Інгібітори фосфатидилінозит-3-кінази і їх застосування

Реферат: Даний винахід стосується інгібіторів фосфатидилінозит-3-кінази (РІ3К), що пов'язана з утворенням ряду злоякісних пухлин, таких як, зокрема, рак яєчників, рак шийки матки, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки та гліобластома. Відповідно, сполуки за даним винаходом застосовуються для лікування, профілактики і/або уповільнення розвитку цих захворювань. UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід належить до галузі протеїнкіназ і їх інгібіторів. Зокрема, винахід належить до інгібіторів сигнальних шляхів фосфатидилінозит-3-кінази (PI3K) і способів їх застосування. Перехресне посилання на родинні заявки На підставі 35 U.S.C. 119(e) заявники просять установити пріоритет даної заявки по попередніх заявках, що знаходяться на одночасному розгляді, № 60/724570, поданої 7 жовтня 2005, і № 60/812690, поданої 8 червня 2006, описи яких наведені в даному описі як посилання в повному обсязі. Рівень техніки Зв'язок між патологічним фосфорилуванням білка і причиною або наслідком захворювань була відома протягом більше 20 років. Таким чином, протеїнкінази стали дуже важливою мішенню лікарських препаратів. Дивися Cohen, Nature, 1:309-315 (2002). Різні інгібітори протеїнкінази клінічно застосовувалися для лікування великого числа захворювань, таких як рак і хронічні запальні захворювання, включаючи діабет і інсульт. Дивися Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001). Протеїнкінази являють собою велике і різноманітне сімейство ферментів, які каталізують фосфорилування білка і відіграють визначальну роль у клітинній передачі сигналу. Протеїнкінази можуть здійснювати позитивні або негативні регулюючі дії, залежно від мішеневого білка. Протеїнкінази входять до складу специфічних сигнальних шляхів, які контролюють клітинні функції такі як, але ними не обмежуючись, метаболізм, послідовність клітинного циклу, адгезія клітин, функція судин, апоптоз і ангіогенез. Порушення функції передачі клітинного сигналу зв'язували з різними захворюваннями, найбільш характерні з який включають рак і діабет. Регулювання сигнальної трансдукції цитокінами і зв'язок сигнальних молекул із протоонкогенами і генами-супресорами пухлин, були переконливо документально підтверджені. Аналогічним чином, був доведений зв'язок між діабетом і пов'язаними з ним станами і нерегульованими рівнями протеїнкінази. Дивися, наприклад, Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000). Вірусні інфекції і пов'язані з ними стани також пов'язані з регулюванням протеїнкінази. Park et al. Cell 101 (7), 777-787 (2000). Фосфатидилінозит-3-кіназа (PI3K або PIK3CA) складається з 85 кда регуляторної субодиниці і 110 кда каталітичної субодиниці. Білок, кодований цим геном, являє собою каталітичну субодиницю, яка використовує ATP для фосфорилування PtdIns, PtdIns4P і PtdIns(4,5)P2. PTEN, супресор пухлини, що інгібує клітинний ріст за допомогою різних механізмів, може дефосфорилувати PIP3, основний продукт PIK3CA. PIP3, у свою чергу, необхідний для транслокації протеїнкінази B (AKT1, PKB) на клітинній мембрані, де він фосфорилується й активується кіназами на наступній стадії сигнального шляху. Ефект PTEN на клітинну смерть опосередковується за допомогою шляху PIK3CA/AKT1. PI3Kα був втягнутий у контроль над реорганізацією цитоскелета, апоптозу, везикулярної міграції, проліферації і диференціації. Збільшення числа копій і експресія PIK3CA пов'язана з рядом злоякісних пухлинних утворень, таких як рак яєчників (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11,2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34), рак шийки матки, рак молочної залози (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et al., Breast Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224), рак прямої кишки (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654), рак ендометрія (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673), рак шлунка (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., Oncogene 2005, 24, 1477-1480), печінково-клітинний рак (Lee et al., id.), дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легені (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094), рак щитовидної залози (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693), гострий мієлобластний лейкоз (AML) (Sujobert et al., Blood 1997, 106, 1063-1066), хронічний мієлолейкоз (CML) (Hickey і Cotter J Biol Chem 2006, 281,2441-2450) і гліобластома (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra). У світлі важливої ролі PI3Kα у біологічних процесах і хворобливих станах вкрай необхідні інгібітори і/або модулятори цієї протеїнкінази. Суть винаходу Нижченаведене тільки підсумовує деякі аспекти винаходу і не є обмежувальним за своїм характером. Ці аспекти й інші аспекти і варіанти здійснення описані нижче більш докладно. Таким чином, усі посилання, зазначені в цьому описі, включені як посилання в повному обсязі. У випадку невідповідності між виразами опису і цитованими документами, наведеними як посилання, варто керуватися виразами опису. 1 UA 101464 C2 Винахід стосується сполук формули I і Ia, які інгібують PI3K, і їх фармацевтичних композицій. Також винахід належить до способів інгібування PI3K у клітині і до способів лікування захворювання, розладу або синдрому. Перший аспект винаходу належить до сполуки формули I: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 2 3 4 1 1 2 3 4 W , W , W і W являють собою -C(R )=; або один або два з W , W , W і W являють собою, 1 1 незалежно, -N=, а інші являють собою -C(R )=; і де кожен R являє собою, незалежно, водень, алкіл, галогеналкіл, нітро, алкокси, галогеналкокси, галоген, гідрокси, ціано, аміно, алкіламіно або діалкіламіно; 51 R являє собою водень або алкіл; 52 R являє собою водень або галоген; 50 53 54 R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, галогеналкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси, галогеналкокси, нітро, аміно, алкіламіно, 55 55a 55b діалкіламіно, -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )R , алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, карбокси, 55 55a 55 55b алкоксикарбоніл, ціано, алкілтіо, -S(O)2NR R або алкілкарбоніламіно, і де R і R являють 55a собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідрокси 53 54 або алкокси; або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероарил або 5- або 6-членний гетероциклоалкіл; 3a B являє собою феніл, заміщений R і необов'язково додатково заміщений одним, двома або 3 трьома R ; або 3 B являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома або трьома R ; 3a R являє собою ціано; гідроксіаміно; карбокси; алкоксикарбоніл; алкіламіно; діалкіламіно; алкілкарбоніл; галогеналкокси; алкілсульфоніл; аміноалкілокси; алкіламіноалкілокси; діалкіламіноалкілокси; або 7 7a 7b 7 7a a) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ), де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R і 7b R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, алкокси, алкоксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил, арилалкіл або 7a 7b арилалкілокси, і де арильні, циклоалкільні, гетероциклоалкільні і гетероарильні кільця в R і R (або окремо, або як частина арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу і гетероарилалкілу) незалежно необов'язково заміщені 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з алкілу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гідрокси, галогену, алкокси, алкілтіо й оксо; 8 8a 8 b) -C(O)NR R , де R являє собою водень, гідрокси, алкокси, алкіл, алкеніл, галогеналкіл 8a або галогеналкокси, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, ціаноалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл, і де арильні, циклоалкільні, 8a гетероарильні і гетероциклоалкільні кільця в R (або окремо, або як частина арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу і гетероарилалкілу) незалежно необов'язково заміщені 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкокси, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, гідрокси, гідроксіалкілу, оксо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкілкарбонілу, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксикарбонілу і -C(O)H; 9 9a 9 c) -NR C(O)R , де R являє собою водень, гідрокси, алкокси, алкіл, алкеніл, галогеналкіл 9a або галогеналкокси, і R являє собою водень, C2-6-алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл; де арильні, циклоалкільні, гетероарильні і 9a гетероциклоалкільні кільця в R (або окремо, або як частина арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу і гетероарилалкілу) незалежно необов'язково заміщені 1, 2 або 3 2 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкокси, гідрокси, гідроксіалкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, оксо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, -C(O)H, арилу (необов'язково, заміщеного одним або двома галогенами), арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу і циклоалкілкарбонілу; 10 10a 10b 10a d) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, гідрокси, алкокси, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл або гідроксіалкіл, і 10 10b R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл або гідроксіалкіл; 11 11a 11b 11a 11 e) -NR C(O)NR R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідрокси або алкокси, і R 11b і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл; 12 12 f) -C(O)R , де R являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 групами, вибраними з алкілу, оксо, аміно, алкіламіно і гетероциклоалкілалкілу; 13 13a 13 13a g) -NR C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, арил або арилалкіл; 14 14a 14b 14 14a 14b h) -C(O)N(R )N(R )(R ), де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 15 15a 15b 15 15a 15b i) -S(O)2N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 16 16a 16 16a j) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою алкіл або алкеніл; k) гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома аміноалкілом, алкіламіноалкілом або діалкіламіноалкілом; 17 17b 17a 17c 17d 17 17a 17b 17c 17d l) -N(R )-C(=N(R )(R ))(NR R ), де R , R , R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 18 18b 18a 18a m) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл або 18 18b алкокси, і R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 19 19a 19 19a n) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою аміно, алкіламіно, діалкіламіно або гетероциклоалкіл; 20 20a 20 20a o) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-C(O)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 21 21b 21a 21 p) -NR S(O)2R-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і 21a 21b R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 22 22b 22c 22a 22 22a 22b q) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )-N(R )(R ), де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 23 23b 23a 23 23a 23b r) -C0-C6-алкілен-N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; або 24 24a 24 24a s) -NR C(O)-C1-C6-алкілен-OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою алкоксіалкіл або арил, необов'язково заміщений одним або двома галогенами або алкілами; і 3a де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно і діалкіламіно; і 3 3 кожен R (якщо R є присутнім) являє собою, незалежно, алкіл; алкеніл; алкініл; галоген; гідрокси; оксо; алкокси; ціано; гідроксіаміно; карбокси; алкоксикарбоніл; аміно; алкіламіно; діалкіламіно; алкілкарбоніл; галогеналкокси; алкілсульфоніл; аміноалкілокси; алкіламіноалкілокси; діалкіламіноалкілокси; або 7 7a 7b 7 7a a) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ), де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R і 7b R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, галогеналкіл, алкокси, алкоксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил, арилалкіл або 7a 7b арилалкілокси, і де арильні, циклоалкільні, гетероциклоалкільні і гетероарильні кільця в R і R (або окремо, або як частина арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу і гетероарилалкілу) незалежно необов'язково заміщені 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з алкілу, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гідрокси, галогену, алкокси, алкілтіо й оксо; 8 8a 8 b) -C(O)NR R , де R являє собою водень, гідрокси, алкокси, алкіл, алкеніл, галогеналкіл 8a або галогеналкокси, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, ціаноалкіл, алкоксіалкіл, алкілтіоалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл, і де, арильні, циклоалкільні, 8a гетероарильні і гетероциклоалкільні кільця у R (або окремо, або як частина арилалкілу, 3 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу і гетероарилалкілу) незалежно необов'язково заміщені 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкокси, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, гідрокси, гідроксіалкілу, оксо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкілкарбонілу, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, алкоксикарбонілу і -C(O)H; 9 9a 9 c) -NR C(O)R , де R являє собою водень, гідрокси, алкокси, алкіл, алкеніл, галогеналкіл 9a або галогеналкокси, і R являє собою водень, C2-6-алкіл, алкеніл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, арил або арилалкіл; де арильні, циклоалкільні, гетероарильні і 9a гетероциклоалкільнікільця в R (або окремо, або як частина арилалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілалкілу і гетероарилалкілу) незалежно необов'язково заміщені 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкокси, гідрокси, гідроксіалкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, оксо, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, -C(O)H, арилу (необов'язково, заміщеного одним або двома галогенами), арилалкілу, гетероарилу, гетероарилалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, циклоалкілу, циклоалкілалкілу і циклоалкілкарбонілу; 10 10a 10b 10a d) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, гідрокси, алкокси, 10 10b алкіл, алкеніл, галогеналкіл або гідроксіалкіл, і R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, галогеналкіл або гідроксіалкіл; 11 11a 11b 11a 11 e) -NR C(O)NR R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідрокси або алкокси, і R 11b і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл; 12 12 f) -C(O)R , де R являє собою гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 групами, вибраними з алкілу, оксо, аміно, алкіламіно і гетероциклоалкілалкілу; 