Застосування індольної сполуки для лікування або попередження інфікування вірусом гепатиту с
Номер патенту: 101465
Опубліковано: 10.04.2013
Автори: Гіллард Джеймс, Гуле Сільві, Кюколь Жорж, Больо П'ер Луі, Цантрізос Йола С., Пуар'є Мартен, Жолікьор Ерік, Пупар Марк-Андре, Ранкур Жан, Фазал Гулрез
Формула / Реферат
1. Застосування сполуки, представленої формулою IIc, або її енантіомера, діастереомеру або таутомера:
, (IIс)
у якій:
R1 вибирають з групи, яка складається з: Η та (С1-6)алкілу;
R2 вибирають з: 6- або 10-членного арилу або Het, кожний з яких необов'язково монозаміщений або дизаміщений замісниками, вибраними з групи, яка складається з: галогену, галогеналкілу, N3 або
а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного ОН або О(С1-6)алкілом;
б) (С1-6)алкокси;
д) NR111R112, де обидва R111 і R112 незалежно означають Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або R112 означає 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкіл-Неt; або обидва R111 і R112 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого азотовмісного гетероциклу, кожний із вказаних алкілу, циклоалкілу, арилу, Het, алкіларилу або алкіл-Het необов'язково заміщений галогеном або:
- OR2h або N(R2h)2, де кожен R2h незалежно означає Н, (С1-6)алкіл, або обидва R2h ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого азотовмісного гетероциклу;
e) NHCOR117, де R117 означає (С1-6)алкіл;
і) СО-арилу; і
л) CONH2, СОNН(С1-6алкіл), CON(С1-6алкіл)2, CONH-арилу або CONH(C1-6)алкіларилу;
R3 вибирають з (С3-7)циклоалкілу і (С5-7)циклоалкенілу;
Ζ означає N(R6a)R6, де R6a означає Η і R6 означає (С3-6)циклоалкіл, (С2-6)алкеніл, 6-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил, (С1-6)алкіл-Неt, де всі вказані циклоалкіл, алкеніл, арил, Het, алкіларил, або алкіл-Het необов'язково заміщені радикалом R60; де R60 означає:
- 1-4 замісники, які вибирають з:
а) (С1-6)алкілу, (С3-7)спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150;
б) OR104, де R104 означає Η або (С1-6)алкіл, причому вказаний алкіл необов'язково заміщений радикалом R150;
д) NR111R112, де R111 означає Η або (С1-6)алкіл, a R112 означає (С1-6)алкіл або арил, причому вказані алкіл і арил необов'язково заміщені радикалом R150;
і) COR127, де R127 означає (С1-6)алкіл;
к) COOR128, де R128 означає Н;
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н, (С1-6)алкіл, арил або Het, причому вказані алкіл, арил і Het необов'язково заміщені радикалом R150;
м) арилу або Het, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150, де R150 означає:
- 1-3 замісники, які вибирають з наступних замісників:
а) (С1-6)алкіл, (С2-6)алкеніл, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R160;
д) NR111R112, де R111 означає Н, R112 означає Н;
к) COOR128, де R128 означає Н;
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н;
де R160 визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з:
COOR161 або CON(R162)2, де R161 і кожен R162 незалежно означає Н,
або Ζ означає N(R6a)R6, де R6a є таким, як визначено вище, і R6 означає:
,
де R7 і R8 кожен незалежно означає Η або (С1-6)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений радикалом R70, де R70 означає:
д) NR111R112, де R111 означає Η або (С1-6)алкіл, і R112 означає Η або (С1-6)алкіл; або
R7 і R8 ковалентно зв'язані один з одним з утворенням другого (С3-7)циклоалкілу або 4-, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1 гетероатом, вибраний з О, N або S;
Υ2 означає О;
R9 означає Н; або R9 ковалентно зв'язаний або з R7 або з R8 з утворенням 5- або 6-членного гетероциклу;
Q означає 6- або 10-членний арил, Het або (С1-6)алкіларил, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R100;
де R100 означає
- 1 замісник, вибраний з: галогену або ціано; або
- 1-4 замісники, які вибирають з:
а) (С1-6)алкілу, (С3-7)циклоалкілу, (С2-6)алкенілу, (С2-8)алкінілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150;
б) OR104, де R104 означає Н;
г) SO2N(R108)2, де кожен R108 незалежно означає Н;
д) NR111R112, де R111 означає Н або (С1-6)алкіл, і R112 означає Н або (С1-6)алкіл;
e) NR116COR117, де R116 і R117 кожний означає Н або (С1-6)алкіл;
з) NR121COCOR122, де R121 означає Н; а R122 означає OR123 або N(R124)2, де R123 і кожен R124 незалежно означає Н або (С1-6алкіл), або R124 означає ОН;
к) COOR128, де R128 означає Н;
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н;
м) Het, необов'язково заміщеного радикалом R150, де R150 визначають як:
- 1 замісник, вибраний з ціано; або
- 1-3 замісники, які вибирають з:
д) NR111R112, де R111 означає Н і R112 означає Н;
і) COR127, де R127 означає (С1-6)алкіл;
к) тетразолу, COOR128, де R128 означає Н; і
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н;
або її солі,
де Het визначають як 5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S, або 9- або 10-членний гетеробіцикл, який містить 1-5 гетероатоми, які вибирають з О, N або S,
для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або попередження інфікування вірусом гепатиту С.
2. Застосування за п. 1, де R1 означає Н, СН3, ізопропіл або ізобутил.
3. Застосування за п. 2, де R1 означає Η або СН3.
4. Застосування за п. 3, де R1 означає СН3.
5. Застосування за п. 1, де R2 означає феніл або гетероцикл, вибраний з:
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
або 
,
кожний з яких необов'язково заміщений таким чином, як визначено в п. 1.
6. Застосування за п. 1, де R2 вибирають з групи, яка складається з:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
або 
.
7. Застосування за п. 6, де R2 вибирають з:
, 
, , , , , 
, ,
, , 
, , , , , ,
, 
, , , , ,
, , , 
, , , 
,
, , , , , , 
,
, або .
8. Застосування за п. 7, де R2 вибирають з:
, , , , , , , ,
, , , , , , , ,
, , або .
9. Застосування за п. 1, де R3 означає (С3-7)циклоалкіл.
10. Застосування за п. 9, де R3 означає циклопентил або циклогексил.
11. Застосування за п. 1, де Ζ означає N(R6a)R6, де R6a означає Н, a R6 означає (С2-6)алкеніл, арил, Het, (С1-6)алкіларил, (С1-6)алкіл-Неt, і де всі вказані алкеніл, арил, Het, алкіларил або алкіл-Het необов'язково заміщені:
- 1-4 замісниками, які вибирають з:
а) (С1-6)алкілу, С3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150;
б) OR104, де R104 означає Η або (С1-6алкіл), причому вказаний алкіл необов'язково заміщений радикалом R150;
д) NR111R112, де R111 означає Η або (С1-6)алкіл, a R112 означає (С1-6)алкіл або арил, причому вказані алкіл і арил необов'язково заміщені радикалом R150;
і) COR127, де R127 означає (С1-6)алкіл;
к) COOR128, де R128 означає Η;
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Η, (С1-6)алкіл, арил або Het,
причому вказані алкіл, арил і Het, необов'язково заміщені радикалом R150;
м) арил, Het, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150; де R150 означає:
- 1-3 замісники, які вибирають з наступних замісників:
а) (С1-6)алкіл, (С2-6)алкеніл, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом
R160;
д) NR111R112, де R111 означає Н, і R112 означає Н;
к) COOR128, де R128 означає Н; і
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н;
де R160 визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з:
COOR161 або CON(R162)2, де R161 і кожен R162 незалежно означає Н.
12. Застосування за п. 11, де R6 означає (С2-6)алкеніл, феніл, (С1-6)алкіларил, (С1-6)алкілНеt, де вказані алкеніл, феніл і алкільна частина вказаних алкіларилу або алкіл-Het необов'язково заміщена 1-3 замісниками, які вибирають з наступних замісників:
а) (С1-6)алкіл, (С3-7)спіроциклоалкіл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкеніл, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом С1-6алкіл або NH2;
д) NHR112, де R112 означає арил, причому вказаний арил необов'язково заміщений радикалом R150;
к) СООН;
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н, (С1-6)алкіл, арил або Het,
причому вказані алкіл, арил і Het необов'язково заміщені радикалом R150;
м) феніл або Het, обидва необов'язково заміщені радикалом R150,
де R150 вибирають з:
- 1 або 2 замісників, які вибирають з наступних замісників:
а) (С1-6)алкіл, (С2-6)алкеніл, обидва необов'язково заміщені СООН або CONH2;
к) СООН; і
л) CONH2.
13. Застосування за п. 1, де Ζ вибирають з:
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, ,
, 
, 
,
, 
або 
.
14. Застосування за п. 1, де R6 означає:
,
де R7 і R8 кожен незалежно означає Η або (С1-6)алкіл, де вказаний алкіл необов'язково заміщений радикалом R70; або
R7 і R8 ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому другого (С3-7)циклоалкілу або 4-, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1 гетероатом, вибраний з О, N або S,
де R70 означає:
д) NR111R112, де R111 означає Η або (С1-6)алкіл, R112 означає Η або (С1-6)алкіл.
15. Застосування за п. 14, де R7 і R8 кожен незалежно означає Η або (С1-6)алкіл;
або R7 і R8 ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, піролідину, піперидину, тетрагідрофурану, тетрагідропірану або пентаметиленсульфіду;
де вказаний алкіл необов'язково монозаміщений замісниками, вибраними з: ΝΗ2 або N(CH2CH3)2.
16. Застосування за п. 15, де R7 і R8 вибирають з:
, 
, 
або 
,
або R7 і R8 один з одним утворюють:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
і 
.
17. Застосування за п. 16, де R7 і R8 вибирають з:
, , , , або .
18. Застосування за п. 1, де R9 означає Н.
19. Застосування за п. 1, де Q означає 6- або 10-членний арил, Het або (С1-6)алкіларил, кожний з яких необов'язково заміщений:
- 1 замісником, вибраним з: галогену або ціано; або
- 1-4 замісниками, які вибирають з наступних замісників:
а) (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С2-6)алкеніл, (С2-8)алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150;
б) OR104, де R104 означає Н;
г) SO2N(R108)2, де кожен R108 незалежно означає Н;
д) NR111R112, де R111 означає Н або (С1-6)алкіл, і R112 означає Н або (С1-6)алкіл;
e) NR116COR117, де R116 і R117 кожний означає Н або (С1-6)алкіл;
з) NR121COCOR122, де R121 означає Н; а R122 означає OR123 або N(R124)2, де R123 і кожен R124 незалежно означає Н або (С1-6)алкіл або R124 означає ОН;
к) COOR128, де R128 означає Н;
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н; і
м) Het, необов'язково заміщений радикалом R150, де R150 визначають з:
- 1 замісника, вибраного з ціано; або
- 1-3 замісників, які вибирають з наступних замісників:
д) NR111R112, де R111 означає Н і R112 означає Н;
к) тетразолу, COOR128, де R128 означає Н; і
л) CONR129R130, де R129 і R130 незалежно означають Н.
