Система дифузійного контрольованого вивільнення лікарського засобу на основі фторсилоксанової матриці

1. Матрична система контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, яка містить: співполімер силоксану із фторованим бічним ланцюгом, співполімеризований з терапевтично ефективною кількістю принаймні одного фармацевтично активного агента і, необов'язково, із одним або більшою кількістю мономерів. 2. Матрична система контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, яка містить: співполімер силоксану із фторованим бічним ланцюгом, представленим формулою 3 80433 рилату, гідроксидіетоксіетилметакрилату, метоксіетилметакрилату, метоксіетоксіетилметакрилату, метоксидіетоксіетилметакрилату, полі(етиленгліколь) метакрилату, метоксиполі(етиленгліколь)метакрилату, метакрилової кислоти, метакрилату натрію, метакрилату гліцерину, гідроксипропілметакрилату, N-вінілпіролідону і гідроксибутилметакрилату. 7. Матрична система контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу за пунктом 1 або 2 для застосування як імплантата, який вводиться через надріз в оці. 8. Співполімер силоксану із фторованим бічним ланцюгом, який містить цевтично активний агент вибраний з групи, яка складається з гідрокортизону, гентаміцину, 5фторурацилу, сорбінілу, інтерлейкіну-2, факану-а, тіолотіопроніну, бендазаку, ацетилсаліцилової кислоти, флуоцинолону ацетоніду, трифтортимідину, інтерферону, імуномодуляторів і факторів росту. 6. Матрична система контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу за пунктом 1 або 2, в якій зазначений один або більша кількість мономерів вибрані з групи, яка складається з метилметакрилату, N,N-диметилакриламіду, акриламіду, N-метилакриламіду, 2гідроксіетилметакрилату, гідроксіетоксіетилметак R1 O H2 C O (CH2)x CH3 Si R1 O Si R1 O R1 R1 4 Si p R1 O O (CH2)x Si R2 CH3 R1 q O (CF2)z CH2 де R1 групи можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, яка складається з С1-7 алкілу і С6-10 арилу; R2 група є С1-7 алкіленом; х є натуральним числом меншим ніж 26; р і q можуть бути CH2 R1 O H3C Si Si H , однаковими або різними натуральними числами меншими ніж 100, і z є натуральним числом меншим ніж 11, при умові, що сполуки наступної формули виключаються: CH3 O CH2 O O Si CH2 CH3 CH3 O O O R1 CH3 f CH2 O CH2 R1 O H2 C O CH3 (CH2)x Si R1 Si R1 CH2 (CF2) h H , активного агента і, необов'язково, з одним або більшою кількістю мономерів. 10. Спосіб одержання матричної системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, в якому проводять полімеризацію співполімера силоксану із фторованим бічним ланцюгом, представленого R1 O O gCH3 CH2 де f і g є натуральними числами меншими ніж 100; і h є натуральним числом меншим ніж 11. 9. Спосіб одержання матричної системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, в якому проводять полімеризацію співполімеру силоксану із фторованим бічним ланцюгом з терапевтично ефективною кількістю принаймні одного фармацевтично CH3 Si R1 O Si p R2 R1 O Si q O (CH2)x CH3 R1 O CH2 CH2 O (CF2)z H , 5 80433 6 де R1 групи можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, яка складається з С1-7 алкілу і С6-10 арилу; R2 група є С1-7 алкіленом; х є натуральним числом меншим ніж 26; р і q можуть бути однаковими або різними натуральними числами меншими ніж 100, і z є натуральним числом меншим ніж 11, з терапевтично ефективною кількістю принаймні одного фармацевтично активного агента і, необов'язково, із одним або більшою кількістю мономерів. 11. Спосіб одержання матричної системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, в якому: одержують метакрилатблокований силоксан із співполімером із перфторованим бічним ланцюгом; проводять співполімеризацію метакрилатблокованого силоксану з співполімером із перфторованим бічним ланцюгом з одним або більшою кількістю мономерів і терапевтично ефективною кількістю принаймні одного фармацевтично активного агента. 12. Спосіб за пунктом 9, 10 або 11, в якому зазначений принаймні один фармацевтично активний агент вибраний з групи, яка складається з агентів для лікування глаукоми, катаракти, діабетичної ретинопатії, тіольних зшиваючих агентів, протиракових агентів, імуномодуляторів, антикоагулянтів, агентів, що зменшують ушкодження тканини, протизапальних агентів, протифіброзних агентів, нестероїдних протизапальних агентів, антибіотиків, протипатогенних агентів, похідних піперазину, мідріатичних агентів. 