13 13a 13 13a g) -NR C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, а R являє собою аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, арил або арилалкіл; 14 14a 14b 14 14a 14b h) -C(O)N(R )N(R )(R ), де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 15 15a 15b 15 15a 15b i) -S(O)2N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 16 16a 16 16a j) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою алкіл або алкеніл; k) гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома аміноалкілом, алкіламіноалкілом або діалкіламіноалкілом; 17 17b 17a 17c 17d 17 17a 17b 17з 17d l) -N(R )-C(=N(R )(R ))(NR R ), де R , R , R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 18 18b 18a 18a m) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R , де R являє собою водень, алкіл, алкеніл або 18 18b алкокси, а R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 19 19a 19 19a n) -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою аміно, алкіламіно, діалкіламіно або гетероциклоалкіл; 20 20a 20 20a o) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-C(O)R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл; 21 21b 21a 21 21a p) -NR S(O)2R-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R 21b і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 22 22b 22c 22a 22 22a 22b q) -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )-N(R )(R ), де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; 23 23b 23a 23 23a 23b r) -C0-C6-алкілен-N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл; або 24 24a 24 24a s) -NR C(O)-C1-C6-алкілен-OR , де R являє собою водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою алкоксіалкіл або арил, необов'язково заміщений одним або двома галогенами або алкілами; 3 де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно і діалкіламіно; і 50 52 51 53 за умови, що, коли R і R являють собою водень, R являє собою водень або метил, R 54 являє собою водень або метокси, і R являє собою водень або метокси, тоді B не являє собою 3 3 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, тієн-2-іл або тієн-2-іл, заміщений одним R , де R являє собою галоген. В другому аспекті винахід належить до сполуки формули II: 4 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де 1 2 3 4 1a 1 2 3 4 W , W , W і W являють собою -C(R )=; або один або два з W , W , W і W являють собою, 1a незалежно, -N=, а інші являють собою -C(R )=; 1 5a X являє собою -N(R )-; A являє собою арил, -S(O)2-арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, галоген, 7 7a галогеналкіл, галогеналкокси, алкіл, алкокси або -алкіл-N(R )R , де кожна арильна, гетероарильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна, алкільна й алкоксигрупа, або окремо, або як частина іншої групи в A, незалежно необов'язково заміщені одним, двома, трьома або 2a чотирма R ; або 1 B являє собою арил, арилалкіл, алкіл, гетероарил або гетероарилалкіл, де кожна арильна, гетероарильна й алкільна групи незалежно необов'язково заміщені одним, двома, трьома або 3d чотирма R ; 1a кожен R незалежно вибраний з водню, алкокси, алкілу, нітро, галогену, ціано і -C0-C6-алкіл7 7a N(R )R , де кожна арильна й алкоксигрупа необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з алкілу, алкокси, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, гідрокси, 8 8a 6 N(R )R і -C(O)OR ; 2a 2a 6 кожен R (якщо R є присутнім) незалежно вибраний з алкілу, алкенілу, -алкеніл-C(O)OR , 6 7 6 7 7b 7a 7 7a 7 OR , -N(R )C(O)R , -N(R )C(O)-C0-C6-алкіл-N(R )R , -OC(O)-C0-C6-алкіл-N(R )R , -N(R )C(O)-C16 6 7 7a 6 6 6 C6-алкіл-С(O)OR , C0-C6-алкіл-C(O)R , оксо, діоксо, -S(O)2-N(R )R , -C(O)OR , -CH(R )2-C(O)OR , 6 7 6 -S(O)2R , циклоалкілу, гетероциклоалкілу, гетероарилу, -C(O)N(R )-алкіл-OR , -C0-C6-алкіл7 6 7 7a C(O)N(R )-C0-C6-алкіл-C(O)OR , -C0-C6-алкіл-C(O)N(R )R , арилу, арилалкілу, -S-(C1-C6-алкіл), 7 7a галогену, оксо, нітро, -SCN, ціано і -C0-C6-алкіл-N(R )R , де кожна алкільна (включаючи, наприклад, алкіл в алкокси), арильна, циклоалкільна, гетероциклоалкільна і гетероарильна 2 групи, або окремо, або як частина іншої групи в R , незалежно необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, оксо, нітро, ціано, 8 8a 9 гідрокси, -N(R )R , алкокси і -C(O)OR ; 3d 3d кожен R (якщо R є присутнім) являє собою, незалежно, оксо, нітро, галоген, ціано, алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, C3-C6-циклоалкіл, -C0-C6-алкілгетероциклоалкіл, -C0-C6-алкіл7 7b 7a 7 7b 7a N(R )C(O)-C0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C6-алкіл-N(R )C(O)R , -C0-C6-алкіл7 7a 7 7b 7a 7 C(O)-C0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-C(O)-N(R )7a 7 7a 7 C1-C6-алкіл-С(О)О(R ), -C0-C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C6-алкіл-(R ), -C0-C6-алкіл-N(R )-C0-C6-алкіл7b 7a 7 7b 7c 7a 7 N(R )R , -C0-C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C6-алкіл-N(R )-N(R )R , -C0-C6-алкіл-N(R )C(O)O-C0-C67 7b 7a 7 алкіларил, -C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-N(R )-C0-C6-алкіл7b 7a 7c 7d C(=N(R )(R ))(NR R ), -C0-C6-алкіларил, -C0-C6-алкілгетероарил, -C0-C67 7a 6 6 алкілгетероциклоалкіл, -O-C0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-OR , -C0-C6-алкіл-C(O)OR , C0-C67 7a 7 7a 7 7 7 7 7 алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-C(O)NR R , -C0-C6-алкіл-C(O)R , -SR , -S(O)2R , -S(O)3R , -S(O)R , 7 7a 7 7b 7a 7 7 SO2N(R )R , -SO2N(R )-C0-C6-алкіл-N(R )R , -C0-C6-алкіл-N(R )-арил, -C0-C6-алкіл-N(R )7 7 гетероарил, -C0-C6-алкіл-N(R )-гетероциклоалкіл, -C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкілциклоалкіл, 7 7 C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкіларил, C0-C6-алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкілгетероарил, C0-C67 7 алкіл-C(O)N(R )-C0-C6-алкілгетероциклоалкіл, -C0-C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C6-алкілциклоалкіл, -C07 7 C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C6-алкіларил, C0-C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C6-алкілгетероарил, -C0-C6-алкіл7 7 N(R )C(O)-C0-C6-алкілгетероциклоалкіл, C0-C6-алкіл-N(R )C(O)-C0-C67 6 алкілгетероциклоалкіларил, -N(R )C(O)OR або -NHC(O)H, де кожна алкільна, алкенільна, циклоалкільна, арильна (включаючи, наприклад алкіл в алкокси), гетероциклоалкільна і 3d гетероарильна група, або окремо, або як частина іншої групи в R , незалежно необов'язково 9 заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з алкілу, алкенілу, -C0-C6-алкіл-OR , циклоалкілу, 9 8 8a галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, -C(O)R , нітро, ціано, оксо, -C0-C6-алкіл-N(R )R , циклоалкілу, циклоалкілалкілу, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілалкілу, арилу, арилалкілу, 9 гетероарилу, гетероарилалкілу, -C(O)OR , алкілтіо і гідроксіалкілу; 4 7 7a R являє собою водень, арил, -C0-C6-алкіл-N(R )R , алкокси або C1-C6-алкіл, де кожна 4 алкільна й арильна група, або окремо, або як частина іншої групи в R , незалежно 5 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, 8 8a 6 галогеналкокси, нітро, ціано, гідрокси, -N(R )R , алкокси і -C(O)OR ; або 4 1 R і X разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну або 5a 5a гетероарильну групу, де R відсутній, коли X являє собою -N(R )-, де кожен гетероциклоалкіл або гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з алкілу, галогену, 7 7a 6 галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, гідрокси, -N(R )R , алкокси і -C(O)OR ; 5a 7 7a R являє собою водень, -C1-C6-алкіл-N(R )R , алкокси, алкіл або арил, де кожен алкіл і арил необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з алкілу, галогену, 8 8a 6 галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, гідрокси, -N(R )R , C1-C6-алкокси або -C(O)OR ; або 5a 4 R і R разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклоалкільну або гетероарильну групу, де гетероциклоалкіл і гетероарил необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з алкілу, галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, нітро, ціано, гідрокси, 7 7a 6 N(R )R , C1-C6-алкокси і -C(O)OR ; 6 9 R і R являють собою, незалежно, водень, гідрокси, алкіл, арил, арилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл або арил, кожен алкіл, арил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл і гетероарил, або окремо, або як частина 6 9 іншої групи в R і R , незалежно необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, незалежно вибраними з аміно, гідрокси, алкокси, алкілу і галогену; і 7 7a 7b 7с 7d 8 8a R , R R , R , R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, гідрокси, 6 6 алкілокси, алкенілокси, -O-C0-C6-алкіларил, -C0-C6-алкіл-C(O)OR , -C0-C6-алкіл-C(O)R , арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де кожен алкіл, арил, гетероарил і гетероциклоалкіл, або самостійно, 7 7a 7b 7c 7d 8 8a або як частина іншої групи в R , R R , R , R , R і R , незалежно необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з аміно, алкіламіно, діалкіламіно, аміноалкілу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, -S-C1-C6-алкілу, ціано, нітро, гідрокси, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкілу, галогену, арилу, гетероциклоалкілалкілу і гетероарилу, необов'язково заміщеного одним або двома C 1-C6алкілами. У третьому аспекті винахід належить до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У четвертому аспекті винахід належить до способу інгібування PI3K у клітині, який включає контактування клітини зі сполукою формули I або II або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, або з фармацевтичною композицією, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У п'ятому аспекті винахід належить до способу лікування захворювання, розладу або синдрому, який полягає у введенні пацієнту фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I або II або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I, Ia або II і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. У шостому аспекті винахід належить до способу одержання сполуки формули I, який включає: (a) взаємодію проміжної сполуки: , де LG являє собою групу, що видаляється, таку як хлор, а всі інші групи є такими, як a b визначено в розділі "Суть винаходу", із проміжною сполукою формули NHR R або HO-C1-C6a b a b алкілен-NHR R , де R і R являють собою, незалежно, водень або алкіл, з одержанням, відповідно, 6 UA 101464 C2 або (b) взаємодію проміжної сполуки формули 8 5 10 15 , a 7 9 11 13 17 18 20 21 22 24 де R являє собою R , R , R , R , R , R , R , R , R або R , кожний, як визначено в розділі "Суть винаходу", для сполуки формули I, і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу"; з проміжною сполукою формули 9(a), 9(b), 9(c), 9(d), 9(e), 9(f) або 9(g): 7a 7b a 7a 9(a) HOC(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ), де R являє собою R або N-захисну групу, таку як Boc або Fmoc; 9a 9(b) HOC(O)R ; 11a 11b 9(c) HOC(O)NR R ; 13a 9(d) HOC(O)OR ; 18b 18a 9(e) HOC(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R ; 20a 9(f) HOC(O)-C1-C6-алкілен-C(O)R ; 21b a a 21a 9(g) LG-S(O)2R-C1-C6-алкілен-N(R )R , де R являє собою R або N-захисну групу, таку як Boc або Fmoc; з одержанням 7 UA 101464 C2 , 100 9a 11a 11b 13a де R являє собою -C(O)R , -C(O)NR R -, -C(O)OR , -C(O)-C1-C6-алкілен18b 18a 20a 21b a N(R )C(O)R , -C(O)-C1-C6-алкілен-C(O)R або -S(O)2R-C1-C6-алкілен-N(R )R ; або (c) взаємодію проміжної сполуки формули 11 5 10 15 8 8a 10 10a 10b з однією з наступних проміжних сполук NHR R , NH(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , 14 14a 14b 16 16a 19 циклічного аміну, NH(R )N(R )(R ), NH(R )-C1-C6-алкілен-C(O)OR і NH(R )-C1-C6-алкілен19a C(O)R з одержанням сполуки формули I; або (d) взаємодію проміжної сполуки формули 12: , 7b 7a з проміжною сполукою формули NH(R )R з одержанням сполуки формули I(f): або (e) взаємодію проміжної сполуки формули 13, де LG являє собою групу, що видаляється, таку як хлор, а всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу", 8 UA 101464 C2 з проміжною сполукою формули: з одержанням сполуки формули I(h): 5 і (f) необов'язково додаткове розділення на окремі ізомери. Докладний опис винадоду Скорочення і визначення Наступні скорочення і терміни мають зазначені значення по всьому даному документу: 10 Скорочення ушир. °C CBZ д дд дт EI Et г ГХ год. ВЕРХ л M м мг МГц хв. мл мМ ммоль моль Значення уширений градус Цельсія карбобензокси = бензилоксикарбоніл дублет подвійний дублет подвійний триплет іонізація електронним ударом етил грам(и) газова хроматографія година(и) високоефективна рідинна хроматографія літр(и) молярний або молярність мультиплет міліграм(и) мегагерц (частота) хвилина(и) мілілітр(и) мілімолярний мілімоль(і) моль(і) 9 UA 101464 C2 Скорочення МС н нМ ЯМР кв к.т. с втортретт або тр ТФО ТГФ мкл мкМ 5 10 15 20 25 30 35 40 Значення мас-спектрометрія нормальний або нормальність наномолярний ядерна магнітно-резонансна спектроскопія квартет кімнатна температура синглет вторинний третинний триплет трифтороцтова кислота тетрагідрофуран мікролітр(и) мікромоль(і) або мікромолярний Символ "-" означає одинарний зв'язок, "=" означає подвійний зв'язок, "≡" означає потрійний зв'язок, і "---" означає одинарний зв'язок і необов'язково подвійний зв'язок. Коли хімічні структури зображені або описані, якщо не зазначено іншого, передбачається, що всі атоми вуглецю заміщені воднем і мають відповідну валентність, яка дорівнює чотирьом. "Введення" і його варіанти (наприклад, "введення" сполуки), щодо сполуки за винаходом, означає введення сполуки або проліків сполуки в організм тварини, яка потребує лікування. Коли сполука за винаходом або її проліки передбачені в сполученні з однією або декількома іншими більш активними речовинами (наприклад, хірургічна операція, опромінення і хіміотерапія, і так далі), ясно, що "введення" і його варіанти включають спільне і послідовне введення сполуки або її проліків й інших речовин. "Алкеніл" або "нижчий алкеніл" означає прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок, і включає етеніл, пропеніл, 1-бут-3-еніл-, 1-пент-3-еніл-, 1-гекс-5-еніл- і так далі. "Алкенілкарбоніл" означає групу C(O)R, де R являє собою алкеніл, як визначено в даному документі. "Алкенілокси" або "нижчий алкенілокси" означає групу -OR, де R являє собою алкеніл, як визначено в даному документі. Ілюстративні приклади включають метокси, етокси, 1метоксипроп-1-ен-3-іл, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклогексилокси і так далі. "Алкокси" або "нижчий алкокси" означає групу -OR, де R являє собою алкіл, як визначено в даному документі. Ілюстративні приклади включають метокси, етокси, 1-метоксипроп-1-ен-3-іл, пропокси, ізопропокси, циклопропілокси, циклогексилокси і так далі. "Алкоксіалкіл" означає алкільну групу, як визначено в даному документі, заміщену однією, двома або трьома алкоксигрупами, як визначено в даному документі. "Алкоксикарбоніл" означає групу -C(O)OR, де R являє собою алкіл, як визначено в даному документі. "Алкоксикарбонілалкіл" означає алкільну групу, як визначено в даному документі, заміщену однією, двома або трьома алкоксикарбонілгрупами, як визначено в даному документі. "Алкіл" або "нижчий алкіл" означає пряму або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Приклади нижчих алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил і так далі. "C 0" алкіл (як у випадку "C0-C6-алкіл") являє собою ковалентний зв'язок. "C6-алкіл" належить, наприклад, до нгексилу, ізогексилу і так далі. "Алкіламіно" означає радикал -NHR, де R являє собою алкіл, як визначено в даному документі, або його N-оксидне похідне, наприклад, метиламіно, етиламіно, н-, ізопропіламіно, н, ізо-, трет-бутиламіно або метиламіно-N-оксид і так далі. "Алкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома алкіламіногрупами, як визначено в даному документі. "Алкіламіноалкілокси" означає групу -OR, де R являє собою алкіламіноалкіл, як визначено в даному документі. "Алкілкарбоніл" означає групу C(O)R, де R являє собою алкіл, як визначено в даному документі. 