Система для трансдермальної доставки лікарського засобу

1. Система для трансдермальної доставки лікарського засобу, яка включає шар несучої основи; щонайменше один шар клейового покриття, що має першу і другу поверхні, при цьому першу поверхню прикріплено до поверхні згаданого шару несучої основи; щонайменше один шар композиції носія, що має першу і др угу поверхні, при цьому першу поверхню згаданого щонайменше одного шару композиції носія прикріплюють до згаданої другої поверхні згаданого щонайменше одного шару клейового покриття; і відокремлювану прокладку, що видаляється, прикріплену до згаданої другої поверхні згаданого щонайменше одного шару композиції носія, де згаданий щонайменше один шар композиції носія містить терапевтично ефективну кількість одного або декількох лікарських засобів, включених в нього. 2. Система за п.1, де щонайменше один із згаданих шарів клейового покриття і вказаного шару композиції носія містить щонайменше один полімер на акриловій основі. 3. Система за п.2, де щонайменше один із згаданих шарів клейового покриття і згаданої композиції носія являє собою суміш щонайменше одного полімеру на акриловій основі і щонайменше одного другого полімеру, вибираного з групи, що складається з полімерів на силіконовій основі, каучуків, камеді, поліізобутиленів, простих полівінілових ефірів, поліуретанів, стирольних блокспівполімерів, стирол/бутадієнових полімерів, поліефірамідних блок-співполімерів на основі прос 2 (19) 1 3 84303 4 другий полімер на акриловій основі має попередньо визначені функціональні групи. 11. Система за п.10, де другий полімер на акриловій основі має карбоксильні та/або гідроксильні функціональні групи. 12. Система за п.10, де другий полімер на акриловій основі присутній в кількості, що забезпечує отримання підвищеної концентрації насичення одного або більше лікарських засобів в системі для дермальної доставки лікарського засобу, в порівнянні з системою на основі винятково першого полімеру на акриловій основі. 13. Система за п.6, де функціональні групи присутні завдяки наявності мономерних елементарних ланок, що мають функціональні групи, які включені до другого полімеру на акриловій основі в кількості 0,1-20% (мас.) при розрахунку на суху масу другого полімеру на акриловій основі. 14. Система за п.13, де функціональні мономери включені до другого полімеру на акриловій основі в кількості від 0,1 до 8% (мас.) при розрахунку на суху масу другого полімеру на акриловій основі. 15. Система за п.6, де щонайменше два полімери включають, по суті, тільки перший і другий полімери на акриловій основі. 16. Система за п.6, де другий полімер на акриловій основі має карбоксильні функціональні групи. 17. Система за п.16, де карбоксильний функціональний полімер на акриловій основі містить від 0,1 до 10% (мас.) карбоксильних функціональних мономерних елементарних ланок. 18. Система за п.17, де карбоксильний функціональний полімер на акриловій основі є зшитим вінілацетатним полімером на акриловій основі. 19. Система за п.1, де згаданий шар клейового покриття характеризується щільністю покриття в діапазоні приблизно 2,5-15мг/см 2. 20. Система за п.1, де згадане клейове покриття включає щонайменше один полімер на акриловій основі, який складається щонайменше з 50% (мас.) акрилатного або алкілакрилатного мономеру, 0-20% функціонального мономеру, що співполімеризується з акрилатом, і 0-40% інших мономерів. 21. Спосіб одержання системи для трансдермальної доставки лікарського засобу за п.1, який включає стадії: (а) перемішування один з одним в ємності придатних кількостей полімерів (полімеру), клеїв (клею), розчинників (розчинника), сумісних розчинників (розчинника), агентів (агента), поліпшуючи х властивості, добавок (добавки) та/або інертних наповнювачів (наповнювача) з отриманням згаданого шару клейового покриття; (b) виливання згаданого шару клейового покриття на плівку несучої основи, і дії на згаданий відлитий клейовий шар підвищених температур для видалення летких технологічних розчинників; (c) ламінування згаданого клейового покриття на першу прокладку, що відділяється, яку наносять на поверхню, протилежну плівці несучої основи; (d) перемішування один з одним в ємності придатних кількостей лікарських засобів (засобу), полімерів (полімеру), клеїв (клею), розчинників (розчинника), сумісних розчинників (розчинника), добавок (добавки), що поліпшують властивості, добавок (добавки) та/або інертних наповнювачів (наповнювача) з отриманням шару композиції носія; (e) виливання згаданої композиції носія на другому шарі, що відділяється; (f) видалення згаданої першої прокладки, що відділяється, і прикріплення згаданого шару клейового покриття до згаданого шару композиції носія. 22. Спосіб контролю потоку лікарського засобу з системи для дермальної доставки лікарського засобу, який включає: (a) створення системи, яка включає: (і) шар несучої основи; (іі) щонайменше один шар клейового покриття, що має першу і другу поверхні, при цьому першу поверхню згаданого щонайменше одного шару клейового покриття прикріплюють до однієї поверхні згаданого шару несучої основи; (ііі) щонайменше один шар композиції носія, що має першу і другу поверхні, при цьому першу поверхню згаданого щонайменше одного шару композиції носія прикріплюють до другої поверхні згаданого щонайменше одного шару клейового покриття; і (iv) прокладку, що відділяється, прикріплену до другої поверхні згаданого щонайменше одного шару композиції носія, де згаданий щонайменше один шар композиції носія містить терапевтично ефективну кількість одного або декількох лікарських засобів, що включені до нього; (b) селективне регулювання згаданого шару клейового покриття в результаті модифікування щільності покриття, складу або функціональності мономерів для згаданого шару клейового покриття. Даний винахід стосується систем трансдермальної доставки лікарських засобів, більш конкретно, композицій фармацевтично прийнятних клейових матриць. На додаток до цього, винахід стосується систем трансдермальної доставки лікарських засобів, у яких проникнення, швидкості та профілі доставки лікарського засобу можна селективно модулювати в рамках системи трансдермальної доставки лікарського засобу. Даний винахід стосується систем трансдермальної доставки, способу їхнього одержання та спо собу їхнього використання. Зокрема, даний винахід стосується системи трансдермальної доставки лікарського засобу для місцевого застосування одного або декількох активних агентів, що містяться в одному або декількох шарах полімерного та/або клейового носія, які безпосередньо сусідять із полімерним та/або клейовим покриттям, що не містить лікарського засобу, яке наносять або на несучу основу, або на відокремну прокладку трансдермальної системи. Несучу основу або відокремну прокладку з нанесеним клейовим по 5 84303 криттям піддають переробці або виготовляють окремо від шарів полімерних та/або клейових носіїв лікарських засобів для запобігання або зведення до мінімуму втрат лікарського засобу або інших компонентів системи, а їхнє об'єднання проводять перед місцевим застосуванням. Швидкість і профіль доставки лікарського засобу можна додатково регулювати, підстроюючи певні характеристики самих полімерів та/або клеїв або способу одержання системи по відношенню до властивостей активних агентів в даній трансдермальній системі. Використання системи трансдермальної доставки лікарського засобу як засобу введення терапевтично ефективних кількостей активного агента добре відоме з рівня техніки. Трансдермальні пристрої або системи можна розбивати на категорії багатьма різними способами, але в тих, які звичайно називаються трансдермальними пластирами, активний агент включають в носій, звичайно, полімерну суміш та/або суміш клею, що склеює при натисканні. На конструкцію та експлуатаційні характеристики таких пристроїв для доставки лікарських засобів впливає безліч факторів, таких як самі індивідуальні лікарські засоби, фізичні/хімічні характеристики самих компонентів системи та їхні експлуатаційні характеристики/поведінка по відношенню до інших компонентів системи після об'єднання з ними, умови зовнішнього/навколишнього середовища під час виготовлення та наступного зберігання, властивості ділянки місцевого застосування, бажані швидкість і початок доставки лікарського засобу, профіль доставки лікарського засобу та намічувана тривалість доставки. Важливими параметрами, що заслуговують уваги, є також вартість, оформлення, масштаби та легкість виробництва. Метою є одержання можливості доставки терапевтично ефективної кількості лікарського засобу відповідно до намічуваних терапевтичної дії або лікування. Найбільш простою по конструкції є система, в якій лікарський засіб включають в шар носія у вигляді клею, що склеює при натисненні, кожна з поверхонь якого прикріплена до полімерних плівки/прошарку - одна служить несучою основою (для прикріплення шару носія та контрольованого проникнення умов навколишнього середовища всередину, а компонентів системи назовні під час використання), а інша служить прокладкою, що видаляється (яка охороняє шар носія перед використанням, але видаляється під час місцевого застосування шару носія). Однак, якщо при досягненні даної мети розглядати всі фактори та параметри, пов'язані з конструкцією та експлуатаційними характеристиками, що заслуговують на увагу, то дана система сама по собі не завжди може забезпечити одержання найкращого способу. В цьому відношенні на швидкість доставки лікарського засобу впливає рівень його насичення та розчинність у композиції носія. В залежності від самого активного агента або від дозування, необхідного для досягнення терапевтичного ефекту, кількість лікарського засобу, необхідна для включення в індивідуальну композицію клейових носія 6 або матриці (тобто, завантаженість лікарського засобу) може чинити негативний вплив на такі носій чи матрицю або зазнавати їхнього негативного впливу. Композиції носіїв лікарських засобів звичайно вимагають використання одного або декількох технологічних розчинників, звичайно, органічних розчинників, в які включають активний агент, та/або які уможливлюють більше легке нанесення полімерного/клейового носія у вигляді покриття на несучу основу або прокладку, що відокремлюється. Видалення таких розчинників необхідно для усунення проблем, пов'язаних із залишковими кількостями розчинників, таких як подразнення на ділянці місцевого застосування, розкладання лікарського засобу, нестійкість лікарського засобу, втрата адгезійної або когезійної здатності, що впливає на фіксацію системи на користувачі, величину втрати речовини, що доставляється, або швидкість доставки. Видалення розчинника вимагає дії підвищених температур на композицію носія для випарювання таких розчинників. Але в той же самий час видалення розчинників в результаті використання підвищених температур також може призвести до видалення або випарювання інших бажаних компонентів, таких як активний агент і добавки, що поліпшують проникнення лікарського засобу. Завдяки їхній взаємодії один з одним та з іншими компонентами носія їхня втрата може мати місце навіть при температурах нижче тих, при яких такі компоненти могли б переходити в леткий стан в інших випадках (відносна летючість або реакційна здатність). Це є особливою проблемою у випадку лікарських засобів, які є речовинами суворого обліку (для яких Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів вимагає ведення суворого обліку в ході процесу виготовлення) та/або лікарські засоби, які