13. Спосіб за пунктом 9, 10 або 11, в якому зазначений принаймні один фармацевтично активний агент вибраний з групи, яка складається з антихолінергічних засобів, антикоагулянтів, антифібринолітичних, антигістамінних, антималярійних засобів, антитоксинів, хелатуючих агентів, гормонів, імунодепресантів, тромболітичних засобів, вітамінів, солей, десенсибілізаторів, простагландинів, амінокислот, метаболітів і протиалергічних засобів. 14. Спосіб за пунктом 9, 10 або 11, в якому зазначений принаймні один фармацевтично активний агент вибраний з групи, яка складається з гідрокортизону, гентаміцину, 5-фторурацилу, сорбінілу, інтерлейкіну-2, факану-а, тіолотіопроніну, бендазаку, ацетилсаліцилової кислоти, флуоцинолону ацетоніду, трифтортимідину, інтерферону, імуномодуляторів і факторів росту. 15. Спосіб за пунктом 9, 10 або 11, в якому зазначений один або більша кількість мономерів вибрані з групи, яка складається з метилметакрилату, N,N-диметилакриламіду, акриламіду, Nметилакриламіду, 2-гідроксіетилметакрилату, гідроксіетоксіетилметакрилату, гідроксидіетоксіетилметакрилату, метоксіетилметакрилату, метоксіетоксіетилметакрилату, метоксидіетоксіетилметакрилату, полі(етиленгліколь)метакрилату, метоксиполі(етиленгліколь)метакрилату, метакрилової кислоти, метакрилату натрію, метакрилату гліцерину, гідроксипропілметакрилату, N-вінілпіролідону і гідроксибутилметакрилату. Даний винахід стосується співполімерів, корисних при виробництві матричних систем дифузійного контрольованого вивільнення. Зокрема, даний винахід стосується матричних систем дифузійного контрольованого вивільнення, які одержують із застосуванням одного або більшої кількості полімерів силоксану з фторованим бічним ланцюгом. Відомі способи вивільнення лікарського засобу, які передбачають повторюване періодичне дозування, не є бездоганними, або такими, які є придатними у багатьох випадках. Наприклад, у разі застосування відомого способу періодичного дозування при роботі з багатьма токсичними лікарськими засобами можна спочатку одержати високий рівень концентрації лікарського засобу при введенні дози, який потім знижується, причому часто концентрація знижується навіть до такого рівня, при якому терапевтичний ефект не досягається. Також відомі способи періодичного дозування не є практичними або терапевтично ефективними у деяких випадках, таких як у разі фармацевтичних терапій усередині ока або мозку через кров'яні бар'єри усередині ока і мозку. Протягом останніх двох десятиліть було досягнуто значних успіхів у сфері розробок систем контрольованого вивільнення лікарського засобу. Такі успіхи були досягнуті через бажання зробити спробу і усунути деякі зазначені вище недоліки систем вивільнення лікарських засобів. В цілому, системи контрольованого вивільнення лікарського засобу включають як системи уповільненого вивільнення лікарського засобу для вивільнення лікарського засобу протягом визначеного проміжку часу, а також цільові системи вивільнення лікарського засобу, метою яких є вивільнення лікарського засобу у частині-мішені або органі-мішені тіла. Цільові системи та/або системи уповільненого вивільнення лікарського засобу можуть бути різними в залежності від механізмів вивільнення лікарського засобу, поділених на три основні категорії контрольованого вивільнення лікарського засобу. Основними категоріями контрольованого вивільнення лікарського засобу є дифузійне контрольоване вивільнення, контрольоване вивільнення внаслідок хімічної ерозії, контрольованого вивільнення внаслідок активації розчинника. У системі дифузійного контрольованого вивільнення, лікарська речовина оточена інертним бар'єром і розповсюджується з внутрішнього резервуара, або лікарська речовина диспергується через полімер і розноситься з полімерної матриці. В системі контрольованого вивільнення лікарського засобу внаслідок хімічної ерозії засіб однорідно розповсю 7 джується через полімер із здатністю до біодеградації. Полімер із здатністю до біодеградації створений для деградації внаслідок гідролізу для подальшого однорідного вивільнення лікарського засобу. У системі контрольованого вивільнення лікарського засобу внаслідок активації розчинника, лікарський засіб фіксують на полімерах у системі вивільнення лікарського засобу. При активації розчинника, чутливий до розчинника полімер деградує або розбухає для вивільнення лікарського засобу. Нажаль, системи контрольованого вивільнення лікарського засобу не дозволяють наразі регулювати