10 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Алкілкарбоніламіно" означає групу -NRC(O)R", де R являє собою водень або алкіл, як визначено в даному документі, і R" являє собою алкіл, як визначено в даному документі. "Алкілен" належить до прямої або розгалуженої дивалентної вуглеводневої групи, яка не містить ненасичені зв'язки й містить від двох до восьми атомів вуглецю. Приклади алкілену включають ет-діїл (-CH2CH2-), проп-1,3-діїл (-CH2CH2CH2-), 2,2-диметилпроп-1,3-діїл (CH2C(CH3)2CH2-) і так далі. "Алкілсульфоніл" означає групу -S(O)2R, де R являє собою алкіл, як визначено в даному документі. "Алкілтіо" означає групу -SR, де R являє собою алкіл, як визначено в даному документі. Приклади алкілтіо включають метилтіо і етилтіо і так далі. "Алкілтіоалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома алкілтіогрупами, як визначено в даному документі, наприклад 2-(метилтіо)етил і 2-(етилтіо)етил. "Алкініл" або "нижчий алкініл" означає прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок і включає етиніл, пропініл, бутиніл, пентин-2-іл і так далі. "Аміно" означає -NH2. "Аміноалкіл" означає алкільну групу, заміщену щонайменше однією, зокрема однією, двома або трьома, аміногрупами. "Аміноалкілокси" означає групу -OR, де R являє собою аміноалкіл, як визначено в даному документі. "Арил" означає моновалентне шести-чотирнадцятичлене, моно- або бікарбоциклічне кільце, де моноциклічне кільце є ароматичним і щонайменше одне з кілець у біциклічному ядрі є ароматичним. Ілюстративні приклади включають феніл, нафтил і інданіл, і так далі. "Арилалкіл" означає алкільну групу, як визначено в даному документі, заміщену однією або двома арильними групами, як визначено в даному документі. Приклади включають бензил, фенетил, фенілвініл, фенілаліл і так далі. "Арилокси" означає групу -OR, де R являє собою арил, як визначено в даному документі. "Арилалкілокси" означає групу -OR, де R являє собою арилалкіл, як визначено в даному документі. "Арилсульфоніл" означає групу -SO2R, де R являє собою арил, як визначено в даному документі. "Карбоксіалкіл" означає алкільну групу, як визначено в даному документі, заміщену однією, двома або трьома -C(O)OH групами. "Карбоксіефір" означає групу -C(O)OR, де R являє собою нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, циклоалкіл, арил або арилалкіл, кожний з який визначений у даному документі. Ілюстративні приклади включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і бензилоксикарбоніл, і так далі. "Ціаноалкіл" означає алкільний, алкенільний або алкінільний радикал, як визначено в даному документі, заміщений щонайменше однією, зокрема однією, двома або трьома, ціаногрупами. "Циклоалкіл" означає моноциклічний або поліциклічний вуглеводневий радикал, який містить від трьох до тринадцяти атомів вуглецю. Циклоалкіл може бути насиченим або частково ненасиченим, але не може містити ароматичне кільце. Циклоалкіл включає конденсовані, місточкові і спірокільцеві системи. Приклади таких радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. "Циклоалкілалкіл" має на увазі алкільну групу, заміщену однією або двома циклоалкільними групами, як визначено в даному документі. Ілюстративні приклади включають циклопропілметил і 2-циклобутилетил, і так далі. "Циклоалкілкарбоніл" означає групу -C(O)R, де R являє собою циклоалкіл, як визначено в даному документі. "Діалкіламіно" означає радикал -NRR", де R і R" являють собою, незалежно, алкіл, як визначено в даному документі, або N-оксидне похідне або його захищене похідне, наприклад, диметиламіно, діетиламіно, N, N-метилпропіламіно або N, N-метилетиламіно і так далі. "Діалкіламіноалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або більше діалкіламіногрупами, як визначено в даному документі. "Діалкіламіноалкілокси" означає групу -OR, де R являє собою діалкіламіноалкіл, як визначено в даному документі. "Конденсована кільцева система" і "конденсоване кільце" належать до поліциклічної кільцевої системи, яка містить місточкові або конденсовані кільця; тобто, де два кільця мають більше одного загальних атомів у своїх кільцевих структурах. У даній заявці, конденсовані 11 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліциклічні і конденсовані кільцеві системи необов'язково являють собою повністю ароматичні кільцеві системи. Звичайно, але не обов'язково, конденсовані поліцикли мають загальні віцинальні атоми, наприклад, нафталін або 1,2,3,4-тетрагідронафталін. Спірокільцева система не є конденсованим поліциклом за даним визначенням, але конденсовані поліциклічні кільцеві системи за винаходом можуть самі по собі мати спірокільця, приєднані до неї за допомогою одного кільцевого атома конденсованого поліциклу. У деяких прикладах, що зрозуміло фахівцю в даній галузі, дві сусідні групи на ароматичній системі можуть бути конденсовані з утворенням кільцевої структури. Конденсована кільцева структура може містити гетероатоми і може бути необов'язково заміщена однією або декількома групами. Необхідно, крім того, відзначити, що насичені атоми вуглецю таких конденсованих груп (тобто насичених кільцевих структур) можуть містити два замісники. "Галогеналкокси" означає групу -OR', де R' являє собою галогеналкіл, як визначено в даному документі, наприклад, трифторметокси або 2,2,2-трифторетокси і так далі. "Галогеналкоксіалкіл" означає алкільну групу, як визначено в даному документі, заміщену одним, двома або трьома галогеналкокси, як визначено в даному документі. "Галоген" або "гало" має на увазі фтор, хлор, бром і йод. "Галогеналкеніл означає алкенільну групу, як визначено в даному документі, заміщену одним або декількома галогенами, зокрема від одного до п'яти атомів галогену. "Галогеналкіл" означає алкільну групу, як визначено в даному документі, заміщену одним або декількома галогенами, зокрема від одного до п'яти атомів галогену. Ілюстративні приклади включає 2,2-дифторетил, трифторметил і 2-хлор-1-фторетил, і так далі. "Гетероарил" означає моноциклічний, конденсований біциклічний або конденсований трициклічний, моновалентний радикал, який складається з 5-14 кільцевих атомів і містить один або декілька, зокрема один, два, три або чотири кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з х -O-, -S(O)n- (n дорівнює 0, 1 або 2), -N-, -N(R )-, і іншими кільцевими атомами є атоми вуглецю, де кільце, що містить моноциклічний радикал, є ароматичним, і де щонайменше одне з конденсованих кілець, що містить біциклічний або трициклічний радикал, є ароматичним. Один або два кільцеві атоми вуглецю будь-якого неароматичного кільця, що містять біциклічний або x трициклічний радикал, можуть бути замінені на -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)- групу. R являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл. Конденсований біциклічний радикал включає місточкову кільцеву систему. Якщо не зазначено іншого, валентний зв'язок може бути розташований на будь-якому атомі кільця гетероарильної групи, де дотримана x валентність. Зокрема, коли точка знаходження валентного зв'язку знаходиться на азоті, R відсутній. Більш конкретно, термін гетероарил включає, але цим не обмежується, 1,2,4триазоліл, 1,3,5-триазоліл, фталімідил, піридиніл, піроліл, імідазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 2,3-дигідро-1H-індоліл (включаючи, наприклад, 2,3-дигідро-1H-індол-2-іл або 2,3-дигідро-1Hіндол-5-іл і так далі), ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, бензімідазоліл, бензодіоксол-4-іл, бензофураніл, цинолініл, індолізиніл, нафтиридин-3-іл, фталазин-3-іл, фталазин-4-іл, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хіноксалініл, тетразоліл, піразоліл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, ізооксазоліл, оксадіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (включаючи, наприклад, тетрагідроізохінолін-4-іл або тетрагідроізохінолін6-іл і так далі), піроло[3,2-c]піридиніл (включаючи, наприклад, піроло[3,2-c]піридин-2-іл або піроло[3,2-c]піридин-7-іл і так далі), бензопіраніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл і їх похідні або їх N-оксидні або захищені похідні. "Гетароарилалкіл" означає алкільну групу, заміщену однією або двома гетероарильними групами, як визначено в даному документі. "Гетероциклоалкіл" означає насичену або частково ненасичену моновалентну моноциклічну групу, що складається з 3-8 кільцевих атомів, або насичену або частково ненасичену моновалентну конденсовану біциклічну групу, що складається з 5-12 кільцевих атомів, у якій один або декілька, зокрема один, два, три або чотири, кільцевих гетероатомів незалежно y y вибрані з -O-, -S(O)n- (n дорівнює 0, 1 або 2), -N=, -N(R )- (де R являє собою водень, алкіл, гідрокси, алкокси, ацил або алкілсульфоніл), інші кільцеві атоми є атомами вуглецю. Один або два кільцевих атоми вуглецю можуть бути замінені на -C(O)-, -C(S)- або -C(=NH)- групу. Конденсований біциклічний радикал включає місточкову кільцеву систему. Якщо не зазначено іншого, валентний зв'язок може бути розташований на будь-якому атомі кільця гетероарильної групи, якщо дозволяють правила валентності. Зокрема, коли точка знаходження валентного y зв'язку знаходиться на атомі азоту, R відсутній. Більш конкретно, термін гетероциклоалкіл включає, але цим не обмежується, азетидиніл, піролідиніл, 2-оксопіролідиніл, 2,5-дигідро-1Hпіроліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, морфолініл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, тетрагідропіраніл, 2-оксопіперидиніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, пергідроазепініл, 12 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, декагідроізохіноліл, тетрагідрофурил і тетрагідропіраніл, і їх похідні або їх N-оксидні або захищені похідні. "Гетероциклоалкілалкіл" означає алкільну групу, як визначено в даному документі, заміщену однією або двома гетероциклоалкільними групами, як визначено в даному документі. "Гідроксіалкіл" означає алкільний радикал, як визначено в даному документі, заміщений щонайменше однією, зокрема однією, двома або трьома гідроксигрупами, за умови, що, коли присутні дві гідроксигрупи, вони не можуть знаходитися на тому самому атомі вуглецю. Ілюстративні приклади включають, але цим не обмежуються, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, 3гідроксибутил, 4-гідроксибутил, 2,3-дигідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-гідроксіетил, 2,3дигідроксибутил, 3,4-дигідроксибутил і 2-(гідроксиметил)-3-гідроксипропіл, зокрема 2гідроксіетил, 2,3-дигідроксипропіл або 1-(гідроксиметил)-2-гідроксіетил і так далі. "Гідроксіаміно" означає групу -NH(OH). Термін "необов'язковий" або "необов'язково" має на увазі, що наступна подія або випадок можуть відбутися або не відбутися, і що опис включає ситуації, коли зазначені подія або випадок відбуваються, і ситуації, коли зазначені подія або випадок не відбуваються. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що, стосовно будь-якої молекули, описаної як такої, що містить один або кілька необов'язкових замісників, тільки стерично можливі і/або синтетично доступні сполуки можуть бути включені в даний винахід. "Необов'язково заміщений" належить до всіх модифікацій, що випливають з цього терміна. Так, наприклад, у терміні "необов'язково заміщений арил-C1-C8-алкіл, " обидві частини, частина "C1-C8-алкіл" і частина "арил", у молекулі можуть бути заміщеними або незаміщеними. Список прикладів необов'язкових замісників представлений далі у визначенні "заміщений". "Необов'язково заміщений алкіл" означає алкільний радикал, як визначено в даному документі, необов'язково заміщений однією або декількома групами, зокрема однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціано, ціаноалкіламінокарбонілу, алкокси, алкенілокси, гідрокси, гідроксіалкокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, c c алкіламіносульфонілу, діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніл-NR - (де R являє собою водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл), алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, діалкіламінокарбоніламіно, алкоксіалкілокси і a b a b C(O)NR R (де R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, гідрокси, алкокси, алкенілокси або ціаноалкіл). "Необов'язково заміщений алкеніл" означає алкенільний радикал, як визначено в даному документі, необов'язково заміщений однією або декількома групами, зокрема однією, двома або трьома групами, незалежно вибраними з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкенілкарбонілокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ціано, ціаноалкіламінокарбонілу, алкокси, алкенілокси, гідрокси, гідроксіалкокси, карбокси, алкілкарбоніламіно, алкілкарбонілокси, алкіл-S(O)0-2-, алкеніл-S(O)0-2-, аміносульфонілу, алкіламіносульфонілу, c c діалкіламіносульфонілу, алкілсульфоніл-NR - (де R являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкініл, гідрокси, алкокси або алкенілокси), алкіламінокарбонілокси, діалкіламінокарбонілокси, алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкоксикарбоніламіно, алкіламінокарбоніламіно, a b a b діалкіламінокарбоніламіно, алкоксіалкілокси і -C(O)NR R (де