характеризуються відносно низькими температурами кипіння або плавлення, такі як низькомолекулярні лікарські засоби та лікарські засоби у формі їхньої вільної основи. Ще одна проблема, що часто зустрічається у випадку низькомолекулярних лікарських засобів, особливо тих, що є рідиною при кімнатній температурі або поблизу неї, полягає в пластифікуючому впливі, який такі лікарські засоби мають на полімери носія в системі трансдермальної доставки лікарського засобу. А саме, композиції стають «такими, що тягнуться, або смолянистими», в результаті в значному ступені втрачаючи адгезійну та/або когезійну здатність і тому становлячись непридатними для прилипання до шкіри або слизової оболонки користувача. У той час, як використання низьких концентрацій лікарських засобів може забезпечити зменшення несприятливого впливу на адгезійну або когезійну здатність носія, низька концентрація в результаті може привести до виникнення труднощів з досягненням прийнятної швидкості доставки, а лікарський засіб може бути втрачений ще й під час переробки. Подібним же чином, збільшення концентрацій полімеру в результаті збільшення товщини або площі поверхні композиції носія характеризується малим діапа 7 84303 зоном гнучкості в тому, що стосується ефективного контролю швидкості вивільнення різноманітних лікарських засобів. Тому цінним було б створення системи трансдермальної доставки, яка робила б можливим збереження характеристик клею в шарі, що містить лікарський засіб, при одночасному забезпеченні бажаного контролю швидкості та профілю доставки для системи. Крім того, складання композицій, що містять низькомолекулярні лікарські засоби, які є рідиною при кімнатній температурі або поблизу неї, є особливо важкою справою у випадку композицій шарів клейових носіїв, тому що такі лікарські засоби з більшою легкістю або з меншими труднощами проникають в шкіру або слизову оболонку. Такі системи найчастіше неможливо належним чином оптимізувати по відношенню до контрольованого початку доставки (тобто, уповільнення або затримки), та/або вони не можуть забезпечити підтримання умов доставки протягом тривалого періоду часу доставки, не приводячи до погіршення інших факторів і параметрів, пов'язаних з конструкцією та експлуатаційними характеристиками, які заслуговують на увагу. В тому, що стосується d-амфетаміну у формі вільної основи - особливо кращого низькомолекулярного лікарського засобу, який є рідким при кімнатній температурі або поблизу неї, то у виробництві з використанням технологічних розчинників виникає безліч проблем. Лікарський засіб є летким при кімнатній температурі. Лікарський засіб розкладається в присутності певних розчинників, особливо, етилацетату. Лікарський засіб розкладається з утворенням карбонатної форми в присутності діоксиду вуглецю, звичайно присутнього в атмосферному повітрі. Відповідно до цього, виготовлення трансдермальної системи з використанням технологічних розчинників та ефективна доставка такого лікарського засобу стають ще більш проблематичними. На додаток до цього, трансдермальні композиції носіїв на основі акрилових полімерних клеїв, що склеюють при натисненні, найчастіше є кращими внаслідок їхньої здатності включати або солюбілізувати багато лікарських засобів. Для того, щоб забезпечити належні характеристики носкості та вивільнення лікарського засобу з композиції, клеї на акриловій основі, що склеюють при натисненні, звичайно полімеризують разом з функціональними мономерами, забезпечуючи введення функціональних груп у клей на акриловій основі. Проблема, пов'язана з використанням таких полімерів на акриловій основі, що мають функціональні групи, полягає в тому, що внаслідок високої розчинності лікарського засобу для насичення композиції та забезпечення належного вивільнення лікарського засобу на шкірі користувача в загальному випадку в композицію необхідно буде включати велику кількість лікарського засобу. При використанні низькомолекулярних лікарських засобів або речовин суворого обліку втрата лікарського засобу в процесі виготовлення знов-таки може бути значною проблемою. Робилися спроби використання мембран, що контролюють швидкість, та/або декількох шарів і 8 розчинення або суспендування певних лікарських засобів у композиціях носіїв термопластичного типу без використання розчинників. Дані пристрої для доставки лікарських засобів, як правило, не дозволяють скористатися більшим діапазоном гнучкості відносно ефективного контролю швидкості вивільнення різних лікарських засобів, що, у свою чергу, також серйозно обмежує їхнє терапевтичне застосування, а їхнє виробництво є дорогим або обтяжливим. Крім того, часто потрібно кілька шарів клею для прикріплення інших шарів або мембран один до одного та/або до ділянки місцевого застосування. Таким чином, було б бажано створити систему, призначену для використання разом з багатьма типами лікарських засобів, у якій швидкість і профіль проникнення можна було б легко регулювати при одночасному створенні композиції носія, що містить активний агент, складеної простим та ефективним з погляду витрат способом. Крім того, було б вигідним запобігання виникненню втрат лікарського засобу, що з устрічаються в способах виготовлення, які вимагають використання високотемпературних нагрівання або висушування після додавання лікарського засобу до композиції носія. На основі вищевикладеного, метою даного винаходу є усунення обмежень відомих трансдермальних систем і створення системи трансдермальної доставки лікарського засобу, яка надавала б можливості селективного модулювання проникнення та швидкості і профілю доставки лікарського засобу. Ще однією метою є створення трансдермальної системи, яка буде простою та недорогою з погляду виробництва при одночасних запобіганні або зведенні до мінімуму втрат лікарського засобу та/або інших летких компонентів у композиції. Даний винахід пропонує систему трансдермальної доставки лікарського засобу, призначену для місцевого застосування одного або декількох активних агентів, які містяться в одному або декількох шарах полімерного та/або клейового носія, що безпосередньо сусідять із полімерним та/або клейовим покриттям, що не містить лікарського засобу, яке наносять або на несучу основу, або на відокремну прокладку трансдермальної системи, виготовлені з оптимальною величиною завантаження лікарського засобу при одночасному забезпеченні досягнення бажаної адгезії до шкіри або слизової оболонки, а також наданні можливості модулювання доставки лікарського засобу та його профілю. Крім того, винахід стосується системи трансдермальної доставки, що включає композит несучої основи, який включає полімерне та/або клейове покриття, що не містить лікарського засобу, яке може містити низькокиплячі або леткі компоненти, такі як добавки, що поліпшують проникнення лікарського засобу, і яке прикріплюють або наносять на шар, непроникний для лікарського засобу. До композита несучої основи прикріплюють шар активного агента та носія, який містить композицію клею, що склеює при натисненні, і введений в неї лікарський засіб. Полімерне покриття розробляють із забезпеченням контролю швидкості проникнен 9 84303 ня, початку та профілю вивільнення активного агента із системи. Композиція агент-носій може включати один або кілька шарів. Композиція агентносій може включати, щонайменше, один шар, утворений із суміші, щонайменше, одного полімеру на акриловій основі і, щонайменше, одного полімеру на силіконовій основі, яка грає роль композиції клею, що склеює при натисненні, призначеної для нанесення системи на дерму, або суміші полімерів на акриловій основі. Покриття з полімеру на акриловій основі або іншого полімеру, що не містить лікарського засобу, розробляють взаємодіючим із шарами (шаром) композиції лікарського засобу. Винахід також стосується композицій та способів виготовлення системи трансдермальної доставки, одержаної в результаті регулювання (а) кількостей твердої речовини, що визначають її процентний вміст у клеях, (b) кількостей технологічних розчинників та (с) кількостей і типів добавок, що поліпшують властивості, використовуваних у трансдермальних системах, які включають відносно леткі чи реакційноздатні лікарські засоби або гідрофільні лікарські засоби при використанні разом з леткими чи реакційноздатними добавками, що поліпшують властивості. Винахід також стосується композицій і способів, які забезпечують контроль швидкостей, початку та профілів доставки лікарського засобу для випадку наявності, щонайменше, одного активного агента в системі трансдермальної доставки, яка включає використання покриття з полімеру на акриловій основі та/або клейового покриття, що не містить лікарського засобу, одну поверхню якого наносять або на несучу основу, або на відокремну прокладку трансдермальної системи, а іншу поверхню прикріплюють до шару композиції носія, що містить лікарський засіб, де швидкість доставки, початок доставки (час затримки) і профіль доставки лікарського засобу можна селективно модулювати при використанні одного або декількох способів у вигляді (а) збільшення або зменшення товщини або щільності покриття для покриття з полімеру на акриловій основі та/або клейового покриття на см 2 при нанесенні на несучу основу або відокремну прокладку системи, (b) маніпулювання ланкою або функціональністю для покриття з полімеру на акриловій основі та/або клейового покриття і (с) маніпулювання складом та/або співвідношеннями мономерів для покриття з полімеру на акриловій основі та/або клейового покриття. Як покриття, що не містить лікарського засобу, так і композиція носія також повинні бути клеєм, що склеює при натисненні, у випадку використання як площі фіксації шкіри або слизової оболонки користувача. Композиція носія лікарського засобу може складатися з (а) одного чи декількох полімерів на акриловій основі, що мають одну або кілька функціональностей, або (b) одного чи декількох полімерів на силіконовій основі, що характеризуються наявністю одного чи декількох силанолів (введення кінцевих блокувальних гр уп) та/або співвідношеннями між кількостями смоли і полімеру, присутніх індивідуально або в комбінації, і вони використовуються в пропорціях, що забезпечують 10 досягнення бажаної розчинності для лікарського засобу. Додаткового маніпулювання доставкою лікарського засобу, його початком та профілями можна домогтися в результаті варіювання концентрацій лікарського засобу в носії з введеним лікарським засобом. Для забезпечення кращого розуміння даного винаходу разом з іншими та додатковими його цілями далі наводиться детальний опис разом із суп утними кресленнями, а його обсяг домагань буде зазначений у прикладеній формулі винаходу. Фіг.1 демонструє схематичне зображення поперечного переріза пристрою для трансдермальної доставки, що відповідає варіанту реалізації винаходу, перед використанням. Фіг.2 демонструє схематичне зображення поперечного переріза збірної конструкції агент-носій і збірної конструкції несучої основи, що відповідають варіанту реалізації даного винаходу, продемонстрованому на Фігурі 1, перед проведенням їхнього ламінування одна на одну. Фіг.3 є графічним зображенням ефектів, що впливають на доставку лікарського засобу, її початок і профіль, у випадку d-амфетаміну при різних пропорціях нефункціональних клеїв на акриловій основі в полімерному покритті. Фіг.4 є графічним зображенням ефектів, що впливають на доставку лікарського засобу, її початок і профіль, у випадку d-амфетаміну при варійовних концентраціях карбокси-функціональних мономерів у клеях на