90% ідентичну послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність, щонайменше на 90% ідентичну послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність, щонайменше на 95% ідентичну послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність, щонайменше на 95% ідентичну послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 93653 8 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність, вибрану з групи, що складається з SEQ ID NO:6, 8, 10, 12 та 14, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність, вибрану з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому аспекті винахід стосується антитіла, в якому варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 15 суміжних амінокислот з послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, за умови, що згаданий варіабельний домен легкого ланцюга не містить послідовність SEQ ID NO:4, та/або в якому варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 15 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62, за умови, що згаданий варіабельний домен важкого ланцюга не містить послідовність SEQ ID NO:16, при цьому згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В одному з варіантів здійснення, варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 20 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 20 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 25 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 25 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 35 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 35 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 50 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 50 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 75 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з 9 групи, що складається з: SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність щонайменше з 75 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:16,18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому варіанті здійснення варіабельний домен легкого ланцюга включає послідовність щонайменше зі 100 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:4, 6, 8, 10, 12 та 14, та/або варіабельний домен важкого ланцюга включає послідовність щонайменше зі 100 суміжних амінокислот послідовності, вибраної з групи, що складається з: SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому аспекті винахід стосується антитіла, що включає: варіабельний домен легкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 80% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11 та 13, та/або варіабельний домен важкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше, на 80% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 та 61, за умови, що згадане антитіло не містить ані варіабельного домену легкого ланцюга послідовності SEQ ID NO:4, ані варіабельного домену важкого ланцюга послідовності SEQ ID NO:16, при цьому згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 85% ідентичну нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11 та 13, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 85% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 та 61. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 90% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11, та 13, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 90% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 та 61. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 95% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11, 93653 10 та 13, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 95% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 та 61. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 98% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11 та 13, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, щонайменше на 98% ідентичною нуклеотидній послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 та 61. В іншому варіанті здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, вибраною з групи, що складається з SEQ ID NO:5, 7, 9, 11 та 13, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, вибраною з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62. В іншому аспекті винахід стосується антитіла, що включає: варіабельний домен легкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, що гібридизується в помірно жорстких умовах із комплементом нуклеотидної послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11 та 13, та/або варіабельний домен важкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, що гібридизується в помірно жорстких умовах з комплементом нуклеотидної послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 та 61, за умови, що згадане антитіло не містить ані варіабельного домену легкого ланцюга послідовності SEQ ID NO:4, ані варіабельного домену важкого ланцюга послідовності SEQ ID NO:16, при цьому згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В одному з варіантів здійснення згаданий варіабельний домен легкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, що гібридизується в жорстких умовах з комплементом нуклеотидної послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:3, 5, 7, 9, 11 та 13, та/або згаданий варіабельний домен важкого ланцюга включає амінокислотну послідовність, яка кодується нуклеотидною послідовністю, що гібридизується в жорстких умовах з комплементом нуклеотидної послідовності, вибраної з групи, що складається з SEQ ID NO:15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59 та 61. В іншому аспекті винахід стосується виділеного антитіла, в якому легкий ланцюг варіабельної 11 області включає амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з SEQ ID NO:6, 8, 10, 12 та 14, і згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В іншому аспекті винахід стосується виділеного антитіла, в якому важкий ланцюг варіабельної області включає амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з SEQ ID NO:16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62, і згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В іншому аспекті винахід стосується антитіла, вибраного з групи, що складається з L2H1, L3H1, L4H1, L5H1, L1H2, L1H3, L1H4, L1H5, L1H6, L1H7, L1H8, L1H9, L1H10, L1H11, L2H4, L2H12, L2H13, L2H14, L6H1, L2H2, L2H3, L2H6, L2H7, L2H8, L2H9, L2H10 та L2H11. В іншому аспекті винахід стосується людського, гуманізованого або химерного антитіла. В іншому аспекті винахід стосується моноклонального антитіла. В іншому аспекті винахід стосується антитіла, вибраного з групи, що складається з IgD, IgE, IgM, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 та IgG4, що має щонайменше одну мутацію у шарнірній області, яка знижує тенденцію до утворення антитіла з дисульфідним містком всередині Н-ланцюга. В іншому аспекті винахід стосується виділеного поліпептиду, який включає рецептор IL-4зв'язуючу частину антитіла за винаходом. В одному з варіантів здійснення згаданий поліпептид, включає Fab, F(ab')2, scFv, димер, тример або тетрамер антитіла. В іншому аспекті винахід стосується виділеної нуклеїнової кислоти, що включає нуклеотидну послідовність, що кодує легкий ланцюг антитіла за винаходом, важкий ланцюг антитіла за винаходом, або поліпептид за винаходом. В іншому аспекті винахід стосується вектора, що включає виділену нуклеїнову кислоту за винаходом. В іншому варіанті здійснення згаданий вектор являє собою вектор експресії. В іншому аспекті винахід стосується виділеної клітини, що включає нуклеїнову кислоту за винаходом. В одному з варіантів здійснення згадана клітина являє собою гібридому. В іншому варіанті здійснення згадана клітина являє собою трансгенну клітину. В іншому аспекті винахід стосується клітини, що включає антитіло за винаходом. В одному з варіантів здійснення згадана клітина являє собою гібридому. В іншому варіанті здійснення згадана клітина являє собою трансгенну клітину. В іншому аспекті винахід стосується клітини, що включає поліпептид за винаходом. В одному з варіантів здійснення згадана клітина являє собою трансгенну клітину. В іншому аспекті винахід стосується способу вироблення антитіла за винаходом, що включає інкубацію клітини, яка включає нуклеїнову кислоту, що кодує легкий ланцюг згаданого антитіла та нуклеїнову кислоту, що кодує важкий ланцюг згаданого антитіла, в таких умовах, що забезпечують експресію згаданою клітиною згаданого легкого ланцюга та згаданого важкого ланцюга, а також 93653 12 забезпечують збирання згаданого легкого ланцюга та згаданого важкого ланцюга у згадане антитіло, та виділення згаданого антитіла зі згаданої клітини. В одному з варіантів здійснення згадана клітина являє собою гібридому. В іншому варіанті здійснення згадана клітина являє собою трансгенну клітину. В іншому аспекті винахід стосується способу інгібування рецептора EL-4, що включає контактування клітини, що експресує рецептор IL-4α, з антитілом за винаходом, або поліпептидом за винаходом, в умовах, що забезпечують зв'язування згаданого антитіла або згаданого поліпептиду зі згаданим рецептором IL-4α. В одному з варіантів здійснення згадана клітина являє собою людську клітину. В іншому варіанті здійснення згадана людська клітина знаходиться в людині. В іншому аспекті винахід стосується способу лікування медичного стану у суб'єкта, що включає введення згаданому суб'єкту певної кількості антитіла за винаходом або поліпептиду за винаходом, ефективної для лікування згаданого стану. В одному з варіантів здійснення згаданий стан являє собою запальний або злоякісний стан. В іншому варіанті здійснення згаданий запальний або злоякісний стан являє собою імунологічний стан. В іншому варіанті здійснення згаданий стан являє собою астму, септичний артрит, герпетиформний дерматит, хронічну ідіопатичну кропивницю, виразковий коліт, склеродермію, гіпертрофічне рубцювання, хворобу Віппла, доброякісну гіперплазію простати, легеневий розлад, в якому приймає участь рецептор IL-4, стан, в якому приймає участь IL-4-індуковане руйнування епітеліального бар'єру, розлад системи травлення, в якому приймає участь рецептор IL-4, алергічну реакцію на медичні препарати, хворобу Кавасакі, хворобу серпастих клітин, синдром Чарджа-Стросса, хворобу Грейвса, пре-еклампсію, синдром Шегрена, аутоімунний лімфопроліферативний синдром, аутоімунну гемолітичну анемію, стравохід Барретта, аутоімунний увеїт, туберкульоз, кистозний фіброз, алергічний бронхолегеневий мікоз, хронічне обструктивне легеневе захворювання, блеоміциніндуковану пневмопатію та фіброз, радіаційноіндукований легеневий фіброз, легеневий альвеолярний протеїноз, респираторний дистрессиндром дорослих, саркоїдоз, IgE-гіперсиндром, ідіопатичний гіпереозінофільний синдром, аутоімунні пухирчасті захворювання, звичайну пухирчатку, бульозний пемфігоїд, міастенія гравіс, синдром хронічної втоми або нефроз. В іншому аспекті винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає антитіло за винаходом або поліпептид за винаходом та наповнювач, розріджувач або буфер. На Фіг.1А-С представлена нуклеотидна послідовність області, що кодує, кДНК людського рецептора IL-4α. Також представлена амінокислотна послідовність, що кодується цією кДНК. Клон кДНК був виділений з бібліотеки кДНК, отриманої з людської Т-клітинної лінії Т22. Білок, що кодується, включає (від N- до С-закінчення) N-термінальний сигнальний пептид, тоді позаклітинний домен, трансмембранну область (підкреслено) та цито 13 плазматичний домен, як додатково описано у публікації РСТ WO 01/92340 A3. Нуклеотидна послідовність та амінокислотні послідовності Фіг.1А-1С також представлені у SEQ ID NO: 1 та 2, відповідно. На Фіг.2A-2D представлені полінуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні області легкого ланцюга LI (SEQ ID NO:3), L2 (SEQ ID NO:5), L3, (SEQ ID NO:7), L4 (SEQ ID NO:9), L5 (SEQ ID NO:11) та L6 (SEQ ID NO:13), та полінуклеотидні послідовності, що кодують варіабельні області важкого ланцюга Н1 (SEQ ID NO:15), Н2 (SEQ ID NO:17), Н3 (SEQ ID NO:19), Н4 (SEQ ID NO:21), Н5 (SEQ ID NO:23), Н6 (SEQ ID NO:25), Н7 (SEQ ID NO:27), Н8 (SEQ ID NO:29), Н9 (SEQ ID NO:31), Н10 (SEQ ID NO:33), Н11 (SEQ ID NO:35), H12 (SEQ ID NO:37), H13 (SEQ ID NO:39), H14 (SEQ ID NO:41), H15 (SEQ ID NO:43), H16 (SEQ ID NO:45), H17 (SEQ ID NO:47), H18 (SEQ ID NO:49), H19 (SEQ ID NO:51), H20 (SEQ ID NO:53), H21 (SEQ ID NO:55)i H22 (SEQ ID NO:57), H23 (SEQ ID NO:59) та Н24 (SEQ ID NO:61). Послідовності показані з використанням однобуквених нуклеотидних скорочень. Послідовності, що відповідають областям CDR1, CDR2 та CDR3, показані жирним шрифтом для кожної послідовності та підкреслені у L1 та Н1. Послідовності, що відповідають FR1, FR2, FR3 та FR4 показані світлим шрифтом. На Фіг.3 представлені амінокислотні послідовності варіабельних областей легкого ланцюга L1 (SEQ ID NO:4), L2 (SEQ ID NO:6), L3, (SEQ ID NO:8), L4 (SEQ ID NO:10), L5 (SEQ ID NO:12) та L6 (SEQ ID NO:14), та амінокислотні послідовності варіабельних областей важкого ланцюга Н1 (SEQ ID NO:16), Н2 (SEQ ID NO:18), Н3 (SEQ ID NO:20), Н4 (SEQ ID NO:22), Н5 (SEQ ID NO:24), Н6 (SEQ ID NO:26), H7 (SEQ ID NO:28), H8 (SEQ ID NO:30), H9 (SEQ ID NO:32), H10 (SEQ ID NO:34), H11 (SEQ ID NO:36), H12 (SEQ ID NO:38), H13 (SEQ ID NO:40), H14 (SEQ ID NO:42), H15 (SEQ ID NO:44), H16 (SEQ ID NO:46), H17 (SEQ ID NO:48), H18 (SEQ ID NO:50), H19 (SEQ ID NO:52), H20 (SEQ ID NO:54), H21 (SEQ ID NO:56), H22 (SEQ ID NO:58), H23 (SEQ ID NO:60) та Н24 (SEQ ID NO:62). Послідовності варіабельних областей LI та Н1 показані з використанням однобуквених амінокислотних скорочень. Інші варіабельні послідовності легкого ланцюга та важкого ланцюга показані пунктиром у положеннях тих залишків, де вони є ідентичними L1 або Н1, та з використанням відповідних однобуквених амінокислотних скорочень, де вони відрізняються від L1 або Н1. Послідовності, що відповідають областям CDR1, CDR2 та CDR3, показані жирним шрифтом для кожної послідовності та підкреслені у L1 та Н1. Послідовності, що відповідають FR1, FR2, FR3 та FR4 показані світлим шрифтом. Винахід стосується композицій та способів, що мають відношення до анти-ІЬ-4- рецептору (IL-4R) антитіла, включаючи способи лікування певних станів, опосереднених IL-4R, та інгібування біологічних активностей інтерлейкіну-4 (IL-4) та інтерлейкіну-13 (IL-13) in vivo. Композиції за винаходом включають, наприклад, aнти-IL-4R антитіла, поліпептиди, полінуклеотиди, клітини, що містять або 93653 14 експресують антитіла, поліпептиди або полінуклеотиди за винаходом та фармацевтичні композиції, приклади яких наведені нижче. Полінуклеотидні та поліпептидні послідовності позначені з використанням стандартних одно- або трибуквених скорочень. Якщо