R і R являють собою, незалежно, водень, необов'язково заміщений алкіл, алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, гідрокси, алкокси або алкенілокси). "Необов'язково заміщений арил" означає арильну групу, як визначено в даному документі, яка необов'язково заміщена однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, гідрокси, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, алкокси, карбокси, карбоксіефіру, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, -C(O)NR'R" (де R' являє собою водень або алкіл, і R" являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), -NR'C(O)R" (де R' являє собою водень 13 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або алкіл, і R" являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл) і -NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). "Необов'язково заміщений гетероарил" означає гетероарильну групу, як визначено в даному документі, яка необов'язково заміщена однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, алкокси, гідрокси, оксо (якщо дозволяє валентність), карбокси, карбоксіефіру, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, гетероарилу, необов'язково заміщеного арилу, -C(O)NR'R" (де R' являє собою водень або алкіл, і R" являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), -NR'C(O)R" (де R' являє собою водень або алкіл, і R" являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), і -NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). "Необов'язково заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкіл, як визначено в даному документі, необов'язково заміщений однією, двома, трьома, чотирма або п'ятьма групами, вибраними з галогену, галогеналкілу, галогеналкокси, гідрокси, оксо, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, алкокси, необов'язково заміщеного циклоалкілу, гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, алкіламіноалкілу, діалкіламіноалкілу, карбокси, карбоксіефіру, -C(O)NR'R" (де R' являє собою водень або алкіл, і R" являє собою водень, алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), NR'C(O)R" (де R' являє собою водень або алкіл, і R" являє собою алкіл, арил, гетероарил або гетероциклоалкіл), аміно, алкіламіно, діалкіламіно і -NHS(O)2R' (де R' являє собою алкіл, арил або гетероарил). "Насичена місточкова кільцева система" належить до біциклічної або поліциклічної кільцевої системи, що не є ароматичною. Така система може містити у своїй ядерній структурі ізольований або кон'югований ненасичений зв'язок, але не ароматичні або гетероароматичні кільця (але може мати в ньому ароматичний замісник). Наприклад, гексагідрофуро[3,2-b]фуран, 2,3,3a, 4,7,7a-гексагідро-1H-інден, 7-азабіцикло[2.2.1]гептан і 1,2,3,4,4a, 5,8,8aоктагідронафталін - усі включені в клас "насичена місточкова кільцева система". Термін "спіроциклічний" або "спіроциклічне кільце" належить до кільця, утвореного з визначеним атомом вуглецю іншого кільця. Наприклад, як показано далі, кільцевий атом насиченої місточкової кільцевої системи (кільця C і С'), але не місточковий атом, може бути загальним атомом насиченої місточкової кільцевої системи і приєднаного до неї спіроциклу (кільце D). Спіроцикл може бути карбоциклічним або гетероаліциклічним . Термін "пацієнт", для цілей даного винаходу, включає людину й інших тварин, зокрема ссавців, і інші організми. Таким чином способи лікування можуть використовуватися як для людини, так і для застосування у ветеринарії. У конкретному варіанти здійснення пацієнтом є ссавець, і в більш конкретному варіанти здійснення пацієнтом є людина. "Кіназазалежні захворювання або стани" належать до патологічних станів, що залежать від активності однієї або декількох протеїнкіназ. Кінази або безпосередньо, або побічно беруть участь у шляхах сигнальної трансдукції ряду клітинних функцій, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію, диференціювання й інвазію. Захворювання, пов'язані з активностями кінази, включають пухлинний ріст, патологічну реваскуляризацію, що підтримує ріст солідних пухлин, і пов'язані з іншими захворюваннями, де має місце надлишкова локальна васкуляризація, такими як очні захворювання (діабетична ретинопатія, вікова дистрофія жовтої плями і так далі) і запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит і так далі). Не маючи бажання прив'язуватися до якої-небудь теорії, фосфатази можуть також відігравати роль у "кіназазалежних захворюваннях або станах" як близькородинні кіназам ферменти; тобто, кінази фосфорилують і фосфатази дефосфорилують, наприклад, білкові субстрати. Таким чином сполуки за винаходом, модулюючи активність кінази, як описано в даному документі, можуть також модулювати, або безпосередньо, або побічно, активність фосфатази. Це додаткове модулювання, якщо воно має місце, може бути синергічним (або ні) відносно активності сполук за винаходом щодо зв'язаної або незв'язаний кінази або сімейства кіназ. У будь-якому випадку, як зазначено вище, сполуки за винаходом застосовують для лікування захворювань, що характеризуються частково патологічними рівнями клітинної 14 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проліферації (тобто пухлинний ріст), програмованою клітинною загибеллю (апоптоз), клітинною міграцією й інвазією й ангіогенезом, пов'язаним з пухлинним ростом. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за винаходом, яка, при введенні пацієнту, поліпшує симптоми захворювання. Кількість сполуки за винаходом, яку складає "терапевтично ефективна кількість" буде змінюватися залежно від сполуки, стану захворювання і його тяжкості, віку потребуючого лікування пацієнта і так далі. Терапевтично ефективна кількість може бути визначена звичайним способом середнім фахівцем у даній галузі на основі знань і даного опису. "Рак" належить до клітинно-проліферативних патологічних станів, включаючи, але ними не обмежуючи: серце: саркома (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксома, рабдоміома, фіброма, ліпома і тератома; легеня: бронхогенна карцинома (плоскоклітинний, недиференційований дрібноклітинний, недиференційований великоклітинний, аденокарцинома), альвеолярна (бронхіальна) карцинома, аденома бронхів, саркома, лімфома, хондроматозна гамартома, мезотеліома; гастроінтестинальний: стравохід (плоскоклітинний рак, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунок (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункова залоза (дуктальна аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїд, ліпома), тонкакишка (аденокарцинома, лімфома, карциноїд, саркома Капоши, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товста кишка (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома); сечостатевий тракт: нирки (аденокарцинома, пухлина Вільмса [аденосаркома нирки], лімфома, лейкоз), сечовий міхур і уретра (плоскоклітинна карцинома, перехідно-клітинна карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яєчко (семінома, тератома, ембріональний рак, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціанальна клітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдна пухлина, ліпома); печінка: гепатома (печінково-клітинний рак), холангіокарцинома, гептобластома, ангіосаркома, гепатоцелюлярна аденома, гемангіома; кіста: остеогенна саркома (остеосаркома), фібросаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, хондросаркома, саркома Юінга, злоякісна лімфома (ретикулоклітинна саркома), множинна мієлома, злоякісна гігантоклітинна хордома, остеохондрома (кістково-хрящовий екзостоз), доброякісна хондрома, хондробластома, хондроміксофіброма, остеоїд-остеома і гігантоклітинна пухлина; нервова система: череп (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остит), м'які мозкові оболонки (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), головний мозок (строцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома [пінеалома], мультиморфна гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини), нейрофіброма спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); гінекологічні: матка (ендометріальна карцинома), шийка матки (карцинома шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчники (карцинома яєчника [серозна цистаденокарцинома, мукоїдна цистаденокарцинома, недиференційована карцинома], гранульозотекаклітинні пухлини, пухлини з клітин СертоліЛейдінга, дисгермінома, злоякісна тератома), вульва (плоскоклітинна карцинома, внутрішньоепітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхва (світлоклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), фаллопієві труби (карцинома); гематологічні: кров (мієлолейкоз [гострий і хронічний], гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома [злоякісна лімфома]; шкіра: злоякісна меланома, базальноклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома, саркома Капоши, диспластичний невус, ліпома, ангіома, дерматофіброма, келоїд, псоріаз; і надниркова залоза: нейробластома. Таким чином, використовуваний у даному документі термін "ракова клітина", включає клітину, уражену кожним з вищевизначених станів. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною і яка має бажану фармакологічну активність вихідної сполуки. Зрозуміло, що фармацевтично прийнятні солі є нетоксичними. Додаткова інформація про придатні фармацевтично прийнятні th солі може бути знайдена в роботі Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, яка включена в даному документі як посилання, або в роботі S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19, яка також включена в даному документі як посилання. Приклади фармацевтично прийнятних солей додавання кислот включають солі, утворені неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і так далі; а також органічні кислоти, такі як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, капронова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, 15 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, 3-(4гідроксибензоїл)бензойна кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, глюкогептонова кислота, 4,4'метиленбіс-(3-гідроксі-2-єн-1-карбонова кислота), 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, третинна бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота, п-толуолсульфонова кислота і саліцилова кислота, і так далі. Приклади фармацевтично прийнятних солей додавання основ включають солі, утворені в тому випадку, коли кислий протон вихідної сполуки замінений на іон металу, такі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію і так далі. Характерними солями є солі амонію, калію, натрію, кальцію і марганцю. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але цим не обмежуються, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються в природі, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли. Приклади органічних основ включають ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин, трометамін, Nметилглюкамін, поліамінові смоли і так далі. Прикладами органічних основ є ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметиламін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. Термін "проліки" належить до сполук, що перетворюються (звичайно швидко) in vivo з одержанням активного інгредієнта вищевказаної формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Звичайні приклади проліків включають, але ними не обмежуються, форми сполуки складного ефіру й аміду, що має активну форму, яка дає групу карбонової кислоти. Приклади фармацевтично прийнятних складних ефірів сполук за даним винаходом включають, але ними не обмежуються, алкільні складні ефіри (наприклад, що містять від близько одного до близько шести атомів вуглецю), алкільна група являє собою прямий або розгалужений ланцюг. Також прийнятні складні ефіри включають циклоалкільні складні ефіри й арилалкільні складні ефіри, такі як, але ними не обмежуються, бензил. Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук за даним винаходом включають, але ними не обмежуються, первинні аміди і вторинні і третинні алкіламіди (наприклад, що містять від близько одного до близько шести атомів вуглецю). Термін "метаболіт" належить до продукту розпаду або кінцевого продукту сполуки або її солі, одержаної в результаті метаболізму або біоперетворення в організмі тварини або людини; наприклад, біоперетворення до більш полярної молекули, наприклад, шляхом окислювання, відновлення або гідролізу, або до кон'югата (для розгляду біоперетворення дивися Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990). Як використовується в даному документі, метаболіт сполуки за винаходом або її солі може являти собою біологічно активну форму сполуки в організмі. В одному з прикладів, проліки можуть застосовуватися таким чином, що біологічно активна форма, метаболіт, вивільняється in vivo. В іншому прикладі, біологічно активний метаболіт був одержаний випадково, тобто, власне кажучи не починалися роботи для одержання проліків. Спосіб визначення активності метаболіту сполуки за даним винаходом відомий фахівцю в даній галузі у світлі даного опису. Використовуваний у даному документі термін "лікування" захворювання, розладу або синдрому включає (i) профілактику захворювання, розладу або синдрому, що зустрічається у людини, тобто, викликаючи клінічні симптоми, захворювання, розлад або синдром не розвивається у тварини, яка зазнала або схильна до захворювання, розладу або синдрому, але ще не мала або не виявляла симптоми захворювання, розладу або синдрому; (ii) пригнічення захворювання, розладу або синдрому, тобто, зупинення його розвитку; і (iii) ослаблення захворювання, розладу або синдрому, тобто, виникнення регресії захворювання, розладу або синдрому. Як відомо в даній галузі, для системної, на відміну від локальної доставки, можуть бути необхідні поправки на вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, час введення, взаємодію з іншими препаратами і тяжкість стану, і вони будуть визначатися звичайним експериментуванням середнім фахівцем у даній галузі. Варіанти здійснення за винаходом 1 2 3 Один варіант здійснення (A) за винаходом належить до сполуки формули I, де W , W , W і 4 1 1 2 3 4 W являють собою -C(R )=; або один або два з W , W , W і W являють собою, незалежно, -N=, 16 UA 101464 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 а інші являють собою -C(R )=; де кожен R являє собою, незалежно, водень, алкіл, галогеналкіл, нітро, алкокси, галогеналкокси, галоген, гідрокси, ціано, аміно, алкіламіно або діалкіламіно; і всі 1 2 3 4 інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Конкретно, W , W , W і W являють 1 1 1 4 собою -C(R )=, і кожен R являє собою, незалежно, водень або алкіл; або один з W і W являє 1 2 3 4 собою -N=, а інший являє собою -C(H)=. Більш конкретно, W , W , W і W являють собою 1 1 1 C(R )=, де кожен R являє собою, незалежно, водень або алкіл. Ще більш конкретно, R являє собою водень. 