20. Застосування за п. 19, де Q означає 6- або 10-членний арил або Het, обидва необов'язково заміщені:
- галогеном або ціано; або
- 1-3 замісниками, які вибирають з наступних замісників:
а) (С1-6)алкіл, перший (С3-7)циклоалкіл, (С2-6)алкеніл, (С2-8)алкініл, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R150;
б) OR104, де R104 означає Н;
г) SO2NHR108, де R108 означає Н;
д) NR111R112, де обидва R111 і R112 незалежно означають Н або (С1-6)алкіл;
e) NHCOR117, де R117 означає Н або (С1-6)алкіл;
з) NHCOCOR122, де R122 означає OR123 або N(R124)2, де R123 і кожен R124 незалежно означає Н або (С1-6)алкіл;
к) COOR128, де R128 означає Н;
л) CONHR130, де R130 означає Н;
м) Het, причому вказаний Het необов'язково заміщений радикалом R150; де R150 вибирають з:
- 1-3 замісників, які вибирають з:
д) NR111R112, де
обидва R111 і R112 незалежно означають Н;
к) COOR128, де R128 означає Н; і
л) CONHR130, де R130 означає Н.
21. Застосування за п. 19, де Q вибирають з:
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
,
, 
, 
, 
або 
.
22. Застосування за п. 21, де Q вибирають з:
, , 
, , ,
, 
, 
, 
, 
,
, , ,
, , , , 
або .
23. Застосування сполуки, представленої формулою Іа:
, (Ia)
у якій
А означає NR1;
В означає CR3;
R1 вибирають з групи, яка складається з: Η і (С1-6)алкілу;
R2 вибирають з групи, яка складається з: фенілу, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S, піридин-N-оксиду і 9- або 10-членного гетеробіциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S,
вказані феніл, гетероцикл і гетеробіцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають з групи, яка складається з: галогену, С(галоген)3, (С1-6)алкілу, ОН, О(С1-6алкіл), NH2 і N(С1-6алкіл)2;
R3 означає (С3-7)циклоалкіл;
Μ означає CR4, де R4 вибирають з групи, яка складається з Н;
К і L означають СН;
Υ означає О;
Ζ означає NR6R6a
R6 вибирають з групи, яка складається з: (С1-6)алкілу, (С3-6)циклоалкілу, (С6-10)арилу, (С6‑10)арил(С1-6)алкілу, (С2-6)алкенілу, (С3-6)циклоалкіл(С2-6)алкенілу і (С1-6)алкіл-5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S;
де всі вказані циклоалкіл, арил, алкеніл, гетероцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають з: СООН, (С1-6)алкілу, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S,
де вказані алкіл і гетероцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають з: (С1-6алкіл), NH2 і N(С1-6алкіл)2; 9- або 10-членного гетеробіциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N і S, причому вказаний гетеробіцикл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з замісників:
(С2-4алкеніл)СООН, ОН, (С1-3)алкіл і -О-(С1-6)алкілСООН;
6-членного арилу, необов'язково заміщеного 1-4 замісниками, які вибирають з: (С2-4алкеніл)СООН або (С1-4)алкокси;
і де вказаний алкіл заміщений 1-4 замісниками, вибраними з: 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S,
де вказаний гетероцикл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, які вибирають з: (С1-6алкіл), NH2 і N(С1-6алкіл)2;
9- або 10-членного гетеробіциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S, причому вказаний гетеробіцикл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з замісників:
(С2-4алкеніл)СООН, ОН, (С1-3)алкіл і -О-(С1-6)алкілСООН; і
6-членного арилу, необов'язково заміщеного 1-4 замісниками, які вибирають з: (С2‑4алкеніл)СООН або (С1-4)алкокси;
R6a означає Н;
або R6 означає
,
де W означає CR7R8, де R7 і R8 кожен незалежно означає Η або (С1-6алкіл); або R7 і R8 ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому групи (С3-7циклоалкіл), 4-, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S;
або один з R7 або R8 ковалентно приєднаний до радикала R9 з утворенням піролідину;
де вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають з групи, яка складається з: (С1-6алкіл), ΝΗ2 і N(С1-6алкіл)2);
R9 означає Н; і
Q вибирають з групи, яка складається з: 6-членного арилу, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S, і 9- або 10-членного гетеробіциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S;
де всі вказані арил, гетероцикл і гетеробіцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають з наступних замісників: ОН, СООН, (С1-6)алкіл, (С1-6)алкілСООН, (С1-6алкіл)(С2-4алкініл), галоген, (С2-4)алкеніл, 5- або 6-членний другий гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N або S,
де вказаний другий гетероцикл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, які вибирають з: СООН або NH2;
сульфонамідо, -CONH2, (С2-4алкеніл)СООН,
де вказаний алкеніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками (С1-6алкіл),
тетразоліл, NH2, -О(С1-6алкіл)СООН, ціано, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, NН(С1-6алкіл)2 і -NН(С2-4)ацил,
або її солі, для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або попередження інфікування вірусом гепатиту С.
24. Спосіб інгібування полімерази вірусу гепатиту С, відповідно до якого вводять фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість сполуки формули IIс за п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.
25. Спосіб лікування або попередження інфікування вірусом гепатиту С, відповідно до якого вводять фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість сполуки формули IIс за п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій.
26. Спосіб за п. 25, де композиція додатково містить імуномодулюючий агент.
27. Спосіб за п. 26, де вказані імуномодулюючі агенти вибирають з групи, яка включає α-, β-, δ-, γ- і ω-інтерферон.
28. Спосіб за п. 26, де композиція додатково містить інший противірусний агент.
29. Спосіб за п. 28, де вказаний противірусний агент вибирають з рибавірину або амантадину.
30. Спосіб за п. 26, де композиція додатково містить ще один інгібітор полімерази вірусу гепатиту С.
31. Спосіб за п. 26, де композиція додатково містить інгібітор: хелікази вірусу гепатиту С, протеази вірусу гепатиту С, металопротеази вірусу гепатиту С або HCV IRES (IRES від англ. internal ribosome entry site - внутрішній сайт входу рибосоми).
Текст
Реферат: Представлений винахід стосується застосування сполуки формули (ІІс) R 1 N R 2 R O z 3 (IIс) для виготовлення фармацевтичної композиції, а також способу лікування або попередження інфікування вірусом гепатиту С. Y1 A M B K R2 Z K L UA 101465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується інгібіторів РНК-залежних РНК-полімераз, зокрема інгібіторів вірусних полімераз, які входять у родину Flaviviridae, більш конкретно інгібіторів полімерази вірусу гепатиту С. За підрахунками, щорічно в США відбувається приблизно 30000 випадків інфікування вірусом гепатиту С (HCV - від англ. hepatitis C virus) (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, С.М.; 2000; J. Virol., v. 74: p. 2046-2051). HCV важко розпізнається системою імунологічного захисту організму-хазяїна; і до 85 % людей, інфікованих вірусом гепатиту С, стають хронічно HCV-інфікованими. Багато з таких стійких хронічних інфекційних захворювань приводять до хронічного захворювання печінки, включаючи цироз і гепатоцелюлярну карциному (Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology, v. 26:15S-20S). За підрахунками, в усьому світі є 170 мільйонів носіїв вірусу гепатиту С, і останні стадії захворювання печінки, зв'язаного з впливом вірусу гепатиту С, на даний час є основною причиною трансплантації печінки. Тільки в США гепатит С відповідає за від 8000 до 10000 смертей щорічно. Без ефективного втручання в наступні 10-20 років це число, як думають, потроїться. Не існує вакцини для запобігання HCV-інфікування. Тривале лікування хронічних інфікованих хворих інтерфероном або інтерфероном і рибавірином на даний час є єдиною апробованою терапією, але при її використанні тривалий ефект досягається менше ніж у 50 % випадків (Lindsay, K.L.; 1997; Hepatology, v. 26:71S-77S, i Reichard, О.; Schvarcz, R.; Weiland, O.; 1997, Hepatology, v. 26: 108S-111S). HCV належить до родини Flaviviridae, рід hepacivirus, що включає три види невеликих оболонкових вірусів із РНК позитивної полярності (Rice, С.М.; 1996; "Flaviviridae: the viruses and their replication"; pp.931-960 in Fields Virology; Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M. (eds.); Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.). Геном HCV розміром 9,6 т.п.н. складається з відкритої рамки зчитування (ORF), обмеженої 5'- і 3'-нетрансльованими ділянками (NTR). Довжина такої ділянки 5'-NTR, яка належить HCV, становить 341 нуклеотид, ця ділянка виконує функцію внутрішнього сайту входу рибосоми для кеп-незалежної ініціації трансляції (Lemon, S.H.; Honda, М.; 1997; Semin. Virol.,v. 8: p. 274-288). HCV-поліпротеїн розщеплюється ко- і посттрансляційно на принаймні 10 індивідуальних поліпептидів (Reed, K.E.; Rice, С.М.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol., v. 242: p. 55-84). Структурні білки утворюються із сигнальної пептидази в N-кінцевій ділянці поліпротеїну. Дві протеази вірусу є медіаторами розщеплення в прямому напрямку (тобто 5'-3'-напрямку) з одержанням при цьому неструктурних білків (NSбілків), які функціонують як компоненти РНК-реплікази HCV. NS2-3-протеаза охоплює С-кінцеву половину NS2 і N-кінцеву третину NS3 і каталізує цис-розщеплення NS2/3 сайту. Ця ж частина NS3 також кодує каталітичний домен NS3-4A серинової протеази, що розщеплюється на чотирьох ділянках, розташованих у 5'-3'-напрямку. С-кінцеві дві третини NS3 дуже добре зберігаються в HCV ізолятах, виявляючи активність у відношенні РНК-зв'язування, РНКстимульованої NTP-ази і розкручування молекули РНК. Хоча NS4B- і NS5А-фосфопротеїн, імовірно, є компонентами реплікази, їх специфічна роль невідома. Продукт розщеплення білка з боку С-кінця, NS5B, являє собою фрагмент подовження HCV-реплікази, що має РНК-залежну РНК-полімеразну (RdRp) активність (Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J., v. 15:12-22; а також Lohmann, V.; Körner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol., v. 71: 8416-8428). Недавно було показано на моделі шимпанзе, що мутації, які усувають NS5B активність, усувають інфективність РНК (Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, С.М.; 2000; J. Virol, v. 74: 2046-2051). Розробка нових і специфічних лікарських засобів проти вірусу гепатиту С має першорядне значення, і специфічні функції вірусу, істотні для реплікації, являють собою найбільш привабливі об'єкти для розробки лікарських засобів. Відсутність РНК-залежних РНК-полімераз у ссавців, і факт, що цей фермент, очевидно, є істотним для реплікації вірусу, дозволяє припустити, що NS5В-полімераза являє собою ідеальну мішень для лікарських засобів проти вірусу гепатиту С. У заявці WO 00/06529 повідомляється про інгібітори NS5B, які являють собою , дикетокислоти. У заявках WO 00/13708, WO 00/10573, WO 00/18231 і WO 01/47883 повідомляється про інгібітори NS5B, запропоновані для лікування HCV. Таким чином, задачею даного винаходу є одержання нового ряду сполук, які мають підвищену інгібуючу активність у відношенні HCV-полімерази. Відповідно до першого аспекту даного винаходу пропонується ізомер, енантіомер, діастереомер або таутомер сполуки, представленої формулою І: 1 UA 101465 C2 Y1 A M R2 B 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 K Z K L , (I) у якій: 1 1 1 А являє собою О, S, NR або CR , де R вибирають із групи, яка складається з Н, (С 1-6алкілу, 11 11 12 11 12 необов'язково заміщеного галогеном, OR , SR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкіл10 Неt, причому вказані арил або Het необов'язково заміщені радикалом R ; або 12 обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; означає простий або подвійний зв'язок; 2 21 21 21 21 22 22 22 R вибирають з: галогену, R , OR , SR , COOR , SO2N(R )2, N(R )2, CON(R )2, 22 22 22 22 21 22 NR C(O)R або NR C(O)NR , де R і кожен R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, галогеналкіл, (С2-6)алкеніл, (С3-7)циклоалкіл, (С2-6)алкініл, (С5-7)циклоалкеніл, 6- або 10-членний 21 22 20 арил або Het, причому вказані R і R необов'язково заміщені радикалом R ; 22 або обидва R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, з атомом азоту, до якого вони приєднані; 3 3 1 3 В являє собою NR або CR , за умови, що один з А або В означає або CR , або CR , 3 де R вибирають з (С1-6)алкілу, галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, (С5-7)циклоалкенілу, (С610)біциклоалкілу, (С6-10)біциклоалкенілу, 6- або 10-членного арилу, Het, (С1-6)алкіларилу або радикалу (С1-6)алкіл-Неt, вказані алкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, біциклоалкіл, біциклоалкеніл, арил, Het, алкіларил і алкіл-Het необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з галогену або а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного: 31 31 31 OR або SR , у яких R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С 1-6)алкіл-Неt; або 32 32 N(R )2, де кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С332 ковалентно зв'язані 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)aлкіл-Het; або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6або 7-членного насиченого гетероциклу; 33 33 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкілHet; 34 34 в) SR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкілHet; і 35 35 г) N(R )2, де кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С335 ковалентно зв'язані 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкіл-Неt; або обидва R один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6або 7-членного насиченого гетероциклу; 4 4 K являє собою N або CR , де R являє собою Н, галоген, (С1-6)алкіл, галогеналкіл, (С34 41 41 41 або SR , COR або 7)циклоалкіл або (С 1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл; або R являє собою OR 41 41 41 NR COR , де кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл; 4 42 43 42 43 або R являє собою NR R , де R і R кожен незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С342 43 і R ковалентно зв'язані один з одним і з 7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл або обидва R атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; 5 5 4 L означає N або CR , де R має ті ж самі значення, що і R , визначений вище; 7 7 4 М означає N або CR , де R має ті ж самі значення, що і R , визначений вище; 1 Y означає О або S; 6 6 Z означає OR , де R являє собою С1-6алкіл, заміщений: 1-4 замісниками, вибраними з ОРО3Н, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, С(=NН)NН(С1-6)алкілу або C(=NH)NHCO(С1-6)aлкілу; або 1-4 замісниками, вибраними з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, (С2-8)алкінілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, кожний з 150 яких необов'язково заміщений радикалом R ; 2 UA 101465 C2 104 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 104 150 б) OR , де R являє собою (С1-6алкіл), заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt; причому вказані 150 циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С1-6)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6aлкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 150 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO3H, SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , у яких кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил 108 або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, 115 115 115 COOR або SO2R , у яких R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, за умови, що в тому випадку, коли 111 112 R означає Н або незаміщений алкіл, тоді R не приймає значення Н або незаміщений алкіл, 111 112 або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл необов'язково 150 заміщені радикалом R ; 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 118 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R ковалентно 119 зв'язаний з R із атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу; 119 120 або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1150 ; 6алкіл)Неt або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 121 122 121 122 з) NR COCOR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het 150 122 123 124 123 необов'язково заміщені радикалом R , або R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен 124 R незалежно являють собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7) циклоалкіл, 124 арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або R являє собою ОН або О(С1-6алкіл) або 124 обидва R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 127 127 і) COR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R 128 128 150 к) COOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 )алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R і R 6 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; м) арилу, Het, (С1-6алкіл)арилу або радикала (С1-6алкіл)Неt, кожний з яких необов'язково 150 150 заміщений радикалом R , де R вибирають з: 1-3 замісників, які вибирають з галогену, NO2, ціано, азидо або 1-3 замісників, які вибирають з: 3 UA 101465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, кожний з яких 160 необов'язково заміщений радикалом R ; 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1160 . 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 150 або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , у яких кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R 115 7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6aлкiл)Het, COOR 115 115 або SO2R , у яких R являє собою (С1-6)алкіл, (С1-6)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 111 112 арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 160 або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 119 120 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 121 122 121 з) NR COCOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, необов'язково заміщений радикалом 160 122 123 124 123 124 R , a R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являють собою Н, (С16алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1124 124 являє собою ОН або О(С1-6алкіл), або обидва R ковалентно зв'язані один 6алкіл)Het, або R з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 128 128 к) тетразолу, COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; і 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 і R 6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 160 де R визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з тетразолу, галогену, CN, С1-6алкілу, 161 161 161 I62 162 162 162 галогеналкілу, COOR , SO3H, SO2R , OR , N(R )2, SO2N(R )2, NR COR або 162 161 162 CON(R )2, де R і кожен R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або 162 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл; або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; 6 6 або Z означає OR , де R являє собою (С1-6алкіл)арил, заміщений: 1-4 замісниками, вибраними з ОРО3Н, азидо, C(=NH)NH2, С(=NH)NН(С1-6)алкілу або C(=NH)NHCO(С1-6)алкілу; або 1-4 замісниками, вибраними з: 4 UA 101465 C2 150a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 а) (С1-6)алкілу, заміщеного радикалом R , галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С37спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С 2-6)алкенілу, (С 2-8)алкінілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, причому вказані галогеналкіл, циклоалкіл, спіроциклоалкіл, алкеніл, 150 150a 150 алкініл і алкілциклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R , де R є таким же, як і R , 150b 150b 150b 150b 150b 150b 150b 150b але не означає COOR , N(R )2, NR C(O)R , OR , SR , SO2R , SO2N(R )2, де 150b R являє собою Н або незаміщений С1-6алкіл; 104 104 150 б) OR , де R являє собою (С1-6алкіл), заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані 150 циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил 150 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108a 108a 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , у яких кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)aрил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het або гетероцикл 150 108a 108 необов'язково заміщені радикалом R , де R є таким же, як і R , але не означає Н або незаміщений С1-6алкіл; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, за 111 112 умови, що в тому випадку, коли R означає Н або незаміщений алкіл, R не означає Н або 112 115 115a 115 незаміщений алкіл, або R також означає COOR або SO2R , у яких R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1115a 115 111 є таким же, як і R , але не означає Н або незаміщений алкіл, або обидва R 6алкіл)Неt, і R 112 і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл необов'язково заміщені 150 радикалом R ; 116 117 116 117 150 e) NR COR , де R і R кожний являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С37)циклоалкіл, (С1-6)алкіл (С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 118 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R ковалентно 119 зв'язані з радикалом R і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 119 120 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С 1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 121 122 121 122 з) NR COCOR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 122 123 124 123 124 або R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являє собою Н, (С16алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1124 124 являє собою ОН або О(С1-6алкіл), або обидва R ковалентно зв'язані один 6алкіл)Неt, або R з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 127 127 150 i) COR , де R являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані 150 циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 128 128 150 к) COOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, за умови, що в тому 6 5 UA 101465 C2 129 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 130 випадку, коли R являє собою Н або незаміщений алкіл, R не означає Н або незаміщений 129 130 алкіл, або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і 150 гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; м) арилу, Het, (С1-6алкіл)арилу або (С1-6алкіл)Неt, кожний з яких необов'язково заміщений 150 150 радикалом R , де R являє собою: 1-3 замісники, які вибирають з галогену, NO2, ціано або азидо; або 1-3 замісники, які вибирають з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, (С2-8)алкінілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, кожний з 160 яких необов'язково заміщений радикалом R ; 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1160 . 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 150 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , у яких кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, 115 115 115 COOR або SO2R , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3111 112 і R ковалентно 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1160 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 119 120 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 121 122 121 з) NR COCOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, необов'язково заміщений радикалом 160 122 123 124 123 124 R ; і R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являє собою Н, (С16алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1124 124 являє собою ОН або О(С1-6алкіл), або обидва R ковалентно зв'язані один 6алкіл)Het, або R з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 128 128 к) тетразолу, COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С37 або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 160 необов'язково заміщені радикалом R ; і 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 і R 6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкіл циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 6 UA 101465 C2 160 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де R визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з наступних замісників: тетразол, 161 161 161 162 162 галоген, CN, С1-6алкіл, галогеналкіл, COOR , SO3H, SO2R , OR , N(R )2, SO2N(R )2, 162 162 162 161 162 NR COR або CON(R )2, у яких R і R є такими, як визначено вище; 6 6 або Z означає OR , де R являє собою (С3-6)циклоалкіл, (С2-6)алкеніл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкілHet, де вказані циклоалкіл, алкеніл, арил, Het або алкілHet необов'язково 60 заміщені радикалом R ; 6a 6 6a або Z означає