Неводні проемульсійні композиції таксану та способи їх виготовлення та застосування

Реферат: Представлені неводні проемульсійні композиції доцетакселу. Проемульсійні композиції доцетаксел, олійний компонент, поверхнево-активний компонент та органічний кислотний компонент та, необов'язково, неводний розчинник. Також представлені способи виготовлення та застосування проемульсійних композицій, а також набори, що включають проемульсійні композиції. UA 109275 C2 (12) UA 109275 C2 UA 109275 C2 5 10 15 20 25 Перехресні посилання на споріднені заявки Відповідно до 35 U.S.C., § 119 (e), ця заявка проголошує пріоритет дати подачі: тимчасової патентної заявки США порядковий № 61/330705, поданої з травня 2010 року; виклад котрої включено сюди за посиланням. Вступ Таксани складають родину наявних у природі дитерпенових сполук, що включає паклітаксел. Паклітаксел, спочатку виділений з кори тихоокеанського тису (Taxus brevifolia), та його напівсинтетичний аналог доцетаксел є двома прикладами таксанових сполук. Таксани є активними агентами, що блокують клітинний ріст, зупиняючи мітоз через втручання в мікротрубочки. Таксани можуть ефективно використовуватись для лікування ряду видів раку, та, як повідомлялося, мають терапевтичний ефект у лікуванні певних запальних захворювань. Наприклад, виявлено, що паклітаксел має активність проти раку яєчника і грудей, а також проти злоякісної меланоми, раку прямої кишки, лейкемій та раку легень (див., напр., Borman, Chemical & Engineering News, вер. 2, 1991, ст. 11-18; The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman Gilman та ін., ред.), Pergamon Press, New York (1990), ст. 1239: Suffness, Antitumor Alkaloids, в: "The Alkaloids, Vol. XXV, " Academic Press, Inc. (1985), розділ 1, ст. 6-18: Rizzo та ін., J. Pharm. & Biomed. Anal. 8(2):159-164 (1990); та Biotechnology 9:933-938 (жовтень, 1991). Композиції таксанів у фармацевтично корисних носіях для можливості введення таксанів тваринам важкодоступні через природу молекули таксану, котра може бути малорозчинна як у водних, так і в ліпідних носіях. Короткий виклад Переставлені неводні проемульсійні композиції таксану. Проемульсійна композиція включає таксан, олійний компонент та, необов'язково, неводний розчинник. Також представлені способи виготовлення та застосування проемульсійних композицій, а також набори, що включають проемульсійні композиції. Аспекти винаходу включають неводні рідкі проемульсійні композиції таксану, що містять: таксан; олійний компонент; та поверхнево-активний компонент. У деяких випадках таксан описується формулою: , 30 де: R1 = , алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; 35 , R2 = , , або R3= алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; та R4 = алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл. 1 , де x=0-6; UA 109275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Таксани, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: безводний паклітаксел або його гідрат, та безводний доцетаксел або його гідрат, де у деяких випадках таксан є тригідратом доцетакселу. У деяких випадках олійний компонент присутній у кількості в межах від 0,1 до 10 % за масою, такій як від 0,3 до 5 % за масою. У деяких випадках олія вибрана з групи, що складається з синтетичних олій, рослинних олій, токоферолів та їх комбінацій, напр., групи, що складається з соєвої олії, оливкової олії, кунжутної олії, кукурудзяної олії, тригліцериду середніх жирних кислот, токоферолу або його похідної та їх комбінацій. У деяких випадках кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 50 % за масою або менше, наприклад, в яких кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 10 % за масою або менше. У деяких випадках поверхнево-активний компонент наявний у кількості в межах від 10 до 98 % за масою. Поверхнево-активний компонент може включати неіонну поверхнево-активну речовину, і в деяких випадках поверхнево-активною речовиною є полісорбат 80. У деяких випадках композиція включає також неводний розчинник. У деяких випадках неводний розчинник наявний у кількості в межах від 0,1 до 75 % за масою, наприклад, у кількості