50 Інший варіант здійснення (B) за винаходом являє собою сполуку формули I, де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, галогеналкеніл, гідрокси, алкокси, 55 алкенілокси, галогеналкокси, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен55a 55b N(R )R , алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, карбокси, алкоксикарбоніл, ціано, алкілтіо, 55 55a 55 55b S(O)2NR R або алкілкарбоніламіно; де R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл 55a або алкеніл, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідрокси або алкокси; і всі інші групи є 50 такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Зокрема, R являє собою водень. 51 Інший варіант здійснення (C) за винаходом являє собою сполуку формули I, де R являє собою водень або алкіл; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". 51 51 Зокрема, R являє собою алкіл, більш конкретно, R являє собою метил. Інший варіант здійснення (D) за винаходом являє собою сполуку формули I, де R являє собою водень або галоген; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". 52 52 Зокрема, R являє собою водень або фтор. Більш конкретно, R являє собою водень. 53 Інший варіант здійснення (E) за винаходом являє собою сполуку формули I, де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, галогеналкеніл, гідрокси, алкокси, 55 алкенілокси, галогеналкокси, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен55a 55b N(R )R , алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, карбокси, алкоксикарбоніл, ціано, алкілтіо, 55 55a 55 55b S(O)2NR R або алкілкарбоніламіно; де R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл 55a або алкеніл, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідрокси або алкокси; і всі інші групи є 53 такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Конкретно, R являє собою водень, алкокси, 55 55a 55b 53 нітро, аміно або -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )R . Більш конкретно, R являє собою 53 водень, метокси, нітро, аміно або -NHC(O)CH2N(CH3)2. Ще більш конкретно, R являє собою водень або метокси. 54 Інший варіант здійснення (F) за винаходом являє собою сполуку формули I, де R являє собою водень, алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, галогеналкеніл, гідрокси, алкокси, 55 алкенілокси, галогеналкокси, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен55a 55b N(R )R , алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, карбокси, алкоксикарбоніл, ціано, алкілтіо, 55 55a 55 55b S(O)2NR R або алкілкарбоніламіно; де R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл 55a або алкеніл, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідрокси або алкокси; і всі інші групи є 54 такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Зокрема, R являє собою водень, алкіл, 54 алкокси або галоген. Більш конкретно, R являє собою водень, метил, метокси, бром, або хлор. 54 Ще більш конкретно, R являє собою водень, метокси або хлор. 50 52 53 Інший варіант здійснення (G) за винаходом належить до сполуки формули I, де R , R , і R 54 50 52 54 являють собою водень і R являє собою галоген або алкокси; R , R , і R являють собою 53 50 52 53 54 водень і R являє собою алкокси; або R і R являють собою водень і R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-членний гетероарил; і всі інші групи є 50 52 53 такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Більш конкретно, R , R , і R являють собою 54 50 52 54 53 водень і R являє собою хлор або метокси; R , R , і R являють собою водень і R являє 50 52 53 54 собою метокси; або R і R являють собою водень і R і R разом з атомами вуглецю, до яких 50 52 53 вони приєднані, утворюють піридиніл. Ще більш конкретно, R , R і R являють собою водень, 54 50 52 54 53 а R являє собою хлор або метокси; або R , R і R являють собою водень, а R являє собою метокси. У більш конкретному варіанті здійснення (Gl) варіанта здійснення G являє собою сполуку 51 формули I, де R являє собою метил. Інший варіант здійснення (H) за винаходом являє собою сполуку формули I, де B являє 3a 3 собою феніл, заміщений R і необов'язково додатково заміщений одним, двома або трьома R ; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Конкретно, B являє собою 3a феніл, заміщений R . Більш конкретно, сполука представлена формулою I(a): 17 UA 101464 C2 3a 3 Ще більш конкретно, B являє собою феніл, заміщений R , як зазначено в Ia, і не заміщений R. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Інший варіант здійснення винаходу (J) належить до сполуки формули I, де В являє собою 3 гетероарил, необов'язково заміщений одним, двома або трьома R . Конкретно, В являє собою тієн-3-іл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, 3 імідазоліл, піразоліл або тіазоліл, кожний з який необов'язково заміщений одним або двома R . Більш конкретно, В являє собою тієн-3-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, оксазол-2-іл, оксазол-4-іл, оксазол-5-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5-іл, імідазол-2-іл, пірол-2-іл, пірол-3-іл, імідазол-4-іл, імідазол-5-іл, піразол-3-іл, піразол-4-іл або піразол-5-іл, кожний з який 3 необов'язково заміщений одним або двома R . Ще більш конкретно, В являє собою тієн-3-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, ізоксазол-4-іл або піразол-4-іл, кожний з який необов'язково 3 заміщений одним або двома R . І ще більш конкретно, В являє собою піридин-3-іл, 2гідроксипіридин-5-іл, ізоксазол-4-іл або піразол-4-іл, кожний з який необов'язково заміщений 3 одним або двома R . 3a Інший варіант здійснення (K) належить до сполуки формули I або Ia, де R являє собою ціано; гідроксіаміно; карбокси; алкілсульфоніл, аміноалкілокси; алкіламіноалкілокси; 7 7a 7b 8 8a 9 9а діалкіламіноалкілокси; -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ); -C(O)NR R ; -NR C(O)R ; 10 10a 10b 11 11a 11b 11a 12 13 13a C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R ; -NR C(O)NR R , де R ; -C(O)R ; -NR C(O)OR ; 14 14a 14b 15 15a 15b 16 C(O)N(R )N(R )(R ); -S(O)2N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен16a C(O)OR ; гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома аміноалкілом, 17 17b 17a 17c 17d 18 алкіламіноалкілом або діалкіламіноалкілом; -N(R )-C(=N(R )(R ))(NR R ); -N(R )C(O)-C118b 18a 19 19a 22 C6-алкілен-N(R )C(O)R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)R ; -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен22b 22c 22a 23 23b 23a 24 N(R )-N(R )(R ); -C0-C6-алкілен-N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R або -NR C(O)-C1-C624a 3a алкілен-OR ; де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно і діалкіламіно; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". 3a Зокрема, R являє собою -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH3), NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(азетидин-1-іл), NHC(O)(піролідин-2-іл), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(азетидин-4-іл), NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH, NHC(O)(піперидин-3-іл), -NHC(O)CH2(4-метил-1,4-діазепан-1-іл), -NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3), NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NHCH2CH2F, -NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), NHC(O)(1-аміноциклопроп-1-іл), -NHC(O)CH2NH(CH2-циклопропіл), -NHC(O)CH2(3(диметиламіно)-азетидин-1-іл), -NHC(O)(піперидин-2-іл), -NHC(O)(морфолін-4-іл), NHC(O)CH2(піролідин-1-іл), -NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2(імідазол-5-іл), -NHC(O)(1-аміноциклопент-1-ил), NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)(N-(імідазол-4-ілметил)азетидин-3-іл), -NHC(O)(N-етилазетидин-3-іл), -NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)(N-метилпіролідин-3-іл), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N-(CH3)2), -NHC(O)CH2(3гідроксипіролідин-1-іл), -NHC(O)(1-аміноциклобут-1-ил), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, NHC(O)CH2(3-піперидин-1-ілазетидин-1-іл), -NHC(O)NH2, -NHC(O)(1-гідроксициклопропіл), NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)CH2OH, -NHC(O)(піридазин-4-іл), NHC(O)(N-метилпіперидин-4-іл), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3диметиламінопіролідин-1-іл), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1циклопропілметилазетидин-3-іл), -NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(імідазол-2-іл), NHC(O)(імідазол-4-іл), -NHC(O)(1,2-оксазол-5-іл), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, NHC(O)CH2CH2(піперидин-1-іл), -NHC(O)(3-оксоциклопент-1-ил), -NHC(O)(2-гідроксипіридин-6іл), -NHC(O)CH2NH(3-фтор-4-гідроксифеніл), -NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, -NHC(O)(1-(фуран-2ілметил)-азетидин-3-іл), -NHC(O)(піримідин-5-іл), -NHC(O)(пірол-2-іл), 18 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2(3-метил-1,2-оксазол-5-іл), NHC(O)CH2NHCH2(3-гідроксифеніл), -NHC(O)(N-метилпірол-2-іл), -NHC(O)(2амінотетрагідропіран-2-іл), -NHC(O)CH2(4-метиламінопіперидин-1-іл), -NHC(O)(піперидин-1-іл), NHC(O)(N-метилпіролідин-2-іл), -NHC(O)(тієн-3-іл), -NHC(O)(N-(циклопропілкарбоніл)азетидин3-іл), -NHC(O)CH2(4-метилпіперазин-1-іл), -NHC(O)(N-бензилазетидин-3-іл), -NHC(O)(2хлорпіридин-3-іл), -NHC(O)CH2(піридин-4-іл), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), NHC(O)CH2NH(бензил), -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)-азетидин-3-іл], NHC(O)(піридин-3-іл), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]піперидин-4-іл), NHC(O)CH2(2-метилпіролідин-1-іл), -NHC(O)(фуран-3-іл), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)(2хлорпіридин-5-іл), -NHC(O)(2-хлорфеніл), -NHC(O)CH2(піридин-2-іл), -NHC(O)CH2(3диметиламіноазетидин-1-іл), -NHC(O)CH2(піридин-3-іл), -NHC(O)CH2(2-хлорфеніл), NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH, -NHC(O)CH2(2бензилпіролідин-1-іл), -NHC(O)(фуран-2-іл), -NHC(O)(2-хлорпіридин-4-іл), NHC(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(4-хлорфеніл), -NHC(O)(4-метилфеніл), NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3, -NHC(O)(бензо[d][1,3]діоксол-5-іл), -NHC(O)CH2NHOCH2(2метоксифеніл), -NHC(O)(піридин-4-іл), -NHC(O)CH2[4-(3,4-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл], NHC(O)CH2CH2(піридин-3-іл), -NHC(O)(тетрагідрофуран-3-іл), -NHC(O)CH2NHCH2(2метилфеніл), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3-фторфеніл), -NHC(O)CH2C(CH3)2феніл, NHC(O)(2-метилциклопроп-1-іл), -NHC(O)(2-метил-4-метоксифеніл), -NHC(O)(2-метилпіридин-3іл), -NHC(O)(4-метоксифеніл), -NHC(O)CH2(4-етилпіперазин-1-іл), -NHC(O)(тієн-2-іл), -NHC(O)(3фтор-2-метилфеніл), -NHC(O)(2-бромтієн-3-іл), -NHC(O)(4-фторфеніл), -NHC(O)CH2(3метилпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2OCH2CH3, NHC(O)CH2NH(2-фторфеніл), -NHC(O)(3-диметиламінофеніл), -NHC(O)CH2(4-метилпіперидин-1іл), -NHC(O)CH2NH(2-н-пропілфеніл), -NHC(O)феніл, -NHC(O)(піразин-2-іл), -NHC(O)(3-фтор-4метоксифеніл), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, -NHC(O)CH2O(4-фторфеніл), -NHC(O)(1метилкарбонілазетидин-3-іл), -NHC(O)CH2NH(4-метилфеніл), -NHC(O)CH2NH(феніл), NHC(O)CH2(4-алілпіперазин-1-іл), -NHC(O)(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2CH2OCH3, -NHC(O)(3метилфуран-2-іл), -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH2NHO-бензил, -NHC(O)CH2NH(3-хлорфеніл), NHC(O)циклобутил, -NHC(O)CH2(3-метоксифеніл), -NHC(O)(1-метилциклопроп-1-іл), -NHC(O)(3фторфеніл), -NHC(O)(4-диметиламінофеніл), -NHC(O)(3,4-дихлорфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(2метилтіофеніл), -NHC(O)CH2(2-фторфеніл), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)(тіазол-4іл), -NHC(O)CH2N(CH3)бензил, -NHC(O)CH2NHCH2(тієн-2-іл), -NHC(O)CH2NHCH2(піридин-2-іл), NHC(O)(3-метоксифеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(3-хлор-4-метилфеніл), NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2(4-хлорфеніл), -NHC(O)(3-фтор-4-метилфеніл), NHC(O)CH2O(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2(циклогексил), -NHC(O)(2-фенілциклопроп-1-іл), NHC(O)(3-хлорфеніл), -NHC(O)CH2(2-метоксифеніл), -NHC(O)CH2CH2(3-метоксифеніл), NHC(O)CH2NH(2-фтор-4-метилфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(3-фторфеніл), -NHC(O)CH2(4метоксифеніл), -NHC(O)бензил, -NHC(O)(2,4-дихлорфеніл), -NHC(O)(3-оксоциклогекс-1-ил), NHC(O)CH2NH(3-фторфеніл), -NHC(O)CH2(3-хлорфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)феніл, NHC(O)CH2NHCH2(2,4-диметилфеніл), -NHC(O)CH2(2-метилпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH2NH(2метоксифеніл), -NHC(O)CH2(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, NHC(O)CH2NH(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2(4-оксопіперидин-1-іл), -NHC(O)(2-фторфеніл), NHC(O)CH2NHCH(CH3)феніл, -NHC(O)(2-фтор-6-метоксифеніл), -NHC(O)CH2NH(2ізопропілфеніл), -NHC(O)CH2CH2(2-метоксифеніл), -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(2фенілморфолін-4-іл), -NHC(O)CH2CH2(4-метоксифеніл), -NHC(O)CH2N(аліл)циклопентил, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2C(O)циклопропіл, -NHC(O)CH2NH(3-третбутилфеніл), -NHC(O)CH2N(н-пропіл)(циклопропілметил), -NHC(O)CH2(2-оксоциклопентил), NHC(O)CH2NH(4-хлорфеніл), -NHC(O)CH2(4-піперидин-1-ілпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH2(4циклопентилпіперазин-1-іл), -NHC(O)CH2(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(3-фтор-6метилфеніл), -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)CH2NH(2-хлорфеніл), -NHC(O)(3-фтор-6метилфеніл), -NHC(O)(4-фтор-3-метилфеніл), -NHC(O)(2,3-дихлорфеніл), -NHC(O)CH2O-феніл, NHC(O)CH2NH(2,3-диметилфеніл), -NHC(O)(2-фтор-5-метилфеніл), -NHC(O)CH2NHOCH2(4метилфеніл), -NHC(O)CH2(4-ізопропілпіперазин-1-іл), -NHC(O)CH2(4-фторфеніл), NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)(2-метокси-4-метилфеніл), -NHC(O)CH2(4-н-пропілпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH2O(3-метилфеніл), -NHC(O)(тетрагідрофуран-2-іл), -NHC(O)CH2(3гідроксиметилпіперидин-1-іл), -NHC(O)(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-2-іл), NHC(O)CH2N(CH3)CH2(піридин-3-іл), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)феніл, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, NHC(O)CH2CH2(циклопентил), -NHC(O)(2,5-дихлорфеніл), -NHC(O)CH2(4метилкарбонілпіперазин-1-іл), -NHC(O)(5-фтор-2-метоксифеніл), NHC(O)CH2N(CH2CH3)циклогексил, -NHC(O)(5-метил-1,2-оксазол-3-іл), -NHC(O)(3 