акриловій основі в полімерному покритті. Фіг.5 є графічним зображенням ефектів, що впливають на доставку лікарського засобу, її початок і профіль, у випадку d-амфетаміну при варійовних щільностях покриття у випадку клейового покриття на акриловій основі. В наведеному далі описі пропонуються варіанти реалізації винаходу, і при описі таких варіантів реалізації використовують ряд термінів: Термін «місцевий» або «місцево» використовують в даному документі в його звичайному значенні, що стосується безпосереднього контакту з анатомічними ділянкою або площею поверхні ссавця, у тому числі зі шкірою, зубами, нігтями та слизовою оболонкою. Термін «слизова оболонка», відповідно до його використання в даному документі, позначає будь-які вологі анатомічні мембрану або поверхню ссавця, такі як поверхні рота, щоки, піхви, прямої кишки, носа або ока. Подібним же чином «шкіра» передбачає включення слизової оболонки, яка, крім того, включає слизову оболонку рота, щоки, носа, прямої кишки та піхви. Термін «трансдермальний» стосується доставки, введення або застосування лікарського засобу при використанні безпосереднього контакту із тканиною, такою як шкіра або слизова оболонка. Такі доставка, введення або застосування також відомі під назвами підшкірні, дермальні, трансмукозальні та трансбукальні. Відповідно до використання в даному документі, терміни «суміш» або «склад» використовуються в даному документі для позначення того, що між різними полімерами в полімерній матриці від 11 84303 сутні або по суті відсутні хімічна реакція або зшивання (відмінні від простого Н-зв'язку). Однак, передбачається, що зшивання для індивідуального полімерного компонента повністю потрапляє до обсягу даного винаходу. Термін «клей» позначає речовину, неорганічну або органічну, природну або синтетичну, яка є здатною фіксуватися на поверхні на передбачуваній ділянці місцевого застосування сама по собі або функціонує як клей внаслідок домішування речовин, що підвищують клейкість, пластифікаторів, зшивачів або інших добавок. В найкращому варіанті реалізації носій за даним винаходом є «клеєм, що склеює при натисненні», що позначає в'язкопружний матеріал, який миттєво прилипає до більшості субстратів при прикладанні дуже незначного тиску і постійно залишається липким. Полімерна або дермальна композиція є клеєм, що склеює при натисненні, в межах значення терміна, використовуваного в даному документі, якщо вона має адгезійну здатність клею, що склеює при натисненні, як такого, або функціонує як клей, що склеює при натисненні, внаслідок домішування речовин, що підвищують клейкість, пластифікаторів, зшивачів або інших добавок. Відповідно до використання в даному документі «полімерну композицію, що складається з двох або більше полімерів», визначають як фізичну суміш, що складається, щонайменше, із двох полімерів, і вона може включати 3 або більше полімерів. Два або більше полімерів можуть включати описані в даному документі полімери на акриловій основі і, необов'язково, можуть включати інші полімери, обговорювані повніше далі. Термін полімер «на акриловій основі» визначають як будь-який поліакрилатний, поліакриловий, акрилатний та акриловий полімер. Полімерами на акриловій основі можуть бути будь-які з гомополімерів, співполімерів, терполімерів і т.п., утворені з різних акрилових кислот або складних ефірів. Полімери на акриловій основі, придатні для використання при реалізації винаходу на практиці, є полімерами, утвореними з одного чи декількох мономерів у вигляді акрилових кислот та інших співполімеризуємих мономерів. Полімери на акриловій основі також включають співполімери, утворені з алкілакрилатів та/або -метакрилатів та/або співполімеризуємих вторинних мономерів. Полімери на акриловій основі, що мають функціональні групи, описані більш повно далі, співполімеризують разом з функціональними мономерами. Відповідно до використання в даному документі, «функціональність» в широкому розумінні визначають як міру типу та кількості функціональних груп, які має конкретний полімер на акриловій основі. Дане визначення також включає полімери на акриловій основі, які не мають або по суті не мають функціональних груп. Відповідно до використання в даному документі, «функціональні мономери або групи» є мономерними елементарними ланками в полімерах на акриловій основі, що мають реакційноздатні хімічні групи, які модифікують полімери на акриловій основі безпосередньо або надають центри для наступних реакцій. Приклади функціональних груп 12 включають карбоксильні, епоксидні та гідроксильні групи. Відповідно до використання в даному документі, «нефункціональний полімер на акриловій основі» визначають як полімер на акриловій основі, що не містить або по суті не містить функціональних реакційноздатних ланок, присутніх в акриловому полімері. У загальному випадку ними є акрилові складні ефіри, які можна співполімеризувати разом з іншими мономерами, що не мають функціональних гр уп, такими як вінілацетат. Термін «носій» відповідно до використання в даному документі позначає будь-який неводний матеріал, відомий на сучасному рівні техніки своєю придатністю для введення з використанням трансдермальної доставки лікарського засобу, і включає будь-який полімерний матеріал, в якому можна солюбілізувати активний агент в комбінації або в суміші з іншими інгредієнтами композиції. Полімерні матеріали переважно включають клеї і, зокрема, клеї, що склеюють при натисненні. Матеріал носія звичайно використовують у кількості в діапазоні від приблизно 40% до приблизно 90%, краще, від приблизно 50% до приблизно 80% (мас), при розрахунку на суху масу сукупної композиції носія. Термін «композиція носія» також може відноситися до добавок, що поліпшують властивості, розчинників, спільних розчинників та інших типів добавок, придатних для полегшення трансдермальної доставки лікарського засобу. Композиції носіїв за даним винаходом також можуть включати один або кілька неводних розчинників та/або спільних розчинників. Такі розчинники та/або спільні розчинники є відомими на сучасному рівні те хніки, і вони є нетоксичними, фармацевтично прийнятними речовинами, переважно, неводними рідинами, які по суті не виявляють негативного впливу на адгезійну здатність або розчинність активних агентів при використовуваних концентраціях. Розчинник та/або спільний розчинник можуть бути такими для активного агента чи для матеріалів носіїв або і для активного агента, і для матеріалів носіїв. Придатні розчинники включають леткі технологічні рідини, такі як спирти (наприклад, метиловий, етиловий, ізопропіловий спирти та метиленхлорид); кетони (наприклад, ацетон); ароматичні вуглеводні, такі як похідні бензолу (наприклад, ксилоли та толуоли); низькомолекулярні алкани та циклоалкани (наприклад, гексани, гептани та циклогексани); і складні ефіри алканових кислот (наприклад, етилацетат, н-пропілацетат, ізобутилацетат, н-бутилацетат, ізобутилізобутират, гексилацетат, 2-етилгексилацетат або бутилацетат); та їхні комбінації і суміші. Інші придатні спільні розчинники включають багатоатомні спирти, які включають гліколі, триоли та поліоли, такі як етиленгліколь, діетиленгліколь, пропіленгліколь, дипропіленгліколь, триметиленгліколь, бутиленгліколь, поліетиленгліколь, гексиленгліколь, поліоксіетилен, гліцерин, триметилпропан, сорбіт, полівінілпіролідон тощо. В альтернативному варіанті спільні розчинники можуть включати прості гліколеві ефіри, такі як простий етиленглікольмо 13 84303 ноетиловий ефір, складні гліколеві ефіри, складні ефіри простих гліколевих ефірів, такі як ацетат простого етиленглікольмоноетилового ефіру та етиленглікольдіацетат; насичені та ненасичені жирні кислоти, мінеральне масло, силіконову рідину, лецитин, похідні ретинолу і т.п., та прості ефіри, складні ефіри і спирти жирних кислот. Як в даному документі більш докладно буде описуватися далі, розчинники або спільні розчинники, використовувані відповідно до винаходу, у бажаному варіанті є малолеткими розчинниками, які не вимагають використання надмірних температур для свого випарювання. Термін «солюбілізований» передбачає, що в композиції носія присутні однорідні дисперсія або розчин активного агента на кристалічному, молекулярному або іонному рівні, так що кристали активного агента не можна буде виявити при використанні мікроскопа, який характеризується збільшенням 25´. В даному документі вважають, що активний агент, як такий, находиться в композиціях за даним винаходом в «незакристалізованій» формі. Відповідно до використання в даному винаході «потік» визначають як підшкірне усмоктування лікарських засобів через шкіру, і він описується першим законом дифузії Фіка: J = -D (dCm/dx), де J позначає потік в г/см 2/сек, D позначає коефіцієнт дифузії лікарського засобу через шкіру в см 2/сек, a dCm/dx є градієнтом концентрації активного агента через шкіру або слизову оболонку. Відповідно до варіанта використання в даному винаході термін «терапевтично ефективний» позначає кількість активного агента, що є достатньою для досягнення бажаних місцевого чи системного ефекту або результату, таких, що дозволяють запобігти, зцілити, продіагностувати, ослабити або лікувати захворювання чи стан при місцевому нанесенні протягом терміну передбачуваного використання. Необхідні кількості відомі в літературі або можуть бути визначені відповідно до методів, відомих на сучасному рівні техніки, але звичайно вони находяться в діапазоні приблизно 0,1-20000мг, краще, приблизно 0,1-1000мг, і найкраще, приблизно 0,1-500мг, на одну дорослу людину або одного ссавця з масою тіла, приблизно рівною 75кг, за 24 години. Термін «приблизно» і використання діапазонів, яке у загальному випадку характеризується вживанням або невживанням терміна «приблизно», позначають, що зазначене число не обмежується точним числом, запропонованим в даному документі, і приблизно стосується діапазонів, які по суті включаються у процитований діапазон, без відхилення від обсягу винаходу. Термін «користувач» або «суб'єкт» припускає включення всіх теплокровних ссавців, краще, людей. Якщо не визначене інше, то всі технічні та наукові терміни, використовувані в даному документі, мають ті самі значення, що й звичайно використовувані фахівцем у відповідній області, до якої належить винахід. Незважаючи на те, що в практиці проведення випробувань для даного винаходу 14 можливе використання будь-яких способів і матеріалів, подібних або еквівалентних тим, що описуються в даному документі, кращі матеріали та способи описуються в даному документі. Якщо звернутися до Фіг.1 як до найкращого варіанта реалізації винаходу, то можна сказати, що система трансдермальної доставки лікарського засобу 10 включає шар композиції носія 12, що містить активний агент. Поверхню 14 шару клейового носія 12 прикріплюють до відокремної прокладки 15, яка охороняє шар носія перед використанням, але яку видаляють під час місцевого застосування шару носія на шкірі або слизовій оболонці користувача. Полімерне та/або клейове покриття 18, яке не містить лікарського засобу, прикріплюють до несучої основи 20 на одній поверхні, при цьому іншу поверхню прикріплюють до шару носія 12. Композит несучої основи 16 включає покриття 18, прикріплене до несучої основи 20, яку, як описується далі, виготовляють або піддають переробці окремо від шару носія 12, прикріпленого до відокремної прокладки 15. Шар композиції носія 12 може включати будьякі полімер або клей, звичайно відомі з рівня техніки складання композиції носія лікарського засобу, і включати всі нетоксичні природні та синтетичні полімери, відомі своєю придатністю або придатні для використання в трансдермальних системах, включаючи такі, що містять розчинники, термоплавкі та привиті клеї, і може використовуватися індивідуально або в комбінаціях, складах чи сумішах. Приклади включають полімери на акриловій основі, полімери на силіконовій основі, каучуки, камеді, поліізобутилени, прості полівінілові ефіри, поліуретани, стирольні блок-співполімери, стирол/бутадієнові полімери, поліефірамідні блокспівполімери на основі простих ефірів, співполімери етилену/вінілацетату і клеї на основі вінілацетату та біоадгезиви, запропоновані [в патенті США №6562363], який цілком включений в даний документ шляхом посилання. Термін полімер «на силіконовій основі» припускає взаємозамінне використання з термінами силоксан, полісилоксан та силікони, використовуваними в даному документі та відомими в сучасному рівні техніки. Полімер на силіконовій основі також може бути клеєм, що склеює при натисненні, при цьому полісилоксановий клей одержують в результаті зшивання еластомеру, який звичайно є високомолекулярним полідіорганосилоксаном, зі смолою за реакцією конденсації в придатному органічному розчиннику, з утворенням тривимірної силоксанової структури. Співвідношення між кількостями смоли та еластомеру є критичним фактором, який можна регулювати для того, щоб промодифікувати фізичні властивості полісилоксанових клеїв. [Sobieski, et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology. 