N(R )R , де R являє собою Н або (С1-6алкіл) і 6 R являє собою (С1-6)алкіл, необов'язково заміщений: 1-4 замісниками, вибраними з: ОРО3Н, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(С1-6)алкілy або C(=NH)NHCO(С1-6)алкілу; або 1-4 замісниками, вибраними з: 150a 150 а) (С1-6)алкілу, заміщеного радикалом R , галогеналкілу, заміщеного радикалом R , (С37)циклоалкілу, С 3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2гетероатоми, (С 26)алкенілу, (С2-8)алкінілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, кожний з яких необов'язково заміщений 150 150a 150 радикалом R , де R є таким же, як і R , але не означає галоген, ОН, О(С1-6алкіл), СООН, СОО(С1-6алкіл), NH2, NH(С1-6алкіл) і N(С1-6алкіл)2; 104 104 150 б) OR , де R являє собою (С1-6алкіл), заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані 150 циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)aрил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 150 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO3H, SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Het, 115 115 115 COOR або SO2R , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С 1-6алкіл)Het, 111 112 за умови, що, в тому випадку, коли R являє собою Н або незаміщений алкіл, R не 111 112 означає Н або незаміщений алкіл, або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1150 ; 6алкіл)Het, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 118 (С1-6)алкіл С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R ковалентно 119 зв'язаний з радикалом R і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 119 120 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С 1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 121 122 121 122 з) NR COCOR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 122 123 124 123 124 або R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являють собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1124 124 являє собою ОН або О(С1-6алкіл), або обидва R ковалентно зв'язані один 6алкіл)Неt, або R з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 7 UA 101465 C2 127 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 127 і) COR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R 128 128 150 к) COOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 і R 6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил, С1-6алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково 150 заміщені радикалом R ; м) арилу, Het, (С1-6алкіл)арилу або (С1-6алкіл)Неt, кожний з яких 150 150 необов'язково заміщений радикалом R , де R вибирають з: 1-3 замісників, які вибирають з: галогену, NO2, ціано, азидо або 1-3 замісників, які вибирають з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, кожний з яких 160 необов'язково заміщений радикалом R ; 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1160 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 160 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , у яких кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R 115 7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, COOR 115 115 або SO2R , у яких R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 111 112 арил, Het, (С1-6алкіл)арил або С1-6алкіл)Неt, або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил 160 або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 119 120 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 121 122 121 з) NR COCOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, необов'язково заміщений радикалом 160 122 123 124 123 124 R , і R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являють собою Н, (С16алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1124 124 являє собою ОН або О(С1-6алкіл) або обидва R ковалентно зв'язані один з 6алкіл)Неt, або R одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 128 128 к) тетразолу, COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Het 7)циклоалкіл, 160 необов'язково заміщені радикалом R ; і 8 UA 101465 C2 129 5 10 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 і R 6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 160 де R визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з тетразолу, галогену, CN, С 1-6алкілу, 161 161 161 162 162 162 162 галогеналкілу, COOR , SO3H, SO2R , OR , N(R )2, SO2N(R )2, NR COR або 162 161 162 CON(R )2, у яких R і R є такими, як визначено вище; 6a 6 6a 6 або Z являє собою N(R )R , де R є таким, як визначено вище, і R являє собою (С36)циклоалкіл, (С2-6)алкеніл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил, (С 1-6)алкіл-Неt, де всі вказані алкіл, циклоалкіл, алкеніл, арил, Het, алкіларил, або алкілHet необов'язково заміщені 60 радикалом R ; 6 6a 6 6a 6 або Z являє собою OR або N(R )R , де R є таким, як визначено вище, і R означає: 15 R7 9 R8 R N Q Y2 7 20 25 30 , 8 де R і R кожен незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, галогеналкіл, (С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил, (С1-6)алкіл-Неt, де вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, 70 (С1-6)алкіларил, (С1-6)алкілHet необов'язково заміщені радикалом R ; або 7 8 R і R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням другого (С 3-7)циклоалкілу або 4-, 5або 6-членного гетероциклу, який містить від 1 до 3 гетероатомів, які вибирають з О, N і S; або, 6a 6 7 8 6a у тому випадку, коли Z являє собою N(R )R , будь-який з R і R ковалентно зв'язаний з R з утворенням при цьому азотвмісного 5- або 6-членного гетероциклу; 2 Y являє собою О або S; 9 R являє собою Н, (С1-6 алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С190 6)алкіларил або (С1-6)алкіл-Неt, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R ; або 9 7 8 R ковалентно зв'язаний або з R , або з R з утворенням 5- або 6-членного гетероциклу; Q являє собою 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил, (С1-6)алкіл-Неt, (С16)алкілСONH-арил або (С1-6)алкілCONH-Het, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом: OH N H 35 40 45 N H O O COOH O , N N COOH COOH 100 або R ; або сіль цієї сполуки, або похідне цієї сполуки; де Het визначають як 5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N і S, або 9- або 10-членний містить 1-5 гетероатомів, які вибирають з О, N і S; і 10 20 60 70 90 100 кожний з R , R , R , R , R і R визначають як: 1-4 замісники, які вибирають з галогену, ОРО 3Н, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, С(=NH)NH(С1-6)алкілу або C(=NH)NHCO(С1-6)алкілy; або 1-4 замісники, які вибирають з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, (С2-8)алкінілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, кожний з 150 яких необов'язково заміщений радикалом R ; 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 150 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 9 UA 101465 C2 108 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 108 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, (С16)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het або гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, і R (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Het, 115 115 115 COOR або SO2R , у яких R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3111 112 )циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R і R ковалентно 7 зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R I16 117 116 117 е) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 118 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або R ковалентно 119 зв'язаний з радикалом R і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; 119 120 або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або 150 гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 121 122 121 122 з) NR COCOR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому 6 вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 122 123 124 123 124 або R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являє собою Н, (С16алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1124 124 являє собою ОН або О(С1-6алкіл) або обидва R ковалентно зв'язані один з 6алкіл)Неt, або R одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 127 127 і) COR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R 128 128 к) COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 і R 6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; м) арилу, Het, (С1-6алкіл)арилу або (С1-6алкіл)Неt, кожний з яких необов'язково заміщений 150 150 радикалом R , де R визначають як: 1-3 замісники, які вибирають з галогену, ОРО 3Н, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, С(=NН)NН(С1-6)алкілу або C(=NH)NHCO(С1-6)алкілу; або 1-3 замісники, які вибирають з: а) (С1-6)алкілу або галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С3-7спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкенілу, (С2-8)алкінілу, (С1-6) алкіл(С3-7)циклоалкілу, кожний з 160 яких необов'язково заміщений радикалом R ; 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1160 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R 10 UA 101465 C2 105 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 160 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, (С16)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 )циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7 (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, 115 115 115 COOR або SO2R , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3111 112 і R ковалентно 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1160 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 118 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R ковалентно 119 приєднаний до радикала R і до атома азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 119 120 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, 160 Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 121 122 121 122 з) NR COCOR , де R і R кожен являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 160 122 123 124 123 необов'язково заміщені радикалом R , або R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен 124 R незалежно являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 124 арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R являє собою ОН або О(С1-6алкіл) або 124 обидва R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1160 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 127 127 і) COR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1160 . 