та контролювати рівень вивільнення у них деяких лікарських засобів у багатьох групах лікарських засобів. Через вказані недоліки, притаманні наявним системам контрольованого вивільнення лікарського засобу, існує необхідність усистемах контрольованого вивільнення лікарського засобу, які дозволяють регулювати та контролювати рівень вивільнення лікарського засобу в залежності від певного лікарського засобу, який має бути вивільнений, місця вивільнення, мети вивільнення та/або терапевтичних вимог окремого пацієнта. Нові матричні системи контрольованого дифузійного вивільнення згідно з даним винаходом, одержані внаслідок полімеризації одного або більшої кількості мономерів силоксану з фторованим бічним ланцюгом, дозволяють регулювати та контролювати рівень вивільнення лікарського засобу в залежності від конкретного лікарського засобу, який має бути вивільнений, місця вивільнення, мети вивільнення та/або терапевтичних вимог окремного пацієнта. Нові мономери, які корисні для одержання матричної системи контрольованого дифузійного вивільнення, які є предметом цього винаходу, є метакрилат-блокованими полідиметилсилоксанами, які мають принаймні один перфторований бічний ланцюг. Перфторований бічний ланцюг має термінальну функціональну групу CF2-H. Функціональна група -CF2-H бічного ланцюга є універсальною для використання матричної системи контрольованого вивільнення лікарського засобу. Молекулярна маса та рівень фторзаміщення можуть змінюватись і мономери фторсилоксану можуть співполімеризуватись з великою кількістю мономерів. Така варіативність дозволяє одержувати матеріали, які мають різноманітні фізичні характеристики або властивості. В той же час термінальна функціональна група -CF2-H забезпечує покращені характеристики розчинності. Покращені характеристики розчинності забезпечують покращену розчинність мономеру фторсилоксану у різноманітних гідрофільних мономерах і лікарських засобах, які мають групи із водневим зв'язком. Відповідно, предметом даного винаходу є одержання біосумісних матричних систем контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу. Іншим предметом даного винаходу є одержання матричних систем контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, які дозво 80433 8 ляють регулювати ι контролювати рівень вивільнення лікарського засобу. Іншим предметом даного винаходу є матричні системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, які дозволяють регулювати і контролювати рівень вивільнення лікарського засобу в залежності від лікарського засобу, який має бути вивільнений. Іншим предметом даного винаходу є матричні системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, які дозволяють регулювати і контролювати рівень вивільнення лікарського засобу в залежності від місця вивільнення в тілі. Іншим предметом даного винаходу є матричні системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, які дозволяють регулювати і контролювати рівень вивільнення лікарського засобу в залежності від мети введення лікарського засобу. Ще одним предметом даного винаходу є матричні системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу, які дозволяють регулювати і контролювати рівень вивільнення лікарського засобу в залежності від терапевтичних вимог окремого пацієнта. Ці і інші цілі та переваги даного винаходу, деякі з яких описані окремо, а деякі - ні, стануть очевидними з детального опису і формули винаходу, які наведені нижче. Даний винахід стосується нових мономерів фторсилоксану, корисних при виробництві нових матричних систем контрольованого дифузійного вивільнення. Матричні системи контрольованого дифузійного вивільнення, які є предметом даного винаходу, дозволяють регулювати і контролювати рівень вивільнення лікарського засобу в залежності від лікарського засобу, який необхідно вивільнити, місця вивільнення, мети вивільнення та/або терапевтичних вимог окремого пацієнта. Нові мономери фторсилоксану згідно з даним винаходом є метакрилат-блокованими полідиметилсилоксанами, які мають принаймні один перфторований бічний ланцюг. Перфторований бічний ланцюг має термінальну функціональну групу CF2-H, яка є універсальною при застосуванні систем вивільнення лікарського засобу. Мономери фторсилоксану згідно з даним винаходом загалом представлені наведеною нижче Формулою 1: в якій R1 групи можуть бути однаковими або різними, вибраними з групи, яка складається з С17алкілу, такого як, наприклад, але не