Засіб для боротьби з паразитами на тваринах

Реферат: Винахід стосується нових засобів для боротьби з паразитами у тварин, що містять Nарилпіразол, а також піретроїд у композиції, що включає аліфатичні, циклічні карбонати та аліфатичні циклічні або ациклічні поліетери. UA 100851 C2 (12) UA 100851 C2 UA 100851 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до нових засобів для боротьби з паразитами у тварин, що містять Nарилпіразол, а також піретроїд у композиції, що включає аліфатичні, циклічні карбонати та аліфатичні циклічні або ациклічні поліетери. N-арилпіразоли, а також їх висока інсектицидна та акарицид на активність відомі з US 2006014802 А1, WO2005090313 А1, FR2834288 А1, WO09828277, US06069157, WO200031043, DE19824487, WO09804530, WO09962903, ЕР00933363, ЕР00911329, WO09856767, US05814652, WO09845274, W09840359, WO09828279, WO09828278, DE19650197, WO09824767, ЕР00846686, ЕР00839809, WO09728126, ЕР00780378, GB02308365, US05629335, WO09639389, US05556873, ЕР00659745, US05321040, ЕР00511845, ЕР-А-234119, ЕР-А-295117 та WO 98/24769. Незважаючи на велику кількість заявок з численними структурами Nарилпіразолу, існує один переважний тип структури, який за багатьма показниками при порівнянні проявляє кращу дію. 1-[2,6-дихлоро-4-(трифторметил)феніл]-3-ціано-4[(трифторметил)сульфініл]-5-амінопіразол (міжнародна загальноприйнята назва (INN): фіпроніл) загалом відомий як найефективніша сполука у цьому класі при боротьбі з більшістю паразитів. Вже понад 10 років N-арилпіразоли використовують як засоби проти ектопаразитів (Hunter, J.S., Ill, D.M. Keister and P. Jeannin. 1994. Fipronil: A new compound for animal health. Proc. Amer. Assoc. Vet. Parasitol. 39th Ann. Mtg. San Francisco, CA. Pg. 48.). Вони відрізняться гарним і широким спектром дії та прийнятною сумісністю. Відомо, що існуючі композиції з високим вмістом DEE (транскутол) містять сильний трансдермальний компонент (FR 1996-11446 А; інструкція з техніки безпеки: ISO/DIS 11014/29 CFR 1910.1200/ANSI Z400.1, дата друку 10/23/2001: FRONTLINE® TOP SPOT™: фіпроніл 9,7 % ваг/ваг.). Таким чином за допомогою композиції полегшується проникнення у сальну залозу та шари епітелію (Skin distribution of fipronil by microautoradiography following topical administration to the beagle dog. Cochet, Pascal; Birckel, P.; Bromet-Petit, M.; Bromet, N.; Weil, A.; European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics (1997), 22(3), 211-216.). Висока концентрація у сальних залозах може через виділення шкірного сала із сальних залоз сприяти збільшенню періоду доступності активної речовини, коли активна речовина поглинається разом з іншими компонентами. Однак у випадку звичайних композиція можливим є потрапляння N-арилпіразолів у кровообіг, оскільки кожен волосяний фолікул має кровоносну судину і тому дуже тонкий бар'єр відділяє фолікулу від кровообігу (Transfollicular drug delivery - Is it a reality? Meidan, Victor M.; Bonner, Michael C; Michniak, Bozena B.; International Journal of Pharmaceutics (2005), 306(1-2), 1-14). Таким чином доступність активної речовини на тварини обмежена у часі та концентрацій, оскільки активна речовина потрапляє у систему кровообігу і таким чином її доступна концентрація в шкірному салі зменшується. Крім того відомо, що активність N-арилпіразолів при використанні для боротьби з родом Ixodes є слабшою, ніж при використанні у боротьбі з іншими родами кліщів (Endris RG, Matthewson, Cooke D & Amodie D (2000). Rellency and efficacy of 65 % permethrin and 9.7 % fipronil against Ixodes ricinus. Vet Terapeutics, Vol. 1 (No, 3): 159-168); Endris RG, Cooke D, Amodie D, Sweenwy DL & Katz TL (2002). Repellency and efficacy of 65 % permethrin and selamectin