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R 128 128 к) тетразолу, COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 160 необов'язково заміщені радикалом R ; і 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 і R 6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; і 160 де R визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з наступних замісників: 161 161 161 161 тетразол, галоген, CN, С1-6алкіл, галогеналкіл, COOR , SO3H, SR , SO2R , OR , 162 162 162 162 162 161 162 N(R )2, SO2N(R )2, NR COR або CON(R )2, де R і кожен R незалежно являє собою 162 Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл; або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, або її сіль, 2 за умови, що в тому випадку, коли А означає СН, R означає феніл або N-бутил, В означає 3 3 1 NR , R означає Me, K означає СН, L означає СН, М означає СН, Y означає О, і Z означає 6 6 NHR , тоді R не приймає значення 11 UA 101465 C2 iPr N S . Як альтернатива, відповідно до першого аспекту даного винаходу, пропонується сполука, представлена формулою Іа 5 Y1 A M Z R2 B 10 15 20 25 30 35 40 45 50 K K L , (Ia) у якій: 1 1 А означає О, S, NR або CR ; 3 3 В означає NR або CR ; 1 R вибирають із групи, яка складається з радикалів Н, (С 1-6)алкіл, бензил, (С1-6алкіл)-(С610арил), (С1-6алкіл)-5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S, і 5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S, де вказаний бензил і вказаний гетероатом необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з замісників СООН, СОО(С 1-6алкіл), галоген і (С1-6алкіл); 2 R вибирають із групи, яка складається з Н, галогену, (С 1-6)алкілу, (С3-7)циклоалкілу, фенілу, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з О, N і S, вказані феніл, гетероцикл і гетеробіцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з групи, яка складається з наступних замісників: галоген, С(галоген) 3, (С1-6)алкіл, ОН, О(С1-6алкіл), NH2, і N(С1-6алкіл)2; 3 R вибирають із групи, яка складається з 5-, 6- або 7-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N, і S, норборнану, (С3-7)циклоалкілу і радикала (С3-7)циклоалкіл(С16алкіл); 4 5 4 М означає N, CR або COR , де R вибирають із групи, яка складається з Н, галогену і (С15 6алкіл); і R вибирають із групи, яка складається з радикалів Н і (С 1-6алкіл); K і L означають N або СН; представляє простий або подвійний зв'язок; Y означає О або S; 6 6 6a Z означає OR або NR R 6 R вибирають із групи, яка складається з Н, (С1-6)алкілу, (С3-6)циклоалкілу, (С36)циклоалкіл(С1-6)алкілу, (С6-10)арилу, (С6-10)арил(С 1-6)алкілу, (С2-6)алкенілу, (С3-6)циклоалкіл(С26)алкенілу, (С6-10)арил(С2-6)алкенілу, N{(С1-6)алкіл}2, МНСОО(С1-6)алкіл(С 6-10)арилу, NHCO(С610)apилy, (С1-6)алкіл-5- або 6-атомний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S, і 9- або 10-атомний гетеробіцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибрані з О, N і S; де кожен вказаний алкіл, циклоалкіл, арил, алкеніл, гетероцикл необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з наступних замісників: ОН, СООН, СОО(С 1-6)алкіл, (С1-6)алкіл, (С16)алкілгідрокси, феніл, бензилокси, галоген, (С 2-4)алкеніл, (С2-4)алкеніл-(С1-6)алкілСООН, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S,де вказані алкіл, циклоалкіл, арил, алкеніл і гетероцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, вибраними з: (С1-6алкіл), CF3, OH, СООН, NHС(С1-6алкіл)2, NHСО(С1-6алкіл), NH2, NH(С1-6алкіл) і N(С1-6алкіл)2; причому вказаний 9- або 10-членний гетеробіцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з наступних замісників: галоген, ОРО3Н, сульфонамідо, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -СОСН3, (С1-3)алкіл, (С2алкеніл)СООН, тетразоліл, СООН, -CONH2, триазоліл, ОН, NO2, NH2, -О(С1-6алкіл)СООН, 4 гідантоїн, бензоїленсечовина, (С1-4)алкокси, ціано, азидо, -О-(С1-6)алкіл СООН, -О-(С1-6)алкіл СОО-(С1-6)алкіл, NHCO(С1-6алкіл), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, NHCOCONHCH3, -NHСО(С1-6)алкілСООН, -NHCOCONH(С1-6)алкілСООН, -NHСО(С3-NHCONH(С6-10)арил-СООН, -NHСОNH(С6-10)арил-СОО(С1-6)алкіл, 7)циклоалкілСООН, NHCONH(С1-6)алкілCOOH, -NHCONH(С1-6)алкілCOO(С1-6)алкіл, -NНСОNН(С1-6)алкіл(С2-6)алкенілСООН, -NH(С1-6)алкіл(С6-10)арил-О(С1-6)алкіл СООН, -NН(С1-6)алкіл(С6-10)арил-СООН, 12 UA 101465 C2 NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(С1-6)гідроксіалкіл СООН, -ОСО(С1-6)гідроксіалкілСООН, (С36)циклоалкілСООН, OH N H O NH O O S S , -NHCN, -NHCHO, -NHSO CH і -NHSO CF ; 2 3 2 3 , 5 10 15 6- або 10-членний арил, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, які вибирають з наступних замісників: галоген, ОРО3Н, сульфонамідо, SO3H, SO2CH3, -CONH2, -СОСН3, (С1-3)алкіл, (С24алкеніл)СООН, тетразоліл, СООН, -CONH2, триазоліл, ОН, NO2, NH2, -О(С1-6алкіл)СООН, гідантоїн, бензоїленсечовина, (С1-4)алкокси, ціано, азидо, -О-(С1-6)алкіл СООН, -О-(С1-6)алкіл СОО-(С1-6)алкіл, NHCO(С1-6алкіл), -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, NHCOCONHCH3, -NНСО(С1-6)алкілСООН, -NHCOCONH(С1-6)алкілСООН, -NHСО(С3-NHCONH(С6-10)арил-СООН, -NHCONH(С6-10)apил-COO(С1-6)алкіл, 7)циклоалкілСООН, NНСОNН(С1-6)алкілСООН, -NHCONH(С1-6)алкілCOO(С1-6)алкіл, -NНСОNН(С1-6)алкіл (С26)алкеніл-СООН, -NH(С1-6)алкіл(С6-10)арил-О(С1-6)алкіл СООН, -NH(С1-6)алкіл(С6-10)арил-СООН, NHCH2COOH, -NHCONH2, -NHCO(С1-6)гідроксіалкіл СООН, -ОСО(С1-6)гідроксіалкіл СООН, (С36)циклоалкіл СООН, OH N H O NH O O S S , -NHCN, -NHCHO, -NHSO CH і -NHSO CF ; 2 3 2 3 , 20 кумарин, (С1-6)алкіламіно, NH(С1-6алкіл), С(галоген)3, -NH(C2-4)ацил, -NH(C6-10)apoїл, -О(С1 6алкіл)-Неt; 6a 25 7 8 R являє собою Н або (С1-6алкіл), ковалентно зв'язаний або з R , або з R з утворенням піролідину; або Z означає R9 W N Q O 30 35 40 45 , 7 8 7 8 де W означає CR R , де R і R кожен незалежно являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3(С1-6алкіл)феніл, (С1-6алкіл)-(С3-7циклоалкіл), (С3-7циклоалкіл)-(С1-6алкіл), (С37циклоалкіл), 7циклоалкіл)-(С2-4алкеніл), (С1-6алкіл)-ОН, феніл, СН 2біфеніл, 5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S, 9- або 10-членний гетеробіцикл, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N і S, (С1-6алкіл)-5- або 6-членний гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S, або (С1-6алкіл)-9- або 10-членний гетеробіцикл, який містить 14 гетероатоми, які вибирають з О, N і S, 7 8 або R і R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому групи (С3-7циклоалкіл), 4-, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, вибраних з О, N і S; або один з 7 8 9 R або R ковалентно приєднаний до радикала R з утворенням піролідину; де вказані алкіл, циклоалкіл, гетероцикл, гетеробіцикл, феніл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають із групи, яка складається з: ОН, СООН, (С 1-6алкіл), (С2-4алкеніл), CONH2, NH2, NH(С1-6алкіл), N(С1-6алкіл)2, NHCOCOOH, NHCOCON(С1-6алкіл)2, NHСОСОNH(С16алкіл), SH, S(С1-6алкіл), NHC(=NH)NH2, галогену і СОО(С1-6алкіл); 9 R являє собою Н або (С1-6алкіл); і Q вибирають із групи, яка складається з (С 1-3алкіл)СОNH-арилу, 6-, 9- або 10-членного арилу, біфенілу, 5- або 6-членного гетероциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N і S, і 9- або 10-членного гетеробіциклу, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N і S; де всі вказані арил, біфеніл, гетероцикл і гетеробіцикл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають з наступних замісників: ОН, СООН, СОО(С 1-6)алкіл, (С1-6)алкіл, (С1 13 UA 101465 C2 6)алкілСООН, (С1-6алкіл)(С2-4алкініл), (С1-6)алкілгідрокси, феніл, бензилокси, галоген, (С 2(С2-4)алкеніл-(С1-6)алкілСООН, 5- або 6-членний другий гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N і S, і NH-5- або 6-членний другий гетероцикл, який містить 1-4 гетероатоми, які вибирають з О, N і S, де вказані другий гетероцикл і феніл необов'язково заміщені 1-4 замісниками, які вибирають з наступних замісників: (С1-6алкіл), CF3, OH, (С1-6алкіл)СООН, О(С1-6алкіл)СООН, (С16алкіл)СОО(С1-6алкіл), СН2феніл, СОО(С1-6алкіл), (С1-6алкіл)О(С1-6алкіл), СООН, NСН(С1-6алкіл)2, NCO(С1-6алкіл), NH2, NН(С1-6алкіл), галоген, і N(С1-6алкіл)2; галоген, ОРО3Н, бензил, сульфонамідо, SH, SOCH 3, SO3H, SO2CH3, S(С1-6алкіл)СООН, -CONH2, -COCH3, (С1-3)алкіл, (С2-4алкеніл)СООН, де вказаний алкеніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками (С 1-6алкіл), (С2-4алкеніл)СОО(С1-6алкіл), тетразоліл, СООН, триазоліл, ОН, NO 2, NH2, -О(С1-6алкіл)СООН, гідантоїн, бензоїленсечовина, (С1-4)алкокси, (C1-4алкоксі(С1-6алкіл)СООН, ціано, азидо, -О-(С16)алкіл СООН, -О-(С1-6)алкіл СОО-(С1-6)алкіл, -NHCOCOOH, -NHCOCONHOH, -NHCOCONH2, -NHCOCONHCH3, -NHСО(С1-6)алкілСООН, -NHСОСОNH(С1-6)алкілСООН, -NHСО(С3-7)циклоалкілСООН, -NHСОNH(С6-10)арил-СООН, NHСОNH(С6-10)арил-СОО(С1-6)алкіл, -NHСОNH(С1-6)алкілСООН, -NНСОNН(С1-6)алкілСОО(С16)алкіл, -NHCONH(С1-6)алкіл(С2-6)алкеніл-СООН, -NH(С1-6)алкіл(С6-10)арил-О(С1-6)алкіл СООН, NН(С1-6)алкіл(С6-10)арил-СООН, -NHCH2COOH, -NHCONH2, -NНСО(С1-6)гідроксіалкіл СООН, ОСО(С1-6)гідроксіалкіл СООН, (С3-6)циклоалкіл СООН, 4)алкеніл, 5 10 15 20 OH N H 30 35 40 45 50 55 NH O O 25 O O S , S , O , -NHCN, -NHCHO, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, кумарин, (С1-6)алкіламіно, NH(С1-6алкіл)2, С(галоген)3, -NН(С2-4)ацил, -NH(С6-10)apoїл, -СОNН(С1-6алкіл), -СО(С1-6)алкілСООН, -СONH(С1-6)алкілСООН, -CO-NH-аланіл, -СОNH(С2-4)алкіл(С1-6алкіл)2, -CONH(C2-4)алкілHet, -СОNH(С2-4)алкіл(СООН)-Неt, -CONH(С1-2алкіл)(ОН)(С1-2алкіл)ОН, -СОNН(С1-6)алкілСООН, -СОNН(С6-10арил), -CONH-Het, СОNН(С6-10)арил-СООН, -СОNН(С6-10)арил-СОО(С1-6)алкіл, -СОNН(С1-6)алкілСОО(С1-6)алкіл, СОNН(С6-10)арил-(С1-6)алкілСООН і -СОNН(С6-10)арил-(С2-6)алкеніл-СООН, або сіль цієї сполуки. Відповідно до третього аспекту даного винаходу пропонується сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, як інгібітор РНК-залежної РНК-полімеразної активності ферменту NS5B, який кодується HCV. Відповідно до четвертого аспекту даного винаходу пропонується сполука формули І, або її фармацевтично прийнятна сіль, як інгібітор реплікації HCV. Відповідно до п'ятого аспекту даного винаходу пропонується спосіб лікування або запобігання інфікування вірусом гепатиту С у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі. Відповідно до шостого аспекту даного винаходу пропонується фармацевтична композиція для лікування або запобігання інфікування вірусом гепатиту С, яка включає ефективну кількість сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, і фармацевтично прийнятний носій. Відповідно до спеціального варіанта здійснення винаходу фармацевтичні композиції включають додатковий імуномодулюючий агент. Приклади додаткових імуномодулюючих агентів включають, але не обмежуються вказаним, -, -, -, - і -інтерферони. Відповідно до альтернативного варіанта здійснення винаходу фармацевтичні композиції, які є предметом даного винаходу, можуть додатково включати противірусний агент. Приклади противірусних агентів включають рибавірин і амантадин. Відповідно до іншого альтернативного варіанта здійснення винаходу фармацевтичні композиції, які є предметом даного винаходу, можуть додатково включати інші інгібітори HCVпротеази. Згідно із ще одним альтернативним варіантом здійснення винаходу фармацевтичні композиції, які є предметом даного винаходу, можуть додатково включати інгібітор інших мішеней, які беруть участь у життєвому циклі HCV, таких як хеліказа, полімераза, металопротеаза або IRES. 14 UA 101465 C2 5 Відповідно до сьомого аспекту даного винаходу пропонується застосування сполуки формули І для приготування лікарського засобу для лікування інфікованих вірусом гепатиту С. Відповідно до восьмого аспекту даного винаходу пропонується застосування сполуки формули І для запобігання HCV-інфікування. Відповідно до дев'ятого аспекту даного винаходу пропонується застосування сполуки формули І як інгібітора HCV-полімерази. Відповідно до десятого аспекту даного винаходу пропонується проміжна сполука формули (1а) або (1b): O A M OPG Br B 10 K K L 1a або O A M OPG M B 15 K K L 1b, де А, В, K, L і М є такими, як описано вище, і PG являє собою Н або захисну групу для карбоксигрупи. Відповідно до одинадцятого аспекту даного винаходу пропонується застосування проміжної сполуки формули (Іа) для одержання сполуки формули (ііі) O A M OPG R2 B 20 K K L , (ііі) 2 у якій A, R , В, К, L, М і PG є такими, як визначено в тексті заявки, спосіб включає: а) взаємодію в присутності металевого каталізатора (наприклад, такого як Pd, Ni, Ru, Cu), основи і добавки (наприклад, такої як фосфіновий ліганд, сіль міді, сіль літію, сіль амонію, CsF) у придатному розчиннику, проміжної сполуки (1а) 25 O A M OPG Br B K K L 1а 2 30 1 3 із сполукою R -X, у якій R , R , К, L, М і PG є такими, як визначено в тексті заявки, і X являє собою (але не обмежується вказаним): Sn(С 1-6алкіл)3, Sn(арил)3, галогенід металу, В(ОН)2 і В(О(С1-6)алкіл)2, з одержанням при цьому сполуки формули (ііі). Як альтернатива одинадцятого аспекту даного винаходу пропонується застосування проміжної сполуки (Іb) для одержання сполук формули (ііі) O A M OPG R2 B 35 K K L , (ііі) 2 у якій A, R , В, К, L, М і PG є такими, як визначено в тексті заявки, спосіб включає: 15 UA 101465 C2 б) взаємодію в присутності металевого каталізатора (наприклад, такого як Pd, Ni, Ru, Cu), основи і добавки (наприклад, такої як фосфіновий ліганд, сіль міді, сіль літію, сіль амонію, CsF) у придатному розчиннику, проміжної сполуки (1b) O A M OPG M B 5 K K L 1b 2 10 із сполукою R -X', у якій X' являє собою галогенід, ОSО 2(С1-6алкіл), OSO2Ar, OSO2CF3 і подібні замісники, і М являє собою метал, такий як Li, Sn(С 1-6алкіл)3, Sn(apил)3, B(OH)2, В(ОС16алкіл)2, галогенід металу, з одержанням при цьому сполуки формули (ііі). Відповідно до тринадцятого аспекту даного винаходу пропонується проміжна сполука, представлена формулою 1с: O A M B K R2 15 20 N H K L O , 1с 7 M B K R2 R7 N H K L 