не вказане інше, поліпептидні послідовності мають амінозакінчення зліва, а карбокси-закінчення справа; однониткові послідовності нуклеїнових кислот та верхні нитки двониткових послідовностей нуклеїнових кислот мають 5'-закінчення зліва, а 3'закінчення справа. Конкретний поліпептид або полінуклеотидна послідовність також можуть бути описані шляхом пояснення того, як вони відрізняються від еталонної послідовності. Наприклад, фраза "послідовність поліпептиду, що відрізняється від SEQ ID NO:4 у S28T" описує послідовність поліпептиду, що є ідентичною SEQID NO:4 за виключенням того, що сериновий залишок у положенні 28 SEQ ID NO:4 замінений треоніновим залишком. Полінуклеотидні та поліпептидні послідовності конкретних варіабельних областей легкого та важкого ланцюга показані на Фіг.2 та 3, відповідно, де вони помічені, наприклад, L1 ("варіабельна область 1 легкого ланцюга"), Н1 ("варіабельна область 1 важкого ланцюга") тощо. Антитіла, що включають легкий ланцюг та важкий ланцюг Фіг.3, показані шляхом об'єднання позначень варіабельних областей легкого ланцюга та важкого ланцюга. Наприклад, "L4H7" означає антитіло, що включає варіабельну послідовність легкого ланцюга L4 та варіабельну послідовність важкого ланцюга Н7. "Варіабельний домен (або область) легкого ланцюга", "варіабельний домен (або область) важкого ланцюга", "CDR1, 2, та 3" та "FR1, 2, 3, та 4" визначаються за схемою, наведеною в Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health та Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. "Процент ідентичності" послідовностей двох полінуклеотидів або двох поліпептидів визначається шляхом порівняння послідовностей за допомогою комп'ютерної програми GAP (частина пакету GCG Wisconsin Package, version 10.3 (Accelrys, San Diego, CA)) з використанням її параметрів за умовчанням. Біологічна молекула (наприклад, поліпептид, антитіло або нуклеїнова кислота) є "виділеною" або "практично очищеною", якщо вона є достатньо вільною від інших біологічних молекул, клітинних уламків та інших речовин, що використовуються у стандартних лабораторних методиках (наприклад, аналізах зв'язування або гібридизації). Способи практичного очищення поліпептидів, антитіл та нуклеїнових кислот добре відомі в біотехнології. Вирази "пептид," "поліпептид" та "білок" використовуються в тексті взаємозамінно та стосуються молекули, що включає два або більше амінокислотних залишки, сполучені один з одним пептидними зв'язками. Вирази "полінуклеотид", "олігонуклеотид" та "нуклеїнова кислота" використовуються в тексті взаємозамінно та включають молекули ДНК (наприклад, кДНК або геномну ДНК), молекули РНК 15 (наприклад, мРНК), аналоги ДНК або РНК, отримані з використанням нуклеотидних аналогів (наприклад, пептидних нуклеїнових кислот та неприродних нуклеотидних аналогів), та їх гібриди. Молекула нуклеїнової кислоти може бути однонитковою або двонитковою. В одному з варіантів здійснення молекули нуклеїнової кислоти за винаходом включають безперервну відкриту рамку зчитування, що кодує антитіло, або її фрагмент, похідне, мутеїн або варіант за винаходом. Дві однониткові молекули нуклеїнової кислоти є "комплементом" одна одної, якщо їхні послідовності можуть бути вирівняні у зустрічній орієнтації, так що кожний нуклеотид в одній послідовності буде розташований навпроти його комплементарного нуклеотиду в іншій послідовності, без введення пропусків та без непарних нуклеотидів у 5'або 3'-закінчень кожної з цих послідовностей. Молекула нуклеїнової кислоти, що є "комплементарною" даній нуклеотидній послідовності, - це молекула, достатньо комплементарна даній нуклеотидній послідовності, щоб гібридизуватися з нею в помірно жорстких умовах. Так, нуклеїнова кислота може бути комплементарною іншій нуклеїновій кислоті, не являючись її комплементом. "Вектор" являє собою нуклеїнову кислоту, що може бути використана для введення іншої нуклеїнової кислоти, зчепленої з нею, у клітину. Одним з типів вектора є "плазміда", що означає лінійну або кільцеву двониткову молекулу ДНК, з якою можуть бути ліговані додаткові сегменти нуклеїнової кислоти. Іншим типом вектора є вірусний вектор (наприклад, реплікаційно-дефектні ретровіруси, аденовіруси та адено-асоційовані віруси), в якому додаткові сегменти ДНК можуть бути введені у вірусний геном. Певні вектори здатні до автономної реплікації у клітині-хазяїні, в яку вони введені (наприклад, бактеріальні вектори, що включають бактеріальне джерело реплікації, та епісомні вектори ссавців). Інші вектори (наприклад, не-епісомні вектори ссавців) вбудовуються в геном клітинихазяїна після введення в клітину-хазяїна та реплікуються разом із геномом хазяїна. "Вектор експресії" є типом вектора, що може спрямовувати експресію вибраного полінуклеотиду. Нуклеотидна послідовність є "оперативно зчепленою" з регуляторною послідовністю, якщо регуляторна послідовність впливає на експресію (наприклад, рівень, час або місце експресії) нуклеотидної послідовності. "Регуляторна послідовність" являє собою нуклеїнову кислоту, що впливає на експресію (наприклад, рівень, час або місце експресії) нуклеїнової кислоти. Регуляторна послідовність може, наприклад, виявляти свій вплив на регульовану нуклеїнову кислоту безпосередньо, або опосередковано, через дію одного або більше поліпептидів (наприклад, поліпептидів, що зв'язуються з регуляторною послідовністю та/або цією нуклеїновою кислотою). Приклади регуляторних послідовностей включають промотори, енхансери та інші елементи контролю експресії (наприклад, сигнали поліаденілювання). Інші приклади регуляторних послідовностей описані, наприклад, у Goeddel, 1990, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic 93653 16 Press, San Diego, CA, та Baron et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23:3605-06. "Клітина-хазяїн" являє собою клітину, що може бути використана для експресії нуклеїнової кислоти, наприклад, нуклеїнової кислоти за винаходом. Клітиною-хазяїном може бути прокаріотична клітина, наприклад, Е. соlі, або еукаріотична клітина, наприклад, одноклітинний еукаріот (наприклад, дріжджі або інші гриби), рослинна клітина (наприклад, клітина тютюну або томату), тваринна клітина (наприклад, клітина людини, клітина мавпи, клітина хом'яка, клітина щура, клітина миші, або клітина комахи) або гібридома. Приклади клітинхазяїв включають клітинну лінію нирки миші COS-7 (АТСС CRL 1651) (див. Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L-клітини, клітини С127, клітини ЗТЗ (АТСС CCL 163), клітини яєчника китайського хом'яка (СНО) або їх похідні, такі як Veggie СНО та споріднені клітинні лінії, що ростуть у безсироватковому середовищі (див. Rasmussen et al., 1998, Cytotechnology 28:31) або СНО-штам DX-B11, дефіцитний на DHFR (див. Urlaub et al., 1980, Рrос. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-20), клітини HeLa, клітинні лінії ВНК (АТСС CRL 10), клітинну лінію CV1/EBNA, отриману з клітинної лінії нирки африканської зеленої мавпи CV1 (АТСС CCL 70) (див. McMahan et al., 1991, EMBO J. 10:2821), клітини людської ембріональної нирки, такі як 293, 293 EBNA або MSR 293, клітини людського епідермісу А431, людські клітини Соlо205, інші трансформовані клітинні лінії приматів, нормальні диплоїдні клітини, клітинні штами, отримані з in vitro культур первинних тканин, первинних експлантатів, клітини HL-60, U937, НаK або Jurkat. Як правило, клітинахазяїн є культивованою клітиною, що може бути трансформована або трансфектована нуклеїновою кислотою, що кодує поліпептид, яка може потім експресуватися у клітині-хазяїні. Вираз "рекомбінантна клітина-хазяїн" означає клітину-хазяїна, що була трансформована або трансфектована нуклеїновою кислотою, що повинна експресуватися в ній. Клітина-хазяїн також може бути клітиною, що включає нуклеїнову кислоту, але не експресує її на бажаному рівні без введення в цю клітинухазяїна регуляторної послідовності, яка стає оперативно зчепленою з цією нуклеїновою кислотою. Зрозуміло, що вираз "клітина-хазяїн" стосується не тільки конкретної клітини, але й потомства або потенційного потомства такої клітини. Оскільки у наступних генераціях можуть статися певні модифікації внаслідок мутації або впливу оточуючого середовища, таке потомство фактично може не бути ідентичним батьківській клітині, але все одно вважається включеним у межі визначення терміну, що використовується тут. "Химерне антитіло" являє собою антитіло, в якому частина важкого та/або легкого ланцюга ідентична, гомологічна антитілу або є похідним антитіла з певного біологічного виду або такого, що належить до певного класу або підкласу антитіл, тоді як решта ланцюга(ланцюгів) ідентична, гомологічна антитілу або є похідним антитіла з іншого біологічного виду або такого, що належить до іншого класу або підкласу антитіл. Термін також включає фрагменти такого антитіла, що показують 17 бажану біологічну активність (тобто, здатність специфічно зв'язуватися з рецептором IL-4). Див. патент США №4,816,567 та Morrison, 1985, Science 229:1202-07. "CDR-прищеплене антитіло" являє собою антитіло, що включає одну або більше CDR, отриманих з антитіла певного виду або ізотипу, та каркас з іншого антитіла того ж або іншого виду або ізотипу. "Мультиспецифічне антитіло" являє собою антитіло, що впізнає більше одного епітопа на одному або більше антигенах. Підкласом цього типу антитіл є "біспецифічні антитіла", що впізнають два різні епітопи на тому самому або різних антигенах. "Варіант" поліпептиду (наприклад, антитіла) включає амінокислотну послідовність, в якій один або більше амінокислотних залишків інсертовані, делетовані та/або заміщені в амінокислотній послідовності відносно іншої поліпептидної послідовності. Варіанти за винаходом включають злиті білки. "Похідне" поліпептиду являє собою поліпептид (наприклад, антитіло), що був хімічно модифікований певним чином, крім інсерції, делеції або заміщення, наприклад, шляхом кон'югації з іншою хімічною групою. Якщо не вказане інше, вираз "антитіло" включає, на додаток до антитіла, що містить два повних важких ланцюги та два повних легких ланцюги, їхні похідні, варіанти, фрагменти та мутеїни, приклади яких описані нижче. Молекула (наприклад, антитіло) "специфічно зв'язується з рецептором IL-4", якщо вона зв'язується з рецептором IL-4, або його фрагментом, з афінністю, щонайменше у 10 разів вищою, ніж ця молекула зв'язується з поліпептидом, що не є спорідненим з рецептором IL-4. "Антиген-зв'язуючий домен" або "антигензв'язуюча область" є частиною молекули антитіла, що містить амінокислотні залишки (або інші групи), які взаємодіють з антигеном та надають антитілу його специфічності та афінності до антигена. "Епітоп" являє собою ту частину молекули, що зв'язується антитілом. Епітоп може включати несуміжні частини молекули (наприклад, у поліпептиді, - амінокислотні залишки, що не є суміжними у поліпептидній послідовності, але зв'язуються антитілом у складі однієї молекули). Показання В одному з аспектів винахід стосується способів лікування, профілактики, зцілення, полегшення або ослаблення захворювання, розладу, стану або хвороби. Стани, що підлягають лікуванню за винаходом, включають астму, септичний/реактивний артрит, герпетиформний дерматит, хронічну ідіопатичну кропивницю, склеродермію, гіпертрофічне рубцювання, хворобу Віппла, доброякісну гіперплазію простати, легеневий розлад, в якому приймає участь рецептор IL-4, стан, в якому приймає участь IL-4-індуковане руйнування епітеліального бар'єру, розлад системи травлення, в якому приймає участь рецептор IL-4, включаючи запальне кишкове захворювання та інші запальні стани шлунково-кишкового тракту, алергічні реакції на медичні препарати, хворобу Кавасакі, хворобу 93653 18 серпастих клітин (включаючи кризу серпастих клітин), синдром Чарджа-Стросса, хворобу Грейвса, пре-еклампсію, синдром Шегрена, аутоімунний лімфопроліферативний синдром, аутоімунну гемолітичну анемію, стравохід Барретта, аутоімунний увеїт, туберкульоз та нефроз, як описано більш детально нижче. Антагоністи IL-4R також знаходять застосування у якості ад'ювантів при імунотерапії алергії та у якості вакцинних ад'ювантів. Приклади антитіл, придатних для лікування цих станів, описані нижче та включають, між іншим, антитіла, що зв'язують IL-4R та інгібують його зв'язування з IL-4. Особливо корисні антитіла також інгібують зв'язування IL-13 з рецептором IL13 (IL-13R). Окремі варіанти здійснення винаходу включають нові антитіла та похідні, фрагменти, мутеїни та варіанти антитіл, поліпептиди, молекули нуклеїнових кислот, клітини, способи їх отримання, способи інгібування IL-4Rα та способи лікування суб'єкта, приклади яких описані нижче. В одному з аспектів винахід стосується способів, що включають введення суб'єкту анти-IL-4Rα антитіла. В одному з варіантів здійснення суб'єкт має стан або має підвищений риск розвитку стану (включаючи, наприклад, хворобу, інфекцію, пошкодження, захворювання або розлад), що є викликаним, індукованим, опосередненим, потенційованим, підсиленим або порушеним іншим чином, безпосередньо або опосередковано, активністю IL4Rα. Такі стани включають, наприклад, стани, викликані, індуковані, опосереднені, потенційовані, підсилені або порушені іншим чином, безпосередньо або опосередковано, IL-4 та/або IL-13. Інші фактори або цитокіни також можуть грати певну роль у таких станах. Біологічні активності IL-4 опосереднені через зв'язування зі специфічними рецепторами клітинної поверхні, так званими рецепторами інтерлейкіну-4 (IL-4R). IL-4-індуковані стани включають стани, що виникають внаслідок біологічних реакцій в результаті зв'язування IL-4 з нативним рецептором IL-4 на клітині, або такі, що можуть бути інгібовані або пригнічені шляхом запобігання зв'язуванню EL-4 з рецептором IL-4. Стани, що можуть лікуватися, включають, наприклад, медичні розлади, що характеризуються анормальною експресією IL-4 або одного чи більше компонентів IL-4R або IL-13R (включаючи, наприклад, надмірну експресію, невірну експресію в конкретній тканині або типі клітин, або невірну експресію на конкретному етапі розвитку), або анормальною реакцією хазяїна на продукування IL-4. Додатковими прикладами є стани, в яких приймає участь IL-4-індуковане продукування антитіла, або проліферація або збільшення кількості конкретного типу клітин. IL-4-індуковані розлади включають розлади, в яких IL-4 індукує апрегуляцію рецепторів IL-4 або підвищене продукування іншого білка, що приймає участь у захворюванні (наприклад, іншого цитокіну). Спосіб лікування ссавця, включаючи суб'єкталюдину, що має такий медичний розлад, включає введення ссавцю aнти-IL-4R антитіла, або його похідного, або інший спосіб контакту IL-4R ссавця з антитілом або похідним, наприклад шляхом ex 19 vivo