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)]. Додаткові подробиці та приклади силіконових клеїв, що склеюють при натисненні, які є придатними для використання в практиці даного винаходу, описуються в зазначених далі [патентах 15 84303 США №№4591622; 4584355; 4585836 і 4655767], які всі цілком включаються в даний документ шляхом посилання. Придатні силіконові клеї, що склеюють при натисненні, є комерційно доступними, і включають силіконові клеї, продавані під торговими назвами BIO-PSA® компанією Dow Corning Corporation, Medical Products, Мидленд, Мічиган (такі як -2685, -3027, -3122, -4101, -4102, -4203, 4301, -4302, -4303, -4401, -4403, -4501, -4503, 4602, -4603 та -4919). Кращими є силікони з введеними кінцевими блокувальними групами, при високому рівні вмісту смоли. В практиці кращих варіантів реалізації винаходу полімером на акриловій основі можуть бути будь-які з гомополімерів, співполімерів, терполімерів і тому подібного, утворених з різних акрилових кислот. В таких кращих варіантах реалізації полімер на акриловій основі становить приблизно 2-95% від сукупної сухої маси композиції носія, краще, приблизно 2-90%, і ще краще, приблизно 285%, де кількість полімеру на акриловій основі залежить від кількості та типу використовуваного лікарського засобу. Полімери на акриловій основі, використовувані у винаході, є полімерами, одержаними з одного чи декількох мономерів у вигляді акрилових кислот та інших співполімеризуємих мономерів. Акрилатні полімери також включають співполімери, утворені з алкілакрилатів та/або -метакрилатів та/або співполімеризуємих вторинних мономерів чи мономерів, що мають функціональні групи. В результаті варіювання кількості кожного типу доданого мономера можна змінювати когезійну здатність утворюваного в результаті акрилатного полімеру, як це відомо на сучасному рівні техніки. У загальному випадку акрилатний полімер утворений, щонайменше, з 50% (мас.) акрилатного або алкілакрилатного мономера, з 0-20% функціонального мономера, співполімеризованого з акрилатом, і 0-40% інших мономерів. Акрилатні мономери, які можна використовувати, включають акрилову кислоту, метакрилову кислоту, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-етилбутилакрилат, 2етилбутилметакрилат, ізооктилакрилат, ізооктилметакрилат, 2-етилгексилакрилат, 2етилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат і тридецилметакрилат. Функціональні мономери, співполімеризовані разом з вищезгаданими алкілакрилатами або метакрилатами, які можна використовувати, включають акрилову кислоту, метакрилову кислоту, малеїнову кислоту, малеїновий ангідрид, гідроксіетилакрилат, гідроксипропілакрилат, акриламід, диметилакриламід, акрилонітрил, диметиламіноетилакрилат, диметиламіноетилметакрилат, третбутиламіноетилакрилат, третбутиламіноетилметакрилат, метоксіетилакрилат і метоксіетилметакрилат. Придатні полімери на акриловій основі також можуть бути клеями, що склеюють при натисненні, які є комерційно доступними та включають клеї на акриловій основі, продавані під торговими назвами Duro-Tak® компанією National Starch and Chemical 16 Corporation, Бріджуотер, Нью-Джерсі (такі як 872287, -4098, -2852, -2196, -2296, -2194, -2516, 2070, -2353, -2154, -2510, -9085 та -9088). Інші придатні клеї на акриловій основі включають HRJ 4483, 10127 та 11588, продавані в компанії Schenectady International, Inc., Скенектаді, НьюЙорк, і ті, які продаються компанією Monsanto; Сент-Луїс, Міссурі під торговими назвами Gelva® Multipolymer Solution (такі як 2480, 788, 737, 263, 1430, 1753, 1151, 2450, 2495, 3067, 3071, 3087 та 3235). Композиція носія може включати суміші полімерів на акриловій основі, полімерів на силіконовій основі та каучуків, складених з урахуванням їхніх неоднакових параметрів розчинності, які є присутніми індивідуально або в комбінації з іншими полімерами, наприклад, полівінілпіролідоном, як більш повно описується [в патентах США №№5474783; 5656286; 5958446; 6024976; 6221383 і 6235306], які цілком включаються в даний документ. Кількість кожного полімеру вибирають з метою регулювання концентрації насичення лікарського засобу в системі з декількома полімерами та одержання в результаті бажаної швидкості доставки лікарського засобу із системи через шкіру або слизову оболонку. Також передбачаються комбінації полімерів на акриловій основі, складені з урахуванням їхніх функціональних груп.Полімерами на акриловій основі, що мають функціональні групи, є співполімери або терполімери, які на додаток до нефункціональних мономерних елементарних ланок містять додаткові мономерні елементарніланки, що мають вільні функціональні групи. Мономери можуть бути монофункціональними або поліфункціональними. Дані функціональні групи включають карбоксильні групи, гідрокси-групи, аміногрупи, амідогрупи, епокси-групи тощо. Кращими функціональними групами є карбоксильні групи та гідрокси-групи. Кращі карбоксильні функціональні мономери включають акрилову кислоту, метакрилову кислоту, ітаконову кислоту, малеїнову кислоту та кротонову кислоту. Кращі гідрокси-функціональні мономери включають 2-гідроксіетилметакрилат, 2гідроксіетилакрилат, гідроксиметилакрилат, гідроксиметилметакрилат, гідроксіетилакрилат, гідроксіетилметакрилат, гідроксипропілакрилат, гідроксипропілметакрилат, гідроксибутилакрилат, гідроксибутилметакрилат, гідроксіамілакрилат, гідроксіамілметакрилат, гідроксигексилакрилат, гідроксигексилметакрилат. Нефункціональні полімери на акриловій основі можуть включати будьякий полімер на акриловій основі, що не має або по суті не має вільних функціональних гр уп.Полімер на акриловій основі може включати гомополімери, співполімери та терполімери. Мономери, використовувані для одержання полімерів, можуть включати алкілові складні ефіри акрилової або метакрилової кислот, такі як метилакрилат, етилакрилат, пропілакрилат, амілакрилат, бутилакрилат, 2-етилбутилакрилат, гексилакрилат, гептилакрилат, октилакрилат, нонілакрилат, 2етилгексилакрилат, децилакрилат, додецилакрилат, тридецилакрилат, гліцидилакрилат і відповідні складні ефіри метакрилової кислоти. 17 84303 Як полімер на акриловій основі, що по суті не має функціональних груп, так і полімери на акриловій основі, що мають функціональні групи, необов'язково можуть включати додаткові модифікуючі мономери. Такі модифікуючі мономери можуть включати будь-який мислимий мономер, придатний для проведення вінільної полімеризації. Наприклад, включення стирольних мономерів можна використовува ти для збільшення температури склування, а іноді використовують для поліпшення когезійної міцності. Співполімеризацію вінілацетатних мономерів спільно зі складними ефірами акрилової кислоти також використовують для одержання полімерів на акриловій основі. Для одержання придатних полімерів на акриловій основі зі складними ефірами акрилової кислоти та вінілацетатом можна також співполімеризувати етилен. Наприклад, для досягнення однакового ефекту, необхідного для одержання розчинності та створення потоку, композиція буде вимагати використання меншої кількості функціонального акрилового полімеру, який має 20% (мас.) функціональних груп, на противагу полімеру, що має 0,5% (мас.) функціональних груп.В широкому розумінні кількість функціонального акрилового полімеру загалом находиться в діапазоні приблизно 1-99% (мас), краще, 5-95% (мас), ще краще, 20-75% (мас), і ще краще, 30-65% (мас), в перерахунку на сукупний вміст полімеру в трансдермальній композиції. Кількість нефункціонального акрилового полімеру або акрилового полімеру, що має функціональні групи, який не має великої спорідненості до лікарського засобу, находиться в діапазоні приблизно 99-1% (мас), краще, 95-5% (мас), ще краще, 75-20% (мас), і ще краще, 30-65% (мас.) в перерахунку на сукупний вміст полімеру в композиції. Додаткові подробиці та приклади, що стосуються клеїв на акриловій основі, функціональних мономерів і полімерів, що не мають функціональних гр уп, які є придатними в практиці винаходу, [описуються в роботах Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, N.Y. (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers," Polymer Science and Engineering, Vol. 1, 2nd ed., pp.234-268, John Wiley & Sons, (1984); патент США №4390520; і патент США №4994267], які усі цілком включаються в даний документ шляхом посилання. Необхідні пропорції використовуваних полімерів на акриловій основі або інших полімерів у загальному випадку залежать від конкретного лікарського засобу, бажаної швидкості його доставки та бажаної тривалості доставки лікарського засобу. У загальному випадку пропорції полімерів на акриловій основі також залежать від рівня вмісту елементарних ланок функціональних мономерів у функціональному акриловому полімері. Якщо композиція носія лікарського засобу передбачається для функціонування як поверхневий шар, тобто, шар, що вступає в контакт із ділянкою місцевого застосування, як це зображується на Фіг.1, то композиція носія, краще, включатиме клей, що склеює при натисненні, або біоадгезив. 