8 R8 OH O 1с 2 7 8 з аміном Q-NH2 з одержанням при цьому сполук формули І, у якій A, R , В, R , R , Q, К, L, М і Q є такими, як визначено в даному описі винаходу. Відповідно до п'ятнадцятого аспекту даного винаходу пропонується проміжна сполука, представлена формулою 1d: O A M B K R7 R8 OH O R2 K L O , 1d 2 35 OH 2 A 30 R8 у якій A, R , В, К, L, М, R і R є такими, як визначено в тексті заявки, або її сіль, або її похідне. Відповідно до чотирнадцятого аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання сполук формули І, який включає: а) взаємодію в суміші, яка містить апротонний розчинник або без розчинника, яка містить конденсуючий агент, при температурі від приблизно 20 °C до приблизно 170 °C проміжної сполуки 1с: O 25 R7 7 8 у якій A, R , В, K, L, M, R і R є такими, як визначено в тексті заявки, або її сіль, або її похідне. Відповідно до шістнадцятого аспекту даного винаходу пропонується спосіб одержання сполук формули І, який включає: а) взаємодію в суміші, яка містить придатний розчинник або без розчинника, яка містить конденсуючий агент, при температурі від приблизно 20 °C до приблизно 170 °C проміжної сполуки 1d: 16 UA 101465 C2 O A M B K R2 R7 R8 OH O K L O 1d 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7 8 з аміном Q-NH2 з одержанням при цьому сполук формули І, у якій A, R , В, R , R , Q, K, L і М є такими, як визначено в тексті заявки. Відповідно до сімнадцятого аспекту даного винаходу пропонується спосіб лікування або запобігання інфікування вірусом гепатиту С у ссавців, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі в сполученні з іншим агентом проти вірусу гепатиту С. Докладний опис винаходу Використовувана термінологія Якщо не вказано інше, використовуються наступні визначення. При використанні в тексті заявки терміни "(С1-3)алкіл", "(С1-4)алкіл" або "(С1-6)алкіл", що використовуються окремо або разом з іншим радикалом, як передбачається, означають ациклічні алкільні радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, які містять до трьох, чотирьох або шести атомів вуглецю, відповідно. Приклади таких радикалів включають метил, етил, пропіл, бутил, гексил, 1-метилетил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил. При використанні в тексті заявки термін "(С2-6)алкеніл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, як передбачається, позначає ненасичений ациклічний алкільний радикал з лінійним ланцюгом, який містить від двох до шести атомів вуглецю. При використанні в тексті заявки термін "(С2-6)алкініл", що використовується окремо або разом з іншою групою, як передбачається, позначає ненасичений sp-гібридизований ациклічний радикал з лінійним ланцюгом, який містить від двох до шести атомів вуглецю. При використанні в тексті заявки термін "(С3-7)циклоалкіл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає циклоалкільний радикал, який містить від трьох до семи атомів вуглецю, цей термін включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. При використанні в тексті заявки термін "(С5-7)циклоалкеніл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, позначає ненасичений циклічний радикал, який містить від п'яти до семи атомів вуглецю. При використанні в тексті заявки термін "захисна група для карбоксигрупи" стосується захисної групи, яка може бути використана при здійсненні взаємодії, такі групи перераховані в: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981), а також у: "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981), включені в даний опис як посилання. -Карбоксильну групу залишку з кінцевим С-атомом звичайно захищають і використовують у вигляді складноефірної групи (CPG), яку можна видалити з одержанням при цьому групи карбонової кислоти. Захисні групи, які можуть бути використані, включають: 1) алкілові складні ефіри, наприклад, такі як метиловий, триметилсилілетиловий і тpeт-бутиловий, 2) аралкілові складні ефіри, наприклад, такі як бензиловий і заміщений бензиловий, або 3) складноефірні групи, які можуть бути відщеплені при обробці м'якою основою або м'якими відновлюючими засобами, наприклад, такі як трихлоретилова і фенацилова складноефірні групи. При використанні в тексті заявки термін "арил", або "6- або 10-членний арил", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає ароматичний радикал, який містить шість або десять атомів вуглецю, наприклад феніл або нафтил. При використанні в тексті заявки термін "гетероатом" означає О, S або N. При використанні в тексті заявки термін "гетероцикл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає моновалентний радикал, отриманий за допомогою видалення атома вуглецю з п'яти-, шести-, або семичленного насиченого або ненасиченого (включаючи ароматичний) гетероциклу, який містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Крім того, термін "гетероцикл" при використанні в тексті заявки означає гетероцикл, відповідно до наведеного вище визначення, спряжений з одним або більше іншим циклом, який може бути або гетероциклом, або яким-небудь іншим циклом. Приклади таких гетероциклів включають, але не обмежуються вказаним, піролідин, тетрагідрофуран, тіазолідин, пірол, тіофен, кумарин, гідантоїн, діазепін, 1Н-імідазол, ізоксазол, тіазол, тетразол, піперидин, 1,4-діоксан, 4-морфолін, піридин, піридин-N-оксид, піримідин, тіазоло [4,5-b]-піридин, хінолін або індол, або наступні гетероцикли: 17 UA 101465 C2 O NH O S S , 5 O O O , N N або N N . , N При використанні в тексті заявки термін "9- або 10-членний гетеробіцикл" або "гетеробіцикл", що використовується окремо або разом з іншим радикалом, означає гетероцикл, відповідно до наведеного вище визначення, спряжений з одним або більше іншим циклом, який може бути або гетероциклом, або яким-небудь іншим циклом. Приклади таких гетероциклів включають, не обмежуючись вказаним, тіазоло[4,5-b]-піридин, хінолін або індол, або наступні гетероцикли: O S 10 N N H , N , O O , O , S , O O 15 20 25 30 35 40 45 або N H . При використанні в тексті заявки термін "Het" означає 5- або 6-членний гетероцикл, який містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з О, N і S, або 9- або 10-членний гетеробіцикл, який містить, де це можливо, від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з О, N і S. При використанні в тексті заявки термін "галоген" означає атом галогену і включає фтор, хлор, бром і йод. При використанні в тексті заявки термін "галогеналкіл", як передбачається, означає алкіл, як це визначено вище, у якому кожен атом водню може бути послідовно замінений атомом галогену, наприклад, СН2Вr або CF3. При використанні в тексті заявки термін "галогенід металу", як передбачається, означає будь-який метал, який зв'язаний з атомом галогену, і який призначений для використання в реакції крос-сполучення, яка каталізується металами. Приклади таких галогенідів металів включають, але не обмежуються вказаним, -MgCl, -CuCl, або -ZnCl і подібні до них галогеніди. При використанні в тексті заявки термін "ОН" означає гідроксильну групу. Фахівцю в даній галузі техніки добре відомо, що гідроксильна група може бути замінена еквівалентними функціональними групами. Приклади таких еквівалентних функціональних груп, які розглядаються відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються вказаним, прості ефірні групи, сульфгідрильні групи, і первинні, вторинні і третинні аміногрупи. При використанні в тексті заявки термін "SH" означає сульфгідрильну групу. Передбачається, що в рамках даного винаходу, незалежно від того, присутня група "SH" чи група "SR", вона також може бути замінена групою в будь-якому іншому придатному стані окислення, наприклад, такою групою як SOR, SO2R або SO3R. Передбачається, що термін "заміщений", у тому випадку, коли він використовується у відношенні радикала, який містить більш ніж один фрагмент, такого як С 1-6алкіларил або С16алкілHet, означає заміщення, що стосується обох фрагментів, тобто як алкіл, так і арил або фрагменти Het можуть бути заміщені певними замісниками. При використанні в тексті заявки термін "СООН" означає групу карбонової кислоти. Фахівцям у даній галузі техніки добре відомо, що групи карбонової кислоти можуть бути замінені еквівалентними функціональними групами. Приклади таких еквівалентних функціональних груп, які розглядаються відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежуються вказаним, складноефірні групи, амідні групи, групи боронових кислот або тетразольні групи. При використанні в тексті заявки термін "еквівалентна функціональна група" як передбачається, означає фрагмент або його заміщене функціональне похідне, які можуть бути замінені іншим фрагментом, який має подібні електронні властивості, аналогічні гібридизацію і реакційну здатність. При використанні в тексті заявки термін "каталізатор на основі металу", як передбачається, означає метал, наприклад, такий як паладій (0) або паладій (2), який зв'язується з групою, що 18 UA 101465 C2 5 10 15 20 25 30 відщеплюється, і призначений для використання в реакції крос-сполучення. Приклади таких каталізаторів на основі паладію включають, але не обмежуються вказаним, Рd(Рh 3)4, Pd/C, Pd(OAc)2, PdCl2 і подібні до них каталізатори. Альтернативні сполуки металу, які можуть каталізувати реакції крос-сполучення, включають, але не обмежуються вказаним, Ni(acac) 2, Ni(OAc)2 або NiCl2. При використанні в тексті заявки термін "похідне", як передбачається, означає "детектовану мітку", "афінну мітку" або "фотореактивну групу". Термін "детектована мітка" означає будь-яку групу, яка може зв'язуватися з полімеразою або із сполукою, яка є предметом даного винаходу, причому таку, що в тому випадку, коли сполука приєднується до мішені - полімерази, така мітка дозволяє здійснити прямо або посередньо розпізнавання сполуки, таким чином, що можливо знайти, виміряти і визначити кількість сполуки. Приклади таких "міток", як передбачається, включають, але не обмежуються вказаним, флуоресцентні мітки, хемілюмінесцентні мітки, колориметричні мітки, ферментативні маркери, радіоактивні ізотопи й афінні мітки, наприклад, такі як біотин. Ці мітки приєднують до сполуки або до полімерази відповідно до добре відомих методик. Термін "афінна мітка" означає ліганд (який приєднується до полімерази або до сполуки, яка є предметом даного винаходу), сильна спорідненість якого до рецептора може бути використана для того, щоб виділити з розчину об'єкт, до якого приєднався ліганд. Приклади таких лігандів включають біотин або його похідне, поліпептид на основі гістидину, поліаргінін, амілозний фрагмент сахариду або певний епітоп, який розпізнається специфічними антитілами. Такі афінні мітки приєднують до сполуки або до полімерази відповідно до добре відомих методик. Термін "фотореактивна група" означає групу, яка при активації під впливом світла трансформується з інертної групи в реакційноздатну, наприклад таку, як вільний радикал. Приклади таких груп включають, але не обмежуються вказаним, бензофенонові, азидні і подібні до них групи. При використанні в тексті заявки термін "фармацевтично прийнятна сіль" включає такі солі, які отримані з використанням фармацевтично прийнятних основ і нетоксичні. Приклади придатних основ включають холін, етаноламін і етилендіамін. В обсяг даного винаходу також + + ++ входять Na , K і Са солі (див. також Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19, включене в даний опис як посилання). Найбільш переважні варіанти здійснення винаходу Ядро Переважно сполуки, які є предметом даного винаходу, відповідають наступній формулі (II): O A M R2 K Z L R3 35 , (II) 1 у якій переважно А означає О, S або NR . 1 Більш переважно А означає NR . Переважно сполуки згідно із даним винаходом відповідають наступній формулі (III): 40 O R1 M R2 B K Z L , (III) 3 45 у якій переважно В означає NR . Що стосується сполук формули (II) і (III), переважно М, K і L означають СН або N. Більш переважно М, K і L означають СН. Більш переважно сполуки згідно із даним винаходом представлені наступними формулами: 19 UA 101465 C2 O O O R1 Z Z R2 R2 R3 R3 , IIa O S N , IIIa O R1 N Z R2 Z R2 R3 , IIb , IIc O R1 N R3 N Z R2 R3 5 10 15 20 25 30 35 40 IId. 1 R: 1 переважно R вибирають із групи, яка складається з Н або (С1-6)алкілу. 