Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання

1. Фармацевтична композиція, яка містить 4(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятну сіль (засіб) і простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози. 2. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 1, яка містить засіб і простий водорозчинний ефір целюлози, де простий водорозчинний ефір целюлози вибраний з гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози й водорозчинної солі карбоксиметилцелюлози. 3. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 1, яка містить засіб і складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози, де складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози являє собою складний ефір гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілцелюлози, який несе одну або більше складноефірних груп, вибраних з ацетату, сукцинату, фталату, ізофталату, терефталату й тримелітату. 4. Фармацевтична композиція відповідно до пункту 1, у якій простий водорозчинний ефір целюлози або складний ефір простого водорозчинного ефіру целюлози вибраний з гідроксипропілцелюлози, гідроксіетилцелюлози, метилцелюлози, карбокси 2 (19) 1 3 76325 4 мелози натрію, кросповідону й натрійкрохмальглівід 0,5 до 3% водорозчинного простого ефіру цеколяту; люлози; (e) від 1 до 20 частин в'яжучого, вибраного з полівід 0 до 0,5% пластифікатора; вінілпіролідону й гідроксипропілметилцелюлози; і від 0 до 0,5% допоміжного диспергувального засо(f) 0-3 частини змащувальної речовини, бу; де всі частини являють собою вагові частини й від 0 до 0,5% глушника; і сума частин (a)+(b)+(c)+(d)+(e)+(f) = 100, від 0 до 0,5% барвника, і де принаймні один з компонентів, вибраний з (d) де всі % являють собою вагові значення, виходячи або (е), містить простий водорозчинний ефір цеіз загальної ваги композиції. люлози, вибраний з гідроксипропілметилцелюлози 17. Тверда лікарська форма відповідно до пункту й карбоксиметилцелюлози натрію. 15 або 16, у якій засіб являє собою 4-(3'-хлор-4'13. Фармацевтична композиція відповідно до будьфтораніліно)-7-метокси-6-(3якого з попередніх пунктів, яка являє собою тверду морфолінопропокси)хіназолін. фармацевтичну композицію, придатну для перо18. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, рального введення. який включає змішування 4-(3'-хлор-4'14. Фармацевтична композиція відповідно до будьфтораніліно)-7-метокси-6-(3якого з попередніх пунктів, у якій засіб являє соморфолінопропокси)хіназоліну або його фармацебою 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-7-метокси-6-(3втично прийнятної солі із простим водорозчинним морфолінопропокси)хіназолін. ефіром целюлози та/або складним ефіром просто15. Тверда лікарська форма, яка містить: го водорозчинного ефіру целюлози. (і) ядро, яке містить 4-(3'-хлор-4'-фтораніліно)-719. Спосіб інгібування швидкості осадження засобу метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін або з розчину в шлунково-кишковому тракті пацієнта, його фармацевтично прийнятну сіль (засіб); що має потребу в цьому засобі, який передбачає (іі) покриття, яке містить складний ефір простого пероральне введення вказаному пацієнтові комповодорозчинного ефіру целюлози або простий возиції відповідно до будь-якого з пунктів 1-14 або дорозчинний ефір целюлози. твердої лікарської форми відповідно до будь-якого 16. Тверда лікарська форма відповідно до пункту з пунктів 15-17, де засіб визначений у пункті 1. 15, яка являє собою таблетку, пілюлю або гранулу, 20. Спосіб зменшення варіабельності біодоступнопридатну для перорального введення, яка містить сті засобу у пацієнтів та/або його концентрації в ядро, покрите плівковим покриттям, де: плазмі пацієнта, що має потребу в цьому засобі, ядро містить: який передбачає пероральне введення вказаному від 45 до 55% засобу; пацієнтові композиції відповідно до будь-якого з від 25 до 40% лактози; пунктів 1-14 або твердої лікарської форми відповівід 5 до 15% мікрокристалічної целюлози; дно до будь-якого з пунктів 15-17, де засіб визнавід 2 до 6% дезінтегратора; чений у пункті 1. від 1 до 5% повідону; 21. Застосування простого водорозчинного ефіру від 0,05 до 1% додецилсульфату натрію; і целюлози або складного ефіру простого водорозвід 0,1 до 4% змащувальної речовини, чинного ефіру целюлози для інгібування осаджені де плівкове покриття містить: ня засобу з водного розчину, де засіб визначений у пункті 1. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, більш переважно пероральних фармацевтичних композицій, які містять 4-(3'-хлор-4'фтораніліно)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін або його фармацевтично прийнятну сіль (далі позначається як "Засіб"). Засіб описаний у міжнародній заявці на патент WO 96/33980 (приклад 1) і є ефективним інгібітором сімейства ферментів тирозинкіназ рецептора епідермального фактора росту (EGFR), таких як еrbВ1. Засіб має структуру формули І F CI HN O N N OMe O N I і зараз відомий як Іресса (зареєстрований товарний знак), гефітініб (прийняте в США найменування), кодовий номер ZD1839 і реєстраційний номер в Chemical Abstracts 184475-35-2. Засіб має антипроліферативну дію, таку як протиракова дія, і, отже, є корисним у способах лікування проліферативних захворювань, таких як злоякісне новоутворення у людини або тварини. Засіб, як вважають, є корисним при лікуванні захворювань або медичних станів, опосередкованих тільки EGF (особливо еrbВ1) рецепторними тирозинкіназами або частково ними опосередкованими, переважно злоякісних новоутворень, таких як рак легень (зокрема недрібноклітинний рак легень), молочної залози, передміхурової залози, яєчників, прямої кишки, шлунково-кишкового тракту, головного мозку, голови й шиї, сечового міхура, підшлункової залози, стравоходу, шлунка, нирок, шкіри, жіночих статевих органів і щитовидної залози й при лікуванні ряду лейкозів, злоякісних новоутворень лімфоїдної тканини й солідних пухлин, 5 76325 6 таких як рак і саркоми. Останнім часом для засобу відмінностей біодоступності засобу для різних папроводяться дослідження фази III для лікування цієнтів та/або його концентрації в плазмі і можливо недрібноклітинного раку легень. неоптимальної ефективності лікування для частиЗасоби є слабоосновною сполукою й має 2 осни пацієнтів. Таким чином, існує потреба в поліпновні групи з рКа' 5,3 й 7,2. Протонування й депрошенні фармакокінетичних властивостей засобу. тонуванння цих основних груп впливає на розчинУ патенті US 4,344,934 описана фармацевтичність засобу у водному середовищі. Отже, на композиція, яка містить змочувані суміші погано розчинність засобу істотно залежить від значення розчинного у воді лікарського засобу й водорозрН. Наприклад, вільноосновна форма засобу розчинний полімер, який призначений для забезпечиняється при рН 1 (необхідно 10-30мл водного чення поліпшеної біодоступності. розчинника для розчинення 1г засобу), але пракВ GB 2,306,885 описана композиція для місцетично не розчиняється при значеннях рН вище 7, і вого введення, яка містить лікарський засіб із запри значеннях рН між 4 й 6 розчинність істотно лежною від рН розчинністю, де композиція стає перенасиченою лікарським засобом при нанесенні знижується (необхідно 10000мл водного розчинкомпозиції на шкіру в результаті зміни значення ника для розчинення 1г засобу при рН 6). рН. Композиції необов'язково містять засіб проти Сполуки, розчинність яких залежить від рН, утворення центрів кристалізації для інгібування особливо основні сполуки, можуть проявляти неосадження лікарського засобу з композиції. бажані фармакокінетичні властивості, такі як склаUsui й ін (Int. J. Pharmaceutics 154 (1997) 59дності при їх абсорбції, можлива наявність низької 66) виявили, що певні водорозчинні полімери інгіабо непостійної біодоступності для пацієнтів й у бують осадження конкретної сполуки, RS-8359, з межах застосовуваних доз. перенасичених водних метанольних розчинів. Фактором, який може впливати на абсорбцію Loftsson й ін. (Int. J. Pharmaceutics 127 (1996) лікарського засобу при пероральному введенні, є 293-296) описали дію водорозчинних полімерів