18 В трансдермальних системах, згідно з винаходом, композицію носія лікарського засобу розробляють для зведення до мінімуму або запобіганнявтратам лікарського засобу та/або інших бажаних летких компонентів, таких як гідрофільні добавки, що поліпшують проникнення, в композиціях, що містять технологічні розчинники, а також для надання можливості селективного модулювання швидкостей, початку та профілів доставки лікарського засобу у випадку використання в комбінації з полімерним та/або клейовим покриттям, що не містить лікарського засобу, яке наносять або на несучу основу, або на відокремну прокладку трансдермальної системи. Зведення до мінімуму або запобігання втратам лікарського засобу є особливо бажаним при проведенні доставки речовин суворого обліку. У випадку лікарських засобів, які характеризуються відносно низькими температурами кипіння або плавлення, таких як лікарські засоби, які є рідиною при кімнатній температурі чи поблизу неї, або є легко випарними та/або розкладаються під час виготовлення системи трансдермальної доставки, під час переробки можна виявити втрати лікарського засобу. Це особливо стосується випадку речовин суворого обліку, для яких органи державного регулювання, такі як FDA (Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів), вимагають ведення обліку будьяких втрат облікової речовини. Конкретні лікарські засоби, які є придатними для використання в даному винаході, включають низькомолекулярні лікарські засоби. Відповідно до даного винаходу, можливе використання будь-якого лікарського засобу, що є рідиною при або приблизно при кімнатній температурі. Відповідно до використання в даному документі термін «низькомолекулярний» визначають як такий, що включає будь-який лікарський засіб та його еквівалентні форми, що характеризуються такою температурою плавлення, при якій вони існують у вигляді рідини при або приблизно при кімнатній температурі. Даний термін включає низькомолекулярні лікарські засоби, що характеризуються молекулярною масою меншою приблизно 300 дальтонів. Лікарський засіб, що характеризується низькою молекулярною масою і є рідиною при або приблизно при кімнатній температурі, у загальному випадку находиться в своїй формі вільної основи або вільної кислоти і як такий входить до обсягу даного терміну. Лікарські засоби, придатні для використання в практиці винаходу, включають амфетамін, d-амфетамін, метафетам, прилокаїн, бензокаїн, бутакаїн, бутамбен, бутанілікаїн, кортикаїн, лідокаїн, мемантин, пілокарпін, циклобензаприн, пароксетин, флуоксетин, дулоксетин, іміпрамін, деципрамін, доксеприн, нортриптилен, протриптилен, бупропіон, азеластин, хлорфенамін, бізопролол, фенірамін, альпразолам, каптоприл, клонідин, клоназепам, еналаприл, раміприл, галоперидол, кетопрофен, лоратадін, метимазол (анти-гіпертироїд), метилфенідат, метилтестостерон, нікотин, нітрогліцерин, праміпексол, ропінірол, гідроморфон, селегілін (депреніл та L-депреніл), скополамін, тестостерон, метамфетамін і фентермін. Для досягнення бажа 19 84303 ного терапевтичного ефекту може виявитися бажаним використання певних лікарських засобів, таких як метилфенідат, d-амфетамін, метамфетамін і фентермін, в їхній основній формі. Трансдермальну доставку d-амфетамінової основи краще використовують для лікування синдромів дефіциту уваги і гіперактивності та пригнічення апетиту. Для лікування синдромів дефіциту уваги і гіперактивності та пригнічення апетиту, краще, використовують трансдермальну доставку комбінації dамфетамінової основи та І-амфетамінової основи. Для лікування синдромів дефіциту уваги і гіперактивності та пригнічення апетиту, краще, використовують трансдермальну доставкв комбінації dамфетамінової основи та І-амфетамінової основи, де співвідношення кількостей d- та І-форм в амфетаміновій основі находиться в діапазоні приблизно 1:1-4:1. Для лікування синдромів дефіциту уваги і гіперактивності та пригнічення апетиту краще використовують трансдермальну доставкв комбінації d-амфетамінової основи та І-амфетамінової основи, де співвідношення кількостей d- та І-форм в амфетаміновій основі находиться в діапазоні приблизно 3:1-4:1. В даному винаході можливе використання лікарського засобу будь-якої молекулярної маси та їхні х еквівалентних форм при умові, що такі лікарські засоби не будуть по суті нестійкими або не будуть по суті випаровуватися чи відганятися при температурах, звичайно відомих своєю придатністю або використовуваних на сучасному рівні техніки для видалення розчинників під час процесу виготовлення, що звичайно находяться в діапазоні від 71°С до 121°С (160-250°F), через свої власні властивості або внаслідок своїх відносних летючості чи реакційної здатності по відношенню до інших компонентів носія. В певних інших варіантах реалізації кращий лікарський засіб є лікарським засобом, який є гідрофільним і не є відносно летким або реакційноздатним по відношенню до інших компонентів носія, але який включають в композицію носія разом з певними спільними розчинниками або добавками, що поліпшують властивості, кращими для використання разом з такими лікарськими засобами, які через свої власні властивості або внаслідок їхньої відносної летючості або реакційної здатності по відношенню до інших компонентів носія будуть по суті нестійкими або будуть по суті випаровуватися чи відганятися при температурах, відомих своєю придатністю або використовуваних на сучасному рівні техніки для видалення розчинників під час процесу виготовлення. Лікарські засоби та їхні суміші можуть бути присутніми в композиції в різних формах залежно від того, яка з них приведе до одержання оптимальних характеристик доставки. Таким чином, лікарський засіб може бути присутнім у своїй формі вільної основи або в формі солей, складних ефірів чи будь-яких інших фармакологічно прийнятних похідних або у вигляді проліків, компонентів молекулярних комплексів або у вигляді їхні х комбінацій. В даному винаході можливе використання будь-якого лікарського засобу, придатного для трансдермального введення способами, відомими з рівня техніки, і способами за даним винаходом, і, 20 крім того, включені такі активні агенти, які можуть згодом реалізовуватися як ліки і є придатними для доставки відповідно до даного винаходу. Дані лікарські засоби включають, без обмеження, нижчевказані: ті категорії та види лікарських засобів, які наведені [на сторінках від ther-1 до ther-28 в роботі Merck Index, 12th Edition, Merck and Co., Rahway, N.J. (1999)]. Дане посилання цілком включене в даний документ шляхом посилання. Приклади лікарських засобів, які можна вводити при використанні нової системи дермальної доставки лікарського засобу, включають нижчевказані, без обмеження ними: 1. Стимулятори та агенти, що впливають на центральну нервову систему, такі як декстроамфетамін, амфетамін, метамфетамін, D-амфетамін, L-амфетамін, фентермін, метилфенідат, їхні комбінації з нікотином та їхні комбінації. 2. Болезаспокійливі засоби та/або засоби боротьби з мігренню, такі як ацетамінофен, ацетилсаліцилова кислота, бупренорфін, кодеїн, фентаніл, лізурид, похідні саліцилової кислоти та суматриптан. 3. Препарати андрогенної дії, такі як флуоксиместерон, метилтестостерон, оксиместерон, оксиметолон, тестостерон та похідні тестостерону. 4. Анестетики, такі як бензокаїн, бупівікаїн, кокаїн, дибукаїн, диклонін, етидокаїн, лідокаїн, мепівакаїн, прилокаїн, прокаїн і тетракаїн. 5. Аноретики, такі як фенфлурамін, мазиндол і фентермін. 6. Бактерицидні засоби (антибіотики), у тому числі аміноглікозиди, |3-лактами, цефаміцини, макроліди, пеніциліни, поліпептиди та тетрацикліни. 7. Протипухлинні препарати, такі як амінолевулінова кислота та тамоксифен. 8. Холінолітики, такі як атропін, еукатропін та скополамін. 9. Протидіабетичні засоби, такі як гліпізид, глібурид, гліпінамід та інсуліни. 10. Протигрибкові засобу, такі як клортримазол, кетоконазол, міконазол, ністатин і триацетин. 11. Протизапальні засоби та/або препарати кортикоїдної дії, такі як беклометазон, бетаметазон, дипропіонат бетаметазону, валерат бетаметазону, кортикостерон, кортизон, деоксикортокостерон та ацетат деоксикортокостерону, диклофенак, фенопрофен, флуцинолон, флудрокортизон, флуоцинонід, флурадренолід, флурбіпрофен, хальцинонід, гідрокортизон, ібупрофен, ібупроксам, індопрофен, кетопрофен, кеторолак, напроксен, оксаметацин, оксифенбутазон, піроксикам, преднізолон, преднізон, супрофен і триамцінолонацетонід. 12. Протималярійні засоби, такі як піриметамін. 13. Засоби для лікування хвороб Паркінсона та/або Альцгеймера, такі як бромокриптин, 1гідрокситакрин, леводопа, лезаридперголід, праміпексол, ропінірол, фізостигімін, селегілін (депреніл та L-депреніл), гідрохлорид такрину та терурид. 14. Антипсихотичні та/або заспокійливі засоби, такі як ацетофеназин, азапірони, бромперидол, хлорпроетазин, хлорпромазин, флуоксетин, флу 21 84303 феназин, галоперидол, локсапін, мезоридазин, моліндон, ондансетрон, перфеназин, піперацетазин, тіопропазат, тіоридазин, тіотиксен, трифлуоперазин і трифлупромазин. 15. Противиразкові препарати, такі як енпростил і мізопростол. 16. Противірусні засоби, такі якацикловір, римантадін і відарабін. 17. Анксіолітичні засоби, такі як буспірон, бензодіазепини, такі як альпразолам, хлордіазепоксид, клоназепам, клоразепат, діазепам, флуразепам, халазепам, лоразепам, оксазепам, оксазолам, празепам і триазолам. 18. Препарати з дією р-адренергічного агоніста, такі як альбутерол, карбутерол, фенотерол, метапротеренол, римітерол, квінтеренол, салмефамол, сотеренол, тратоквінол, тербуталін і тербутерол. 19. Бронхолітичні засоби, такі як похідні ефедрину, у тому числі епініфрин та ізпротеренол, і теофілін. 20. Кардіоактивні засоби, такі як атенолол, бензидрофлуметіазид, бендрофлуметіазид, кальцитонін, каптоприл, хлоротіазид, клонідин, добутамін, допамін, ділтіазем, еналаприл, еналаприлат, галопаміл, індометацин, динітрат і мононітрат ізосорбіду, нікардипін, ніфедіпін, нітрогліцерин, папаверин, празосин, прокаїнамід, пропранолол, простагландін Е1, сульфат квінідину, тімолол та верапаміл. 21. Препарати з дією а-адренергічного агоніста, такі як фенілпропаноламін. 22. Холінергічні засоби, такі як ацетилхолін, ареколін, бетанхол, карбахол, холін, метаколін, мускарин і пілокарпін. 23. Естрогени, такі як кон'юговані естрогенні гормони, еквіленін, еквілін, етерифіковані естрогени, 17р-естрадіол, бензоат естрадіолу, валерат 170-естрадіолу, 17(5-ципіонат естрадіолу, естріол, естрон, естропіпат, 17р-етинілестрадіол і местранол. 24. М'язові релаксанти, такі як баклофен. 25. Препарати з дією антагоніста наркотичних анальгетиків, такі як налмфен і налоксон. 26. Гестагенні засобу, такі як хлормадінон та ацетат хлормадінону, демегестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, етинілестренол, етистерон, етинодіол і діацетат етинодіолу, гестоден, 17а-гідроксипрогестерон, капронат гідроксигестерону, медроксипрогестерон та ацетат медроксипрогестерону, ацетат мегестролу, меленгестрол, норетиндрон та ацетат норетидрону, норетинодрел, норгестерон, норгестрел, 19норпрогестерон, прогестерон, промегестон та їхні складні ефіри. У деяких сферах застосування перевага надається формам вільних основ лікарських засобів, які мають більш значну спорідненість до кислотної (карбоксильної) функціональної групи в карбоксильному функціональному полімері на акриловій основі. Для більшості лікарських засобів їхнє проходження через шкіру або слизову оболонку буде стадією доставки, що лімітує швидкість. Таким чином, кількість лікарського засобу та швидкість вивільнення звичайно вибирають таким чином, 22 щоб забезпечити проходження доставки, яке характеризується часовою залежністю псевдонульового порядку протягом тривалого періоду часу. Мінімальну кількість лікарського засобу в системі вибирають, виходячи з кількості лікарського засобу, що проходить через шкіру або слизову оболонку за проміжок часу, протягом якого пристрій повинен забезпечити подачу терапевтично ефективної кількості. У загальному випадку кількість лікарського засобу в трансдермальній системі може варіюватися в діапазоні приблизно 0,1-40% (мас), краще, 0,5-30% (мас), і оптимально, 1-20% мас. в перерахунку на сукупну суху масу композиції агент-носій. В кращих варіантах реалізації винаходу винахідники знайшли, що в результаті роздільних одержання та переробки композиції носія лікарського засобу та полімерного покриття забезпечується досягнення більшої гнучкості при виготовленні трансдермального пристрою з використанням технологічних розчинників або