19 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилпіридин-3-іл), -NHC(O)(2-метоксипіридин-3-іл), -NHC(O)(3,5-дихлорфеніл), NHC(O)CH2(тіазолідин-3-іл), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-піперазин-1-іл), -NHC(O)CH2(2-піридин-4ілпіперидин-1-іл), -NHC(O)(2-метоксифеніл), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(4[C(O)H]-гомопіперазин-1-іл), -NHC(O)(1-фенілциклопроп-1-іл), -NHC(O)CH2(2,6диметилморфолін-4-іл), NHC(O)CH2(2-фенілпіролідин-1-іл), -NHC(O)CH2(морфолін-4-іл), C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(піролідин-3-іл), C(O)NHCH2CH2(піролідин-1-іл), -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, C(O)NHCH2(піперидин-2-іл), -C(O)NH(1-метилазетидин-3-іл), -C(O)NHCH2CH2(піперидин-1-іл), C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NH(1-метилпіперидин-3-іл), -C(O)NH(піперидин-3-іл), C(O)NHCH2(1-метилпіперидин-3-іл), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(O)NH(1-етилпіперидин3-іл), -C(O)NH2, -C(O)(3-амінопіролідин-1-іл), -C(O)(3-метиламінопіролідин-1-іл), -C(O)OH, C(O)NHCH2CH2(морфолін-4-іл), -C(O)NHCH2(1-етилпіролідин-2-іл), -C(O)(4-аміно-3оксопіразолідин-1-іл), -C(O)NHCH3, -C(O)(3-аміноциклобут-1-ил), -C(O)NHCH2(піридин-3-іл), C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH(3-оксопіразолідин-4-іл), -NHCH2CH2(імідазол-4-іл), -C(O)(3диметиламінопіролідин-1-іл), -C(O)NHCH2(піридин-4-іл), -C(O)N(CH3)(1-метилпіролідин-3-іл), C(O)(3-діетиламінопіролідин-1-іл), -C(O)NH(пірол-1-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2(піролідин-1-іл), C(O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN, -C(O)(3амінопіперидин-1-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(морфолін-4-іл), -C(O)NHN(CH3)2, C(O)NHCH2CH2CH2(імідазол-1-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CN, C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH2CH3, C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(2-оксопіролідин-1-іл), C(O)NHCH2CH2(піридин-4-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2(морфолін-4іл), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH3, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2CH2(піперидин-1-іл), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(піперидин-1-іл), C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(морфолін-4-іл), -C(O)(2диметиламінометилпіперидин-1-іл), -C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3, C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2C(O)(піперидин-1-іл), -C(O)(4метилпіперазин-1-іл), -C(O)(2-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-іл), ціано, -NHCH3, CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N, Nдиметиламінометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2], -OCHF2, -S(O)2CH3, -OCF3 або -NHC(O)CH2(4-диметиламінопіперидин1-іл). 3a У більш конкретному варіанті здійснення (L) сполука формули I або Ia є такою, де R являє 7 7a 7b 8 8a 9 9а собою гідроксіаміно, -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ), -C(O)NR R , -NR C(O)R , 10 10a 10b 11 11a 11b 22 22b C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R , -NR C(O)NR R , -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )22c 22a 13 13a 18 18b 18a 24 N(R )(R ), -NR C(O)OR , -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R , -NR C(O) -C1-C624а 20 20a 3a алкілен-OR або -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-C(O)R ; де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси і 3a аміно; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Зокрема, R являє собою -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(азетидин-1-іл), -NHC(O)(піролідин-2-іл), NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(азетидин-4-іл), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH або -NHC(O)(піперидин-3-іл). 3a У більш конкретному варіанті здійснення (M) сполука має формулу I або Ia, і R являє 7 7a 7b 7 7a 7b собою -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ); і R являє собою водень або алкіл і R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл; і 3a всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Більш конкретно, R являє собою -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 або -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3). 3 Варіант здійснення (N) належить до сполуки формули I, де кожен R являє собою, незалежно, галоген; ціано; алкіл; алкеніл; алкокси; гідроксіаміно; карбокси; алкілсульфоніл, 7 аміноалкілокси; алкіламіноалкілокси; діалкіламіноалкілокси; -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен7a 7b 8 8а 9 9а 10 10a 10b N(R )(R ); -C(O)NR R ; -NR C(O)R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R ; 11 11a 11b 11a 12 13 13a 14 14a 14b 15 NR C(O)NR R , де R ; -C(O)R ; -NR C(O)OR -C(O)N(R )N(R )(R ); -S(O)2N(R )-C1-C615a 15b 16 16a алкілен-N(R )R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)OR ; гетероарил, необов'язково заміщений 17 однією або двома групами аміноалкілу, алкіламіноалкілу або діалкіламіноалкілу; -N(R )17b 17a 17c 17d 18 18b 18a 19 C(=N(R )(R ))(NR R ); -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R ; -C(O)N(R )-C1-C6 20 UA 101464 C2 19a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22 22b 22c 22a 23 алкілен-C(O)R ; -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )-N(R )(R ); -C0-C6-алкілен-N(R )-C1-C623b 23a 24 24а 3 алкілен-N(R )R або -NR C(O)-C1-C6-алкілен-OR ; де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, алкіламіно і діалкіламіно; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". 3 Зокрема, кожен R являє собою, незалежно, метил, бром, хлор, фтор, -NHC(O)CH2NH(CH3), -NHC(O)CH2NH(CH2CH3), -NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)CH2NH2, -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(азетидин-1-іл), NHC(O)(піролідин-2-іл), -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(азетидин-4-іл), NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, -NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH3NHC(O)(піперидин-3-іл), -NHC(O)CH2(4-метил-1,4-діазепан-1-іл), -NHC(O)CH(NH2)(CH2CH3), NHC(O)CH2NH(CH2CH(OH)(CH3)), -NHC(O)CH2NHCH2CH2F, -NHC(O)CH2NH(OCH2CH(CH3)2), NHC(O)(1-аміноциклопроп-1-іл), -NHC(O)CH2NH(CH2-циклопропіл), -NHC(O)CH2(3(диметиламіно)-азетидин-1-іл), -NHC(O)(піперидин-2-іл), -NHC(O)(морфолін-4-іл), NHC(O)CH2(піролідин-1-іл), -NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CH2(імідазол-5-іл), -NHC(O)(1-аміноциклопент-1-ил), NHC(O)CH2NH(CH2CH(CH3)2), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)(N-(імідазол-4-ілметил)азетидин-3-іл), -NHC(O)(N-етилазетидин-3-іл), -NHCH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)(N-метилпіролідин-3-іл), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2(3гідроксипіролідин-1-іл), -NHC(O)(1-аміноциклобут-1-ил), -NHC(O)CH2NH(CH2)3CH3, NHC(O)CH2(3-піперидин-1-ілазетидин-1-іл), -NHC(O)NH2, -NHC(O)(1-гідроксициклопропіл), NHC(O)CH2NHN(CH3)2, -NHC(O)NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)CH2OH, -NHC(O)(піридазин-4-іл), NHC(O)(N-метилпіперидин-4-іл), -NHC(O)CH2NHCH(CH3)3, -NHC(O)CH2(3диметиламінопіролідин-1-іл), -NHC(O)CH2NH(CH2)2N(CH3)2, -NHC(O)(1циклопропілметилазетидин-3-іл), -NHC(O)CH2NH(CH3)3, -NHC(O)(імідазол-2-іл), NHC(O)(імідазол-4-іл), -NHC(O)(1,2-оксазол-5-іл), -NHC(O)CH2NHCH2CF3, NHC(O)CH2CH2(піперидин-1-іл), -NHC(O)(3-оксоциклопент-1-ил), -NHC(O)(2-гідроксипіридин-6іл), -NHC(O)CH2NH(3-фтор-4-гідроксифеніл), -NHC(O)(CH2)3N(CH3)2, -NHC(O)(1-(фуран-2ілметил)-азетидин-3-іл), -NHC(O)(піримідин-5-іл), -NHC(O)(пірол-2-іл), NHC(O)CH2N(CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)2, -NHC(O)CH2(3-метил-1,2-оксазол-5-іл), NHC(O)CH2NHCH2(3-гідроксифеніл), -NHC(O)(N-метилпірол-2-іл), -NHC(O)(2амінотетрагідропіран-2-іл), -NHC(O)CH2(4-метиламінопіперидин-1-іл), -NHC(O)(піперидин-1-іл), NHC(O)(N-метилпіролідин-2-іл), -NHC(O)(тієн-3-іл), -NHC(O)(N-(циклопропілкарбоніл)азетидин3-іл), -NHC(O)CH2(4-метилпіперазин-1-іл), -NHC(O)(N-бензилазетидин-3-іл), -NHC(O)(2хлорпіридин-3-іл), -NHC(O)CH2(піридин-4-іл), -NHC(O)CH2N(CH3)(CH2CH=CH2), NHC(O)CH2NH(бензил), -NHC(O)CH2OCH3, -NHC(O)[1-(C(O)CH2CH3)-азетидин-3-іл], NHC(O)(піридин-3-іл), -NHC(O)CH2NHCH2CH2OCH3, -NHC(O)(1-[C(O)CH3]піперидин-4-іл), NHC(O)CH2(2-метилпіролідин-1-іл), -NHC(O)(фуран-3-іл), -NHC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)(2хлорпіридин-5-іл), -NHC(O)(2-хлорфеніл), -NHC(O)CH2(піридин-2-іл), -NHC(O)CH2(3диметиламіноазетидин-1-іл), -NHC(O)CH2(піридин-3-іл), -NHC(O)CH2(2-хлорфеніл), NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH2CH2OH, -NHC(O)CH2(2бензилпіролідин-1-іл), -NHC(O)(фуран-2-іл), -NHC(O)(2-хлорпіридин-4-іл), NHC(O)CH2NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)(4-хлорфеніл), -NHC(O)(4-метилфеніл), NHC(O)CH2NHC(O)O(CH3)3, -NHC(O)(бензо[d][1,3]діоксол-5-іл), -NHC(O)CH2NHOCH2(2метоксифеніл), -NHC(O)(піридин-4-іл), -NHC(O)CH2[4-(3,4-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл], NHC(O)CH2CH2(піридин-3-іл), -NHC(O)(тетрагідрофуран-3-іл), -NHC(O)CH2NHCH2(2метилфеніл), -NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)CH2(3-фторфеніл), -NHC(O)CH2C(CH3)2феніл, NHC(O)(2-метилциклопроп-1-іл), -NHC(O)(2-метил-4-метоксифеніл), -NHC(O)(2-метилпіридин-3іл), -NHC(O)(4-метоксифеніл), -NHC(O)CH2(4-етилпіперазин-1-іл), -NHC(O)(тієн-2-іл), -NHC(O)(3фтор-2-метилфеніл), -NHC(O)(2-бромтієн-3-іл), -NHC(O)(4-фторфеніл), -NHC(O)CH2(3метилпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)(CH2)3CH3, -NHC(O)CH2OCH2CH3, NHC(O)CH2NH(2-фторфеніл), -NHC(O)(3-диметиламінофеніл), -NHC(O)CH2(4-метилпіперидин-1іл), -NHC(O)CH2NH(2-н-пропілфеніл), -NHC(O)феніл, -NHC(O)(піразин-2-іл), -NHC(O)(3-фтор-4метоксифеніл), -NHC(O)C(CH3)2CH2CH3, -NHC(O)CH2O(4-фторфеніл), -NHC(O)(1метилкарбонілазетидин-3-іл), -NHC(O)CH2NH(4-метилфеніл), -NHC(O)CH2NH(феніл), NHC(O)CH2(4-алілпіперазин-1-іл), -NHC(O)(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2CH2OCH3, -NHC(O)(3метилфуран-2-іл), -NHC(O)C(CH3)3, -NHC(O)CH2NHО-бензил, -NHC(O)CH2NH(3-хлорфеніл), NHC(O)циклобутил, -NHC(O)CH2(3-метоксифеніл), -NHC(O)(1-метилциклопроп-1-іл), -NHC(O)(3фторфеніл), -NHC(O)(4-диметиламінофеніл), -NHC(O)(3,4-дихлорфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(2метилтіофеніл), -NHC(O)CH2(2-фторфеніл), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHC(O)(тіазол-4 21 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 іл), -NHC(O)CH2N(CH3)бензил, -NHC(O)CH2NHCH2(тієн-2-іл), -NHC(O)CH2NHCH2(піридин-2-іл), NHC(O)(3-метоксифеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(3-хлор-4-метилфеніл), NHC(O)CH(CH3)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2(4-хлорфеніл), -NHC(O)(3-фтор-4-метилфеніл), NHC(O)CH2O(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2(циклогексил), -NHC(O)(2-фенілциклопроп-1-іл), NHC(O)(3-хлорфеніл), -NHC(O)CH2(2-метоксифеніл), -NHC(O)CH2CH2(3-метоксифеніл), NHC(O)CH2NH(2-фтор-4-метилфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(3-фторфеніл), -NHC(O)CH2(4метоксифеніл), -NHC(O)бензил, -NHC(O)(2,4-дихлорфеніл), -NHC(O)(3-оксоциклогекс-1-ил), NHC(O)CH2NH(3-фторфеніл), -NHC(O)CH2(3-хлорфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2CH(CH3)феніл, NHC(O)CH2NHCH2(2,4-диметилфеніл), -NHC(O)CH2(2-метилпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH2NH(2метоксифеніл), -NHC(O)CH2(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл), -NHC(O)CH2CH2CH=CH2, NHC(O)CH2NH(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2(4-оксопіперидин-1-іл), -NHC(O)(2-фторфеніл), NHC(O)CH2NHCH(CH3)феніл, -NHC(O)(2-фтор-6-метоксифеніл), -NHC(O)CH2NH(2ізопропілфеніл), -NHC(O)CH2CH2(2-метоксифеніл), -NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(2фенілморфолін-4-іл), -HC(O)CH2CH2(4-метоксифеніл), -NHC(O)CH2N(аліл)-циклопентил, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHC(O)CH2CH2C(O)-циклопропіл, -NHC(O)CH2NH(3-третбутилфеніл), -NHC(O)CH2N(н-пропіл)(циклопропілметил), -NHC(O)CH2(2-оксоциклопентил), NHC(O)CH2NH-(4-хлорфеніл), -NHC(O)CH2(4-піперидин-1-ілпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH2(4циклопентилпіперазин-1-іл), -NHC(O)CH2(2-метилфеніл), -NHC(O)CH2NHCH2(3-фтор-6метилфеніл), -NHC(O)CH2C(CH3)3, -NHC(O)CH2NH(2-хлорфеніл), -NHC(O)(3-фтор-6метилфеніл), -NHC(O)(4-фтор-3-метилфеніл), -NHC(O)(2,3-дихлорфеніл), -NHC(O)CH2O-феніл, NHC(O)CH2NH(2,3-диметилфеніл), -NHC(O)(2-фтор-5-метилфеніл), -NHC(O)CH2NHOCH2(4метилфеніл), -NHC(O)CH2(4-ізопропілпіперазин-1-іл), -NHC(O)CH2(4-фторфеніл), NHC(O)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)(2-метокси-4-метилфеніл), -NHC(O)CH2(4-н-пропілпіперидин-1-іл), -NHC(O)CH2O(3-метилфеніл), -NHC(O)(тетрагідрофуран-2-іл), -NHC(O)CH2(3гідроксиметилпіперидин-1-іл), -NHC(O)(1-трет-бутоксикарбонілпіперидин-2-іл), NHC(O)CH2N(CH3)CH2(піридин-3-іл), -NHC(O)CH2N(CH2CH3)феніл, -NHC(O)CH2OCH2CH2OCH3, NHC(O)CH2CH2(циклопентил), -NHC(O)(2,5-дихлорфеніл), -NHC(O)CH2(4метилкарбонілпіперазин-1-іл), -NHC(O)(5-фтор-2-метоксифеніл), NHC(O)CH2N(CH2CH3)циклогексил, -NHC(O)(5-метил-1,2-оксазол-3-іл), -NHC(O)(3метилпіридин-3-іл), -NHC(O)(2-метоксипіридин-3-іл), -NHC(O)(3,5-дихлорфеніл), NHC(O)CH2(тіазолідин-3-іл), -NHC(O)CH2(4-[C(O)H]-піперазин-1-іл), -NHC(O)CH2(2-піридин-4ілпіперидин-1-іл), -NHC(O)(2-метоксифеніл), -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH(CH3)2, -NHC(O)CH2(4[C(O)H]-гомопіперазин-1-іл), -NHC(O)(1-фенілциклопроп-1-іл), -NHC(O)CH2(2,6диметилморфолін-4-іл), NHC(O)CH2(2-фенілпіролідин-1-іл), -NHC(O)CH2(морфолін-4-іл), C(O)NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(піролідин-3-іл), C(O)NHCH2CH2(піролідин-1-іл), -C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, C(O)NHCH2(піперидин-2-іл), -C(O)NH(1-метилазетидин-3-іл), -C(O)NHCH2CH2(піперидин-1-іл), C(O)NHCH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NH(1-метилпіперидин-3-іл), -C(O)NH(піперидин-3-іл), C(O)NHCH2(1-метилпіперидин-3-іл), -C(O)NHCH2CH2N(CH2CH2OH)2, -C(O)NH(1-етилпіперидин3-іл), -C(O)NH2, -C(O)(3-амінопіролідин-1-іл), -C(O)(3-метиламінопіролідин-1-іл), -C(O)OH, C(O)NHCH2CH2(морфолін-4-іл), -C(O)NHCH2(1-етилпіролідин-2-іл), -C(O)(4-аміно-3оксопіразолідин-1-іл), -C(O)NHCH3, -C(O)(3-аміноциклобут-1-ил), -C(O)NHCH2(піридин-3-іл), C(O)NHCH2CH2OH, -C(O)NH(3-оксопіразолідин-4-іл), -NHCH2CH2(імідазол-4-іл), -C(O)(3диметиламінопіролідин-1-іл), -C(O)NHCH2(піридин-4-іл), -C(O)N(CH3)(1-метилпіролідин-3-іл), C(O)(3-діетиламінопіролідин-1-іл), -C(O)NH(пірол-1-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2(піролідин-1-іл), C(O)N(CH3)CH2CH2CN, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)N(CH2CH3)CH2CH2CN, -C(O)(3амінопіперидин-1-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NH(морфолін-4-іл), -C(O)NHN(CH3)2, C(O)NHCH2CH2CH2(імідазол-1-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2N(CH2CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CN, C(O)NHCH2CH2C(O)OCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3, -C(O)NHCH2CH2SCH2CH3, C(O)N(CH2CH3)CH2CH2N(CH3)2, -C(O)NHCH2CH2CH2(2-оксопіролідин-1-іл), C(O)NHCH2CH2(піридин-4-іл), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2(морфолін-4іл), -C(O)NHCH2CH2CH2OCH3, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2, C(O)NHCH2CH2CH2OCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2C(O)OCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2CH2(піперидин-1-іл), -C(O)N(CH3)CH2CH2CH3, -C(O)NH(піперидин-1-іл), C(O)NHCH(CH3)CH2OCH3, -C(O)NHC(CH3)2CH2(морфолін-4-іл), -C(O)(2диметиламінометилпіперидин-1-іл), -C(O)NH(CH2)3O(CH2)3CH3, C(O)NHCH(CH3)(CH2)3N(CH2CH3)2, -C(O)NHC(CH3)2C(O)(піперидин-1-іл), -C(O)(4метилпіперазин-1-іл), -C(O)(2-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-іл), ціано, -NHCH3, CH(CH3)NHCH2CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -S(O)2NHCH2CH2N(CH3)2, -S(O)2NH(CH2)3N(CH3)2, 