spoton formulations against Ixodes ricinus on dogs. Vet Terapeutics. Vol. 3 (No. 1): 64-71). Піретроїди проявляють відносно широку інсектицидну дію, а деякі представники проявляють також високу акарицидну дію, однак у випадку цих речовин часто спостерігається несумісність та лише особливо нетоксичні представники з обмеженої активністю можуть бути використані для обробки котів. У WO 04/098290 було описане вирішення цієї проблеми, згідно з яким за допомогою синергіста, акарицидного піретроїда, а також неонікотиноїда можна було досягти придатного для котів дозування. Однак різні фізико-хімічні властивості окремих речовин вимагають спеціальних композицій. Крім того загалом відомо, що піретроїди у порівнянні з N-арилпіразолами в ході боротьби з кліщами роду Dermacentor є більш слабкими. Нещодавно з'ясували, що між піретроїдати та Nарилпіразолами у випадку стійких до піретроїдів комах не існує перехресної стійкості. Навпаки, відбір таких штамів комарів мірза допомогою N-арилпіразолів призводить до часткового повернення до вихідного значення стійкості піретроїдів. [Laboratory evaluation of fipronil, a phenylpyrazole insecticide, against adult Anopheles (Diptera: Culicidae) and investigation of its possible cross-resistance with dieldrin in Anopheles stephensi. Kolaczinski, Jan; Curtis, Chris. London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK. Pest Management Science (2001), 57(1), 41-45]. WO 2001/065941 A1 та ЕР 1013170 А1 пропонують комбінацію N-арилпіразолу та піретроїду при застосуванні у боротьбі зі шкідниками рослин. У JP 11049618 А2 використовують подібні суміші для запобігання ушкоджень деревних конструкцій комахами. Згідно з WO 95/22902 А1 1 UA 100851 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 такими сумішами борються з термітами. FR 2713891 А1 та WO 95/22902 А1 говорять навіть про синергічний ефект таких сумішей, однак чітко не підтверджують цей факт. Із [Antagonism of fipronil toxicity by piperonyl butoxide and S,S,S-tributyl phosphorotrithioate in the German cockroach (Dictyoptera: Blattellidae). Valles, Steven M.; Koehler, Philip G.; Brenner, Richard J. Center for Medical, Agricultural and Veterinary Entomology, USDA-ARS, Gainesville, FL, USA. Journal of Economic Entomology (1997), 90(5), 1254-1258] зрозуміло, що інгібітори окислювального метаболізму (інгібітори Р450-оксидази) у випадку тарганів проявляють антигоністичний вплив на дію N-арилпіразолів. Оскільки детоксикація більшості піретроїдів відбувається через р450-оксидазу, їх, як і MGK264 або піперонілбутоксид, скоріше необхідно сприймати як антагоністи, а не як синергісти N-арилпіразолів. GB2396557 А1 стверджує, що обробка ектопаразитів сумішами N-арилпіразолів та піретроїдів (необов'язково також при додаванні синергістів, таких як MGK264 або піперонілбутоксид) можлива при використанні концентрованих порошкових композицій. WO 95/22902 А1 описує обробку ґрунту з покращеною дією завдяки застосуванню фенілпіразолів та піретроїдів для контролю термітів. При цьому використовувана суміш є непридатною для застосування у випадку теплокровних тварин. Оскільки такі композиції на практиці дуже важко наносити, а частинки (GB 2396557) можуть спричиняти додаткові токсикологічні ризики, задача полягала у одержання здатної до самостійного розтікання рідкої композиції, що характеризувалася б високою безпекою для користувача та поєднувала у собі вигідну активність піретроїдів і N-арилпіразолів та саме присутності інших синергістів з класу інгібіторів р450 оксидази незначним чином послаблювала активність N-арилпіразолу. З цією метою інтенсивними аналізами та рядом досліджень із великої кількості добавок, розчинників та засобів, що сприяють