1 Більш переважно R означає Н, СН3, ізопропіл або ізобутил. Навіть більш переважно якщо 1 1 R означає Н або СН3. Найбільш переважно R означає СН3. 2 R: 2 22 22 переважно R означає CON(R )2, де кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С322 зв'язані один з 7)циклоалкіл, (С5-7)циклоалкеніл, 6- або 10-членний арил або Het, або обидва R одним з утворенням при цьому 5-, 6-або 7-членного насиченого гетероциклу з атомом азоту, до якого вони приєднані; 2 або R вибирають з: Н, галогену, (С1-6)алкілу, галогеналкілу, (С2-6)алкенілу, (С57)циклоалкенілу, 6- або 10-членного арилу або Het; де кожен вказаний алкіл, галогеналкіл, (С220 20 6)алкеніл, (С5-7)циклоалкеніл, арил або Het необов'язково заміщені радикалом R , де R визначають у такий спосіб: 1-4 замісники, які вибирають з галогену, NO2, ціано, азидо, C(=NH)NH2, С(=NH)NH(С1-6)алкілу або С(=NH)NHСО(С1-6)алкілу; або 1-4 замісники, які вибирають з наступних замісників: а) (С1-6)алкіл або галогеналкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С2-6)алкеніл, (С2-8)алкініл, (С1-6)алкіл(С3150 ; 7)циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R 105 105 в) OCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил 150 або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, (С16)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, 115 115 115 COOR або SO2R , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3111 112 і R ковалентно 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 20 UA 101465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6)алкіл)Het 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 118 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R ковалентно 119 зв'язаний з радикалом R і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 119 120 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 121 122 121 122 з) NR COCOR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 122 123 124 123 124 або R являє собою OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являє собою Н, (С16алкіл), (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1124 124 являє собою ОН або О(С1-6алкіл), або обидва R ковалентно зв'язані один 6алкіл)Неt, або R з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 127 127 і) COR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R 128 128 к) COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 і R 6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; м) арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, кожний з яких необов'язково заміщений 150 150 радикалом R ; де R являє собою: 1-3 замісники, які вибирають з галогену, NO2, ціано або азидо; або 1-3 замісники, які вибирають з наступних замісників: а) (С1-6)алкіл або галогеналкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С2-6)алкеніл, (С2-8)алкініл, (С1-6)алкіл(С3160 ; 7)циклоалкіл, кожний з яких необов'язково заміщений радикалом R 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл) або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані алкіл або 160 циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R ; 108 108 108 108 108 г) SR , SO3H, SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, 108 (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, або обидва R ковалентно зв'язаний один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, 160 циклоалкіл, арил, Het і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 112 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, a R являє собою Н, 115 115 115 (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, COOR або SO2R , де R являє собою (С1-6)алкіл або (С3111 112 )циклоалкіл, або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого 7 вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, 160 причому вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, 160 причому вказані (С1-6)алкіл і (С3-7)циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожен являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3118 119 ковалентно зв'язаний з радикалом R і з атомом азоту, до якого вони 7)циклоалкіл, або R 19 120 приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з 21 UA 101465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, 160 циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 121 122 121 з) NR COCOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані 160 алкіл і циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R ; 122 123 124 123 124 або R означає OR або N(R )2, де R і кожен R незалежно являє собою Н, (С1124 ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при 6алкіл) або (С3-7)циклоалкіл, або обидва R цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл і 160 гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 127 127 і) COR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані алкіл і 160 циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R ; 128 128 к) COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, причому вказані (С1160 )алкіл і (С3-7)циклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R ; і 6 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл або (С3-7)циклоалкіл, 129 130 або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому 160 вказані алкіл, циклоалкіл і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 16 де R визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з галогену, CN, С 1-6алкілу, 161 161 162 162 162 162 162 161 галогеналкілу, COOR , OR , N(R )2, SO2N(R )2, NR COR або CON(R )2, де R і 162 кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3162 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 7)циклоалкіл; або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу. 2 Більш переважно R вибирають з арилу або Het, кожний з яких необов'язково монозаміщений або дизаміщений замісниками, які вибирають із групи, яка складається з галогену, галогеналкілу, N3 або а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщеного групами ОН, О(С1-6)алкіл або SO2(С1-6алкіл); б) (С1-6)алкокси; 111 112 111 112 д) NR R , де обидва R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 112 або R являє собою 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкіл-Неt; або 111 112 обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу, кожний із вказаних алкілу, циклоалкілу, арилу, Het, алкіларилу або алкілHet необов'язково заміщений галогеном або: 2h 2h 2h 2h - OR або N(R )2, де кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з 117 117 утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу; e) NHCOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, О(С1-6)алкіл або О(С3-7)циклоалкіл; і) СО-арилу; і л) CONH2, СОNН(С1-6алкіл), СON(С1-6 алкіл)2, CONH-арилу, або СONНС1-6алкіл арилу. 2 Крім того, більш переважно якщо R являє собою арил або Het, кожний з яких необов'язково монозаміщений або дизаміщений замісниками, вибраними з групи, яка складається з наступних замісників: галоген, галогеналкіл, або а) (С1-6)алкілу, необов'язково заміщений групою ОН, О(С1-6)алкіл або SО2(С1-6алкіл); б) (С1-6)алкокси; і 111 112 111 112 д) NR R , де обидва R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 112 або R являє собою 6- або 10-членний арил, Het, (С1-6)алкіларил або (С1-6)алкіл-Неt; або 111 112 обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу, причому кожен вказаний алкіл, циклоалкіл, арил, Het, алкіларил або алкілHet необов'язково заміщений галогеном або: 2h 2h 2h 2h OR або N(R )2, де кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6)алкіл, або обидва R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому азотвмісного гетероциклу. 2 Навіть більш переважно якщо R означає феніл або гетероцикл, вибраний з: O , S , N H , , N N , N H N N N S O , , N i S N , 22 N , N N , UA 101465 C2 кожний з яких необов'язково заміщений таким чином, як визначено вище. 2 Далі, більш переважно, якщо R вибирають із групи, яка складається з Н, Вr, CONHCH 3, CON(CH3)2, CONH2, CH=CH2, H, Br, CONHCH3, CON(CH3)2, CONH2, CH=CH2, 5 HN HN O O O , , N N H , S N , O , N N N S , , S , , N , , N N , N S , S O OH N , , H2N N N S , S S O , N , S N , N S S , N S N N N N N , S N S , N , S N N , N , S 10 N N N H O , S N , O , , , N N S N N H , N N N , S N N O S , , HN HN , , , S S S S N S N HN HN N N N , , S , N HN N HN S N , , S N N H N , S HN N HN O , , 23 N , UA 101465 C2 S S N S S N N HN HN HN S HN S N N HN N HN N N N , N , , S , S N HN N N N N HN HN HN O H N O N O O , , S S N O , , , S O , , S S N HN N HN O O O O O , Cl , NH2 , NH2 , NO2 , NH , , CH3 H3 C N N HN N O H3 C CH3 , N N N , N , , Cl , F , CF3 , N N3 , NH2 , NH2 , N OMe , N O , N N , NH2 O N N , NH2 24 + N , NH2 , N N , , N N 5 N N O N OMe , , N S , , UA 101465 C2 N O O NH NH N O O O O , , i . 2 Ще більш переважно, якщо R вибирають з N N O , , 5 O S , , S S N S , , O , , , S N N , N N N , N , N N N N S N , , , , OH S S N S S O N O , N N S H2 N HN HN HN N N N HN S N S , N O , , , O , , S N HN S N N HN O O O , , NH2 NH2 , N NH , , CH3 , F , CH3 N N CF3 , N N N OMe , N N N , , , 25 Cl , N3 , NH2 , UA 101465 C2 N O N NH2 OMe , O + N , . 2 Найбільш переважно, якщо R вибирають з S S N 5 O , O N S N N , , S O N O , , N N , OH , , O , CH3 N N N N N N NH2 NH2 , CH3 , F , , , , Cl , NH2 , S N N HN S HN + N O N N , , . 3 10 15 20 25 30 R: 3 переважно R вибирають з (С3-7)циклоалкілу, (С3-7)циклоалкенілу, (С6-10)біциклоалкілу, (С63 10)біциклоалкенілу, 6- або 10-членного арилу або Het. Більш переважно, якщо R означає (С33 7)циклоалкіл. Найбільш переважно, якщо R означає циклопентил або циклогексил. Y: 1 переважно Y означає О. Z: 6 6 переважно Z означає OR , де R являє собою (С1-6алкіл)арил, заміщений 1-4 замісниками, які вибирають з наступних замісників: 150a а) (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , галогеналкіл, (С3-7)циклоалкіл, С37спіроциклоалкіл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С 2-6)алкеніл, (С2-8)алкініл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, причому вказані галогеналкіл, циклоалкіл, спіроциклоалкіл, алкеніл, 150 150a 150 алкініл і алкілциклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R , де R є таким же, як і R , 150b 150b l50b 150b 150b 150b 150b але не приймає значення COOR , N(R )2, NR C(O)R , OR , SR , SO2R , 150b 150b SO2N(R )2, де R являє собою Н або незаміщений С1-6алкіл; 104 104 150 б) OR , де R являє собою (С1-6алкіл), заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані 150 циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R ; 108a 108a 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, (С16)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкил)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 26 UA 101465 C2 150 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 108а 108 необов'язково заміщені радикалом R , де R є таким же, як і R , але не приймає значення Н або незаміщений С1-6алкіл; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 )циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R являє собою Н, CN, (С1-6)алкіл, 7 (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, за 111 112 умови, що в тому випадку, коли R означає Н або незаміщений алкіл, R не приймає 112 115 115a 115 значення Н або незаміщений алкіл, або R також означає COOR або SO2R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил 115a 115 або (С1-6алкіл)Неt, і R є таким же, як і R , але не приймає значення Н або незаміщений 111 112 алкіл, або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 116 117 116 117 150 е) NR COR , де R і R кожний являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С37)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 118 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R ковалентно 119 зв'язаний з R і з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6-або 7119 120 членного насиченого гетероциклу; або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1150 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 121 122 121 122 123 124 з) NR COCOR , де R являє собою Н або С1-6алкіл, a R означає OR або N(R )2, де 123 124 R і кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3124 )циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R