в межах від 15 до 65 % за масою. У деяких випадках неводний розчинник вибрано з групи, що включає пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколь та їх комбінації. У деяких випадках композиція включає також органічну кислоту, напр., молочну кислоту/лактат натрію, котра у деяких випадках наявна в кількості в межах від 0,3 до 3 % за масою. У деяких варіантах становить інтерес неводна проемульсійна композиція таксану, що здебільшого складається з: таксану; соєвої олії або олії ТСЖК (тригліцерид середніх жирних кислот); полісорбат 80; та пропіленгліколь або поліетиленгліколь з середньою молекулярною масою 1000 або менше; в якій: соєва олія або олія ТСЖК наявна в кількості 10 % або менше від ваги композиції. Таксани, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: безводний паклітаксел або його гідрат, та безводний доцетаксел або його гідрат, де у деяких випадках таксан є тригідратом доцетакселу. У деяких випадках соєва олія або олія ТСЖК наявна в кількості в межах від 0,5 до 5 % за масою. У деяких випадках полісорбат 80 наявний у кількості 30 % за масою або більше. У деяких випадках пропіленгліколь або поліетиленгліколь наявні в кількості 70 % за масою або менше. Аспекти винаходу включають неводну проемульсійну композицію таксану, що складається з: таксану, вибраного з групи, що включає паклітаксел, доцетаксел та доцетаксел тригідрат у кількості в межах від 0,4 до 5 % за масою; олії, вибраної з групи, що включає соєву олію та олію ТСЖК у кількості в межах від 0,4 до 5 % за масою; полісорбат 80 у кількості 30 % за масою або більше; та неводний розчинник, вибраний з групи, що включає пропіленгліколь та поліетиленгліколь з середньою молекулярною масою 1000 дальтон або менше у кількості 70 % за масою або менше. Аспекти винаходу включають неводну проемульсійну композицію таксану, що складається з: таксану, вибраного з групи, що включає паклітаксел, доцетаксел та доцетаксел тригідрат у кількості в межах від 0,5 до 5 % за масою; олії, вибраної з групи, що включає соєву олію та олію ТСЖК у кількості в межах від 0,5 до 5 % за масою; полісорбат 80 у кількості 30 % за масою або більше; неводний розчинник, вибраний з групи, що включає пропіленгліколь та поліетиленгліколь з середньою молекулярною масою 1000 дальтон або менше у кількості 70 % за масою або менше; та молочну кислоту/лактат натрію у кількості в межах від 0,3 до 3 % за масою. Аспекти винаходу включають також способи введення таксану до суб'єкта, які включають: змішування проемульсійної композиції таксану, напр., як описано вище, з водним середовищем для отримання емульсії таксану; та введення емульсії таксану до суб'єкта. У деяких випадках таксан описується формулою: , 2 UA 109275 C2 де: R1 = , алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; 5 10 15 20 25 30 , R2 = , , або , де x=0-6; R3= алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; та R4 = алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл. Таксани, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: безводний паклітаксел або його гідрат, та безводний доцетаксел або його гідрат, де у деяких випадках таксан є тригідратом доцетакселу. У деяких випадках олійний компонент присутній у кількості в межах від 0,1 до 10 % за масою, такій як від 0,3 до 5 % за масою. У деяких випадках олія вибрана з групи, що складається з синтетичних олій, рослинних олій, токоферолів та їх комбінацій, напр., групи, що складається з соєвої олії, оливкової олії, кунжутної олії, кукурудзяної олії, тригліцериду середніх жирних кислот, токоферолу або його похідної та їх комбінацій. У деяких випадках кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 50 % за масою або менше, наприклад, в яких кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 10 % за масою або менше. У деяких випадках поверхнево-активний компонент наявний у кількості в межах від 10 до 98 % за масою. Поверхнево-активний компонент може включати неіонну поверхнево-активну речовину, і в деяких випадках поверхнево-активною речовиною є полісорбат 80. У деяких випадках композиція включає також неводний розчинник. У деяких випадках неводний розчинник наявний