розтіканню, нещодавно виявили композиції, які можуть загалом покращувати вигідну активність N-арилпіразолів у комбінації з піретроїдами. Несподіваним чином при цьому очікувані антагоністичні ефекти не спостерігалися. Винахід стосується нових засобів для боротьби з паразитами у тварин, що містять Nарилпіразол та піретроїд у композиції, яка включає: - аліфатичний циклічний карбонат, - аліфатичний циклічний або ациклічний поліетер. Засоби для боротьби з членистоногими згідно з винаходом є новими та у порівнянні з описаними до цього часу композиціями проявляють значно покращену та більш тривалу активність при одночасно високій безпеці по відношенню до користувача та цільової тварини. У засобах як компоненти для комбінування з N-арилпіразолами використовують переважно піретроїди, ефективні у боротьбі з членистоногими, зокрема типів ціанопіретроїд (наприклад, флуметрин), тип-1 піретроїд (наприклад, перметрин) або неестерні піретроїди (етофенпрокс). При цьому -ціанопіретроїди (наприклад, альфа-циперметрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерати, флуцитринати, флуметрин, тауфлувалінати) використовують у концентрації від 0,01 до 5 мас. % та необов'язково замінюють синергістом (як, наприклад, описано в WO 04/098290). Особливо переважно використовують циперметрин, цифлутрин, дельтаметрин та флуметрин у концентрації від 0,025 до 0,25 мас. %. Найбільш переважно використовують флуметрин у концентрації від 0,05 до 1,25 мас. %. Тип 1 піретроїди (наприклад, алетрин, біоалетрин, перметрин, фенотрин, ресметрин, тетраметрин, трансфлутрин) використовують переважно у концентрації від 20 до 70 мас. %. Особливо переважно при цьому використовують перметрин, цифенотрин у концентрації від 30 до 60 мас. %. Найбільш переважно використовують перметрин у концентрації від 40 до 50 мас. %. Неестерні піретроїди (наприклад, етофенпрокс, галфенпрокс, силафлуофен) використовують зазвичай у концентрації від 10 до 60 мас. %. Переважно використовують етофенпрокс або галфенпрокс, особливо переважно етофенпрокс у концентрації від 25 до 55 %. N-арилпіразоли відомі фахівцям як активні речовини для боротьби з членистоногими, наприклад, із вказаних вище документів, на які тут посилаються. 2 UA 100851 C2 Переважними фенілпіразолами є такі сполуки формули (І): 5 10 (I) в якій 1 X означає =N- або C-R , 1 3 R та R незалежно один від одного означають галоген, 2 R означає галоген, C1-3-галогеналкіл, S(O)nCF3 або SF5, n означає 0, 1 або 2, 4 R означає водень, ціано або залишок формули або один з таких замісників: 5 15 20 25 30 35 R означає водень, С2-4-алкініл, С2-4-алкеніл, який необов'язково може бути один або кілька 5 разів заміщений галогеном або C1-3-алкілом, або R означає С1-4-алкіл-(С=О)-, C1-4-алкіл-S-, C1-4галогеналкіл-S-, -S(=О)-С1-4-алкіл або -S(=NН)-С1-4-алкіл, необов'язково заміщений галогеном 14 15 феніл, необов'язково заміщений галогеном фурил, залишок -NR R , оксиралільний залишок, який необов'язково один або кілька разів заміщений C1-4-алкілом або C1-4-галогеналкілом, або циклопропільний залишок, який необов'язково один або кілька разів заміщений галогеном, С 1-4алкілом або C1-4-галогеналкілом, 6 16 17 R означає водень, C1-4-алкілкарбоніл або залишок -NR R , 7 9 10 R означає водень, C1-4-алкіл, C1-4-алкіл-S- або -NR R , Y означає =S, =O, =NH, =N-С1-4-алкіл, =N-OH або , 8 R означає С1-4-алкіл, 9 10 R та R незалежно один від одного означають водень, гідрокси або С1-4-алкіл, 11 12 13 R означає водень, С1-4-алкіл, -СОО-С1-4-алкіл або -CONR R , 12 13 R та R незалежно один від одного означають водень або C1-4-алкіл, 14 15 R та R незалежно один від одного означають водень, C1-4-алкіл, C1-4-галогеналкіл або C14-алкіл-SО2-, 16 17 R та R незалежно