процедури. Стани, що можуть лікуватися способами за винаходом, описані, наприклад, у USSN 09/847,816, зареєстрованій 01.05.2001, опис якої включений в цю заявку у вигляді посилання. Такі стани включають, наприклад, астму, септичний/реактивний артрит, герпетиформний дерматит, кропивницю (зокрема, хронічну ідіопатичну кропивницю), виразки, запалення шлунка, запалення слизових оболонок, виразковий коліт, хворобу Крона, запальне кишкове захворювання, інші розлади системи травлення, в яких приймає участь рецептор IL-4 (наприклад,, IL-4-індуковане запалення частини шлунково-кишкового тракту), стани, в яких приймає участь IL-4-індуковане руйнування епітеліального бар'єру, (наприклад, стани, що характеризуються зниженою функцією епітеліального бар'єру у легенях чи шлунково-кишковому тракті), склеродермію, гіпертрофічне рубцювання, хворобу Віппла, доброякісну гіперплазію простати, IL-4-індуковане легеневі розлади (включаючи перелічені нижче), алергічні реакції на медичні препарати, хворобу Кавасакі, хворобу або кризу серпастих клітин, синдром Чарджа-Стросса, хворобу Грейвса, пре-еклампсію, синдром Шегрена, аутоімунний лімфопроліферативний синдром, аутоімунну гемолітичну анемію, стравохід Барретта, аутоімунний увеїт, туберкульоз, нефроз, звичайну пухирчатку або бульозний пемфігоїд (аутоімунні пухирчасті захворювання) та міастенія гравіс (аутоімунне м'язове захворювання). Aнти-IL-4R антитіла та їх похідні також знаходять застосування у якості ад'ювантів при імунотерапії алергії та у якості вакцинних ад'ювантів. Відповідно, aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване у якості ад'юванта при імунотерапії алергії. Aнти-IL-4R антитіло знаходить додаткове застосування у якості вакцинних ад'ювантів, наприклад, ад'ювантів до ракових вакцин та вакцин проти інфекційних захворювань. Застосування IL4-ад'ювантів, особливо при спрямуванні імунної реакції у бік ТН1-реакції, може бути благодійним при лікуванні або профілактиці певних захворювань. Септичний/реактивний артрит Aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване у лікуванні септичного артриту, відомого також як реактивний артрит або бактеріальний артрит. Септичний артрит може бути спровокований (викликаний) інфікуванням (або може розвитися внаслідок інфікування) такими мікробами, як Staphylococcus aureus, Chlamydia trachomatis, Yersinia e.g., Y. enterocolitica, Salmonella, наприклад, S. enteritidis, Shigella та Campylobacter. S. aureus описані як основні людські патогени септичного артриту, що відповідають за більшість випадків захворювання. IL-4 та IL-4-залежні Тh2-реакції приймають участь у розвитку септичного артриту. Aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване за винаходом для інгібування IL-4 та для пригнічення Тh2-реакції у пацієнтів, що мають септичний артрит або підвищений риск розвитку септичного артриту. IL-4 підвищує бактеріальне навантаження та бактеріальну персистенцію у суглобах шляхом інгібування знищення бактерій. Aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване для сприяння знищен 93653 20 ню бактерій, пов'язаних з реактивним артритом, що полегшує клінічні прояви, такі як набряк у суглобах. Aнти-IL-4R антитіло може бути введене суб'єкту-людині, ураженій септичним артритом, для зниження IL-4-опосередкованого запалення суглобів. В одному з підходів до лікування, антагоніст вводять у суглоб шляхом ін'єкції, наприклад, у синовіальну рідину коліна. Застосування aнти-IL-4R антитіла може бути корисним для суб'єктів, що мають септичний артрит (або підвищений риск його розвитку), завдяки пригніченню ТН2-реакції та підвищенню ТН1реакції проти інфекції. ТН2-цитокіни можуть сприяти бактеріальній персистенції у суглобах, тоді як TH1-реакція сприяє знищенню бактерій. Антитіло може бути введене суб'єктам, інфікованим бактеріями або іншими мікробами, такими як перелічені вище, для запобігання розвитку септичного артриту. Антитіло може бути введене, наприклад, після діагностування цієї інфекції, але до розвитку клінічних симптомів септичного артриту. Хвороба Віппла Tropheryma whippelii є бактерією, що викликає хворобу Віппла, також відому як кишкова ліподистрофія та ліпофагія-гранулематоз. Захворювання характеризується стеатореєю, часто - генералізованою лімфаденопатією, артритом, лихоманкою та кашлем. Також у пацієнтів, що мають хворобу Віппла, спостерігається надлишок "пінистих" макрофагів у lamina рrорrіа порожньої кишки, та вміст у лімфатичних вузлах йодна кислота-Шиффпозитивних часток, що виглядають бацилоподібними і визначаються електронною мікроскопією (Steadman's Medical Dictionary, 26th Edition, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 1995). Застосування aнти-IL-4R антитіла може бути сприятливим для суб'єктів, що мають хворобу Віппла (або підвищений риск її розвитку), завдяки відновленню нормального балансу між ТН1- та ТН2-компонентами імунної реакції пацієнта. Підвищене продукування IL-4 (цитокіну ТН2-типу) та знижені рівні певних цитокінів ТН1-типу вважають пов'язаними із хворобою Віппла. ТН2-цитокіни можуть приймати участь у бактеріальній персистенції, тоді як ТН1-реакція сприяє усуненню хвороботворних бактерій. Антагоністи IL-4R можуть вводитися суб'єктам, інфікованим Т. whippelii, незалежно від того, чи вони мають клінічні симптоми хвороби Віппла. Герпетиформний дерматит Герпетиформний дерматит, також відомий як хвороба Дюринга, являє собою хронічний стан шкіри, що характеризується пухирчастими ураженнями шкіри, шкірними відкладеннями IgA та свербінням. Пацієнти страждають на імунобульозне захворювання шкіри із асоційованою глютенчутливою ентеропатією, опосереднене іЬ2імунною реакцією. Aнти-IL-4R антитіло вводять за винаходом для інгібування IL-4- та Тh2-реакції, що прискорює заживлення вже існуючих уражень та знижує або запобігає утворенню нових пухирів на поверхнях тіла. Гіпертрофічне рубцювання За винаходом, aнти-IL-4R антитіло вводять суб'єктам, що мають гіпертрофічне рубцювання 21 або схильні до його розвитку. В одному зі способів за винаходом aнти-IL-4R антитіло вводять суб'єкту з опіковим ураженням. Вважається, що імунна реакція на опіки та інші ураження приймає участь у патогенезі гіпертрофічного рубцювання. Підвищене продукування цитокінів ТН2-типу, включаючи EL-4, та знижені рівні певних цитокінів ТН1-типу спостерігалися в опікових пацієнтів, в яких розвилося гіпертрофічне рубцювання. Застосування aнти-IL-4R антитіла може бути корисним для суб'єктів, що мають гіпертрофічне рубцювання або риск його розвитку, завдяки пригніченню імунної реакції ТН2-типу. Кропивниця Кропивниця, особливо її хронічні форми, такі як хронічна ідіопатична кропивниця (CIU), може лікуватися aнти-IL-4R антитілом за винаходом. Пацієнти з CIU мають підвищені рівні IL-4 у сироватці, ніж контрольні, та можуть показувати домінуючий профіль цитокінів ТН2-типу. Тучні клітини та Т-клітини Тh2-типу грають роль основних ефекторних клітин при хронічній кропивниці. IL-4 стимулює проліферацію тучних клітин. Дегрануляція тучних клітин приводить до вивільнення гістаміну, з наступною еритемою, еозинофілією, почервонінням шкіри та свербінням. Aнти-IL-4R антитіла вводять для інгібування IL-4 та зниження реакції ТН2типу, що допомагає контролювати кропивницю у суб'єкта. Виразковий коліт; інші розлади шлунковокишкового тракту IL-4 приймає участь у патогенезі виразкового коліту. Цитокіни Т1і2-типу, включаючи EL-4, можуть домінувати у слизовій оболонці товстої кишки пацієнтів з цим захворюванням. Застосування aнти-IL-4R антитіл для пригнічення ТН2-реакції може полегшувати цей стан. Крім виразкового коліту, інші розлади шлунково-кишкового тракту або системи травлення також можуть лікуватися aнти-IL-4R антитілами. Приклади таких розладів включають, між іншим, запальне кишкове захворювання (IBD), при цьому виразковий коліт та хвороба Крона є формами IBD, гастрит, виразки та запалення слизової оболонки. Будь-який розлад шлунково-кишкового тракту, в якому приймає участь IL-4, може лікуватися aнти-IL-4R антитілом за винаходом. Наприклад, стани, що включають IL-4-індуковане запалення частини шлунково-кишкового тракту, можуть лікуватися aнти-IL-4R антитілом. Окремі варіанти здійснення винаходу стосуються лікування хронічних запальних станів у шлунково-кишковому тракті. Інші варіанти здійснення винаходу стосуються станів, в яких приймає участь IL-4-індуковане руйнування бар'єру, наприклад, стани, що характеризуються зниженням функції епітеліального бар'єру щонайменше у частині шлунково-кишкового тракту. Такі стани можуть, наприклад, включати пошкодження епітелію, індуковане IL-4 безпосередньо або опосередковано. Кишковий епітелій утворює відносно непроникний бар'єр між порожниною та підслизовою оболонкою. Руйнування епітеліального бар'єру вважають пов'язаним з такими станами, як запальне кишкове захворювання. Див. публікацію Youakim, 93653 22 A. and Μ. Ahdieh (Am. J. Physiol. 276 (Gastrointest. Liver Physiol. 39):G1279-G1288, 1999), що повністю включена в цю заявку у вигляді посилання. Пошкоджений або "проникний" бар'єр може дозволити антигенам перетинати цей бар'єр, що, у свою чергу, викликає імунну реакцію, яка може привести до подальшого пошкодження гастроінтестинальної тканини. Така імунна реакція може включати, наприклад, збільшення кількості нейтрофілів або Тклітин. Aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване для інгібування небажаної стимуляції імунної реакції. Легеневі розлади Тут описані способи лікування IL-4-індукованих легеневих розладів. Такі розлади включають, між іншим, фіброз легенів, включаючи хронічне фібротичне захворювання легенів, інші стани, що характеризуються IL-4-індукованою проліферацією фібробластів або акумуляцією колагену в легенях, легеневі стани, в яких приймає участь імунна реакція ТН2-типу, стани, що характеризуються зниженням функції бар'єра в легенях (наприклад в результаті IL-4-індукованого пошкодження епітелію), або стани, при яких IL-4 приймає участь у запальній реакції (наприклад, астмі). Кистозний фіброз характеризується надмірним продукуванням слизу та розвитком хронічних інфекцій. Інгібування IL-4 та Тh2-реакції знизить продукування слизу та допоможе контролювати інфекції, такі як алергічний бронхолегеневий аспергільоз (ΑΒΡΑ). Алергічний бронхолегеневий мікоз виникає головним чином у пацієнтів з кистозним фіброзом або астмою, при яких імунна реакція Th2 є домінуючою. Інгібування IL-4 та Тh2-реакції допоможе усунути та контролювати ці інфекції. Хронічне обструктивне легеневе захворювання пов'язане з гіперсекрецією слизу та фіброзом. Інгібування IL-4 та Тh2-реакції знизить продукування слизу та розвиток фіброзу, що покращить респіраторну функцію та затримає розвиток захворювання. Блеоміцин-індукована пневмопатія та фіброз, а також радіаційно-індукований легеневий фіброз являють собою розлади, що характеризуються фіброзом легенів, який виявляється у збільшенні кількості Th2, СD4-позитивних клітин та макрофагів, які продукують IL-4, що, у свою чергу, опосереднює розвиток фіброзу. Інгібування IL-4 та Тh2реакції дозволить уповільнити або запобігти розвитку цих розладів. Легеневий альвеолярний протеїноз характеризується порушенням виведення сурфактанту. IL4 підвищує продукування сурфактанту. Застосування aнти-IL-4R антитіла дозволить знизити продукування сурфактанту та знизити необхідність у повному промиванні легенів. Респіраторний дистрес-синдром дорослих (ARDS) може бути спричинений різноманітними факторами, одним з яких є вплив токсичних речовин. Одна з категорій пацієнтів, схильних до ARDS, включає критично хворих пацієнтів, що використовують апарати штучної вентиляції легенів. ARDS є частим ускладненням у таких пацієнтів. Лікування aнти-IL-4R антитілом може полегшити 23 ARDS шляхом зниження запалення та адгезії молекул, хоча способи лікування таких суб'єктів за винаходом не обмежуються одним окремим механізмом дії. Aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване для профілактики або лікування ARDS. Саркоїдоз характеризуються гранулематозними ураженнями. Застосування aнти-IL-4R антитіла для лікування саркоїдозу, зокрема легеневого саркоїдозу, входить до області винаходу. Стани, в яких приймає участь IL-4-індуковане руйнування бар'єра (наприклад, стани, що характеризуються зниженням функції епітеліального бар'єра в легенях), можуть лікуватися aнти-IL-4R антитілом. Пошкодження епітеліального бар'єра в легенях може бути індуковане IL-4 безпосередньо або опосередковано. Епітелій в легенях функціонує як селективний бар'єр, що запобігає проникненню вмісту легеневої порожнини у підслизову оболонку. Пошкоджений або "проникний" бар'єр може дозволити антигенам перетинати цей бар'єр, що, у свою чергу, викликає імунну реакцію, яка може привести до подальшого пошкодження легеневої тканини. Така імунна реакція може включати, наприклад, збільшення кількості еозинофілів або тучних клітин. Анти-IL-4R антитіло може бути застосоване для інгібування такої небажаної стимуляції імунної реакції. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути застосовані для прискорення відновлення епітелію легенів та функції бар'єра. Aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване для прискорення відновлення епітелію, наприклад, у астматиків. В альтернативі, антагоніст застосовують з профілактичною метою, щоб запобігти IL-4-індукованому пошкодженню легеневого епітелію. Туберкульоз Імунна реакція ТН2-типу приймає участь у пошкодженні тканин (наприклад, некрозі легеневої тканини) у пацієнтів з туберкульозом (ТВ). Підвищені рівні IL-4 пов'язані з ТВ. Продукування IL-4 може бути частково підвищене при кавернозному туберкульозі (тобто, у ТВ-пацієнтів, що мають розвинені легеневі каверни, що можуть бути виявлені/візуалізовані такими засобами, як рентгенографія грудної клітки). Aнти-IL-4R антитіла можуть мати користь для ТВ-пацієнтів (особливо з кавернозним ТВ) завдяки пригніченню імунної реакції ТН2-типу. Проте способи лікування таких суб'єктів за винаходом не обмежуються одним окремим механізмом дії. Aнти-IL-4R антитіло переважно застосовують у кількостях, що відновлюють бажаний баланс між ТН1- та ТН2-компонентами імунної реакції та знижують IL-4-індуковане пошкодження тканин у пацієнта. Синдром Чарджа-Стросса Синдром Чарджа-Стросса, захворювання, що також відоме як алергічний гранулематозний ангіїт, характеризується запаленням кровоносних судин у людей з давньою астмою або алергією, а також характеризується еозинофілією. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути застосовані для зниження запалення у суб'єктів з цим синдромом. Застосування aнти-IL-4R антитіла для пригнічення імунної 93653 24 реакції ТН2-типу та для боротьби з еозинофілією, може бути корисне для таких суб'єктів. Передеклампсія Передеклампсія являє собою токсемію пізньої вагітності. Цей стан характеризується гострим підвищенням кров'яного тиску, що звичайно супроводжується набряком та альбумінурією, під час третього триместру вагітності. Підвищення імунних реакцій ТН1-типу та ТН2типу може приймати участь у цьому стані. Один зі способів, запропонованих тут, включає введення aнти-IL-4R антитіла вагітній жінці, в якої розвилася передеклампсія. Aнти-IL-4R антитіло вводять у кількості та протягом періоду часу, достатніх для зниження рівня DL-4 (або цитокінів ТН2-типу взагалі) до такого, що вважається нормальним під час вагітності. Загалом, aHrra-IL-4R антитіло вводять багатократно на протязі вагітності. Склеродермія Aнти-IL-4R антитіла вводять суб'єктам зі склеродермією за винаходом. Антитіла знижують IL-4індукований синтез колагену фібробластами у пацієнтів. Антитіла можуть бути застосовані для запобігання або зниження фіброзу у тканинах шкіри та легенів, а також інших тканинах, у яких виникає фіброз, у пацієнтів зі склеродермією, пригнічення синтезу колагену в таких тканинах, та у лікуванні легеневих захворювань, споріднених із склеродермією. Доброякісна гіперплазія простати Доброякісна гіперплазія простати (ВРН), також відома як доброякісна гіпертрофія простати, може лікуватися aнти-IL-4R антитілами. Не вдаючись в конкретний механізм дії, застосування aнти-IL-4R антитіла може бути корисним для суб'єкта, що страждає на ВРН, завдяки пригніченню IL-4індукованого запалення, або пригнічення імунної реакції ТН2-типу. Хвороба Грейвса Антитіла проти рецептора тиреотропіну грають важливу роль при хворобі Грейвса, що характеризується гіпертиреозом. Дослідження продукування цитокінів у пацієнтів при хворобі Грейвса показують зсув у бік цитокінової реакції ТН2-типу. Застосування aнти-IL-4R антитіла для пригнічення імунної реакції ТН2-типу та пригнічення продукування антитіл буде мати користь для пацієнтів з хворобою Грейвса. Хвороба серпастих клітин Як правило, пацієнти з хворобою серпастих клітин час від часу зазнають періодів загострення, званих кризами, при цьому кризи категоризуються як анемічні або вазо-оклюзійні. Aнти-IL-4R антитіла знаходять застосування у лікуванні або профілактиці криз серпастих клітин, особливо у суб'єктів з підвищеними рівнями IL-4 або у яких імунна реакція зсунута у бік реакції ТН2-типу. Хворобу серпастих клітин (особливо кризу серпастих клітин) пов'язують із підвищеною схильністю до інфекційних захворювань, включаючи бактеріальні інфекції. Введення aнти-IL-4R антитіла пацієнтам з хворобою серпастих клітин може допомогти пацієнтам підвищити імунну реакцію проти інфекційних захворювань. 25 Синдром Шегрена Аутоімунне захворювання, відоме як синдром Шегрена або сухий синдром, звичайно поєднує сухість очей та рота із розладом сполучних тканин, таким як ревматоїдний артрит, вовчанка, склеродермія або поліміозит. Переважну більшість пацієнтів складають жінки середнього віку (або старші). Синдром Шегрена являє собою запальне захворювання залоз (наприклад, сльозових та слинних залоз) та інших тканин організму. Цей синдром звичайно пов'язаний із продукуванням аутоантитіл. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути застосовані для зниження запальних реакцій (таких як запалення залоз, включаючи сльозові залози) у таких суб'єктів. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути корисними для пацієнтів із синдромом Шегрена завдяки пригніченню імунної реакції ТН2-типу. Проте способи лікування суб'єктів за винаходом не обмежені одним окремим механізмом дії. Аутоімунний лімфопроліферативний синдром Прояви аутоімунного лімфопроліферативного синдрому включають лімфопроліферацію та продукування аутоантитіл. За повідомленнями, пацієнти з цим синдромом мають спадковий дефект апоптозу. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути корисними для суб'єктів з цим синдромом завдяки пригніченню імунної реакції ТН2-типу. Проте способи лікування суб'єктів за винаходом не обмежені одним окремим механізмом дії. Аутоімунна гемолітична анемія У патогенезі аутоімунної гемолітичної анемії задіяна надлишкова секреція IL-4 та недостатність цитокінів ТН1-типу. Aнти-IL-4R антитіла застосовують за винаходом для лікування таких пацієнтів завдяки зниженню продукування аутоантитіла та відновлення нормального балансу між ТН1- та ТН2-компонентами імунної реакції. Аутоімунний увеїт Увеїт включає запалення увеального тракту (що, за загальними уявленнями, включає райдужну оболонку ока, ціліарне тіло та судинну оболонку ока). Надлишок експресії IL-задіяний у патогенезі цього запального очного захворювання, що загрожує зору. За винаходом, aнти-IL-4R антитіла вводять суб'єкту, що має увеїт або риск його розвитку. В одному з варіантів здійснення aнти-IL-4R антитіла вводять особі, що має аутоімунний увеоретинит. Хвороба Кавасакі Також відома як шкірно-слизовий лімфаденопатичний синдром, хвороба Кавасакі (KD) головним чином уражує дітей молодшого віку. Це захворювання характеризується змінами у слизових оболонках губ та рота, та збільшеними, хворобливими лімфатичними залозами. Симптоми звичайно включають жар, кон'юнктивіт, запалення губ та слизових оболонок рота, набряклі залози на шиї та висип на руках та ногах, що приводить до затвердіння, набряку та злущування шкіри на руках та ногах. У дітей з хворобою Кавасакі (KD) може розвинутися запалення артерій (васкуліт). Внаслідок дії захворювання на васкулярну систему, KD вважають головною причиною набутого серцевого захворювання у дітей. 93653 26 Aнти-IL-4R антитіла можуть вводитися суб'єктам із хворобою Кавасакі. Надлишок секреції IL-4 та недостатність цитокінів ТН1-типу грає певну роль у патогенезі захворювання. Стравохід Барретта Стравохід Барретта являє собою стан, що характеризується зміною (після подразнення) клітин в епітеліальній тканині, що вистилає нижчу частину стравоходу. Частий рефлюкс вмісту шлунка у стравохід з часом може привести до стравоходу Барретта. Пацієнти зі стравоходом Барретта мають підвищений риск розвитку раку стравоходу (наприклад, аденокарциноми). Не вдаючись у конкретний механізм дії, введення aнти-IL-4R антитіла може бути корисним для суб'єкта із стравоходом Барретта завдяки пригніченню імунної реакції ТН2типу. В одному з варіантів здійснення aнти-IL-4R антитіло вводять суб'єкту з езофагітом для інгібування розвитку стравоходу Барретта. Нефроз Нефроз, також відомий як нефротичний синдром, являє собою захворювання нирок, що є незапальним та незлоякісним. При розладі, відомому як нефроз із мінімальними змінами, гломерулярне пошкодження (що, як вважають, виникає внаслідок структурних змін у гломерулярних вісцеральних епітеліальних клітинах) приводить до аномалій, що включають протеїнурію. Імунна реакція ТН2типу (особливо секреція цитокінів ТН2-типу IL-4 та BL-13) грає певну роль у патогенезі нефрозу із мінімальними змінами. Інші показання Додаткові приклади станів, що можуть лікуватися за винаходом, включають, між іншим, викладені нижче. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути застосовані у лікуванні або профілактиці гіпер-IgEсиндрому, ідіопатичного гіпереозинофільного синдрому, алергічних реакцій на медичні препарати, аутоімунні пухирчасті захворювання (наприклад, звичайна пухирчатка або бульозний пемфігоїд), міастенія гравіс (аутоімунне м'язове захворювання) та синдром хронічної втоми. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути застосовані у лікуванні GVHD; окремі способи лікування GVHD у комбінації з іншими терапевтичними засобами описані нижче. Aнти-IL-4R антитіла також знаходять застосування у лікуванні або профілактиці гепатотоксичності, індукованої лікарськими засобами, такими як диклофенак (нестероїдний протизапальний засіб). Aнти-IL-4R антитіло може бути застосоване у якості ад'юванта при імунотерапії алергії. Aнти-IL4R антитіла знаходять додаткове застосування у якості вакцинних ад'ювантів, наприклад, ад'ювантів до ракових вакцин та вакцин проти інфекційних захворювань. Застосування IL-4R антитіл особливо корисне у випадках, коли сприяння імунній реакції ТН1-типу може бути благодійним при лікуванні або профілактиці станів, для яких застосовується вакцина. Aнти-IL-4R антитіла можуть бути застосовані у випадках, коли зниження антитілоопосередкованої імунної реакції та/або сприяння імунної реакції, опосередкованої Т-клітинами, є бажаним. 27 Aнти-IL-4R антитіла В одному з аспектів винахід стосується антитіл та їхніх фрагментів, похідних, мутеїнїв та варіантів, які зв'язуються з рецептором IL-4α, наприклад, людським рецептором IL-4α. Aнти-IL-4R антитіла, що можуть бути застосовані за винаходом, включають антитіла, що інгібують біологічну активність IL-4. Приклади таких біологічних активностей включають асоціацію з іншим рецепторним компонентом (наприклад, IL-2R або IL-13Rα), зв'язування (окремо або як частина мультимерного рецепторного комплексу) із сигнальною молекулою (наприклад, IL-4 або IL-13), та трансдукцію сигналу у відповідь на зв'язування сигнальної молекули. Різні анти-IL-4R антитіла можуть зв'язуватися з різними доменами або епітопами IL-4R, або діють за допомогою різних механізмів. Приклади включають, між іншим, антитіла, що перешкоджають зв'язуванню IL-4 з IL-4R або такі, що інгібують трансдукцію сигналу. Сайтом дії може бути, наприклад, внутрішньоклітинний (наприклад вплив на внутрішньоклітинний сигнальний каскад) або позаклітинний. Антитіло не обов'язково повинно повністю інгібувати IL-4-індуковану активність, щоб знайти застосування у цьому винаході, і антитіла, що знижують будь-яку специфічну активність IL-4, також вважаються придатними для застосування. Представлені вище описи окремих механізмів дії для aнти-IL-4R антитіл при лікуванні конкретних захворювань є лише ілюстративними, а способи, наведені тут, не є обмежуючими. Механізми дії, за допомогою яких aнти-IL-4R антитіла полегшують захворювання, не обмежуються наведеними вище. Aнти-IL-4R антитіло може інгібувати IL-4опосереднене збільшення кількості клітин, що приймають участь у імунних або запальних реакціях. Антитіло може діяти, наприклад, шляхом зниження проліферації, активації, міграції, притоку або акумуляції певного типу клітин, або шляхом інгібування біологічної реакції, що безпосередньо або опосередковано може бути віднесена до певного типу клітин. Прикладами певних типів клітин є фібробласти, тучні клітини та еозинофіли. Як описано вище, деякі стани можуть лікуватися шляхом пригнічення імунної реакції ТН2-типу. IL-4R пов'язаний із ТН2-реакцією та є одним з цитокінів, секретованих Т-хелперними клітинами 2 типу (ТН2-клітинами). Анти-IL-4R антитіло може бути застосоване для зниження імунної реакції ТН2-типу. IL-4R антитіло може бути застосоване для зниження проліферації ТН2 клітин, пригнічення ТН2-реакції, зсуву імунної реакції у бік ТН1реакції, або для сприяння реакції ΤН1-типу. Антагоністи інших цитокінів ТН2-типу, таких як IL-5, IL10 або IL-13, можуть додатково вводитися суб'єктам, що мають розлади, які включають підвищені рівні таких цитокінів. Методики вимірювання кількості таких цитокінів у суб'єкта, наприклад, у сироватці суб'єкта, добре відомі. Один з варіантів здійснення винаходу стосується способу інгібування IL-4-індукованого пошкодження епітелію, що включає введення анти-ІL4R антитіла суб'єкту, що має розлад, або риск розвитку такого розладу, в якому певну участь прий 93653 28 має IL-4-опосереднене руйнування епітеліального бар'єра. Окремі варіанти способів, описаних тут, включають введення aнти-IL-4R антитіла для інгібування IL-4-індукованого пошкодження епітелію в шлунково-кишковому тракті або легенях. Такі способи можуть бути застосовані для запобігання епітеліальному пошкодженню, або для відновлення функції епітеліального бар'єра (тобто, прискорення відновлення або заживлення епітелію). Здатність aнти-IL-4R антитіла інгібувати IL-4-індуковане пошкодження епітелію може бути підтверджена за допомогою будь-якої з придатних аналітичних методик, наприклад, тих, що описані тут. Будь-яке запалення, що пов'язане з інфекцією (або є наслідком інфекції), також може лікуватися aнти-IL-4R антитілом. Антитіло може вводитися для інгібування будь-якого IL-4-індукованого компонента запальної реакції, що є результатом мікробної інфекції, наприклад, в шлунково-кишковому тракті. Комбінації двох або більше антитіл або похідних антитіл, або антитіла чи похідного антитіла та одного або більше з інших антагоністів IL-4, IL-13, IL-4R та/або IL-13R (як описано, наприклад, у патентах США 5,599,905, 5,840,869, 5,856,296, 5,767,065, 5,717,072, 6,391,581, 5,710,023, Idzerda et al., 1990, J. Exp. Med. 171:861-73, та Mosley et al., 1989, Cell 59:335-48, що повністю включені в цю заявку у вигляді посилання), можуть бути застосовані у способах та композиціях за винаходом. Методики олігонуклеотид-спрямованого сайтспецифічного мутагенезу можуть бути використані для отримання зміненого гена, що має певні кодони, змінені згідно з потрібним заміщенням, делецією або інсерцією. Приклади технологій для введення таких змін описані у Walder et al., 1986,Gene 42:133; Bauer et al., 1985, Gene 37:73; Craik, Bio Techniques, January 1985, 12-19; Smith et al., 1981, Genetic Engineering: Principles and Methods, Plenum Press; та патенти США №№4,518,584 та 4,737,462. Ці та інші способи можуть бути використані для створення, наприклад, похідних aнти-IL4R антитіл, що мають, наприклад, підвищену афінність, авідитет або специфічність до IL-4R порівняно з незміненим антитілом. Інші похідні aнти-IL-4R антитіл у межах цього винаходу включають ковалентні або агреговані кон'югати aнти-IL-4R антитіл, або їх фрагментів, з іншими білками або поліпептидами, отримані, наприклад, експресією рекомбінантних злитих білків, що включають гетерологічні поліпептиди, злиті з N-закінченням або С-закінченням поліпептиду aнти-IL-4R антитіла. Наприклад, кон'югований пептид може бути гетерологічним сигнальним (або лідерним) поліпептидом, наприклад, лідером αфактора дріжджів, або пептидом, таким як таг епітопу. Злиті білки, що містять aнти-IL-4R антитіло, можуть включати пептиди, що додаються для покращення очистки або ідентифікації aнти-IL-4R антитіла (наприклад, полі-His). Поліпептид aнти-IL4R антитіла також може бути зчеплений з FLAGпептидом Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys (DYKDDDDK) (SEQ ID NO:69), як описано у Норр et al., Bio/Technology 6:1204, 1988, та у патенті 29 США 5,011,912. FLAG-пептид є високоантигенним та надає епітоп, що зворотно зв'язується специфічним моноклональним антитілом (mAb), що дає можливість швидкого аналізу та простої очистки рекомбінантного білка, що експресується. Реагенти, придатні для отримання злитих білків, в яких FLAG-пептид злитий з даним