клеїв, що містять розчинник. Такі розчинники звичайно є леткими неводними рідинами, і їх використовують для спільних солюбілізації або розчинення активного агента та полімерів з одержанням композиції, яку можна легше переробляти для одержання трансдермальної системи, наприклад, шляхом нанесення покриття або виливання. Типовими рідинами є леткі полярні та неполярні органічні рідини, такі як низькомолекулярні алканоли (наприклад, ізопропанол та етанол), ароматика, така як похідні бензолу (наприклад, ксилол і толуол), низькомолекулярні алкани та циклоалкани (наприклад, гексан, гептан і циклогексан) і складні ефіри алканових кислот, такі як етил- або бутилацетат. Такі розчинники іноді додають до композиції носія (також називаючи їх спільними розчинниками), і вони звичайно присутні в комерційно доступних клеях, як це відомо на сучасному рівні техніки одержання трансдермальних систем. Композиція носія лікарського засобу після виготовлення повинна по суті не містити залишкових розчинників, краще, містити менше 0,5% залишкових розчинників, ще краще, 0,2% або менше. Для того, щоб звести до мінімуму втрати бажаних компонентів при виготовленні трансдермальної системи відповідно до винаходу, зводять до мінімуму або істотно зменшують кількість технологічних розчинників, звичайно необхідних для солюбілізації лікарського засобу або полімеру для одержання бажаної композиції (і досягнення інших параметрів конструкції та експлуатаційних характеристик для трансдермальної системи). В цьому відношенні композицію носія лікарського засобу можна одержувати при наявності більшої кількості твердої фази у порівнянні з кількістю розчинників і при цьому виготовляти усе ще простим та ефективним з погляду витрат способом. В результаті збільшення рівня вмісту твердої фази можливе використання відносно невеликої кількості леткого розчинника, такого як етилацетат. Це буде значною мірою зменшува ти час висушування та потребу в дії на композицію носія підвищених температур і тому зводити до мінімуму можливість втрати бажаних летких компонентів, таких як лікарський 23 84303 засіб. Це, у свою чергу, в результаті приводить до одержання композиції носія, в якій кількість лікарського засобу, необхідну для досягнення бажаних швидкості та профілю проникнення, можна значно зменшити в порівнянні з тією кількістю, яка інакше була б потрібною, або яку було б неможливо належним чином завантажити, оскільки втрати такого лікарського засобу зведені до мінімуму. Що стосується акрилових і силіконових полімерів, те це стосується вмісту мономерів або смоли/полімеру в них, відповідно. Для типових композицій носіїв рівень вмісту сук упної твердої фази в них обмежують величиною в діапазоні приблизно 40-50%, що бажано або необхідно для забезпечення наявності достатньої кількості розчинників для солюбілізації достатньої кількості активного агента та/або твердої фази в них, а також надання достатньої адгезійної і когезійної здатності при одержанні системи трансдермальної доставки. Однак, такі композиції вимагають видалення значної кількості розчинника. Тому носій агента, що відповідає винаходу, одержують при рівні вмісту твердої фази в діапазоні приблизно 50-98% від сукупної маси композиції носія або, ще краще, в діапазоні приблизно 65-85%. В кращих варіантах реалізації при використанні як акрилових, так і силіконових клеїв рівень вмісту твердої фази та кількість клею на силіконовій основі можна збільшити до величин в діапазонах приблизно 70-80% і 60-80% мас, відповідно, при тому, що кількість акрилового клею можна зменшити до величини в діапазоні приблизно 1-15% мас. на суху загальну вагу композиції носія. Кращим є використання акрилового клею як частини композиції носія, особливо, разом із силіконовими клеями, що пояснюється його здатністю солюбілізувати та утримувати лікарський засіб і усе ще забезпечувати наявність адгезійної здатності для фіксації на інших плівках/прошарках трансдермальної системи та шкірі або слизовій оболонці. Для збереження такими акриловими клеями свого бажаного ефекту виражена у відсотках кількість твердої фази в них не повинна перевищувати значення більше приблизно 40% при використанні в описаних знижених діапазонах. У випадку індивідуального використання або використання в сумішах, процентний вміст твердої фази в таких акрилових клеях буде необхідно істотно збільшити. Кількість лікарського засобу, що звичайно втрачається під час переробки при видаленні з композиції носія розчинників, може досягати 20% і навіть 40% або більше в залежності від функціональності чи введення кінцевих блокувальних груп у клеїв або внаслідок відносних летючості чи реакційної здатності лікарського засобу по відношенню до інших компонентів носія. Внаслідок величини маси відносно товстого покриття у композицій носія для введення необхідної кількості лікарського засобу та надання адгезійной/когезійної здатності при одержанні бажаного кінцевого продукту після висушування, процес виготовлення вимагав використання відносно тривалої дії підвищених температур для істотного видалення розчинників. Додатковою перевагою винаходу є здатність збільшення технологічних швидкостей під час виго 24 товлення, оскільки можуть бути зменшені щільність покриття у композиції носія та/або концентрація лікарського засобу. Наприклад, типові композиції носіїв, одержані при використанні полімерів на акриловій основі або суміші полімерів у випадку пристрою для трансдермальної доставки, для досягнення бажаних завантаження лікарського засобу та адгезійної здатності, вимагають використання щільностей покриттів, рівних приблизно 10мг/см 2. В даному винаході щільність покриття в композиції носія при доставці, щонайменше, одного лікарського засобу при подібному потоці можна зменшити до приблизно 5мг/см 2 або до приблизно половини від щільності покриття в системах попереднього рівня техніки. Композицію агент-носій за винаходом, яка характеризується значно вищими рівнями вмісту твердої фази та більш низькими рівнями вмісту розчинника і є придатною для нанесення у вигляді покриття на несучу основу або відокремну прокладку при зниженій щільності покриття, можна піддавати більш швидкій переробці або переробці при зниженому впливі підвищених температур для того, щоб звести до мінімуму або запобігти втратам лікарського засобу або інших бажаних компонентів, таких як гідрофільні добавки, що поліпшують властивості, але вона усе ще не може забезпечити наявності інших параметрів конструкції та експлуатаційних характеристик, необхідних для одержання пристрою для трансдермальної доставки. Збільшення процентного вмісту твердої фази приводить до збільшення «твердості» носія, що може мати негативний вплив на адгезійну та когезійну здатність, необхідні для функціонування як клею, що склеює при натисненні, при місцевому застосуванні. На додаток до цього, збільшення процентного вмісту твердої фази може привести до зменшення здатності носія належним чином солюбілізувати та утримувати лікарський засіб, що буде чинити додатковий негативний вплив на характеристики склеювання при натисненні, а також на швидкість або профіль контрольованої доставки. Відповідно до цього, композиція носія за винаходом не може належним чином забезпечити одержання контрольованих доставки, її початку або профілю для лікарського засобу, або необхідної адгезійної або когезійної здатності, придатних для використання її як такої як трансдермальний пристрій до об'єднання з полімерним та/або клейовим покриттям, що не містить лікарського засобу, яке наносять або на несучу основу, або на відокремну прокладку. Полімерне покриття 18 може містити один або кілька полімерів або клеїв, описаних у зв'язку з композицією носія лікарського засобу, у загальному випадку, при підвищеному процентному вмісті твердої фази, але вона не може містити активного агента під час впливу на нього підвищених температур для видалення розчинника перед прикріпленням до композиції носія лікарського засобу. Кращими є нефункціональні клеї на акриловій основі. Полімерне покриття розташовують або на несучій основі, або на відокремній прокладці, і в 25 84303 загальному випадку домагаються товщини в діапазоні приблизно 2,5-15мг/см 2. Як тільки відбудеться прикріплення до композиції носія, він починає абсорбувати або притягати та утримува ти певні кількості лікарського засобу з композиції носія лікарського засобу, а згодом вивільняти лікарський засіб під час місцевого застосування трансдермальної системи. Даний спосіб, крім того, уможливлює потенційно більш високе завантаження лікарського засобу в композицію носія тоді, коли це буде бажано або необхідно, наприклад, для доставки терапевтично ефективних кількостей протягом тривалого періоду доставки, оскільки надлишковий лікарський засіб буде абсорбуватися та відводитися, тим самим, дозволяючи композиції носія зберігати свою бажану адгезійну здатність при забезпеченні досягнення бажаних швидкості та профілю проникнення. Крім того, полімерне покриття можна одержувати з метою селективного контролю бажаних швидкості, початку та профілю доставки лікарського засобу в результаті варіювання ряду інших фізичних характеристик. Як продемонстровано в прикладах, що використовують клейове покриття на акриловій основі, швидкість доставки, початок доставки (час затримки) і профіль доставки амфетамінової основи із трансдермальної системи можна селективно модулювати при використанні одного чи декількох способів у вигляді (а) збільшення або зменшення товщини або щільності покриття на см 2 (при нанесенні на несучу основу або відокремну прокладку системи), (b) маніпулювання ланкою або функціональністю та (с) маніпулювання складом та/або співвідношеннями мономерів у випадку покриття на акриловій основі, що не містить лікарського засобу. Незважаючи на те, що для використання як покриття, що не містить лікарського засобу, кращими є один або кілька клеїв на акриловій основі, можливе використання й інших полімерів, індивідуально або в комбінації, при тій умові, що такі полімери будуть мати здатність (а) включати та утримувати лікарський засіб з композиції носія, що містить лікарський засіб, після виготовлення, (b) зберігати контакт/адгезію по відношенню як до композиції носія, так і до плівки/прошарку несучої основи або до відокремної прокладки, краще, без використання додаткових клеїв, (с) не викликати розкладання та не впливати на стійкість лікарського засобу і (d) забезпечувати вивільнення або доставку лікарського засобу до шкіри або слизової оболонки після місцевого нанесення трансдермальної системи. У найкращому варіанті реалізації, що відповідає винаходу, який продемонстрований на Фіг.1, приблизно 10-30%, ще краще, приблизно 10-20% лікарського засобу, особливо краще, амфетаміну або його енантіомера, при наданні переваги dамфетаміну, або, в рацемической суміші, при наданні переваги співвідношенню між кількостями dі І-форм, рівному 3:1, включають в композицію носія у вигляді клею, що склеює при натисненні. При цьому композиція носія містить суміш (а) акрилового клею, що містить розчинник, який характеризується процентною концентрацією твердої фази в 26 діапазоні приблизно 30-50%, краще, заполімеризованого разом з нефункціональними мономерами, в кількості приблизно 60-80%, ще краще, приблизно 70-80%, та (b) клею на силіконовій основі, який характеризується процентною концентрацією твердої фази приблизно 60-90%, ще краще, приблизно 60-80%, яку прикріплюють до акрилового покриття, що не містить лікарського засобу, яке є клеєм і характеризується процентною