один від одного означають водень, C1-4-алкокси або C1-4-алкіл, причому C1-4-алкіл необов'язково може бути заміщений фенілом, піразинілом або піридилом, причому феніл, піразиніл або піридил можуть бути один або кілька разів заміщені гідрокси, C 1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси, або 16 17 R та R означають C1-4-алкілкарбоніл, C1-4-алкоксикарбоніл, C1-4-алкокси- C1-420 21 алкілкарбоніл або залишок -(C=O)NR R або 16 17 18 19 R та R разом означають групу =CR R , яка через подвійний зв'язок зв'язана з азотом, 18 19 R та R незалежно один від одного означають феніл, який необов'язково один або кілька 18 19 разів заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси, та/або R та R означають водень, C1-4-алкіл, C1-4-алкеніл або C1-4-алкокси, причому C1-4-алкіл, C1-4-алкеніл або 3 UA 100851 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 C1-4-алкокси необов'язково можуть бути заміщені фенілом, який необов'язково один або кілька разів заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси-, 20 21 R та R незалежно один від одного означають водень, C1-4-алкіл або феніл, який необов'язково один або кілька разів заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або C1-4-алкокси-, 22 R означає C1-4-алкіл. Галоген означає переважно фтор, хлор, бром або йод, зокрема фтор, хлор, бром. C1-4-алкіл означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил. C1-4-галогеналкіл означає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, заміщений одним або кількома однаковими або різними атомами галогену; він включає також сполуки пергалогеналкілу. Перевагу надають фторалкілам. Прикладами є -CF2H, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3. Переважно замісники мають такі значення: 1 X означає переважно C-R , 1 3 R та R незалежно один від одного означають переважно хлор або бром, 2 R означає переважно C1-3-галогеналкіл або SF5, 4 R означає переважно водень, ціано або залишок формули або один з таких циклічних замісників: , 5 R означає переважно водень, С2-3-алкініл, С2-3-алкеніл, який необов'язково може бути один 5 раз заміщений галогеном або C1-3-алкілом, або R означає переважно C1-3-алкіл-(C=О)-, C1-3алкіл-S-, C1-3-галогеналкіл-S-, -S(=О)-С1-3-алкіл або -S(=NH)-C1-3-алкіл, необов'язково заміщений 14 15 галогеном феніл, необов'язково заміщений галогеном фурил, залишок -NR R , необов'язково заміщений C1-3-галогеналкілом оксиранільний залишок або циклопропільний залишок, який необов'язково один або кілька разів заміщений галогеном, C1-4-алкілом або C1-4-галогеналкілом, 6 16 17 R означає переважно водень, C1-3-алкілкарбоніл або залишок -NR R , 7 9 10 R означає переважно водень, C1-4-алкіл, С1-4-алкіл-S- або -NR R , Y означає переважно =S, =O, =NH, =N-OH або , 8 R означає переважно С1-3-алкіл, 9 10 R та R незалежно один від одного означають переважно водень, гідрокси або C1-3-алкіл, 11 12 13 R означає переважно водень, C1-4-алкіл або -CONR R , 12 13 R та R незалежно один від одного означають переважно водень або C 1-3-алкіл, 14 15 R та R незалежно один від одного означають переважно водень, C 1-3-алкіл, C1-3галогеналкіл або С1-3-алкіл-SО2-, 16 17 R та R незалежно один від одного означають переважно водень, C 1-3-алкокси або C1-3алкіл, причому C1-3-алкіл необов'язково може бути заміщений фенілом, піразинілом або піридилом, причому феніл, піразиніл або піридин можуть бути один або два рази заміщені гідрокси, C1-3-алкілом, C1-3-галогеналкілом та/або C1-3-алкокси, або 16 17 R та R означають C1-4-алкілкарбоніл, C1-4-алкоксикарбоніл, C1-4-алкокси-C1-4-алкілкарбоніл 20 21 або залишок -(C=O)NR R або 16 17 18 19 R та R разом означають групу =CR R , яка через подвійний зв'язок зв'язана з азотом, 18 