поліпептидом, серійно випускаються (Sigma, St. Louis, МО). Олігомери, що містять один або більше поліпептидів aнти-IL-4R антитіла, можуть бути застосовані у якості IL-4R антагоністів. Олігомери можуть мати форму ковалентно зчеплених або нековалентно зчеплених димерів, тримерів або вищих олігомерів. Олігомери, що включають два або більше поліпептидів анти-IL-4R антитіла, вважають придатними для застосування. Одним з прикладів таких олігомерів є гомодимер. Інші олігомери включають гетеродимери, гетеротримери тощо. Один з варіантів здійснення винаходу стосується олігомерів, що включають множину поліпептидів aнти-IL-4R антитіла, сполучених за допомогою ковалентних або нековалентних зв'язків між пептидними групами, злитими з поліпептидами aнти-IL-4R антитіла. Такими пептидами можуть бути пептидні лінкери (спейсери), або пептиди, що мають властивість прискорювати олігомеризацію. Лейцинові зипери та певні поліпептиди, отримані з антитіл, також відносяться до пептидів, що можуть прискорювати олігомеризацію поліпептидів IL-4R, прикріплених до них, як описано більш детально нижче. В окремих варіантах здійснення олігомери включають від двох до чотирьох поліпептидів aнти-IL-4R антитіла. Групи aнти-IL-4R антитіла в олігомері можуть мати форму, описану вище, тобто, варіантів або фрагментів. Переважно, олігомери включають поліпептиди aнти-IL-4R антитіла, що мають активність зв'язування з IL-4R. В одному з варіантів здійснення олігомер отримують з використанням поліпептидів з імуноглобулінів. Отримання білків, що включають певні гетерологічні поліпептиди, злитих з різними частинами поліпептидів, отриманих з антитіла (включаючи Fc-домен), описане, наприклад, у Ashkenazi et al., 1991, PNAS USA 88:10535; Byrn et al., 1990, Nature 344:677; та Hollenbaugh et al., 1992 "Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins", in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11. Один з варіантів здійснення винаходу стосується димера, що включає два злитих білки, створені шляхом злиття ІL-4R-зв'язуючого фрагмента aнти-IL-4R антитіла з Fc-областю певного антитіла. Димер може бути отриманий, наприклад, таким чином: генне злиття, що кодує злитий білок, інсертують у відповідний вектор експресії, що експресує генне злиття у клітинах-хазяях, трансформованих рекомбінантним вектором експресії, а тоді залишають екпресований злитий білок для збирання, подібно до молекул антитіла, після чого між Fcгрупами утворюються міжланцюгові дисульфідні зв'язки з отриманням димера. Вираз "Fc-поліпептид" тут стосується нативних та мутеїнових форм поліпептидів, отриманих з Fc 93653 30 області антитіла. Усічені форми таких поліпептидів, що містять шарнірну область, яка прискорює димеризацію, також входять до області визначення цього терміну. Злиті білки, що включають Fcгрупи (та олігомери, що утворюються з них), дають перевагу спрощення очистки за допомогою афінної хроматографії у колонках з Протеїном А або Протеїном G. Один з придатних Fc-поліпептидів, описаний у заявці РСТ WO 93/10151 (що включена в цю заявку у вигляді посилання), являє собою одноланцюговий поліпептид, що простягається від Nтермінальної шарнірної області до нативного Сзакінчення Fc-області людського IgGl-антитіла. Іншим корисним Fc-поліпептидом є Fc-мутеїн, описаний у патенті США 5,457,035 та у Baum et al., 1994, EMBO J. 13:3992-4001. Амінокислотна послідовність цього мутеїну ідентична амінокислотній послідовності нативної Fc-послідовності, представленої у WO 93/10151, за тим виключенням, що амінокислота 19 замінена з Leu на Ala, амінокислота 20 замінена з Leu на Glu, а амінокислота 22 замінена з Gly на Ala. Мутеїн виявляє знижену афінність до Fc-рецепторів. В інших варіантах здійснення варіабельна частина важкого та/або легкого ланцюгів aнти-IL-4R антитіла може бути заміщена варіабельною частиною важкого та/або легкого ланцюга певного антитіла. В альтернативі, олігомер являє собою злитий білок, що включає множину поліпептидів aнти-IL4R антитіла, з пептидними лінкерами (спейсерними пептидами) або без них. Придатні пептидні лінкери включають, наприклад, описане у патентах США 4,751,180 та 4,935,233. Інший спосіб отримання олігомерних похідних aнти-IL-4R антитіла включає застосування лейцинового зипера. Домени лейцинових зиперів являють собою пептиди, що прискорюють олігомеризацію білків, в яких вони знаходяться. Лейцинові зипери вперше були ідентифіковані у декількох ДНК-зв'язуючих білках (Landschulz et al., 1988, Science 240:1759), та відтоді були знайдені у безлічі різних білків. До відомих лейцинових зиперів відносяться природні пептиди та їх похідні, що димеризуються або тримеризуються. Приклади доменів лейцинових зиперів, придатних для отримання розчинних олігомерних білків, описані у заявці РСТ WO 94/10308, а лейциновий зипер, отриманий з білка D легеневого сурфактанту (SPD) описаний у публікації Норре et al., 1994, FEBS Letters 344:191, що включена в цю заявку у вигляді посилання. Застосування модифікованого лейцинового зипера, що дає можливість стабільної тримеризації гетерологічного білка, злитого з ним, описане у Fanslow et al., 1994, Semin. Immunol. 6:267-78. В одному зі способів рекомбінантні злиті білки, що включають фрагмент або похідне aнтиIL-4R антитіла, злите з пептидом лейцинового зипера, експресують у придатних клітинах-хазяях, а тоді розчинні олігомерні фрагменти або похідні aнти-IL-4R антитіла, що утворилися, виділяють із супернатанту культури. Поліпептиди aнти-IL-4R антитіла та злиті білки, описані тут, можуть бути отримані за допомо 31 гою будь-якої з численних традиційних технологій. Наприклад, поліпептиди aнти-IL-4R антитіла можуть бути виділені з клітин, що природно експресують їх, або можуть бути вироблені у рекомбінантних системах експресії з використанням будь-якої методики, відомої в біотехнології. Будь-яка система експресії, відома в біотехнології, може бути використана для отримання рекомбінантних поліпептидів за винаходом. Загалом, клітини-хазяї трансформують рекомбінантним вектором експресії, що включає ДНК, що кодує бажаний поліпептид aнти-IL-4R антитіла. Клітинамихазяями, що можуть бути використані для цієї мети, є, наприклад, прокаріоти, дріжджі або вищі еукаріотичні клітини. Прокаріоти включають грамнегативні або грам-позитивні організми, наприклад Е. соlі або бацили. Вищі еукаріотичні клітини включають клітини комах та клітинні лінії, що встановилися, виведені від ссавців. Приклади придатних клітинних ліній від ссавців включають лінію COS-7 клітин нирки мавпи (АТСС CRL 1651) (Gluzman et al., 1981, Cell 23:175), L-клітини, клітини 293, клітини С127, клітини ЗТЗ (АТСС CCL 163), клітини китайського хом'яка (СНО), клітини HeLa, клітинні лінії ВНК (АТСС CRL 10) та клітинна лінія CVI/EBNA, виведена з клітинної лінії CVI нирки африканської зеленої мавпи (АТСС CCL 70), як описано у McMahan et al., 1991, EMBO J. 10: 2821. Відповідні вектори клонування та експресії для застосування з бактеріальними, грибковими, дріжджовими клітинами-хазяями та клітинами ссавців описані у Pouwels et al. (Cloning Vectors: A Laboratory Manual, Elsevier, New York, 1985). Трансформовані клітини культивують в умовах, що прискорюють експресію поліпептиду aнтиIL-4R антитіла, і тоді виділяють поліпептид з використанням звичайних методик очистки білків. Одна з таких методик очистки включає застосування афінної хроматографії, наприклад, через матрицю, що включає повний або певну частину (наприклад позаклітинний домен) IL-4R, зв'язаного з нею. Поліпептиди, що вважаються тут придатними для застосування, включають по суті гомогенні рекомбінантні поліпептиди анти-IL-4R антитіла ссавців, що практично не містять забруднюючих ендогенних матеріалів. В одному з аспектів винахід стосується антитіла, що перешкоджає зв'язуванню IL-4 з рецептором IL-4. Можуть бути отримані такі антитіла, що називаються тут блокуючими антитілами, проти IL4R, або їх фрагменти, варіанти або похідні, та піддані скринінгу з використанням традиційного кількісного аналізу здатності перешкоджати зв'язуванню IL-4 з рецепторами IL-4. Приклади придатних аналітичних методик включають такі, що тестують антитіла на здатність інгібувати зв'язування IL-4 з клітинами, експресуючими IL-4R, або тестують антитіла на здатність знижувати біологічну або клітинну реакцію в результаті зв'язування IL-4 з IL4-рецепторами клітинної поверхні. Повідомляється, що IL-4R.cc є компонентом певних мульти-субодиничних комплексів рецептора IL-13 (Zurawski et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13869; de Vries, 1998, J. Allergy Clin. Immunol. 102:165; та Callard et al., 1996, Immunology Today, 93653 32 17:108, кожна з яких включена в цю заявку у вигляді посилання). Відповідно, один з варіантів здійснення стосується антитіла, що блокує зв'язування IL-4 та IL-13 з клітинами. Антитіла інгібують IL-4-індуковану біологічну активність, а також інгібують IL-13-індуковану активність, і тому можуть бути застосовані у лікуванні станів індукованих одним з цих цитокінів або обома. Приклади таких станів включають, між іншим, IgE-опосереднені стани, астму, алергічні стани, алергічний риніт та дерматит, включаючи атопічний дерматит. Антитіла, що зв'язуються з IL-4Rα, можуть бути піддані скринінгу за допомогою різноманітних традиційних аналітичних методик для визначення того, чи вони перешкоджають зв'язуванню IL-13 з комплексами рецептора IL-13, що містять IL-4Rα. Антитіла можна ідентифікувати шляхом скринінгу, наприклад, в аналізах зв'язування, або тестувати на здатність інгібувати IL- IL-13-індуковану біологічну активність. Приклад придатної аналітичної методики продемонстровано нижче у Прикладі 2. Антитіла, специфічні до IL-4Rα, можуть бути отримані з використанням будь-якої технології, відомої в цій області. Див., наприклад, Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.), Plenum Press, New York (1980); та Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Land (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, (1988). Антиген-зв'язуючі фрагменти антитіл за винаходом можуть бути отримані звичайними способами. Приклади таких фрагментів включають, між іншим, фрагменти Fab та F(ab')2. Фрагменти та похідні антитіл, вироблені за допомогою генних технологій, також включені в область винаходу. Якщо не визначене інше, вирази "антитіло" та "моноклональне антитіло" тут стосуються як повного антитіла, так і його антиген-зв'язуючих фрагментів та/або похідних. Додаткові варіанти здійснення включають химерні антитіла, наприклад гуманізовані версії моноклонального антитіла миші. Такі гуманізовані антитіла можуть бути отримані відомими способами та мають перевагу зниженої імуногенності при введенні таких антитіл людям. В одному з варіантів здійснення гуманізоване моноклональне антитіло включає варіабельний домен антитіла миші (або весь його антиген-зв'язуючий сайт чи його частину) та константний домен, отриманий з людського антитіла. В альтернативі, фрагмент гуманізованого антитіла може містити антигензв'язуючий сайт моноклонального антитіла миші та фрагмент варіабельного домену (що не містить антиген-зв'язуючого сайту), отриманий з людського антитіла. Способи отримання химерних та іншим чином сконструйованих моноклональних антитіл включають способи, описані у Riechmann et al., 1988, Nature 332:323, Liu et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 84:3439, Larrick et al., 1989, Bio/Technology 7:934, та Winter et al., 1993, TIPS 14:139. В одному з варіантів здійснення химерне антитіло являє собою CDR-прищеплене антитіло. Були розроблені методики вироблення людських або частково людських антитіл у тварині, що не є людиною. Наприклад, були отримані миші, в 33 яких один або більше ендогенних генів імуноглобуліну були різними засобами інактивовані. Людські гени імуноглобуліну були введені мишам замість інактивованих мишачих генів. Антитіла, вироблені в тварині, поєднують поліпептидні ланцюги людського імуноглобуліну, що кодуються людським генетичним матеріалом, введеним в тварину. В одному з варіантів здійснення, тварину, що не є людиною, таку як трансгенна миша, імунізують поліпептидом IL-4R, так щоб антитіла проти цього поліпептиду IL-4R вироблялися у згаданій тварині. Одним з прикладів придатного імуногенна є розчинний людський IL-4R, наприклад, поліпептид, що включає позаклітинний домен білка з послідовністю SEQ ID NO:2, або інший імуногенний фрагмент білка SEQ ID NO:2. Приклади способів отримання та застосування трансгенних тварин для продукування людського або частково людського антитіла описані в патентах США 5,814,318, 5,569,825, та 5,545,806, що включені в цю заявку у вигляді посилання. В іншому аспекті винахід стосується моноклональних антитіл, що зв'язуються з рецептором IL4. Моноклональні антитіла можуть бути отримані з використанням будь-якого способу, відомого в біотехнології, наприклад, іморталізації клітин селезінки, зібраних у трансгенної тварини по закінченні курсу імунізації. Клітини селезінки можуть бути іморталізовані з використанням будь-якого способу, відомого в біотехнології, наприклад, шляхом їх злиття з клітинами мієломи для вироблення гібридом. Клітини мієломи для застосування у методиках гібридома-продукуючого злиття переважно являють собою не-антитіло-продукуючі клітини, що мають високу ефективність злиття та ферментну недостатність, що робить їх нездатними до росту у певних селективних середовищах, які підтримують ріст лише бажаних злитих клітин (гібридом). Приклади клітинних ліній, придатних для застосування у мишачих злиттях, включають Sp20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag41, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45GTG 1.7 та S194/5XX0 Bul; приклади клітинних ліній для застосування у щурячих злиттях включають R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F та 4В210. Інші клітинні лінії, придатні для злиття клітин, включають U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 та UC729-6. В одному з варіантів здійснення клітинну лінію гібридоми отримують шляхом імунізації тварини (наприклад, трансгенної тварини, що має послідовності людського імуноглобуліну) імуногеном IL4R; збирання клітин селезінки у імунізованої тварини; злиття зібраних клітин селезінки з клітинною лінією мієломи і, таким чином, отримання клітин гібридоми; встановлення клітинних ліній гібридоми від клітин гібридоми та ідентифікації клітинної лінії гібридоми, яка продукує антитіло, що зв'язується з поліпептидом IL-4R. Такі клітинні лінії гібридоми та aнти-IL-4R моноклональні антитіла, продуковані ними, включені в область цього винаходу. Моноклональні антитіла, що секретуються клітинної лінією гібридоми, можуть бути виділені з використанням будь-якого способу, відомого в біотехнології. Гібридоми