у кількості в межах від 0,1 до 75 % за масою, наприклад, у кількості в межах від 15 до 65 % за масою. У деяких випадках неводний розчинник вибрано з групи, що включає пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколь та їх комбінації. У деяких випадках композиція включає також органічну кислоту, напр., молочну кислоту/лактат натрію, котра у деяких випадках наявна в кількості в межах від 0,3 до 3 % за масою. У деяких випадках способи включають зберігання проемульсійної композиції таксану протягом 1 дня або довше перед змішуванням проемульсійної композиції з водним середовищем. У деяких випадках суб'єкт страждає від клітинного проліферативного захворювання. Становлять інтерес також емульсійні композиції таксану, отримані змішуванням проемульсійної композиції, напр., як описано вище, з водним середовищем. У деяких випадках таксан описується формулою: , де: 3 UA 109275 C2 R1 = , алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; 5 10 15 20 25 , R2 = , , або , де x=0-6; R3= алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; та R4 = алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл. Таксани, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: безводний паклітаксел або його гідрат, та безводний доцетаксел або його гідрат, де у деяких випадках таксан є тригідратом доцетакселу. У деяких випадках олійний компонент присутній у кількості в межах від 0,1 до 10 % за масою,такій як від 0,3 до 5 % за масою. У деяких випадках олія вибрана з групи, що складається з синтетичних олій, рослинних олій, токоферолів та їх комбінацій, напр., групи, що складається з соєвої олії, оливкової олії, кунжутної олії, кукурудзяної олії, тригліцериду середніх жирних кислот, токоферолу або його похідної та їх комбінацій. У деяких випадках кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 50 % за масою або менше, наприклад, в яких кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 10 % за масою або менше. У деяких випадках поверхнево-активний компонент наявний у кількості в межах від 10 до 98 % за масою. Поверхнево-активний компонент може включати неіонну поверхнево-активну речовину, і в деяких випадках поверхнево-активною речовиною є полісорбат 80. У деяких випадках композиція включає також неводний розчинник. У деяких випадках неводний розчинник наявний у кількості в межах від 0,1 до 75 % за масою, наприклад, у кількості в межах від 15 до 65 % за масою. У деяких випадках неводний розчинник вибрано з групи, що включає пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколь та їх комбінації. У деяких випадках композиція включає також органічну кислоту, напр., молочну кислоту/лактат натрію, котра у деяких випадках наявна в кількості в межах від 0,3 до 3 % за масою. Аспекти винаходу включають також набори, що містять: проемульсійну композицію таксану, напр., як описано вище, та водне середовище. У деяких випадках таксан описується формулою: , де: 4 UA 109275 C2 R1 = , алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; 5 10 15 20 25 , R2 = , , або , де x=0-6; R3= алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; та R4 = алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл. Таксани, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: безводний паклітаксел або його гідрат, та безводний доцетаксел або його гідрат, де у деяких випадках таксан є тригідратом доцетакселу. У деяких випадках олійний компонент присутній у кількості в межах від 0,1 до 10 % за масою, такій як від 0,3 до 5 % за масою. У деяких випадках олія вибрана з групи, що складається з синтетичних олій, рослинних олій, токоферолів та їх комбінацій, напр., групи, що складається з соєвої олії, оливкової олії, кунжутної олії, кукурудзяної олії, тригліцериду середніх жирних кислот, токоферолу або його похідної та їх комбінацій. У деяких випадках кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 50 % за масою або менше, наприклад, в яких кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 10 % за масою або менше. У деяких випадках поверхнево-активний компонент наявний у кількості в межах від 10 до 98 % за масою. Поверхнево-активний компонент