19 R та R незалежно один від одного означають переважно феніл, який необов'язково один або два рази заміщений гідрокси, C1-3-алкілом, C1-3-галогеналкілом та/або C1-3-алкокси, та/або 18 19 R та R означають водень, C1-3-алкіл, C1-3-алкеніл або C1-3-алкокси, причому C1-3-алкіл, C1-3алкеніл або C1-3-алкокси необов'язково можуть бути заміщені фенілом, який необов'язково один або два рази заміщений гідрокси, C1-4-алкілом, C1-4-галогеналкілом та/або С1-4-алкокси-, 4 UA 100851 C2 20 5 10 21 R та R незалежно один від одного означають переважно C 1-3-алкіл або феніл, який необов'язково один або два рази заміщений гідрокси, C1-3-алкілом, C1-3-галогеналкілом та/або C1-3-алкокси-, 22 R означає переважно C1-3-алкіл. Особливо переважно замісники у формулі (І) мають такі значення: 1 X означає C-R , 1 3 R та R означають відповідно СІ, 2 R означає CF3, 4 R означає CN, -C(=S)NH2 або -С(=О)СН3, 5 R означає -SCHF2, -S(=O)CF3, -S(=O)CH3, -S(=O)CH2CH3 або 1-трифторметилоксиранільний залишок, 6 R означає аміногрупу або один з таких залишків Нижче наведені переважні приклади сполук, використовуваних згідно з винаходом: 15 5 UA 100851 C2 Особливо переважними прикладами сполук, використовуваних згідно з винаходом, є: 5 6 UA 100851 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Прикладом найбільш переважного N-арилпіразолу є фіпроніл. Іншим прикладом найбільш переважного N-арилпіразолу є 5-аміно-4-трифторметилсульфініл-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-3-тіокарбамоїлпіразол. Активні речовини залежно від їх виду та розміщення замісників необов'язково можуть бути представлені у різних стереоізомерних формах, зокрема як енантіомери та рацемати. Згідно з винаходом можуть бути використані як чисті стереоізомери, так і їх суміші. Необов'язково активні речовини можуть також бути використані у формі їх солей, причому використовують фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі та основні солі. Фармацевтично прийнятними солями є солі мінеральних або органічних кислот (наприклад, карбонових або сульфонових кислот). Як приклади слід назвати солі соляної, сірчаної, оцтової, гліколевої, молочної, бурштинової, лимонної, винної, метансульфонової, 4-толуолсульфонової, галактуронової, глюконової, ембонової, глютамінової або аспарагінової кислоти Фармацевтично прийнятними основними солями є, наприклад, солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, та солі лужноземельних металів, наприклад, солі магнію та кальцію. Крім того активні речовини можуть бути використані у формі їх сольватів, зокрема гідратів. Під сольватами розуміють як сольвати, зокрема гідрати, самих активних речовин, так і сольвати, зокрема гідрати, їх солей. Активні речовини як тверда речовина при певних умовах можуть утворювати різні модифікації кристалів. Перевагу для використання у лікарських засобах надають стабільним модифікаціям, що мають придатні властивості розчинності. Якщо не зазначено нічого іншого, то показники в % як мас. % відносяться до маси готової композиції. Зазвичай ці засоби містять арилпіразол у кількості від 1 до 27,5 мас. %, переважно від 5 до 20 мас. %, особливо переважно від 7,5 до 15 мас. %. Аліфатичним циклічним карбонатом є переважно етилен- або пропіленкарбонат, причому можуть бути використані і суміші. Кількість аліфатичного циклічного карбонату у композиції може становити від 10 мас. % до 70 мас. %, переважно від 12,5 до 50 мас. %, особливо переважно від 15 до 40 мас. %. Аліфатичні циклічні та/або ациклічні етери є відомими сполуками. Переважно йдеться про етери, які походять від діолів, що містять до 8 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етиленгліколь, діетиленгліколь, пропіленгліколь, дипропіленгліколь. У