являє собою ОН або О(С17 124 алкіл), або обидва R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 76 членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, 150 Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 128 128 150 к) COOR , де R являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 150 необов'язково заміщені радикалом R ; 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, за умови, що в тому 6 129 130 випадку, коли R означає Н або незаміщений алкіл, R не приймає значення Н або 129 130 незаміщений алкіл, або обидва R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1150 ; 6алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R м) арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, кожний з яких необов'язково заміщений 150 150 радикалом R , де R являє собою: 1-3 замісники, які вибирають з галогену або азидо; або 1-3 замісники, які вибирають з наступних замісників: а) (С1-6)алкіл або галогеналкіл, (С3-7)циклоалкіл, С3-7спіроциклоалкіл, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С2-6)алкеніл, (С2-8)алкініл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, кожний з 160 яких необов'язково заміщений радикалом R ; 104 104 б) OR , де R являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1160 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het необов'язково заміщені радикалом R 108 108 108 108 108 г) SR , SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, (С16)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1108 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони 6алкіл)Неt, або обидва R обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 111 112 111 д) NR R , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3112 )циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, a R являє собою H, CN, (С1-6)алкіл, 7 (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt, 27 UA 101465 C2 115 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 115 115 COOR або SO2R , де R являє собою (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3111 112 і R ковалентно 7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, арил, Het, (С 1160 ; 6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R 116 117 116 117 e) NR COR , де R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 118 119 120 118 119 120 ж) NR CONR R , де R , R і R кожний являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, 119 120 (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Het, або R і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу; вказані алкіл, циклоалкіл, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 121 122 121 122 123 124 з) NR COCOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл і R являє собою OR або N(R )2, 123 124 де R і кожен R незалежно являє собою Н, (С1-6алкіл), (С3-7)циклоалкіл, або (С1-6)алкіл(С3124 являє собою ОН або О(С17)циклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або R 124 алкіл) або обидва R ковалентно зв'язані один з одним з утворенням при цьому 5-, 6- або 76 членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, 160 Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 128 128 к) тетразол, COOR , де R являє собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С37)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані (С1-6)алкіл, (С3або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил і (С1-6алкіл)Неt 7)циклоалкіл, 160 необов'язково заміщені радикалом R ; і 129 130 129 130 л) CONR R , де R і R незалежно являють собою Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл, (С1129 130 )алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, або обидва R і R 6 ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил, (С1-6алкіл)Неt і гетероцикл 160 необов'язково заміщені радикалом R ; 160 де R визначають як 1 або 2 замісники, які вибирають з: тетразолу, галогену, CN, С 1161 161 161 162 162 162 162 , SO3H, SO2R , OR , N(R )2, SO2N(R )2, NR COR або 6алкілу, галогеналкілу, COOR 162 161 162 CON(R )2, і де R і R є такими, як визначено вище. 6 6 Більш переважно Z означає OR , де R являє собою (С1-6алкіл)арил, заміщений 1-4 замісниками, які вибирають з: 150a а) (С1-6)алкілу, заміщеного радикалом R , галогеналкілу, (С3-7)циклоалкілу, С37спіроциклоалкілу, який необов'язково містить 1 або 2 гетероатоми, (С 2-6)алкенілу, (С 2-8)алкінілу, (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкілу, причому вказані галогеналкіл, циклоалкіл, спіроциклоалкіл, алкеніл, 150 150a 150 алкініл і алкілциклоалкіл необов'язково заміщені радикалом R , де R є таким же, як і R , 150b 150b 150b 150b 150b 150b 150b але не приймає значення COOR , N(R )2, NR C(O)R , OR , SR , SO2R , 150b 150b SO2N(R )2, де R означає Н або незаміщений С1-6алкіл; 104 104 150 б) OR , де R означає (С1-6алкіл), заміщений радикалом R , (С3-7)циклоалкіл, або (С16)алкіл(С3-7)циклоалкіл, арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, причому вказані циклоалкіл, 150 арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt необов'язково заміщені радикалом R ; 108a 108 108 108 г) SO3H, SO2N(R )2 або SO2N(R )C(O)R , де кожен R незалежно являє собою Н, (С1150 108a , де R є 6)алкіл і арил, причому вказані алкіл і арил необов'язково заміщені радикалом R 108 таким же, як і R , але не приймає значення Н або незаміщений С1-6алкіл; 111 112 111 д) NR R , де R означає Н, (С1-6)алкіл, (С3-7)циклоалкіл або (С1-6)алкіл(С3-7)циклоалкіл, 112 арил, Het, (С1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, і R означає Н, (С1-6)алкіл, за умови, що в тому 111 112 випадку, коли R означає Н або незаміщений алкіл, R не приймає значення Н або 112 115 115a 115 незаміщений алкіл, або R також означає COOR або SO2R , де R являє собою Н, (С1115a 150 являє собою С1-6алкіл, заміщений радикалом R , або (С16)алкіл або (С1-6алкіл)арил, a R 111 112 і R ковалентно зв'язані один з одним і з атомом азоту, до якого 6алкіл)арил, або обидва R вони обидва приєднані, з утворенням при цьому 5-, 6- або 7-членного насиченого гетероциклу, причому вказані алкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, арил, Het, (С 1-6алкіл)арил або (С1-6алкіл)Неt, 150 або гетероцикл необов'язково заміщені радикалом R ; 116 117 116 117 150 e) NR COR , де R і R кожний являє собою (С1-6)алкіл, заміщений радикалом R , (С37)циклоалкіл, арил, Het, причому вказані (С 3-7)циклоалкіл, арил, Het необов'язково заміщені 150 радикалом R ; 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюUsing an indole compound for treating or preventing from infecting by hepatitis c virus
Автори англійськоюBeaulieu Pierre Louis, Fazal Gulrez, Goulet Sylvie, Kukolj George, Poirier Martin, Tsantrisos Yola C, Jolicoeur Eric, Gillard James, Poupart Marc-Andre, Rancourt Jean
Назва патенту російськоюИспользование индольного соединения для лечения или предупреждения инфицирования вирусом гепатита с
Автори російськоюБольё Пьер Луи, Фазал Гулрез, Гуле Сильви, Кюколь Жорж, Пуарье Мартен, Цантризос Йола С., Жоликьёр Эрик, Гиллард Джеймс, Пупар Марк-Андре, Ранкур Жан
МПК / Мітки
Мітки: сполуки, індольної, лікування, інфікування, гепатиту, попередження, вірусом, застосування
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/175-101465-zastosuvannya-indolno-spoluki-dlya-likuvannya-abo-poperedzhennya-infikuvannya-virusom-gepatitu-s.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Застосування індольної сполуки для лікування або попередження інфікування вірусом гепатиту с</a>
Вакцинний препарат та спосіб лікування хворого з інфекцією вірусу гепатиту або схильного до інфікування вірусом гепатиту
Номер патенту: 44688
Опубліковано: 15.03.2002
Автори: Воє П'єр, Тіріар Клотільда, Гарсон-Джонсон Наталі Марі-Жозеф Клод, Хозер П'єр
МПК: A61K 39/295, A61K 39/29
Мітки: вакцинний, лікування, схильного, інфекцією, хворого, інфікування, вірусом, вірусу, спосіб, гепатиту, препарат
Формула / Реферат:
1. Вакцинный препарат, содержащий антиген вируса гепатита и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что он содержит антиген вируса гепатита в комбинации с 3-0-дезацилированным монофосфорил-липидом А в количестве 10-100 мкг на дозу.2. Вакцинный препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве носителя он содержит алюминат.3. Вакцинный препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве носителя он содержит...
Сполуки бензофурану, композиції та способи лікування та профілактики інфекцій, викликаних вірусом гепатиту с, і пов’язаних з ним захворювань
Номер патенту: 79834
Опубліковано: 25.07.2007
Автори: Шерк Сюзан Р., Кулкарні Бхеемашанкар А., Райнхардт Джейсон А., Блек-Ледж Чарльз В., Фе Томас Х., Ніц Теодор Дж., Суесток Джон, Фенг Хао, Дель Веччіо Альфред М., Бернс Крістофер Дж., Саха Ашіз К., Ріс Девід Дж., Денг Юіджун, Бейлі Томас Р., Лессен Томас А.
МПК: C07D 409/04, C07D 417/12, C07D 405/12, C07D 405/06, C07D 407/12, C07D 413/04, C07D 417/14, C07D 413/14, C07D 405/04, C07D 413/12, C07D 417/04, C07D 407/04, C07D 307/84
Мітки: викликаних, лікування, інфекцій, гепатиту, пов'язаних, вірусом, ним, захворювань, профілактики, бензофурану, композиції, способи, сполуки
Формула / Реферат:
1. Сполука формули , Iде:R1 означає радикал, який вибирають із групи, яка включає водень, алкіл, галоген і ціаногрупу,R2 означає радикал, який вибирають із групи, яка включає водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, гідрокси, циклоалкіл, циклоалкілокси, поліфторалкіл, поліфторалкокси, галоген, аміногрупу,...
Застосування інгібітору il-18 для лікування і/або попередження алкогольного гепатиту
Номер патенту: 94022
Опубліковано: 11.04.2011
Автори: Платер-Зіберк Крістін, Дінарелло Чарльз А., Рубінштейн Менахем, Кім Соо Хіун, Новік Даніела, Шватшко Йоланд, Ван Девентер Сантер
МПК: A61P 1/16, A61K 39/395, A61K 38/21
Мітки: гепатиту, il-18, застосування, алкогольного, попередження, лікування, інгібітору
Формула / Реферат:
1. Застосування інгібітору IL-18, що вибраний з антитіла проти IL-18 і IL-18-зв'язуючого білка, або ізоформ, мутеїнів, злитих білків, функціональних похідних, активних фракцій або похідних із циклічною перестановкою, що мають по суті таку ж активність, як і IL-18-зв'язуючий білок, для виготовлення лікарського засобу для лікування і/або попередження алкогольного гепатиту.2. Застосування за п. 1, де антитіло до IL-18 являє собою...
Застосування карбаматної сполуки, призначеної для попередження або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені
Номер патенту: 74195
Опубліковано: 15.11.2005
Автори: Кодд Еллен Е., Цао Боу, Роджерс Катерін Е., Шенк Річард П., Плата-Саламан Карлос Р.
МПК: A61P 25/06, A61K 31/27
Мітки: невропатичного, мігрені, асоційованих, та, карбаматної, призначеної, болю, застосування, лікування, попередження, головним, кластерного, болем, сполуки
Формула / Реферат:
1. Застосування енантіомера формули (І), який по суті не містить інших енантіомерів або енантіомерної суміші, в якій переважає енантіомер формули (І), для приготування лікарського засобу для попередження або лікування невропатичного болю та, асоційованих з головним болем, кластерного болю і мігрені
6,9-дизаміщені 2-[транс-(4-аміноциклогексил)аміно]пурини, фармацевтична композиція та способи лікування проліферативного розладу, попередження апоптозу нервових клітин, захисту нервових клітин від руйнування
Номер патенту: 66840
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Піт Нортон П., Мансон Х. Ренделл, Дюмон Дженніфєр А., Борчердінг Девід Р., Бітонті Алан Дж., Шам Патрік В.К.
МПК: A61P 25/00, A61P 35/02, A61P 35/00, C07D 473/16, A61K 31/52, C07D 473/00, A61P 43/00
Мітки: композиція, лікування, 6,9-дизаміщені, захисту, способи, фармацевтична, проліферативного, розладу, 2-[транс-(4-аміноциклогексил)аміно]пурини, попередження, нервових, руйнування, апоптозу, клітин
Формула / Реферат:
1. Сполука формули:,де R вибирають з групи, що включає R2, R2NH- або R3R4N-R5-, де R2 вибирають з групи, що включає С9-С12-алкіл, і ,де кожний R6 незалежно вибирають з групи, що включає водень,...
Попередній патент: Інгібітори фосфатидилінозит-3-кінази і їх застосування
Наступний патент: Система вертикального обробітку ґрунту
Випадковий патент: Спосіб зволоження вугільного пласта