концентрацією твердої фази приблизно 30-50%, краще, заполімеризованого разом з нефункціональними та/або карбоксифункціональними мономерами, в кількості приблизно 3-15%, ще краще, приблизно 3-10%, де описані кількості одержують в перерахунку на суху масу сук упної композиції носія. З такої системи доставка лікарського засобу є бажаною при швидкості в діапазоні приблизно 0,110мг/см 2, ще краще, 0,1-0,6мг/см 2, у випадку доставки від приблизно 2 до приблизно 50мг за 24 години. В певних варіантах реалізації винаходу в композицію носія чи в полімерне покриття, або і в композицію носія, і в полімерне покриття, можна включати добавку, що поліпшує властивості. Термін «добавки, що поліпшують властивості» відповідно до використання в даному документі, стосується речовин, використовуваних для поліпшення проникнення та/або прискорення доставки активного агента через шкіру або слизову оболонку, і включає одноатомні спирти, такі як етиловий, ізопропіловий, бутиловий і бензиловий спирти; або двохатомні спирти, такі як етиленгліколь, діетиленгліколь або пропіленгліколь, дипропіленгліколь і триметиленгліколь; або багатоатомні спирти, такі як гліцерин, сорбіт і поліетиленгліколь, які поліпшують розчинність лікарського засобу; прості ефіри, одержані з поліетиленгліколю та аліфатичних спиртів (таких як цетиловий, лауриловий, олеїловий і стеариловий), у тому числі простий поліоксіетилен(4) лауриловий ефір, простий поліоксіетилен(2) олеїловий ефір і простій поліексиетилен(2) олеїловий ефір, комерційно доступні під торговими назвами BRIJ® 30, 93 та 97 від компанії ІСІ Americas, Inc. і BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 та 721; рослинні, тваринні та риб'ячі жири і масла, такі як бавовняне, кукурудзяне, сафлорове, маслинове та касторове масла, сквален і ланолін; складні ефіри жирних кислот, такі як пропілолеат, децилолеат, ізопропілпальмітат, глікольпальмітат, глікольлаурат, додецилміристат, ізопропілміристат і глікольстеарат, які поліпшують дифундовність лікарського засобу; спирти жирних кислот, такі як олеїловий спирт та його похідні; аміди жирних кислот, такі як олеоамід та його похідні; сечовину та похідні сечовини, такі як алантоїн, які впливають на здатність кератину втримувати вологу; полярні розчинники, такі як диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламід, додецил пірол ідон, ізосорбіт, диметилацетонід, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид і диметилформамід, які впливають на проникнення через кератин; саліцилову кислоту, що розм'якшує кератин; амінокислоти, які є добавками, що сприяють проникненню; бензилнікотинат, який є добавкою, що розкриває волосяні фолікули; і аліфатичні 27 84303 поверхнево-активні речовини з підвищеною молекулярною масою, такі як солі лаурилсульфати, що змінюють поверхневий стан для шкіри та уведених лікарських засобів, і складні ефіри сорбіту та ангідрид сорбіту, такі як полісорбат 20, комерційно доступний під торговою назвою Tween® 20 від компанії ІСІ Americas, Inc., а також інші полісорбати, такі як 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 та 85. Інші придатні добавки, що поліпшують властивості, включають олеїнову та лінолеву кислоти, триацетин, аскорбінову кислоту, пантенол, бутилований гідрокситолуол, токоферол, токоферолацетат, токофериллінолеат. Якщо в трансдермальну систему включають добавки, що поліпшують властивості, то кількість звичайно доходить до приблизно 30%, краще, находиться в діапазоні приблизно 0,1-15% (мас.) в перерахунку на суху масу сукупної композиції носія. Добавки, що поліпшують властивості, кращі для використання в композиції носія лікарського засобу і полімерному покритті, розрізняються внаслідок розбіжностей в умовах їхньої переробки. Добавки, що поліпшують властивості, придатні для використання разом з полімерним покриттям, є добавками, що характеризуються досить високими температурами кипіння або меншою реакційною здатністю леткого компонента в покритті, що дозволяє їм протистояти тривалому впливу підвищених температур переробки, використовуваних для відгонки розчинників, що містяться в ньому, і вони включають одновалентні, насичені та ненасичені аліфатичні та циклоаліфатичні спирти, що містять від 6 до 12 атомів вуглецю, такі як циклогексанол, лауриловий спирт тощо; аліфатичні та циклоаліфатичні вуглеводні, такі як мінеральні масла; циклоаліфатичні та ароматичні альдегіди та кетони, такі як циклогексанон; N,N-ди(нижчий алкіл)ацетаміди, такі як N,N-діетилацетамід, N,Nдиметилацетамід, N-(2-гідроксіетил)ацетамід тощо; аліфатичні та циклоаліфатичні складні ефіри, такі як ізопропілміристат і лаурицидин; N,Nди(нижчий алкіл)сульфоксиди, такі як децилметилсульфоксид; ефірні масла; нітровані аліфатичні та циклоаліфатичні вуглеводні, такі як N-метил-2піролідон, азон (Azone); саліцилати, поліалкіленглікольсилікати; аліфатичні кислоти, такі як олеїнова кислота та лауринова кислота, терпени, такі як цинеол, поверхнево-активні речовини, такі як лаурилсульфат натрію, силоксани, такі як гексаметилсилоксан; поліетиленгліколі, поліпропіленгліколі та поліефірполіоли на основі простих ефірів, епоксидовані лляні масла, прості рідкі складні ефіри тощо, індивідуально або в комбінації. З іншого боку, добавками, що поліпшують властивості, придатними для використання разом з композицією носія лікарського засобу, є такі, що характеризуються зниженими температурами кипіння або підвищеними відносними летючістю або реакційною здатністю в композиції носія, оскільки вплив підвищених температур переробки зменшується, а тому зменшуються і їхні втрати, подібно до втрат лікарських засобів. Такі добавки, що поліпшують власти вості, добре відомі на сучасному рівні техніки, а приклади включають спирти, пропіленгліколь, дипропіленгліколь, бутиленгліколь, м 28 пірол, олеати та лаурати, при цьому кращим є пропіленгліколь. На додаток до добавок, що поліпшують властивості, також можливе включення різних фармацевтично прийнятних добавок та інертних наповнювачів, доступних для фахівців у відповідній області. Дані добавки включають речовини, що підвищують клейкість, такі як аліфатичні вуглеводні, змішані аліфатичні та ароматичні вуглеводні, ароматичні вуглеводні, заміщені ароматичні вуглеводні, гідровані складні ефіри, політерпени, силіконову рідину, мінеральне масло та гідровані екстракційні каніфолі. Додаткові добавки включають зв'язуючі, такі як лецитин, який «зв'язує» інші інгредієнти, або реологічні добавки (загусники), що містять силікон, такі як пірогенний діоксид кремнію, пісок марки «чистий для аналізу», осаджений діоксид кремнію, аморфний діоксид кремнію, колоїдний діоксид кремнію, плавлений кварц, силікагель, кварц і дисперсні кремнієвмісні матеріали, комерційно доступні під назвами Syloid®, Cabosil®, Aerosil® та White lite®, для поліпшення однорідної консистенції або безперервної фази композиції чи покриття. Інші добавки та інертні наповнювачі включають розріджувачі, стабілізатори, наповнювачі, глини, буферні речовини, біоциди, зволожувачі, добавки, що запобігають подразненню, антиоксиданти, консерванти, пластифікатори, зшивачі, ароматизатори, барвники, пігменти тощо. Такі речовини можуть бути присутніми в будь-якій кількості, достатній для надання композиції або покриттю бажаних властивостей. Такі добавки або інертні наповнювачі звичайно використовують в кількостях, що доходять до 25%, краще, находяться в діапазоні приблизно 0,1-10% (мас.) в перерахунку на суху масу сук упної композиції носія. Крім того, трансдермальна система 10 використовує відокремні прокладки або покрития, що видаляються/відшаровуються, і несучі основи, які охороняють та/або фіксують систему або її компоненти під час виготовлення, як це описується в даному документі, або згодом, і роблять можливими поводження з нею та її транспортування. Відокремна прокладка, звичайно, є непроникною та герметичною і повинна бути сумісною з конкретними полімерами або активними агентами для того, щоб не чинити перешкод кінцевим нанесенню та терапевтичному ефекту композиції. Деякі придатні матеріали, які для одержання відокремної прокладки можна використовувати індивідуально, в комбінації, у вигляді ламінатів, плівок або у вигляді продуктів спільної екструзії, добре відомі на сучасному рівні техніки. Якщо відокремна прокладка складається з матеріалу, що звичайно легко не видаляється (тобто, легко не звільняється або не відокремлюється від покриття чи композиції, до яких він прикріплений), наприклад, паперу, то при використанні будь-яких звичайних способів на поверхню можна буде нанести відокремний матеріал, такий як силікон, Teflon® тощо. Кращі відокремні прокладки є плівками, комерційно доступними від компанії DuPont, Уілмінгтон, Делавер, під торговими назвами Mylar®, і плівки з нанесеним покриттям із фторполімеру (силікону), комерційно доступні від компанії Rexam Release, Оук 29 84303 Брук, Іллінойс, під торговими назвами FL2000® та MRL2000® та від компанії ЗМ Corporation, СентПол, Мінесота, продавані під торговими назвами ScotchPak®, такі як 1022. Несуча основа звичайно є вологонепроникною та гнучкою, але вона повинна бути сумісною з конкретними використовуваними полімерами або активними агентами, для того, щоб не чинити перешкод нанесенню та терапевтичному ефекту композиції. Деякі придатні матеріали, які можна використовува ти індивідуально, в комбінації, у вигляді ламінатів, плівок або у вигляді продуктів спільної екструзії для одержання шару несучої основи 20, добре відомі на сучасному рівні техніки і включають плівки або листи з поліетилену, складного поліефіру, поліпропілену, поліуретану, поліолефіну, полівінілового спирту, полівінілхлориду, полівінілідену, поліаміду, вінілацетатних смол, BAREX®, співполімерів етилену/вінілацетату, співполімерів етилену/етилакрилату, їхні плівки або листи, піддані осадженню металу з парової фази, листи або плівки каучуку, листи або плівки спіненої синтетичної смоли, неткані матеріали, ткані матеріали, трикотажні матеріали, текстильні матеріали, фольгу та папір. Шар несучої основи 20 у загальному випадку може мати товщину в діапазоні від 2 до 1000 мікрометрів. Шар несучої основи 20 може бути пігментованим, наприклад, забарвленим для того, щоб або відповідати ділянці нанесення, або, навпаки, легко відрізнятися від нього, та/або включати нанесену друковану інформацію, мітки або інші засоби ідентифікації та/або вистежування самих трансдермальних виробу або системи. Крім того, шар несучої основи 20 можна виготовити непрозорим або по суті непрозорим (тобто, таким, що запобігає проникненню або наскрізному проходженню світла або довжин хвиль певної енергії) шляхом металізації, внесення наповнювачів, нанесення типографських фарб, барвників і тому подібного, з метою захисту фоточутливи х активних агентів від розкладання та/або запобігання виникненню фотоалергійних реакцій або подразнень у суб'єкта. При виготовленні трансдермальної системи 10, що відповідає даному винаходу, композицію носія лікарського засобу 12 і полімерне та/або клейове покриття 18, що не містить лікарського засобу, одержують окремо один від одного, а після цього поєднують. Носій лікарського засобу та полімерне покриття, що складають даний винахід, можна одержувати будь-яким способом, відомим фа хівцям у відповідній області. Загальний спосіб одержання трансдермальної системи 10 виглядає таким чином: 1. Придатні кількості полімерів (полімеру), клеїв (клею), розчинників (розчинника), спільних розчинників (розчинника), добавок (добавки), що поліпшують властивості, добавок (добавки) та/або інертних наповнювачів (наповнювача) поєднують і ретельно та однорідно перемішують один з одним в ємності до одержання полімерного покриття, що не містить лікарського засобу. 