ациклічних етерах одна або обидві ОНгрупи містять С1-4-алкільну групу, переважно лише одна ОН-група є переетерифікованою; особливо переважними прикладами є: моноетиловий етер діетиленгліколю, монопропіловий етер діетиленгліколю, монопропіловий етер дипропіленгліколю. Переважні 5- або 6-членні циклічні етери містять кільцевий кисень та 4 або 5 кільцевих атомів вуглецю, а також необов'язково один C1-4-алкільний замісник; переважно вони містять вільну ОН-групу безпосередньо біля кільця або біля C1-4-алкільного замісника. Особливо переважним прикладом є тетрагідрофурфуриловий спирт. Кількість аліфатичного циклічного та/або ациклічного етеру у засобах згідно з винаходом може варіюватися від 20 до 77,5 мас. %, причому перевагу надають кількості від 25 до 65 мас. %, а особливу перевагу - кількості від 25 до 50 мас. %. Відповідно до переважної форми виконання засоби згідно з винаходом додатково можуть містити один або кілька естерів дво- або триатомного спирту, що містить до 3 атомів вуглецю, та органічних кислот, що містять від 6 до 18 атомів вуглецю. Використовувані згідно з винаходом естери як спиртовий компонент містять дво- або триатомні спирти, які містять до 3 атомів вуглецю, такі як, наприклад, етиленгліколь, пропіленгліколь або гліцерин. Як правило щонайменше дві, переважно всі гідроксильні групи спирту є переестерифікованими. Кислотними компонентами естерів є жирні кислоти, що містять від 6 до 18 атомів вуглецю, які можуть бути нерозгалуженими, розгалуженими, а також один або кілька разів ненасиченими. Можуть бути використані змішані естери, а також суміші різних типів естерів. Як тригліцериди використовують переважно тригліцериди каприлової-капринової кислоти, а також тригліцериди каприлової-капронової-лінолевої кислоти. Аналогічно переважними є естери пропіленгліколю та каприлової та/або капринової кислоти (пропіленглікольоктаноатдеканоат). Особливо переважно ці естери гліцерину або пропіленгліколю та каприлової-капронової кислоти характеризуються в'язкістю (20 °C) від 0,08 до 1,3 Пас, переважно від 0,08 до 0,40 Пас. Крім того можуть бути використані їх модифіковані поліетиленоксидом, поліпропіленоксидом та/або пропіленкарбонатом похідні, які характеризуються зазначеною вище в'язкістю. Як приклади слід назвати пропіленглікольдикаприлат, пропіленглікольоктаноатдеканоат, в'язкість яких становить від 0,09 до 0,12 Пас, каприл-каприн-дигліцерил-сукцинат, середня в'язкість якого становить 0,23 Пас, каприл-капринові тригліцериди з ланцюгами середньої довжини, в'язкість яких становить від 0,27 до 0,30 Пас. 7 UA 100851 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Рідкі композиції згідно з винаходом можуть містити один або кілька зазначених вище естерів. Зазвичай засоби згідно з винаходом містять естер або суміш естерів у кількості від 0 до 40 мас. %, переважно від 1 до 35 мас. %, особливо переважно від 1 до 12,5 мас. % та найбільш переважно від 2,5 до 7,5 мас. %. Для стабілізації зазначених композицій можуть бути необов'язково використані звичайні органічні або неорганічні антиоксиданти. Як органічні антиоксиданти слід назвати, наприклад, сульфіти та бісульфіти, зокрема бісульфіт натрію. Перевагу надають фенольним антиоксидантам, таким як анізол, бутилгідрокситолуол та гідроксианізол, або їх сумішам. Зазвичай їх використовують у кількості від 0,01 до 1 мас. %, переважно від 0,05 % до 0,5 %, особливо переважно від 0,075 до 0,2 мас. %. Згадані компоненти композиції, зокрема органічні естери можуть бути стабілізовані за допомогою підкислювачів проти можливого гідролітичного розпаду. Як підкислювачі придатними є фармацевтично прийнятні кислоти, зокрема карбонові кислоти, такі як, наприклад, бурштинова, винна, молочна