на зміна значення рН, якій піддається лікарський зарозчинність лікарських засобів сполук ацетазоласіб при його проходженні через ШК тракт. Звичайміду, гідрокортизону, празепаму й сульфаметоксано лікарський засіб може всмоктуватися в багатьох золу. різних ділянках ШК тракту після перорального Нами несподівано було виявлено, що швидвведення, наприклад, у слизовій оболонці щік, кість, з якою засіб осаджується з розчину, при підшлунка, дванадцятипалої кишки, порожньої кишки, вищенні значення рН розчину від значення, подібклубової кишки й ободової кишки. Значення рН ного до значення рН у шлунку, до виявленого у може відрізнятися в кожній ділянці всмоктування, верхньому шлунково-кишковому тракті (такому як причому воно істотно відрізняється на ділянці від верхній відділ кишечнику), істотно зменшується, шлунка (рН 1-3,5) до тонкого кишечнику (рН 4-8). якщо засіб приготовлений або вводиться разом з Якщо розчинність лікарського засобу залежить від певними ексципієнтами. Це, як вважають, забеззначення рН, то лікарський засіб може осаджувапечує поліпшені фармакокінетичні властивості, тися з розчину при проходженні через ШК тракт. наприклад, підвищену абсорбцію та/або біодостуЦе може приводити до непостійності ступеня пність і може зменшувати відмінності біодоступнота/або швидкості всмоктування в межах застосості засобу для різних пацієнтів та/або його конценвуваних доз і для різних пацієнтів, оскільки для трації в плазмі, тому що засіб залишається в всмоктування лікарський засіб повинен знаходитирозчині більш тривало в ділянці шлунковося в розчині. кишкового тракту з найвищими швидкостями хараНезважаючи на те, що засіб має хорошу розктерного всмоктування для засобу. чинність у кислому середовищі шлунка, однак він Відповідно до першого варіанта здійснення по суті не всмоктується в цій ділянці. Вважають, даного винаходу, забезпечується фармацевтична що ділянка найвищого характерного всмоктування композиція, яка містить засіб і простий водороздля засобу знаходиться у верхніх відділах кишеччинний ефір целюлози або складний ефір простонику. Однак у цій ділянці шлунково-кишкового траго водорозчинного ефіру целюлози. кту значення рН відносно вище в порівнянні зі Відповідно до іншого варіанта здійснення дашлунком і засіб має меншу розчинність при підвиного винаходу, забезпечується фармацевтична щених значеннях рН. У результаті цього засіб схикомпозиція, яка містить засіб і простий водорозльний до осадження з розчину при переході з кисчинний ефір целюлози. лого середовища шлунка в середовище верхніх Відповідно до іншого варіанта здійснення давідділів шлунково-кишкового тракту з підвищеними ного винаходу, забезпечується фармацевтична значеннями рН (такого, як верхній відділ кишечникомпозиція, яка містить засіб і складний ефір проску), що призводить до зменшення та /або непотого водорозчинного ефіру целюлози. стійного всмоктування засобу. Крім того, у зв'язку з Під "простим ефіром целюлози" мається на істотною чутливістю засобу до значень рН, навіть увазі простий ефір, утворений шляхом перетвонезначні зміни місцевого значення рН можуть знарення однієї або більше гідроксильних груп, які чно впливати на його фармакокінетичний профіль. знаходяться на одній або більше ангідроглюкозній Значення рН шлунково-кишкового тракту також повторюваній ланці полімеру целюлози, забезпеможуть змінюватися в результаті того, наприклад, чуючи одну або більше ефірних зв'язувальних груп чи знаходиться пацієнт у ситому чи в голодному на полімері целюлози. Наприклад, придатні ефірні стані й ступені спорожнювання шлунка. Поєднання зв'язувальні групи, які можуть знаходитися на ангірН-чутливості профілю розчинності засобу разом дроглюкозних повторюваних ланках полімеру цеіз відмінностями в значеннях рН в шлунковолюлози, включають С1-С4-алкіл, необов'язково кишковому тракті може призводити до значних 7 76325 8 заміщений одним або більше замісником(ами), пи. Можуть застосовуватися багато класів НРМС, вибраними з гідрокси, карбокси, С1-С4-алкокси й наприклад, з динамічною в'язкістю