2. Полімерне покриття після цього переводять на операцію нанесення покриття, на якій його виливають на плівці/прошарку несучої основи при 30 контрольованій конкретній товщині та піддають впливу підвищених температур, таких як у печі, для видалення летких технологічних розчинників. 3. Полімерне покриття після цього ламінують на відокремну прокладку, що наноситься на поверхню, протилежну несучій основі/шару, і проводять скочування в рулони. 4. Придатні кількості лікарських засобів (засобу), полімерів (полімеру), клеїв (клею), розчинників (розчинника), спільних розчинників (розчинника), добавок (добавки), що поліпшують властивості, добавок (добавки) та/або інертних наповнювачів (наповнювача) поєднують і ретельно та однорідно перемішують один з одним в ємності до одержання композиції носія активного агента. 5. Композицію після цього переводять на операцію нанесення покриття, на якій його відливають на відокремній прокладці при контрольованій конкретній товщині та піддають дії підвищених температур, таких як у печі, для видалення летких технологічних розчинників. 6. Як продемонстровано на Фіг.2, відокремну прокладку 22, яку прикріплюють до полімерного покриття 18 для одержання композита несучої основи 16, після цього видаляють і проводять прикріплення до оголеної поверхні композиції носія лікарського засобу 12, а після цього ламіновану збірну конструкцію скачують у р улони. 7. Після цього за допомогою вирубного штампування та тому подібного зі скачаного в рулон ламінату одержують і потім упаковують системи доставки 10 бажаних розміру та форми. В альтернативному варіанті відокремна прокладка, 22 може не бути необхідною, якщо як одержання композиції агент-носій 12, так і одержання композита несучої основи 16 є супутніми одне одному, де фіксацію один до одного можна проводити після проведення для кожного компонента індивідуальної переробки, так, як у способі з потоковою лінією, таким чином, вищезгадана стадія 3 усувається. Як було описано раніше, або композиція носія лікарського засобу 12, або полімерне покриття 18 можуть бути клеєм або клеєм, що склеює при натисненні, що уможливлює їхнє ламінування один на жодний під дією тиску при використанні їхньої, адгезійної здатності. Однак, якщо на стадіях виготовлення використовують відокремну прокладку 22, то тоді її краще прикріплювати до полімерного покриття, а не до композиції носія лікарського засобу, для запобігання виникнення будь-яких додаткових втрат лікарського засобу, що можуть відбуватися в результаті скочування в рулони та наступного видалення такої відокремної прокладки, або попередження нездатності відокремної прокладки 22 прилипати до композиції носія лікарського засобу. В додатковому та альтернативному варіанті можливе використання окремого клею для того, щоб (а) прикріпити композит несучої основи 16 до композиції носія лікарського засобу 12 на поверхні, протилежній відокремній прокладці 15, та/або (b) прикріпити полімерне покриття або композицію носія лікарського засобу або до плівки/прошарку несучої основи або до відокремної прокладки, залежно від того, що має бути використане як точка 31 84303 місцевого застосування на шкірі або слизовій оболонці. В інших кращи х варіантах реалізації неткану плівку/прошарок, проникний для лікарського засобу, таку як плівка зі складного поліефіру, можна розташувати в проміжку між покриттям, що не містить лікарського засобу, і композицією носія, що містить лікарський засіб, для ламінування під дією тиску для формування опорної конструкції або для забезпечення легкості виготовлення (тобто, без учинення впливу на контроль проникнення або доставки лікарського засобу). При виготовленні трансдермальної системи для доставки певних лікарських засобів, таких як амфетамінова основа, що випаровуються при кімнатній температурі або поблизу неї та/або розкладаються в результаті впливу атмосферного повітря, або які використовують леткі добавки, що поліпшують власти вості, особливу увагу слід звернути на усунення тривалих часів переробки або впливу повітря. В цьому відношенні необхідними або бажаними також можуть бути контрольовані навколишні середовища при виготовленні, наприклад, використання знижених температур або тиску, модифікування присутніх атмосферних газів (таке як знижені рівні діоксиду вуглецю або використання азоту замість повітря) або модифікування повітряного чи газового потоку (таке як під час висушування в печі для видалення розчинників) на різних стадіях під час те хнологічного процесу. Порядок стадій переробки, кількість інгредієнтів і ступінь та час перемішування або змішування можуть бути важливими технологічними змінними, які будуть залежати від конкретних полімерів, активних агентів, розчинників або спільних розчинників, добавок, що поліпшують властивості, і добавок та інертних наповнювачів, використовуваних у трансдермальній системі. Дані фактори фахівець у відповідній області може регулювати, не забуваючи про цілі досягнення взаємодії між композицією носія лікарського засобу та покриттям, що не містить лікарського засобу. Представляється, що можна реалізувати кілька інших способів, наприклад, інших способів нанесення покриття, які добре відомі на сучасному рівні техніки, таких як використання спірального валикового шкребка, глибокого друку, ножового валика, екструдування, лиття, каландрування та формування, або зміна порядку певних стадій, і це також приведе до одержання бажаних результатів. В прикладах, продемонстрованих у зв'язку з Фіг.3-5, визначають ефект від варіацій у покритті, що не містить лікарського засобу, який свідчить про ефективний контроль швидкості, початку та профілю проникнення. Якщо звернутися до найкращого варіанта реалізації, продемонстрованого на Фіг.1, то можна сказати, що незважаючи на то, що приклади стосуються сумішей, які використовують d-амфетамінову основу - представницькій низькомолекулярний лікарський засіб - і використовують клейове покриття на акриловій основі, необхідно розуміти, що подібного модулювання лікарського засобу можна домогтися при використанні інших активних агентів, що обговорювалися, та інших полімерів і конфігурацій системи. 32 Всі дослідження проводили із системою контрольованої трансдермальної доставки, яка є системою трансдермальної доставки метилфенідатної основи (MethyPatch®, що виробляється власником патенту на даний винахід - компанією Noven Pharmaceuticals, Inc.), що характеризується відомими швидкістю, початком і профілем проникнення. Всі композиції носіїв, що містять лікарський засіб, які містять d-амфетамін, одержували при використанні суміші нефункціонального клею, що склеює при натисненні, на акриловій основі, який містить 75% твердої фази в етилацетаті, та силіконового клею, що склеює при натисненні (BIOPSA 7-4302). Композицію у ви гляді покриття наносили на відокремну прокладку із фторполімеру та висушували в печі при 76°С до одержання композиції носія у вигляді клею, що склеює при натисненні, при вмісті в сухій масі 5% акрилового клею, 75% силіконового клею та 20% лікарського засобу, при щільності покриття, рівній приблизно 5мг/см 2. Всі клейові покриття на акриловій основі, що не містять лікарського засобу, одержували при використанні того ж самого акрилового клею, що й використаний при одержанні композиції носія, що містить лікарський засіб, який у вигляді покриття наносили на несучу основу зі складного поліефіру та висушували до одержання щільності покриття, приблизно рівній 7,5мг/см 2 для прикладів 1 та 2 (приклад 3 стосується варіювання щільності покриття, як це вказується далі), після чого проводили ламінування на композицію носія лікарського засобу під дією тиску. Визначення потоку лікарського засобу для описаних сумішей проводили при використанні модифікованої дифузійної комірки Франца через диск рогового шару, одержаного із трупної шкіри людини. Суміші трансдермальної системи піддавали вирубному штампуванню, одержуючи висічену заготовку, встановлювали на диск і поміщали на комірку, що містила ізотонічний фізіологічний розчин. Комірку зберігали при 32°С протягом кожного дослідження потоку при одночасному перемішуванні розчину при постійній швидкості, приблизно рівній 300об./хв. Зразки (n=5) розчину відбирали в різні моменти часу протягом дослідження (9 годин), а концентрації лікарського засобу визначали при використанні рідинної хроматографії високого тиску. Приклад 1 В прикладі 1 одержували два клейових покриття на акриловій основі, кожне з яких містило два різних нефункціональних мономери, але при неоднакових співвідношеннях - 1:1 та 8:2. Ніякого ефекту не повинно було спостерігатися, виходячи з відсутності реакційної здатності у нефункціональних акрилових клеїв по відношенню до лікарських засобів. Як видно на Фіг.3, ефект від варіювання співвідношень мономерів значно впливав як на швидкість, так і на профіль доставки, при цьому для одного мав місце тип першого порядку (швидкий початок і значна величина з наступним вичерпанням), а для іншого спостерігався порядок, близький до нульового («стаціонарність»). Приклад 2 33 84303 У прикладі 2 одержували три клейових покриття на акриловій основі, які мали неоднакову функціональність, при цьому одне було нефункціональним, а два інших були карбоксифункціональними, але при різних концентраціях (4% та 8%) акрилової кислоти, що є карбоксифункціональним мономером. Як вказується на Фіг.4, нефункціональне акрилове покриття забезпечувало одержання найбільш швидкого початку доставки лікарського засобу та більш високий ступінь вичерпання лікарського засобу порівніно з будь-яким карбоксифункціональним покриттям. Крім того, використання карбоксифункціональних мономерів приводило до уповільнення початку доставки лікарського засобу та забезпечувало одержання профілю доставки з майже нульовим порядком. Відповідно до цього, додавання функціональної ланки в акрилове покриття, у цьому випадку, кислотної функціональності, в значних масштабах приводить як до зменшення потоку лікарського засобу, так і до вповільнення початку доставки в міру збільшення концентрації карбоксигруп, але може забезпечити одержання профілю швидкості доставки з майже нульовим порядком. 34 Приклад З В прикладі 3 одержували три клейових покриття на акриловій основі, де для кожного використовували акрилове клейове покриття, описане в прикладі 2, яке має 8% карбокси-функціональності, але при нанесенні на несучу основу при трьох неоднакових товщинах - приблизно 2,5мг/см 2, приблизно 5мг/см 2 і приблизно 7,5мг/см 2. Як видно на Фіг.5, швидкість потоку збільшується в міру зменшення товщини акрилового клейового покриття в той час, як профіль доставки наближається до майже нульового порядку в міру того, як товщина акрилового клейового покриття збільшується. З опису та прикладів, описаних в даному документі, фахівцям у відповідній області будуть очевидні й інші варіанти реалізації винаходу. В даному документі заявляються переваги попередньої заявки 60/515306, поданої 28 жовтня 2003 року. Повний вміст даної попередньої заявки включається в даний документ шляхом посилання. Передбачається, що опис винаходу розглядається тільки як ілюстрація його здійсненності, при цьому справжній обсяг винаходу визначений в формулі винаходу. 35 Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 84303 Підписне 36 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601