може включати неіонну поверхнево-активну речовину, і в деяких випадках поверхнево-активною речовиною є полісорбат 80. У деяких випадках композиція включає також неводний розчинник. У деяких випадках неводний розчинник наявний у кількості в межах від 0,1 до 75 % за масою, наприклад, у кількості в межах від 15 до 65 % за масою. У деяких випадках неводний розчинник вибрано з групи, що включає пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколь та їх комбінації. У деяких випадках композиція включає також органічну кислоту, напр., молочну кислоту/лактат натрію, котра у деяких випадках наявна в кількості в межах від 0,3 до 3 % за масою. Аспекти винаходу включають також способи виготовлення проемульсійної композиції таксану, напр., як описано вище, де способи включають змішування таксану, олійного компоненту, поверхнево-активного компоненту та неводного розчинника у спосіб, достатній для отримання проемульсії таксану. У деяких випадках таксан описується формулою: , де: 5 UA 109275 C2 R1 = , алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , R2 = , , або , де x=0-6; R3= алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; та R4 = алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл. Таксани, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: безводний паклітаксел або його гідрат, та безводний доцетаксел або його гідрат, де у деяких випадках таксан є тригідратом доцетакселу. У деяких випадках олійний компонент присутній у кількості в межах від 0,1 до 10 % за масою, такій як від 0,3 до 5 % за масою. У деяких випадках олія вибрана з групи, що складається з синтетичних олій, рослинних олій, токоферолів та їх комбінацій, напр., групи, що складається з соєвої олії, оливкової олії, кунжутної олії, кукурудзяної олії, тригліцериду середніх жирних кислот, токоферолу або його похідної та їх комбінацій. У деяких випадках кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 50 % за масою або менше, наприклад, в яких кількості таксану та олійних компонентів відрізняються на 10 %за масою або менше. У деяких випадках поверхнево-активний компонент наявний у кількості в межах від 10 до 98 % за масою. Поверхнево-активний компонент може включати неіонну поверхнево-активну речовину, і в деяких випадках поверхнево-активною речовиною є полісорбат 80. У деяких випадках композиція включає також неводний розчинник. У деяких випадках неводний розчинник наявний у кількості в межах від 0,1 до 75 % за масою, наприклад, у кількості в межах від 15 до 65 % за масою. У деяких випадках неводний розчинник вибрано з групи, що включає пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколь та їх комбінації. У деяких випадках композиція включає також органічну кислоту, напр., молочну кислоту/лактат натрію, котра у деяких випадках наявна в кількості в межах від 0,3 до 3 % за масою. У деяких варіантах цих способів стадія змішування відбувається у присутності підвищених температур. У деяких випадках спосіб включає змішування таксану, олійного компоненту, поверхнево-активного компоненту та неводного розчинника з водною рідиною у спосіб, достатній для отримання початкової емульсійної композиції, з наступним відділенням води від початкової емульсійної композиції для отримання проемульсійної композиції таксану. У деяких випадках розділення включає зміну тиску та/або температури емульсії. У деяких випадках спосіб включає також фільтрування проемульсійної композиції. Детальний опис Представлені неводні проемульсійні композиції таксану. Проемульсійна композиція включає таксан, олійний компонент та, необов'язково, неводний розчинник. Також представлені способи виготовлення та використання проемульсійних композицій, а також набори, що включають проемульсійні композиції. Перед тим як даний винахід буде описано більш детально, слід зрозуміти, що даний винахід не обмежується окремими описаними варіантами, так як вони можуть, звичайно, змінюватись. Слід також розуміти, що термінологія, вживана тут, має на меті лише опис окремих варіантів, і не має на меті обмежень, оскільки обсяг даного винаходу буде обмежуватись лише патентною формулою. Якщо наведено діапазон