5-(N, Nдиметиламінометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл, -NHCH2CH2N(CH3)2, -N(CH3)2, -OCH2CH2N(CH3)2, 22 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 NHC[N(CH3)2][=N(CH3)2], -OCHF2, -CF3, -S(O)2CH3, -OCF3, -NHC(O)CH2(4диметиламінопіперидин-1-іл) або метокси. У більш конкретному варіанті здійснення (P), сполука формули I являє собою таку сполуку, 3 7 де кожен R являє собою, незалежно, галоген, алкіл, гідроксіаміно, -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен7a 7b 8 8a 9 9a 10 10a 10b 11 11a 11b N(R )(R ), -C(O)NR R , -NR C(O)R , -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R -NR C(O)NR R , 22 22b 22c 22a 13 13a 18 -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )-N(R )(R ), -NR C(O)OR , -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен18b 18a 24 24a 20 20a N(R )C(O)R , -NR C(O)-C1-C6-алкілен-OR або -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-C(O)R ; де 3 кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси й аміно; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть 3 винаходу". Конкретно, кожен R являє собою, незалежно, метил, хлор, -NHC(O)CH2NH(CH3), NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3), -NHC(O)H, -NHC(O)CH2(азетидин-1-іл), -NHC(O)(піролідин-2-іл), NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)(азетидин-4-іл), -NHC(O)C(CH3)2NH(CH3), -NH2, NHC(O)CH2NH(CH2CH2CH3), -NHC(O)CH2CH2NH2, -NHOH або -NHC(O)(піперидин-3-іл). У більш конкретному варіанті здійснення (Q), сполука формули I являє собою таку сполуку, 3 7 7a 7b 7 де R являє собою алкіл або -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ); і R являє собою водень або 7a 7b алкіл і R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". 3 Більш конкретно, кожен R являє собою, незалежно, метил, -NHC(O)CH2NH(CH3), NHC(O)CH(CH3)NH2, -NHC(O)C(CH3)2NH2, -NHC(O)CH2N(CH3)2, NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH(NH2)CH2CH3, -NHC(O)CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2 або -NHC(O)CH(CH3)NH(CH3). В іншому конкретному варіанті здійснення (R), сполука формули I являє собою таку сполуку, 3 3 3a де B являє собою феніл, R відсутній або R являє собою галоген, алкіл або алкокси; R являє 8 8а 9 9а 7 7a 7b 10 собою -C(O)NR R , -NR C(O)R , -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ) або -C(O)N(R )-C1-C610a 10b 3a алкілен-N(R )R , де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси й аміно; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". У більш конкретному варіанті здійснення (R1) варіанта здійснення R, сполука являє собою 50 52 53 54 50 таку сполуку, де R , R і R являють собою водень і R являє собою галоген або алкокси; R , 52 54 53 50 52 R і R являють собою водень і R являє собою алкокси; або R і R являють собою водень і 53 54 R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-членний гетероарил; і 50 52 53 всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". Зокрема, R , R і R являють 54 50 52 54 собою водень і R являє собою галоген або алкокси; або R , R і R являють собою водень і 53 R являє собою алкокси. У більш конкретному варіанті здійснення (R2) варіанта здійснення R, сполука являє собою 51 таку сполуку, де R являє собою метил. У більш конкретному варіанті здійснення (S), сполука формули Ia: 3 3 3a являє собою таку сполуку, де R відсутній або R являє собою алкіл і R являє собою 7 7a 7b 8 8a 9 9а 10 N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ), -C(O)NR R , -NR C(O)R або -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен10a 10b 3a N(R )R ; де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси й аміно; і всі інші групи є такими, як визначено в 3 3 розділі "Суть винаходу". Зокрема, R відсутній або являє собою метил. Більш конкретно, R відсутній. У більш конкретному варіанті здійснення (S1) варіанта здійснення S являє собою варіант, де 7 7a 7b R являє собою водень або алкіл, і R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, 8 гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл; R являє собою водень або 8a 9 алкіл і R являє собою гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; R являє собою водень 9a 10 10a або алкіл і R являє собою водень, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; і R , R і 23 UA 101464 C2 10b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл. У більш конкретному варіанті здійснення (S2) варіанта здійснення S являє собою варіант, де 50 52 53 54 50 52 54 R , R і R являють собою водень і R являє собою галоген або алкокси; або R , R і R 53 50 52 53 54 являють собою водень і R являє собою алкокси; або R і R являють собою водень і R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-членний гетероарил. 50 52 53 54 50 Конкретно, R , R і R являють собою водень і R являє собою галоген або алкокси; або R , 52 54 53 R і R являють собою водень і R являє собою алкокси. У більш конкретному варіанті здійснення (S3) варіанта здійснення S, сполука являє собою 51 таку сполуку, де R являє собою метил. В іншому конкретному варіанті здійснення (T), сполука формули I являє собою таку сполуку, 3 3 де B являє собою гетероарил, один R являє собою галоген, алкіл або алкокси, а другий R 8 8a 9 9a 7 7a 7b 10 являє собою -C(O)NR R , -NR C(O)R , -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ) або -C(O)N(R )-C110a 10b 3 C6-алкілен-N(R )R , де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси й аміно; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". В іншому конкретному варіанті здійснення (T1) варіанта здійснення T, сполука являє собою 7 7a 7b сполуку, де R являє собою водень або алкіл, і R і R являють собою, незалежно, водень, 8 алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл; R являє собою водень 8a 9 або алкіл і R являє собою гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; R являє собою 9a 10 водень або алкіл і R являє собою водень, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; R , 10a 10b R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл. В іншому конкретному варіанті здійснення U, сполука формули I являє собою сполуку, де B 3 3 являє собою або ; кожен R (якщо R є присутнім) являє собою, незалежно, галоген, алкіл, алкокси, аміноалкілокси, 8 8а 9 9а алкіламіноалкілокси, діалкіламіноалкілокси, алкіламіно, діалкіламіно, -C(O)NR R , -NR C(O)R , 7 7a 7b 10 10a 10b -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ) або -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R ; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". У більш конкретному варіанті здійснення (U1) варіанта здійснення U, сполука формули I 50 52 53 54 являє собою таку сполуку, де R , R і R являють собою водень і R являє собою галоген або 50 52 54 53 50 52 алкокси; R , R і R являють собою водень і R являє собою алкокси; або R і R являють 53 54 собою водень і R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6членний гетероарил; і всі інші групи є такими, як визначено в розділі "Суть винаходу". 50 52 53 54 50 Конкретно, R , R і R являють собою водень і R являє собою галоген або алкокси; або R , 52 54 53 R і R являють собою водень і R являє собою алкокси. У більш конкретному варіанті здійснення (U2) варіанта здійснення U1, сполука формули I 51 являє собою сполуку, де R являє собою метил. В іншому конкретному варіанті здійснення (U3) варіанта здійснення U, сполука формули I 7 7a 7 являє собою сполуку, де R являє собою водень або алкіл, і R і R являють собою, незалежно, 8 водень, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл; R являє собою 8a 9 водень або алкіл і R являє собою гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; R являє 9a собою водень або алкіл і R являє собою водень, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл; 10 10a 10b R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, гідроксіалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл або діалкіламіноалкіл. В іншому варіанті здійснення за винаходом (V) сполука формули I являє собою таку сполуку, 1 2 3 4 у якій W , W , W і W являють собою -C(H)=; або 2 3 1 4 W і W являють собою -C(H)= і один з W і W являє собою -N=, а інший являє собою C(H)=; 50 R являє собою водень; 51 R являє собою водень або алкіл; 52 53 55 R являє собою водень; R являє собою водень, алкокси, нітро, аміно або -N(R )C(O)-C155a 55b C6-алкілен-N(R )R ; і 54 53 54 R являє собою водень, алкіл, алкокси або галоген; або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 6-членний гетероарил; 24 UA 101464 C2 3a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3 B являє собою феніл, заміщений R , і необов'язково додатково заміщений одним R ; або 3 В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома R ; 3a R являє собою ціано; гідроксіаміно; карбокси; алкілсульфоніл, аміноалкілокси; 7 7a 7b 8 8a алкіламіноалкілокси; діалкіламіноалкілокси; -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )(R ); -C(O)NR R ; 9 9a 10 10a 10b 11 11a 11b 11a 12 NR C(O)R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R ; -NR C(O)NR R , де R ; -C(O)R ; 13 13a 14 14a 14b 15 15a 15b 16 NR C(O)OR ; -C(O)N(R )N(R )(R ); -S(O)2N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R ; -C(O)N(R )-C116a C6-алкілен-C(O)OR ; гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома аміноалкілами, 17 17b 17a 17c 17d 18) алкіламіноалкілами або діалкіламіноалкілами; -N(R )-C(=N(R )(R ))(NR R ); -N(R C(O)18b 18a 19 19a 22 C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)R ; -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен22b 22c 22a 23 23b 23a 24 N(R )-N(R )(R ); -C0-C6-алкілен-N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R або -NR C(O)-C1-C624a 3a алкілен-OR ; де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 3 3 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси й аміно; кожен R (якщо R є присутнім) являє собою, незалежно, галоген; ціано; алкіл; алкеніл; алкокси; гідроксіаміно; карбокси; 7 алкілсульфоніл, аміноалкілокси; алкіламіноалкілокси; діалкіламіноалкілокси; -N(R )C(O)-C1-C67a 7b 8 8a 9 9a 10 10a 10b алкілен-N(R )(R ); -C(O)NR R ; -NR C(O)R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-N(R )R ; 11 11a 11b 11a 12 13 13a 14 14a 14b 15 NR C(O)NR R , де R ; -C(O)R ; -NR C(O)OR ; -C(O)N(R )N(R )(R ); -S(O)2N(R )-C115a 15b 16 16a C6-алкілен-N(R )R ; -C(O)N(R )-C1-C6-алкілен-C(O)OR ; гетероарил, необов'язково заміщений одним або двома аміноалкілами, алкіламіноалкілами або діалкіламіноалкілами; 17 17b 17a 17c 17d 18) 18b 18a 19 N(R )-C(=N(R )(R ))(NR R ); -N(R C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )C(O)R ; -C(O)N(R )-C1-C619a 22 22b 22c 22a 23 алкілен-C(O)R ; -N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )-N(R )(R ); -C0-C6-алкілен-N(R )-C1-C623b 23a 24 24а 3 алкілен-N(R )R або -NR C(O)-C1-C6-алкілен-OR ; де кожен алкілен у R незалежно необов'язково додатково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 групами, вибраними з галогену, гідрокси й 50 52 51 аміно; за умови, що, коли R і R являють собою водень, R являє собою водень або метил, 53 54 R являє собою водень або метокси, і R являє собою водень або метокси, тоді B не являє 3 3 собою 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксиніл, тієн-2-іл або тієн-2-іл, заміщений одним R ,де R являє собою галоген. 50 53 54 Інший варіант здійснення (W) за винаходом являє собою сполуку формули I, де R , R і R являють собою, незалежно, водень, алкіл, алкеніл, галоген, галогеналкіл, галогеналкеніл, гідрокси, алкокси, алкенілокси, галогеналкокси, нітро, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, 55 55a 55b N(R )C(O)-C1-C6-алкілен-N(R )R , алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, карбокси, 55 55a 55 55b алкоксикарбоніл, ціано, алкілтіо, -S(O)2NR R або алкілкарбоніламіно, і де R і R являють 55a собою, незалежно, водень, алкіл або алкеніл, і R являє собою водень, алкіл, алкеніл, гідрокси 53 54 або алкокси; або R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероарил або 5- або 6-членний гетероциклоалкіл. 