або лимонна кислоти. Їх переважна кількість становить від 0 до 0,5 мас. %, зокрема від 0 до 0,2 мас. %. Як інші допоміжні речовини для покращення здатності до розтікання можуть бути використані полімерні поверхнево-активні речовини на основі поліметоксисилоксанів, що мають незначний поверхневий натяг 90 % та зберігається щонайменше протягом 3 тижнів. Для визначення ефективності використовують таку модифіковану формулу за Ебботтом:  кількість кліщів КГ   кількість кліщів ОГ Ефективніс ть%   100  кількість кліщів КГ КГ: контрольна група, ОГ: оброблювана група. Лікарські засоби згідно з прикладом приготування 2 у дозуванні 0,15 мл/кг у формі наливної композиції виявилися високоефективними проти Rhipicephalus sanguineus. C. Ефективність проти бліх (Ctenocephalides felis) у котів На -1 день експерименту кожного кота заражають приблизно 100 особинами дорослих здорових Ctenocephalides felis. При цьому бліх насаджують на шию тварин. На 0 день експерименту оцінюють ступінь зараження котів, відшукуючи бліх на тварині, що не спить. Кількість живих бліх заносять у протокол. Після підрахування кількості бліх тварини обробляють. Котів контрольної групи не обробляють. Досліджувані лікарські засоби наносять на шкіру тварини у формі наливних композицій у кількості 0,1-0,15 мл/кг ваги тіла. Обробку здійснюють один раз на день 0. При цьому використовують лише клінічно здорові тварини. На другий день всіх котів перевіряють на наявність живих бліх. Результати вважають вихідними даними На 7, 14, 21, 28, 35, необов'язково також на 42 і 49 день експерименту всіх котів знову заражають приблизно 100 особинами дорослих здорових Ctenocephalides felis на кота. Через два дні після кожного зараження всіх котів перевіряють на наявність живих бліх. Результати як вихідні дані заносять у протокол. Композицію вважають високоефективною, якщо на другий день експерименту, а також на кожен другий день після повторного зараження її ефективність становить >95 % та зберігається щонайменше протягом 3-4 тижнів. Для визначення ефективності використовують таку модифіковану формулу за Ебботтом:  кількість бліх КГ   кількість бліх ОГ Ефективніс ть%   100  кількість бліх КГ КГ: контрольна група, ОГ: оброблювана група. Лікарські засоби згідно з прикладом приготування 2 у дозуванні 0,15 мл/кг у формі наливної композиції виявилися високоефективними проти Ctenocephalides felis. D. Ефективність проти кліщів (Ixodes ricinus) у котів Відповідно на -2 день експерименту котів заспокоюють м'яким заспокійливим засобом (ацепромазин малеат). Після заспокоєння всіх котів (через приблизно 10-15 хвилин) на шию кожного кота насаджають 30-50 Ixodes ricinus (15-25 ♀, 15-25 ♂). На -1 день експерименту оцінюють ступінь зараження котів, відшукуючи кліщів на тварині, що не спить. При цьому інтенсивно шукають в області голови та вух, в області шиї, у підчеревній області, у грудній зоні, на боках, а також на кінцівках. Кількість живих кліщів заносять у протокол. Мертвих кліщів видаляють. Після підрахування кількості кліщів тварини групують. Обробку здійснюють на 0 день. Котів контрольної групи не обробляють. Досліджувані лікарські засоби наносять на шкіру тварин у формі наливних композицій у кількості від 0,1 до 0,15 мл/кг ваги тіла. Обробку здійснюють один раз на день 0. При цьому використовують лише клінічно здорові тварини. На другий день всіх котів перевіряють на наявність живих та мертвих кліщів. Результати вважають вихідними даними. Всі живі та мертві кліщі видаляють. На 7, 14, 21, 28, 35, необов'язково також на 42 і 49 день експерименту всіх котів знову заражають відповідно 30-50 Ixodes ricinus (15-25 ♀, 15-25 ♂). Через 2 дні після кожного зараження всіх котів перевіряють