або mAbs можуть бути 93653 34 піддані скринінгу для ідентифікації mAbs з певними властивостями, такими як здатність блокувати IL4- та/або IL-13-індуковану активність. Приклади такого скринінгу наведені у Прикладах 2, 3 та 4. Додаткові приклади методик отримання антитіл проти людського IL-4 (включаючи моноклональні антитіла), аналітичних методик для ідентифікації блокуючих антитіл та методик отримання гуманізованих або генетично сконструйованих похідних анти-ІL-4 антитіл описані у патентах США 5,041,381, 5,863,537, 5,928,904, та 5,676,940, що включені в цю заявку у вигляді посилання. Додаткові приклади антитіл, що можуть бути застосовані як антагоністи IL-4, описані в WO 91/09059, що також включена в цю заявку у вигляді посилання. В іншому аспекті винахід стосується людських антитіл, що зв'язуються з IL-4R. В одному з варіантів здійснення винаходу людські антитіла, отримані проти IL-4Rα та вироблені з використанням трансгенної миші, блокують зв'язування IL-4 та IL-13 з клітинами. Такі антитіла є антагоністами IL-4 та додатково функціонують як антагоністи IL-13. Антитіла за винаходом можуть включати будьяку константну область, відому в біотехнології. Константна область легкого ланцюга може являти собою, наприклад, константну область легкого ланцюга - або -типу, наприклад, людську константну область легкого ланцюга - або -типу. Константна область важкого ланцюга може являти собою, наприклад, константну область важкого ланцюга α-, -, ε-, -, або μ-типу, наприклад, людську константну область важкого ланцюга α-, -, ε-, -, або μ-типу. В одному з варіантів здійснення константна область легкого або важкого ланцюга являє собою фрагмент, похідне, варіант, або мутеїн природної константної області. Антитіла проти IL-4R можуть бути застосовані, наприклад, в кількісних аналізах для визначення присутності поліпептидів IL-4R, in vitro або in vivo. Антитіла також можуть бути застосовані для очистки білків IL-4R шляхом імуноафінної хроматографії. Ті антитіла, що можуть додатково блокувати зв'язування IL-4 з IL-4R, можуть бути застосовані для інгібування біологічної активності в результаті такого зв'язування. Блокуючі антитіла знаходять застосування у способах за винаходом. Ті антитіла, що функціонують як антагоністи IL-4, можуть бути застосовані у лікуванні будь-яких IL-4індукованих станів, включаючи, між іншим, астму та алергічні стани, наприклад, алергічний риніт, контактний дерматит та атопічний дерматит. В одному з варіантів здійснення людське aнти-IL-4R моноклональне антитіло, отримане за методиками, що включають імунізацію трансгенних мишей, застосовують у лікуванні таких станів. Антитіла можуть бути застосовані у in vitro процедурі, або можуть бути введені in vivo для інгібування IL-4-індукованої біологічної активності. Розлади, викликані або загострені (безпосередньо або опосередковано) взаємодією IL-4 з рецепторами клітинної поверхні IL-4R, приклади яких наведені вище, можуть лікуватися таким чином. В одному з варіантів здійснення винахід стосується способу лікування, що включає in vivo введення IL4- та/або IL-13-блокуючого антитіла ссавцю, що 35 потребує такого лікування, у кількості, ефективній для зниження IL-4- та/або IL-13-індукованої біологічної активності. Антитіла за винаходом включають, між іншим, частково людські та цілком людські моноклональні антитіла, що інгібують біологічну активність IL-4 та інгібують біологічну активність IL-13. Один з варіантів здійснення стосується людського моноклонального антитіла, яке щонайменше частково блокує зв'язування IL-4 з клітиною, та щонайменше частково блокує зв'язування IL-13 з клітиною. В одному з варіантів здійснення антитіла отримують шляхом імунізації трансгенної миші імуногеном рецептора IL-4. В іншому варіанті здійснення імуноген являє собою людський поліпептид рецептора IL-4. Клітинні лінії гібридоми, отримані з імунізованих мишей, для секреції гібридомою моноклонального антитіла, що зв'язується з IL-4R, також включені в область винаходу. Хоча людські, частково людські або гуманізовані антитіла будуть придатні для багатьох призначень, зокрема таких, що включають введення антитіла суб'єкту-людині, інші типи антитіл будуть придатні для інших призначень. Нелюдські антитіла за винаходом можуть бути, наприклад, отримані з будь-якої антитіло-продукуючої тварини, такої як миша, щур, кролик, коза, осел або примат, що не є людиною (різні види мавп, від cynomologous або rhesus до людиноподібних, таких як шимпанзе). Нелюдські антитіла за винаходом можуть бути застосовані, наприклад, для in vitro досліджень та призначень, що використовують клітинні культури, або інших призначень, в яких імунна реакція на антитіло за винаходом не виникає або є незначною, може бути усунена, не є суттєвою, або є бажаною. В одному з варіантів здійснення нелюдське антитіло за винаходом вводять нелюдському суб'єкту. В іншому варіанті здійснення нелюдське антитіло не викликає імунної реакції у нелюдського суб'єкта. В іншому варіанті здійснення нелюдське антитіло отримане з того ж виду, до якого відноситься нелюдський суб'єкт, наприклад, антитіло миші за винаходом вводять миші. Антитіло з певного виду може бути отримане, наприклад, імунізацією тварини того виду, що має бажаний імуноген (наприклад, розчинний поліпептид рецептора IL-4) або з використанням штучної системи вироблення антитіл цього виду (наприклад, бактеріальної системи або системи фагового дисплея для вироблення антитіл певного виду), або шляхом перетворення антитіла з одного виду на антитіло з іншого виду шляхом заміни, наприклад, константної області антитіла константною областю іншого виду, або шляхом заміни одного або більше амінокислотних залишків антитіла, так щоб воно більше відповідало послідовності антитіла з іншого виду. В одному з варіантів здійснення антитіло являє собою химерне антитіло, що включає амінокислотні послідовності, отримані з антитіла з двох або більше різних тваринних видів. В іншому аспекті винахід стосується антитіла, що включає варіабельну область легкого ланцюга, вибрану з групи, що складається з L1-L6, та/або варіабельну область важкого ланцюга, вибрану з групи, що складається з Н1-Н24, та його фрагмен 93653 36 тів, похідних, мутеїнів та варіантів (див. Фіг.2 та 3). Таке антитіло може бути позначене з використанням номенклатури "LxHy", де x відповідає номеру варіабельної області легкого ланцюга, а у відповідає номеру варіабельної області важкого ланцюга, як вони позначені на Фіг.3. Наприклад, L4H17 означає антитіло з варіабельною областю легкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність L4 та варіабельною областю важкого ланцюга, що включає амінокислотну послідовність Η17, як показано на Фіг.3. Фіг.2 та 3 також показують місцезнаходження CDR та каркасної області кожної з цих послідовностей варіабельних доменів. Антитіла за винаходом включають, наприклад, L2H1, L3H1, L4H1, L5H1, L1H2, L1H3, L1H4, L1H5, L1H6, L1H7, L1H8, L1H9, L1H10, L1H11, L2H4, L2H12, L2H13, L2H14, L6H1, L2H2, L2H3, L2H6, L2H7, L2H8, L2H9, L2H10 та L2H11. Додаткові варіабельні послідовності антитіла, наприклад, варіабельні послідовності людського антитіла, також можуть бути застосовані. Див., наприклад, Sblattero et al., 1998, Immunotechnology 3:271-78, de Haard et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:18218-30. В одному з варіантів здійснення винахід стосується антитіла, що включає варіабельний домен легкого ланцюга, який містить послідовність амінокислот, що відрізняється від послідовності L1 лише в одному або більше залишках, при цьому будьяка з послідовностей L2-L6 відрізняється від послідовності L1 (наприклад, згадана послідовність згаданого антитіла відрізняється від послідовності L1 у залишках 1, 4, 7 тощо). В іншому варіанті здійснення згадана послідовність згаданого варіабельного домену легкого ланцюга включає щонайменше один амінокислотний залишок будь-якої з послідовностей L2-L6 у положенні, в якому вона відрізняється від послідовності L1 (наприклад, згадана послідовність включає залишок(залишки) E1D, L4M, S7T тощо). В іншому варіанті здійснення згадана послідовність відрізняється від послідовності L1 щонайменше в одній CDR (наприклад, CDR1, CDR2, або CDR3). В іншому варіанті здійснення згадана послідовність відрізняється від послідовності L1 щонайменше в одній FR (наприклад, FR1, FR2, FR3, або FR4). В іншому варіанті здійснення винахід стосується антитіла, що включає варіабельний домен важкого ланцюга, який містить послідовність амінокислот, що відрізняється від послідовності Н1 лише в одному або більше залишках, при цьому будь-яка з послідовностей Н2-Н24 відрізняється від послідовності Н1 (наприклад, згадана послідовність згаданого антитіла відрізняється від послідовності Н1 у залишках 6, 13, 24 тощо). В іншому варіанті здійснення згадана послідовність згаданого варіабельного домену важкого ланцюга включає щонайменше один амінокислотний залишок будь-якої з послідовностей Н2-Н24 у положенні, в якому вона відрізняється від послідовності Н1 (наприклад, згадана послідовність включає залишок(залишки) Q6E, H13Q, G24A тощо). В іншому варіанті здійснення згадана послідовність відрізняється від послідовності Н1 щонайменше в одній CDR (наприклад, CDR2 або CDR3). В іншому варіанті здійснення згадана пос 37 лідовність відрізняється від послідовності Н1 щонайменше в одній FR (наприклад, FR1 або FR3). В іншому варіанті здійснення винахід стосується антитіла, що включає амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з області 1, що визначає комплементарність (CDR) легкого ланцюга, яка відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1 або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 24-35 SEQ її) NO:6, при цьому N у положенні залишку 8 не є заміщеним на S; залишків 24-35 SEQ ID NO:8, при цьому Τ у положенні залишку 5 не є заміщеним на S, та/або N у положенні залишку 7 не є заміщеним на S, та/або D у положенні залишку 9 не є заміщеним на S; залишків 24-35 SEQ ID NO:10, при цьому D у положенні залишку 9 не є заміщеним на S; залишків 24-35 SEQ ID NO:12, при цьому N у положенні залишку 7 не є заміщеним на S та/або N у положенні залишку 9 не є заміщеним S; та залишків 24-35 SEQ ID NO:14, при цьому G у положенні залишку 7 не є заміщеним на S; CDR2 легкого ланцюга, яка відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 51-57 SEQ ID NO:6, при цьому Ρ у положенні залишку 7 не є заміщеним на Т; залишків 51-57 SEQ ID NO:10, при цьому S у положенні залишку 7 не є заміщеним на Т; та залишків 51-57 SEQ ID NO:12, при цьому Τ у положенні залишку 2 не є заміщеним на А та/або Υ у положенні залишку 4 не є заміщеним на S; CDR3 легкого ланцюга, яка відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 90-99 SEQ ID NO:6, при цьому D у положенні залишку 4 не є заміщеним на G, Η у положенні залишку 5 не є заміщеним на S, А у положенні залишку 7 не є заміщеним на Р, та/або G у положенні залишку 8 не є заміщеним на Р; залишків 90-99 SEQ ID NO:8, при цьому R у положенні залишку 5 не є заміщеним на S; та залишків 90-99 SEQ ID NO:14, при цьому Μ у положенні залишку 10 не є заміщеним на Т; CDR2 важкого ланцюга, яка відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 50-65 SEQ ID NO:18, при цьому S у положенні залишку 9 не є заміщеним на N; та CDR3 важкого ланцюга, яка відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 98-104 SEQ ID NO:18, при цьому Τ у положенні залишку 6 не є заміщеним на D та/або Η у положенні залишку 7 не є заміщеним на Υ; залишків 98-104 SEQ ID NO:20, при цьому W у положенні залишку 4 не є заміщеним на Υ, Υ у положенні залишку 5 не є заміщеним на F, N у положенні залишку 6 не є заміщеним на D, та/або N у положенні залишку 7 не є заміщеним на Υ; залишків 98-104 SEQ ID NO:22, при цьому Ρ у положенні залишку 6 не є заміщеним на D та/або W у положенні залишку 7 не є заміщеним на Υ; залишків 98-104 SEQ ID NO:24, при цьому Τ у по 93653 38 ложенні залишку 6 не є заміщеним на D та/або R у положенні 7 не є заміщеним на Y; залишків 98-104 SEQ ID NO:26, при цьому Υ у положенні залишку 5 не є заміщеним на F; залишків 98-104 SEQ ID NO:30, при цьому W у положенні залишку 4 не є заміщеним на Y; та залишків 98-104 SEQ ID NO:34, при цьому W у положенні залишку 4 не є заміщеним на Υ та/або Υ у положенні залишку 5 не є заміщеним на F; при цьому згадане антитіло зв'язується з рецептором IL-4α. В іншому варіанті здійснення антитіло інгібує зв'язування IL-4 з рецептором IL-4. В іншому варіанті здійснення антитіло інгібує зв'язування IL-13 з рецептором IL-13. В іншому варіанті здійснення антитіло інгібує зв'язування IL-4 з рецептором IL-4 та IL-13 з рецептором IL-13. В іншому варіанті здійснення антитіло специфічно зв'язується з рецептором IL-4α. В іншому варіанті здійснення антитіло включає дві або три області, що визначають комплементарність (CDR), легкого ланцюга. В іншому варіанті здійснення антитіло включає дві або три області, що визначають комплементарність, важкого ланцюга. В іншому варіанті здійснення антитіло додатково включає каркасний сегмент (FR), що включає послідовність, вибрану з групи, яка складається з каркасного сегмента легкого ланцюга (FR) 1, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 1-23 SEQ ID NO:4; залишків 1-23 SEQ ID NO:10; залишків 1-23 SEQ ID NO:12; та залишків 1-23 SEQ ID NO:14; FR2 легкого ланцюга, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 36-50 SEQ ID NO:4; залишків 36-50 SEQ ID NO:6 та залишків 36-50 SEQ ID NO:14; FR3 легкого ланцюга, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з: залишків 58-89 SEQ ID NO:4; залишків 58-89 SEQ ID NO:10 та залишків 58-89 SEQ ID NO:12; FR4 легкого ланцюга, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1,0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 100-109 SEQ ID NO:4; залишків 100-109 SEQ ID NO:8; та залишків 100-109 SEQ ID NO:12; FR1 важкого ланцюга, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 1-30 SEQ ID NO:16; та залишків 1-30 SEQ ID NO:42; FR2 важкого ланцюга, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності залишків 36-49 SEQ ID NO:16, FR3 важкого ланцюга, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3, 2, 1, або 0 амінокислотних залишків від послідовності, вибраної з групи, що складається з залишків 66-97 SEQ ID NO:16; залишків 66-97 SEQ ID NO:18; та залишків 66-97 SEQ ID :NO:42; та FR4 39 важкого ланцюга, що відрізняється інсерцією, делецією або заміщенням не більше ніж 3 амінокислотних залишків від послідовності залишків 105115 SEQ ID NO:16. В іншому варіанті здійснення антитіло включає варіабельний домен легкого ланцюга, щонайменше на 80, 85, 90, 95 або 100% ідентичний послідовності, вибраній з групи, що складається з SEQ ID NO:6, 8,10, 12 та 14, за умови, що згаданий варіабельний домен легкого ланцюга не містить послідовність SEQ ID NO:4. В іншому варіанті здійснення антитіло включає варіабельний домен важкого ланцюга, щонайменше на 80, 85, 90, 95 або 100% ідентичний послідовності, вибраній з групи, що складається з SEQ ID NO:18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60 та 62 за умови, що згаданий варіабельний домен важкого ланцюга не містить послідовність SEQ ID NO:16. В іншому варіанті здійснення винахід стосується фрагмента такого антитіла, при цьому згаданий фрагмент зв'язується з рецептором IL-4α. В одному з варіантів здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H1; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H1, антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H1; антитіло, що конкурує з L2H1 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L2H1, та антиген-зв'язуючий фрагмент (включаючи отриманий рекомбінантними технологіями) L2H1. В одному з варіантів здійснення антитіло має афінність зв'язування з людським IL-4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H1 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H1 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H1; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H1. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). Області, що визначають комплементарність (CDR) певного антитіла, можуть бути ідентифіковані з використанням системи, описаної Kabat et al. in Kabat et al. in Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991. Окремі варіанти антитіл за винаходом включають, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H1. CDR-області L2H1 описані у Прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга L2H1: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID 93653 40 NO:6. Окремі варіанти антитіл за винаходом включають, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H1. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:16. ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H1 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H1 представлена як SEQ ID NO:15, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:16. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу SEQ ID NO:6; та антитіла, які додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу SEQ ID NO: 16. В одному з варіантів здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L3H1; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L3H1, антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L3H1; антитіло, що конкурує з L3H1 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L3H1, та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L3H1 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L3H1 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L3H1; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L3H1. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). Винахід також стосується IgG4 антитіл, отриманих з L3H1. Інший варіант здійснення винаходу стосується IgM-антитіла, отриманого з L3H1. Методики перемикання (зміни) підкласу або ізотипу антитіла відомі у відповідній області. Такі методики можуть включати, наприклад, технлогії рекомбінантних ДНК, за допомогою яких ДНК, що кодує поліпептидні ланцюги антитіла, що визначають бажаний підклас, вводять замість ДНК, що кодує відповідний поліпептидний ланцюг батьківського антитіла. ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L3H1 представлена у SEQ ID NO:7, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:8. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L3H1 представлена як SEQ ID NO:15, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:16. Антитіла за винаходом включають, між 41 іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:8; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:16. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L3H1. CDR-області L3H1 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:8. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L3H1. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:16. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L4H1; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L4H1; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L4H1; що конкурує з L4H1 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL-4R; антитіло, що має біологічну активність L4H1; та антигензв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL-4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L4H1 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L4H1 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L4H1; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L4H1. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L4H1 представлена у SEQ ID NO:9, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:10. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L4H1 представлена як SEQ ID NO:15, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:16. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу, залишки 1-109 SEQ ID NO:10; та антитіла, та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:16. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу 93653 42 L4H1. CDR-області L4H1 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:10. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L4H1. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 99-104 SEQ ID NO:16. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L5H1; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L5H1; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L5H1; антитіло, що конкурує з L5H1 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L5H1; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L5H1 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L5H1 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L5H1; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L5H1. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L5H1 представлена у SEQ ID NO:11, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:12. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L5H1 представлена як SEQ ID NO:15, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:16. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:12; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:16. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L5H1. CDR-області L5H1 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла,описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:12. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу 43 L5H1. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:16. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H2; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H2; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H2; антитіло, що конкурує з L1H2 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H2; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H2 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H2 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H2; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H2. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H2 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H2 представлена як SEQ ID NO:17, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO: 18. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:18. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H2. CDR-області L1H2 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H2. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:18. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H3; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H3; антитіло, що зв'язується з тим самим епіто 93653 44 пом, що й L1H3; антитіло, що конкурує з L1H3 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H3; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H3 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H3 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H3; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H3. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H3 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H3 представлена як SEQ ID NO:19, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:20. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:20. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H3. CDR-області L1H3 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H3. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:20. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H4; антитіло, що, є перехресно-реагуючим з L1H4; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H4; антитіло, що конкурує з L1H4 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H4; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H4 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, 45 що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H4 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H4; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H4. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H4 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H4 представлена як SEQ ID NO:21, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:22. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:22. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H4. CDR-області L1H4 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H4. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:22. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H5; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H5; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H5; антитіло, що конкурує з L1H5 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H5; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H5 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H5 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H5; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H5. Така 93653 46 активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H5 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H5 представлена як SEQ ID NO:23, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:24. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:24. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H5. CDR-області L1H5 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:24. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H6; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H6; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H6; антитіло, що конкурує з L1H6 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H6; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H6 з людським IL-4R. Пбридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H6 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H6; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H6. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H6 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H6 предста 47 влена як SEQ ID NO:25, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:26. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:26. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H6. CDR-області L1H6 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H6. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:26. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H7; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H7; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H7; антитіло, що конкурує з L1H7 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H7; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H7 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H7 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H7; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H7. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H7 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H7 представлена як SEQ ID NO:27, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:28. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:28. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, 93653 48 щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H7. CDR-області L1H7 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H7. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:28. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H8; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H8; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H8; антитіло, що конкурує з L1H8 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H8; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H8 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H8 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H8; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H8. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H8 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H8 представлена як SEQ ID NO:29, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:30. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:30. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H8. CDR-області L1H8 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі ан 49 титіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H8. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:30. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H9; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H9; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H9; антитіло, що конкурує з L1H9 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L1H9; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H9 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H9 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H9; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H9. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H9 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H9 представлена як SEQ ID NO:31, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:32. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:32. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H9. CDR-області L1H9 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H9. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:32. 93653 50 В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H10; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L1H10; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H10; антитіло, що конкурує з L1H10 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL-4R; антитіло, що має біологічну активність L1H10; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL-4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H10 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H10 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H10; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H10. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H10 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H10 представлена як SEQ ID NO:33, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:34. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:34. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H10. CDR-області L1H10 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H10. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:34. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L1H11; антитіло, що є перехресно-реагуючимз L1H11; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L1H11; антитіло, що конкурує з L1H11 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL-4R; антитіло, що має біологічну активність L1H11; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснен 51 ня, антитіло має афінність зв'язування з людським IL-4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L1H11 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L1H11 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H11; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L1H11. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L1H11 представлена у SEQ ID NO:3, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:4. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L1H11 представлена як SEQ ID NO:35, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:36. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:4; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:36. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L1H11. CDR-області L1H11 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:4. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L1H11. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:36. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H4; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H4; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H4; антитіло, що конкурує з L2H4 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L2H4; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H4 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H4 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу 93653 52 активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H4; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H4. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H4 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H4 представлена як SEQ ID NO:21, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:22. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:22. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H4. CDR-області L2H4 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H4. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:22. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H12; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H12; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H12; антитіло, що конкурує з L2H12 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL-4R; антитіло, що має біологічну активність L2H12; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL-4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H12 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H12 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H12; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H12. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H12 представлена у SEQ ID NO:5, 53 а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H12 представлена як SEQ ID NO:37, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:38. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:38. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H12. CDR-області L2H12 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H12. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:38. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H13; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H13; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H13; антитіло, що конкурує з L2H13 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL-4R; антитіло, що має біологічну активність L2H13; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL-4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H13 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H13 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст DL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H13; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H13. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H13 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодує, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H13 представлена як SEQ ID NO:39, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:40. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додат 93653 54 ково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:40. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H13. CDR-області L2H13 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H13. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:40. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H14; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H14; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H14; антитіло, що конкурує з L2H14 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL-4R; антитіло, що має біологічну активність L2H14; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL-4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H14 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H14 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H14; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H14. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H14 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H14 представлена як SEQ ID NO:41, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:42. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:42. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H14. CDR-області L2H14 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають 55 такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H14. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:42. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L6H1; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L6H1; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L6H1; антитіло, що конкурує з L6H1 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L6H1; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L6H1 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L6H1 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L6H1; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L6H1. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L6H1 представлена у SEQ ID NO:13, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO: 14. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L6H1 представлена як SEQ ID NO:15, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:16. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:14; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:16. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L6H1. CDR-області L6H1 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:14. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L6H1. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з на 93653 56 ступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:16. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H2; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H2; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H2; антитіло, що конкурує з L2H2 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L2H2; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H2 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H2 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H2; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H2. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H2 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H2 представлена як SEQ ID NO:17, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:18. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:18. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H2. CDR-області L2H2 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H2. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:18. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H3; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H3; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H3; антитіло, що конкурує з L2H3 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL 57 4R; антитіло, що має біологічну активність L2H3; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H3 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H3 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H3; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H3. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H3 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H3 представлена як SEQ ID NO:19, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:20. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:20. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H3. CDR-області L2H3 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H3. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:20. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H6; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H6; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H6; антитіло, що конкурує з L2H6 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L2H6; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H6 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. 93653 58 Одним з прикладів біологічної активності L2H6 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H6; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H6. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H6 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H6 представлена як SEQ ID NO:25, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:26. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:26. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H6. CDR-області L2H6 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H6. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:26. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H7; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H7; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H7; антитіло, що конкурує з L2H7 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L2H7; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H7 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H7 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H7; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H7. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомо 59 гою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H7 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H7 представлена як SEQ ID NO:27, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:28. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:28. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H7. CDR-області L2H7 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H7. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:28. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H8; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H8; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H8; антитіло, що конкурує з L2H8 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L2H8; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H8 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H8 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H8; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H8. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H8 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H8 представлена як SEQ ID NO:29, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ 93653 60 ID NO:30. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:30. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних областей, що знаходяться у легкому ланцюгу L2H8. CDR-області L2H8 описані у прикладі 5. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені легкого ланцюга: амінокислотні залишки 24-35; залишки 51-57; та залишки 90-99 SEQ ID NO:6. Окремі антитіла за винаходом містять, всередині варіабельного домену важкого ланцюга, щонайменше одну з CDR, що знаходяться у важкому ланцюгу L2H8. Таким чином, антитіла, описані тут, включають такі, що містять від однієї до всіх трьох з наступних послідовностей у варіабельному домені важкого ланцюга: залишки 31-35; залишки 50-65; та залишки 98-104 SEQ ID NO:30. В іншому варіанті здійснення окремі антитіла за винаходом є вибраними з групи, що включає L2H9; антитіло, що є перехресно-реагуючим з L2H9; антитіло, що зв'язується з тим самим епітопом, що й L2H9; антитіло, що конкурує з L2H9 за зв'язування з клітиною, яка експресує людський IL4R; антитіло, що має біологічну активність L2H9; та антиген-зв'язуючий фрагмент будь-якого зі згаданих антитіл. В одному з варіантів здійснення, антитіло має афінність зв'язування з людським IL4R, по суті еквівалентну афінності зв'язування L2H9 з людським IL-4R. Гібридома клітинних ліній, що продукує будь-які з таких антитіл, також включена в область винаходу. Одним з прикладів біологічної активності L2H9 є здатність функціонувати одночасно як антагоніст IL-4 та антагоніст IL-13. В одному з варіантів здійснення антитіло за винаходом має IL-4-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H9; та має IL-13-блокуючу активність, по суті еквівалентну блокуючій активності L2H9. Така активність може бути виміряна за будь-якою методикою кількісного аналізу (наприклад, за допомогою аналізу експресії CD23, описаного у Прикладі 2). ДНК-послідовність варіабельного домену легкого ланцюга L2H9 представлена у SEQ ID NO:5, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:6. ДНК-послідовність варіабельного домену важкого ланцюга L2H9 представлена як SEQ ID NO:31, а амінокислотна послідовність, що кодується, представлена у SEQ ID NO:32. Антитіла за винаходом включають, між іншим, антитіла, які містять у легкому ланцюгу залишки 1-109 SEQ ID NO:6; та антитіла, що додатково або в альтернативі містять у важкому ланцюгу залишки 1-115 SEQ ID NO:32. Окремі варіанти антитіл за винаходом містять, всередині варіабельного домену легкого ланцюга, щонайменше одну з областей, що визначають комплементарність (CDR), або гіперваріабельних