53 54 Інший варіант здійснення (X) за винаходом являє собою сполуку формули I, де R і R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють 5- або 6-членний гетероарил або 5- або 6-членний гетероциклоалкіл. Інший конкретний варіант здійснення винаходу являє собою фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули I, формули Ia або сполуку відповідно до вищевказаних варіантів здійснення A-X і фармацевтично прийнятні носій, наповнювач або розріджувач. Інший окремий варіант здійснення винаходу являє собою спосіб інгібування PI3K у клітині, який включає контактування клітини, у якій є бажаним інгібування PI3K, зі сполукою формули I, Ia або II або зі сполукою відповідно до вищевказаних варіантів здійснення A-X. Конкретно, сполука представлена формулами I або Ia. Інший конкретний варіант здійснення винаходу являє собою спосіб лікування захворювання, розладу або синдрому, опосередкованого PI3K, який включає введення пацієнту фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули I, Ia або II або сполуки відповідно до варіантів здійснення A-X. Конкретно, сполука являє собою сполуку формули I або Ia. Більш конкретно, сполука являє собою сполуку формули Ia. Більш конкретно, захворювання являє собою рак. Ще більш конкретно, рак являє собою рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ендометрія, рак шлунка, гліобластому, печінково-клітинний рак, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, меланому, рак яєчників, рак шийки матки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, гострий мієлобластний лейкоз (AML), хронічний мієлолейкоз (CML) або рак щитовидної залози. Ще більш конкретно, рак являє собою рак яєчників, рак шийки матки, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки або гліобластому. За іншим аспектом, винахід належить до застосування сполук за винаходом в способі дослідження для скринінгу можливих речовин, що зв'язуються з, наприклад, PI3K. У цьому способі, білок зв'язується з підкладкою, і сполуку за винаходом додають у досліджуваний зразок. Альтернативно, сполука за винаходом зв'язується з підкладкою і додають білок. Класи 25 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 можливих речовин, серед яких можуть бути знайдені нові зв'язувальні речовини, включають конкретні антитіла, штучні зв'язувальні речовини, визначені скринінгом бібліотеки хімічних сполук, пептидні аналоги і так далі. Особливий інтерес являють собою скринінгові дослідження можливих речовин, що мають низьку токсичність для клітин людини. З цією метою може бути використаний широкий ряд досліджень, включаючи дослідження білок-білок зв'язування in vitro за допомогою міток, дослідження зсуву електрофорезної рухливості, імуноаналізи зв'язування білка, функціональні аналізи (аналізи фосфорилування і так далі) тощо. Дослідження зв'язування ймовірної речовини з, наприклад, PI3K може бути виконане рядом способів. В одному з прикладів, ймовірну речовину (сполуку за винаходом) мітять, наприклад, флуоресцентною або радіоактивною групою, і зв'язування досліджують безпосередньо. Наприклад, цей спосіб може бути виконаний нанесенням усього або частини білка PI3K на тверду підкладку, додаючи мічену речовину (наприклад, сполуку за винаходом, у якій щонайменше один атом був замінений на детектований ізотоп), промиваючи надлишкову кількість реагенту, і визначаючи, чи дорівнює кількість мітки тій кількості, що є присутньою на твердій підкладці. Різні стадії блокування і промивання можуть бути такими, як відомі в даній галузі. Використовуваний у даному документі термін "мічений" охоплює як пряме, так і непряме введення мітки за допомогою сполуки, що забезпечує детектований сигнал, наприклад, радіоізотоп, флуоресцентна мітка, фермент, антитіла, частинки, такі як магнітні частинки, хемілюмінесцентна мітка або молекули специфічного зв'язування і так далі. Молекули специфічного зв'язування включають пари, такі як біотин і стрептавідин, дигоксин і антидигоксин, і так далі. Для учасників специфічного зв'язування, відповідно до описаних вище відомих способів, додатковий учасник звичайно може бути мічений молекулою, що забезпечує детектування. Мітка може безпосередньо або побічно забезпечувати детектований сигнал. У деяких варіантах здійснення, тільки один з компонентів є міченим. Наприклад, білок PI3K 125 може бути мічений у положеннях тирозину, використовуючи I, або за допомогою флуорофору. Альтернативно, більше ніж один компонент може бути мічений різними мітками; 125 використовуючи I для білків і, наприклад, флуорофор для можливих речовин. Також сполуки за винаходом можуть застосовуватися як учасники для скринінгу додаткових кандидатів лікарських засобів. Використовувані в даному документі терміни "можливий білогічно активний компонент" або "кандидат лікарського засобу" або граматичні еквіваленти описують будь-яку молекулу, наприклад, білок, олігопептид, невелика органічна молекула, полісахарид, полінуклеотид і так далі, що буде досліджуватися на біоактивність. Вони можуть бути здатні безпосередньо або побічно змінювати фенотип клітинної проліферації або експресію послідовності клітинної проліферації, включаючи як послідовності нуклеїнової кислоти, так і білкові послідовності. В інших випадках, скринують зміну клітинної проліферації зв'язування білка і/або активності. У випадку, коли скринують зв'язування білка або активність, деякі варіанти здійснення виключають молекули, вже відомі для зв'язування з цим конкретним білком. Зразкові варіанти здійснення досліджень, описані в даному документі, включають можливі речовини, що не зв'язують цільовий білок у його ендогенному природному стані, називані в даному документі "екзогенними" речовинами. В одному з прикладів, екзогенні речовини додатково виключають антитіла до PI3K. Можливі речовини можуть охопити численні класи хімічних сполук, хоча звичайно вони являють собою органічні молекули, що мають молекулярну вагу більше ніж близько 100 і менше ніж близько 2500 дальтон. Можливі речовини містять функціональні групи, необхідні для структурної взаємодії з білками, зокрема, зв'язування водню і ліпофільне зв'язування, і звичайно включають щонайменше амін, карбоніл, гідроксил, ефір або карбоксильну групу, наприклад, щонайменше дві з функціональних хімічних груп. Можливі речовини часто містять циклічні вуглецеві або гетероциклоалкільні структури і/або ароматичні або гетероароматичні структури, заміщені однією або декількома з вищевказаних функціональних груп. Також можливі речовини виявлені серед біомолекул, включаючи пептиди, сахариди, жирні кислоти, стероїди, пурини, піримідини, похідні, структурні аналоги або їхні сполучення. Можливі речовини одержують із широкого ряду джерел, включаючи бібліотеки синтетичних або природних сполук. Наприклад, доступні численні способи для випадкового і спрямованого синтезу широкого ряду органічних сполук і біомолекул, включаючи експресію рандомізованих олігонуклеотидів. Альтернативно, доступними або легко одержуваними є бібліотеки природних сполук у вигляді бактеріальних, грибкових, рослинних і тварин екстрактів. Крім того, природні або синтетично одержані бібліотеки і сполуки легко перетворюють звичайними хімічними, фізичними і біохімічними способами. Для одержання структурних аналогів, відомі 26 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармакологічні засоби можуть бути піддані спрямованим або випадковим хімічним перетворенням, наприклад, таким як ацилування, алкілування, етерифікація, амідування. В одному з прикладів, зв'язування ймовірної речовини визначають шляхом використання аналізів конкурентного зв'язування. У цьому прикладі, учасник зв'язування являє собою зв'язувальну групу, відому як така, що зв'язується з IGF1R, таку як антитіло, пептид, партнер зв'язування, ліганд і так далі. При визначених обставинах, конкуретне зв'язування може бути як між ймовірною речовиною і групою зв'язування, із групою зв'язування, що витісняє ймовірну речовину. У деяких варіантах здійснення, ймовірна речовина є міченою. Або ймовірна речовину або учасника, або їх обидва, спочатку додають до білка PI3K протягом часу, достатнього для здійснення зв'язування, якщо присутнє. Інкубації можуть бути виконані при будь-якій температурі, що сприяє оптимальній активності, звичайно між 4 °C і 40 °C. Періоди інкубації вибирають для оптимальної активності, але також можуть бути оптимізовані для полегшення швидкого скринінгу високої продуктивності. Звичайно достатньо від 0,1 до 1 години. Надлишкову кількість реагенту звичайно видаляють або промивають. Потім, для виявлення зв'язування, додають другий компонент і відслідковують присутність або відсутність міченого компонента. В одному з прикладів, спочатку додають учасника, потім ймовірну речовину. Витіснення учасника показує, що ймовірна речовина зв'язується з PI3K, і в такий спосіб здатна зв'язуватися з і потенційно модулювати активність PI3K. У цьому варіанти здійснення, будь-який компонент може бути міченим. Так, наприклад, якщо учасник є міченим, присутність мітки в розчині для промивання вказує на витіснення агентом. Альтернативно, якщо ймовірна речовина є міченою, присутність мітки на підкладці вказує на витіснення. В альтернативному варіанти здійснення, спочатку додають ймовірну речовину, інкубують і промивають, потім учасника. Відсутність зв'язування учасником може вказувати на те, що ймовірна речовина зв'язана з PI3K з високою спорідненістю. Таким чином, якщо ймовірна речовина є міченою, присутність мітки на підкладці, у сполученні з відсутністю учасника зв'язування, може вказувати на те, що ймовірна речовина здатна зв'язуватися з PI3K. Визначення ділянки зв'язування PI3K може мати значення. Це може бути виконано різними способами. В одному з варіантів здійснення, якщо PI3K визначається як такий, що зв'язується з ймовірною речовиною, то PI3K є фрагментованим або перетвореним і, для встановлення необхідних компонентів зв'язування, повторюють аналізи. Аналіз модулювання за допомогою скринінгу можливих речовин, здатних модулювати активність PI3K, включає стадії об'єднання ймовірної речовини з PI3K, як зазначено вище, і визначення зміни в біологічній активності PI3K. Таким чином, у цьому варіанти здійснення, ймовірна речовина повинна як зв'язуватися (хоча це може бути необов'язковим), так і змінювати його біологічну або біохімічну активність, як визначено в даному документі. Способи включають як способи скринінгу in vitro, так і скринінгу in vivo клітин на зміни клітинної життєздатності, морфології і так далі. Альтернативно, диференціальний скринінг може використовуватися для визначення ймовірних лікарських засобів, що зв'язуються з природним PI3K, але не можуть зв'язуватися з модифікованим PI3K. В аналізах можуть бути використані позитивний і негативний контроль. Наприклад, усі контрольні і досліджувані зразки виконують у щонайменше трьох екземплярах для одержання статистично значимих результатів. Інкубування зразків протягом деякого часу достатньо для зв'язування речовини з білком. Наступне інкубування, промиті зразки вільні від неспецифічно зв'язаної речовини, а кількість зв'язаної, звичайно міченої речовини, визначена. Наприклад, при використанні радіоактивної мітки, для визначення кількості зв'язаної сполуки, зразки можуть бути підраховані в сцинтиляційному лічильнику. Ряд інших реагентів може бути включений в аналізах скринінгу. Ці реагенти включають, наприклад, солі, нейтральні білки, наприклад, альбумін, детергенти і так далі, що можуть бути використані для полегшення оптимального зв'язування білок-білок і/або зниження неспецифічної або фонової взаємодії. Також можуть використовуватися реагенти, які в інших випадках підвищують ефективність аналізу, такі як інгібітори протеази, інгібітори нуклеази, протимікробні засоби і так далі. Суміш компонентів може бути додана в будь-якому порядку, який забезпечує необхідне зв'язування. Будь-який фахівець у даній галузі повиннен розуміти, що деякі кристалізовані комплекси білок-ліганд, зокрема комплекси PI3K-ліганд, і їхні відповідні координати структур, визначені рентгенівським методом, можуть бути використані для виявлення нових структурних даних, 27 UA 101464 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 корисних для розуміння біологічної активності кіназ, як описано в даному документі. Крім того, основні структурні ознаки вищевказаних білків, зокрема форма ділянки зв'язування ліганду, використовуються в способах проектування або ідентифікації селективних модуляторів кіназ і в розчиненні структур інших білків з аналогічними ознаками. Такі комплекси білок-ліганд, що мають сполуки за винаходом як свій компонент ліганду, являють собою аспект за винаходом. Інший аспект за винаходом належить до відповідних кристалів, якість яких визначено рентгенівським методом, і будь-який фахівець у даній галузі зможе оцінити той факт, що вони можуть застосовуватися як частина способу ідентифікації ймовірної речовини, здатної зв'язуватися з і модулювати активність кіназ. Такі способи можуть відрізнятися наступними ознаками: a) введення в придатну комп'ютерну програму інформації, що визначає домен, який зв'язує ліганд, кінази в конформації (наприклад, як визначено координатами структури, визначеної рентгенівським методом, одержаними із придатних кристалів, з якістю підтвердженою рентгенівським способом, як описано вище), де комп'ютерна програма створює модель тривимірних структур ліганду, що зв'язує домен, b) введення моделі тривимірної структури ймовірної речовини в комп'ютерну програму, c) накладення моделі ймовірної речовини на модель ліганду, що зв'язує домен, і d) оцінка відповідності моделі ймовірної речовини домену, що зв'язує ліганд. Стадії a-d необов'язково виконують у вищевказаному порядку. Такі способи можуть додатково приводити до: виконання раціонального проекту лікарського засобу за допомогою моделі з тривимірною структурою, і вибору потенційної ймовірної речовини у взаємодії з комп'ютерним моделюванням. Крім того, будь-який фахівець у даній галузі візьме до уваги той факт, що такі способи можуть додатково приводити до: застосування ймовірної речовини, визначеної в такий спосіб, для просторового вбудовування в домен, що зв'язує ліганд, в аналізі біологічної активності модулювання кінази, і визначення того, чи модулює зазначена ймовірна речовина активність кінази в аналізі. Такі способи можуть також включати введення ймовірної речовини, призначеної для модулювання активності кінази, ссавцю, який страждає від стану, що піддається лікуванню за допомогою модулювання кінази, як описано вище. Також, будь-який фахівець у даній галузі візьме до уваги той факт, що сполуки за винаходом можуть застосовуватися в способі оцінки здатності досліджуваної сполуки зв'язуватися з молекулою або молекулярним комплексом, що містить ліганд, який зв'язує домен кінази. Такий спосіб може відрізнятися наступними ознаками: a) створення комп'ютерної моделі кіназного кармана зв'язування, використовуючи структуру координат, одержану з кристалів кінази, з якістю, визначеною ренгенографічним методом, b) використання обчислювальних алгоритмів для виконання узгодження досліджуваної речовини і комп'ютерної моделі кармана зв'язування, і c) аналіз результатів узгодження для кількісного порівняння досліджуваної речовини і комп'ютерної моделі кармана зв'язування. Характерні сполуки Представницькі сполуки формули I і/або II представлені далі. Приклади дані лише в ілюстративних цілях і не призначені для обмеження обсягу винаходу яким-небудь чином. Сполуки за винаходом названі відповідно до системного додатка правил номенклатури, узгоджених Інтернаціональним союзом чистої і прикладної хімії (IUPAC), Інтернаціональним союзом Біохімії і молекулярної біології (IUBMB) і Службою Chemical Abstracts (CAS). Назви в таблиці 1 були дані з використанням програмного забезпечення з назвою ACD/Labs, випуск 8.00, версія 8.08, за винятком сполуки 374, яка було названа, використовуючи ChemDraw v. 9.0.1. 28