обмежуючись даним переліком метил, пропіл або бутил, але переважно метил для покращеної біосумісності, і 9 С6-10 арилу, такого як, наприклад, але не обмежуючись цим, феніл; R2 група є С1-7алкіленом таким як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, метилен, етилен, або гептилен, але переважно пропілен; χ є натуральним числом меншим, ніж 26; p ι q можуть бути однаковими або різними натуральними числами меншими, ніж 100, і z є натуральним числом меншим, ніж 11. Мономери силоксанів із фторованим бічним ланцюгом можуть бути синтезовані способом, наведеним нижче на Схемі 1: Один або більша кількість мономерів силоксану із фторованим бічним ланцюгом згідно з даним винаходом, які були одержані описаним вище способом, можуть об'єднуватись з одним або більшою кількістю фармацевтично активних агентів і бути полімеризовані та/або співполімеризовані з іншими мономерами. Шляхом контролювання концентрації основного ланцюга гідрофобного силоксану, полярного -CF2-H хвоста, і будь-якого іншого співмономеру(-ів), якщо такий був використаний, досягають особливого гідрофобного/гідрофільного балансу характеристик або властивостей. Гідрофобний/гідрофільний баланс характеристик може подібним чином регулюватись для одержання бажаного рівня вивільнення лікарського засобу. Бажаний рівень вивільнення лікарського засобу можна визначити зважаючи на лікарський засіб, якій має бути вивільнений, місце вивільнення, мету вивільнення та/або терапевтичні вимоги окремого пацієнта. Гідрофільний/гідрофобний баланс характеристик обумовлює розчинність лікарського засобу і є основним фактором контролювання рівня вивільнення лікарського засобу. У деяких випадках полярний -CF2-H хвіст може бути приєднаний до водневого зв'язка у лікарських засобах, які містять полярні групи, з метою зниження рівня вивільнення лікарського засобу. 80433 10 Фармацевтично активними агентами, або лікарськими речовинами, корисними у матричних системах контрольованого дифузійного вивільнення, є, наприклад, але не обмежуючись наведеним переліком, є агенти для лікування глаукоми, такі як, наприклад, без обмежень, бета-блокатори тімололмалеат, бетаксолол і метіпраніол, мітотики, такі як, наприклад, без обмежень, пілокаприн, хлорид ацетилхоліна, ізофторфат, демакарію бромід, ехотіофатйодид, фосфолінйодид, карбахол і фізостигимін, епінефрін і солі, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, дипівефріну гідрохлорид, дихлорфенамід, ацетазоламід і метазоламід, агенти для лікування катракти та діабетичної ретинопатії такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, інгібітори альдозоредуктази толрестат, лізиноприл, еналаприл і статіл, тіолові зшиваючі агенти, протиракові агенти такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, ретиноєва кислота, метотреаксат, адріаміцин, блеоміцин, тріамцинолін, мітоміцин, циспатінум, вінкристин, вінбластин, актіноміцин-D, ара-с, бісантрен, активований цитоксан, мелфалан, мітраміцин, прокарбазин і тамоксифен, імуномодулятори, антикоагулянти, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, тканинний активатор плазміногену, урокіназа і стрептокіназа, агенти, що зменшують ушкодження тканини, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, супероксиддисмутаза, протеїни і нуклеїнові кислоти, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, моно- і поліклональні антитіла, ферменти, протеїнові гормони і гени, фрагменти генів і плазміди, стероїди, зокрема протизапальні або антифіброзні агенти, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, лотепреднол, етабонат, кортизон, гідрокортизон, преднізолон, преднізом, дексаметазон, прогестерон-подібні сполуки, медризон (HMS) і фторметолон, нестероїдні протизапальні агенти, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, кетролака трометамін, дихлорфенак натрію і супрофен, антибіотики, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, лорідин (цефалорідин), хлорамфенікол, кліндаміцин, амікацин, тобраміцин, метіцилін, лінкоміцин, оксицилін, пеніцилін, амфотеріцин В, поліміксин В, родина цефалоспоринів, аміпіцилін, бацитрацин, карбеніцилін, цефолотін, колістін, ериторміцин, стрептоміцин, неоміцин, сульфацетамід, ванкоміцин, нітрат срібла, сульфізоксазол діоламін і тетрациклін, інші антипатогенні агенти, включно із антивірусними агентами, такими як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, ідоксурідин, трифторурідин, відарабін (аденінарабінозид), ацикловір (ациклогуанозин), піриметамін, трисульфапіримідин-2, кліндаміцин, флуцитозин, натаміцин і міконазол, похідні піперазину, такі як, наприклад, без обмежень, диетилкарбамазин, і мідриатичні агенти, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим, атропін, циклогел, скополамін, гоматропін і мідриацил. Іншими фармацевтичними агентами або лікарськими засобами є антихолінергічні засоби, антикоагулянти, антифібринолітичні, антигестамінні, антималярійні засоби, антитоксини, хелату 11 ючі агенти, гормони, імунодепресанти, тромболітичні засоби, вітаміни, солі, десенсибілізатори, простагландини, амінокислоти, метаболіти і протиалергійні засоби. Переважними фармацевтичними агентами або лікарськими засобами є гідрокортизон (концентрація у плазмі 5-20мкг/л), гентаміцин (у сироватці 610мкг/мл), 5-фторурацил (-30мг/кг маси тіла у сироватці), сорбініл, інтерлейкін-2, факан-а (компонент глутатіону), тіоло-тіопронін, бендазак, ацетилсаліцилова кислота, трифтортимідин, інтерферон (α, β і γ), імуномодулятори, такі як, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, лімфокіни і монокіни, а також фактори росту. Мономерами корисними для співполімеризації з мономерами силоксану з фторованим бічним ланцюгом згідно з даним винаходом і одним або більшою кількістю фармацевтично активних агентів є, наприклад, але не обмежуючись цим переліком, метилметакрилат, Ν,Ν-диметилакриламід, акриаламід, N-метилакриламід, 2гідроксиетилметакрилат, гідроксиетоксиетилметакрилат, гідроксидиетокиетилметакрилат, метоксиетилметакрилат, метоксиетоксиетилметакрилат, метоксидиетоксиетилметакрилат, полі(етиленгліколь) метакрилат, метоксиполі(етиленгліколь) метакрилат, метакрилова кислота, метакрилат натрію, метакрилат гліцерину, гідроксипропілметакрилат, N-вінілпіролідон і гідроксибутилметакрилат. Матричні системи контрольованого дифузійного вивільнення лікарського засобу згідно з даним винаходом, одержані з використанням одного або більшої кількості мономерів силоксану із фторованим бічним ланцюгом, описані ще більш детально у наступних прикладах. Приклад 1: Синтез блокованого на кінцях метакрилатом полі (25моль% метилсилоксан)-спів(75моль% диметилсилоксан) (М2D75D25Н) До колби із круглим дном об'ємом 100мл під тиском сухого азоту додавали D4 (циклотетрадиметилсилоксан) (371,9г, 1,25моль), D4H (циклотетраметилсилоксан) (100,4г, 0,42моль) і М2 (1,3біс(метакрилоксибутил)-1,1,3,3,-тетраметилдисилоксан) (27,7г, 0,07моль). Трифторметансульфонову кислоту (0,25 відсотки, 1,25г, 8,3ммоль) додавали в якості ініціатора. Реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. Потім додавали бікарбонат натрію (10г, 0,119моль) і реакційну суміш знову перемішували 24 години. Одержаний розчин фільтрували через 0,3мкм фільтр Teflon™ (E.I. DuPont De Nemours & Co., Вілмінгтон, Делавер). Профільтрований розчин перемішували у вакуумі і розміщували у вакуум (>0,1mm Hg) при 50° за Цельсієм для видалення кремнієвих циклічних сполук, які не прореагували. Одержаний силоксан функціоналізований гідридом кремнію був у формі густої прозорої рідини. Вихід 70 відсотків; SEC: Μn = 7,500, Mw/Mn = 2,2; 1Н-ЯМР (CDCI 3, ТМС, d, ч.м.): 0,1 (с, 525 Η, Si-CH3), 0,5 (τ, 4Н, Si-CH2-), 1,5-1,8 (м, 8Н, Si-CHa-CHb-CHa і Si-CH2-CH2-CH2), 1,95 (с, 6H, = С-СН3), 4,1 (т, 4Н, -СН2-О-С(О)), 4,5 (с, 25Н, Si-H), 5,6 (с, 2Н, =С-Н) і 6,2 (с, 2Н, =С-Н). 80433 12 Приклад 2: Синтез блокованого на кінцях метакрилатом полі (25моль % (3-(2,2,3,3 А4,5,5,октафторпентокси)пропілметилсилоксан-спів(75моль % диметилсилоксан) До колби із круглим дном об'ємом 500мл оснащеної магнітною мішалкою і водним конденсатором додавали M2D75D25H (15г, 0,002моль), алілоксиокстафторпентан (27,2г, 0,1моль), комплекс тетраметилдисилоксану і платини (2,5мл 10% розчину в ксилолі), 75мл діоксану і 150мл безводного розчину тетрапдрофурану під азотом. Реакційну суміш нагрівали до 75° за Цельсієм і проходження реакції контролювали ІЧ і 1Н-ЯМР спектроскопією за зникненням гідриду кремнію. Реакція завершувалась через 4 - 5 годин кипіння. Одержаний розчин розміщували на роторному випарювачі для видалення тетрагідрофурану і діоксану. Одержаний неочищений продукт розводили 300мл 20% розчину метиленхлориду в пентані і пропускали через 15г колонку з силікагелем використовуючи 50% розчин метиленхлориду в пентані в якості елюента. Зібраний розчин знову розміщували на роторний випарювач для видалення розчинника ι одержане прозоре масло розміщували у вакуумі (