на наявність живих та мертвих кліщів. Результати як вихідні дані заносять у протокол. На другий день після повторного зараження всі живі та мертві кліщі видаляють. Композицію вважають високоефективною, якщо на другий день експерименту, а також на кожен другий день після повторного зараження її ефективність становить >90 % та зберігається щонайменше протягом 3 тижнів. Для визначення ефективності використовують таку модифіковану формулу за Ебботтом: 13 UA 100851 C2  кількість кліщів КГ   кількість кліщів ОГ  100  кількість кліщів КГ КГ: контрольна група, ОГ: оброблювана група. Лікарські засоби згідно з прикладом приготування 2 у дозуванні 0,15 мл/кг у формі наливної композиції виявилися високоефективними проти Ixodes ricinus. Е. Ефективність проти бліх та кліщів через 5-7 тижнів Через 4-7 тижнів перевіряють ефективність засобів згідно з винаходом проти бліх та кліщів. Експеримент здійснюють за пунктами A-D. Ефективніс ть%  5 Таблиця 1а Ефективність засобу за прикладом 2 проти бліх у котів Таблиця 1b Ефективність засобу за прикладом 2 проти кліщів у коті Об'єм нанес. = об'єм нанесення в мл/кг ваги тіла „показник" % = ефективність в %, вираховують визначенням середньої величини по відношенню до необробленої контрольної групи 10 Таблиця 2а Ефективність засобу за прикладом 2 проти бліх у собак 14 UA 100851 C2 Таблиця 2b Ефективність засобу за прикладом 2 проти кліщів у собак Об'єм нанес. = об'єм нанесення в мл/кг ваги тіла „показник"% = ефективність в%, вираховують визначенням середньої величини по відношенню до необробленої контрольної групи Таблиця 3 Ефективність засобу за прикладом 2 проти кліщів у собак Об'єм нанес. = об'єм нанесення в мл/кг ваги тіла „показник"% = ефективність в%, вираховують визначенням середньої величини по відношенню до необробленої контрольної групи ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Засіб для боротьби з паразитами у тварин, що містить N-арилпіразол формули (І): R 4 R N R N R 6 3 X R 10 5 2 , (I) 1 в якій X означає C-R , 1 3 R та R незалежно один від одного означають галоген, 2 R означає С1-3-галогеналкіл, 4 R означає ціано або -C(=S)NH2, 5 R означає -S-R' або 1-трифторметилоксиранільний залишок, R' означає -CHF2, (=O)CF3, (=О)СН3, (=О)СН2СН3, 6 R означає NH2, 15 UA 100851 C2 5 10 15 20 та піретроїд у композиції, що містить: аліфатичний циклічний карбонат, вибраний з етилен- або пропіленкарбонату або їх суміші, аліфатичний циклічний або ациклічний поліетер, що походить від діолів, що містять до 8 атомів вуглецю, один естер дво- або триатомних спиртів, що містять до 3 атомів вуглецю, та органічних жирних кислот, що містять від 6 до 18 атомів вуглецю. 2. Засіб за пунктом 1, що містить від 1 до 27,5 мас. % арилпіразолу. 3. Засіб за будь-яким із попередніх пунктів, що містить від 10 до 70 мас. % аліфатичного циклічного карбонату. 4. Засіб за будь-яким із попередніх пунктів, що містить від 20 до 77,5 мас. % аліфатичного циклічного або ациклічного поліетеру. 5. Засіб за будь-яким із попередніх пунктів, що містить альфа-ціанопіретроїд. 6. Засіб за пунктом 5, що містить альфа-циперметрин, цифлутрин, бета-цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин або тау-флувалінат. 7. Засіб за будь-яким із пунктів 1-4, що містить піретроїд типу 1. 8. Засіб за пунктом 7, що містить алетрин, біоалетрин, перметрин, фенотрин, ресметрин, тетраметрин або трансфлутрин. 9. Засіб за будь-яким із пунктів 1-4, що містить неестерний піретроїд. 10. Засіб за пунктом 9, що містить етофенпрокс, галфенпрокс, силафлуофен. 11. Застосування засобу за будь-яким з попередниіх пунктів для одержання лікарського засобу для боротьби з паразитами у тварин. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16