значень, зрозуміло, що кожне проміжне значення, до десятої одиниці нижньої межі, якщо контекст явно не вказує інакше, між верхньою та нижньою межами цього діапазону та будь-яке інше фіксоване або проміжне значення у цьому фіксованому діапазоні, знаходиться в межах винаходу. Верхні та нижні межі цих менших діапазонів можуть незалежно включатись до інших діапазонів і також знаходяться в межах винаходу, в залежності від будь-якої окремо виключеної межі у фіксованому діапазоні. Якщо фіксований діапазон 6 UA 109275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 включає одну або обидві межі, діапазони, що виключають одну або обидві ці включені межі, теж включаються до винаходу. Деякі діапазони представлені тут числовими значеннями, яким передує термін "близько, біля, приблизно". Термін "близько, біля, приблизно" використовується тут для позначення точного числа, якому він передує, а також близького або приблизного числа, якому передує термін. При визначенні, чи число близько або приблизно дорівнює конкретно вказаному числу, близьке або приблизне невказане число може бути числом, котре, в контексті, в якому воно представлене, становить по суті еквівалент конкретно вказаного числа. Якщо не зазначено інше, всі технічні та наукові терміни, вживані тут, мають ті самі значення, що й загальнозрозумілі звичайним фахівцям з рівня техніки, до якого належить даний винахід. Хоча будь-які методи та матеріали, схожі або еквівалентні описаним тут, можуть також використовуватись у практиці або тестуванні даного винаходу, тепер описуються характерні пояснювальні методи та матеріали. Всі публікації та патенти, цитовані в даній специфікації, включаються в даний винахід за посиланням, так ніби було окремо та конкретно зазначено, що кожна окрема публікація або патент включається за посиланням, та включаються сюди за посиланням для викладу та опису методів та/або матеріалів у зв'язку з тим, яка публікація цитується. Цитування будь-якої публікації є для її викладу перед датою подання і не повинно тлумачитись як визнання того, що даний винахід не має права передувати такій публікації в силу попереднього винаходу. Далі, дати публікації, що надаються, можуть відрізнятись від дійсних дат публікації, котрі можуть потребувати незалежного підтвердження. Слід відмітити, що вживані тут і в патентній формулі, що додається, форми однини включають відповідні форми множини, якщо контекст явно не визначає інше. Також слід відмітити, що формула винаходу може окреслювати виключення будь-якого необов'язкового елемента. По суті, це твердження має на меті слугувати передумовою використання такої виключної термінології, як "тільки", "лише" тощо у зв'язку з перерахуванням елементів формули винаходу, або використання "негативного" обмеження. Як буде очевидно для фахівців з рівня техніки при читанні даного викладу, кожен з окремих варіантів, описаних та ілюстрованих тут, має дискретні компоненти та особливості, котрі можуть легко бути відокремлені або поєднані з особливостями будь-якого з інших декількох варіантів, не виходячи за рамки обсягу або духу даного винаходу. Будь-який викладений метод може здійснюватись у викладеній послідовності або в будь-якому іншому порядку, котрий логічно можливий. У наступних розділах проемульсійні композиції та емульсії, виготовлені з них, а також способи їх застосування описуються спочатку в подробицях, з наступним оглядом способів приготування проемульсійних композицій та емульсій, а також наборів, що можуть включати композиції. Проемульсійні композиції таксану. Аспекти винаходу включають проемульсійні композиції таксану. У деяких випадках проемульсійні композиції є неводними рідкими сумішами, котрі при змішуванні з водним середовищем утворюють емульсію таксану. Неводні рідкі проемульсійні композиції у варіантах винаходу включають принаймні таксан, олійний компонент, поверхнево-активний компонент та, необов'язково, неводний розчинник. Таксани, що становлять інтерес, є дитерпеновими сполуками. У деяких випадках таксани є сполуками, що описуються формулою: , де: 7 UA 109275 C2 R1 = , алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , R2 = , , або , де x=0-6; R3= алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл; та R4 = алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл. Інтерес становлять безводні таксани, а також їх гідрати, напр., моно-, ди-, три-, тетра- та пентагідрати тощо. У деяких варіантах таксаном є паклітаксел або доцетаксел або їх гідрати, напр., доцетаксел тригідрат, паклітаксел тригідрат тощо. Таксани, що становлять інтерес, також включають, але не обмежуються: 7-епітаксол, 7-ацетилтаксол, 10-дезацетилтаксол, 10дезацетил-7-епітаксол, 7-ксилозилтаксол, 10-дезацетил-7-глутарилтаксол, 7-N, Nдиметилгліцилтаксол, 7-L-аланілтаксол, SB-T-1011 тощо. Таксан може бути у вигляді вільної основи або солі. Проемульсійні композиції включають ефективну кількість таксану. Під ефективною кількістю розуміють дозу, достатню для забезпечення бажаного результату, напр., інгібування клітинної проліферації. Ефективна кількість таксану може змінюватись залежно від окремого таксану, що застосовується, і в деяких варіантах знаходиться в межах від 0,05 до 5 % за масою, наприклад, 0,5-5 % за масою, включаючи 0,3-3 % за масою. У деяких варіантах проемульсійна композиція включає ефективну кількість паклітакселу або паклітакселу тригідрату. У деяких варіантах паклітаксел або паклітаксел тригідрат присутні у проемульсійній композиції в кількості в межах від 0,05 до 5,0 % за масою, наприклад 0,5-5,0 % за масою, включаючи 0,3-3,0 % за масою, де у деяких випадках кількість знаходиться в межах від 0,3 до 5,0 % за масою, наприклад, 0,3-3,0 % за масою, напр., 0,4-2,5 % за масою, напр., 0,5-2,0 % за масою, включаючи 1,0-1,5 % за масою. У деяких варіантах проемульсійна композиція включає ефективну кількість доцетакселу або доцетакселу тригідрату. У деяких варіантах доцетаксел або доцетаксел тригідрат присутні у проемульсійній композиції в кількості в межах від 0,1 до 5 % за масою, наприклад, 0,5-5 % за масою, включаючи 0,5-3 % за масою. Також у проемульсійних композиціях присутній олійний компонент, виготовлений з однієї або більше олій. Олії, що становлять інтерес, є фізіологічно прийнятними та включають, але не обмежуються: прості ліпіди, похідні ліпіди, складні ліпіди, що походять з природних рослинних олій та жирів, тваринних олій та жирів, та мінеральних олій, або їх суміші, де олії можуть бути природного походження або синтетичні. У деяких варіантах олії включають, але не обмежуються: соєву олію, оливкову олію, кунжутну олію, рицинову олію, кукурудзяну олію, арахісову олію, сафлорову олію, олію кісточок винограду, евкаліптову олію, ефіри середніх жирних кислот, ефіри нижчих жирних кислот тощо. Тваринні олії та жири, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: жир печінки тріски, жир тюленя, жир сардини, докозагексаенову кислоту та ейкозапентаенову кислоту. Мінеральні олії, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: рідкі парафіни (напр. олії, що походять від n-алканів), нафтенові олії (напр. олії на основіциклоалканів), та ароматичні олії (напр. олії на основі ароматичних вуглеводнів). Може використовуватись одна або комбінація з більш ніж одного з цих типів олій. Наприклад, деякі варіанти емульсійних композицій згідно винаходу включають соєву олію, оливкову олію, кунжутну олію або їх комбінації. Інші варіанти включають соєву олію, оливкову олію або їх комбінації. У деяких варіантах застосовуються високоочищені олії та жири. Олії, що становлять інтерес, включають також токофероли. Токофероли є родиною природних та синтетичних сполук, відомі також за їх родовою назвою як токоли або вітамін E. α 8 UA 109275 C2 токоферол є найбільш поширеним та активним представником цього класу сполук і має наступну хімічну структуру (Схема I): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Інші члени цього класу включають α-, β-, γ- та δ-токотриєноли, та похідні α-токоферолу, такі як токоферолу ацетат, фосфат, сукцинат, нікотинат та лінолеат. Якщо бажано, може бути присутній будь-який придатний токоферол, включаючи конкретні токофероли, перераховані вище. Олії, що становлять інтерес, включають також поліолові ефіри середніх жирних кислот. Термін "поліолові ефіри середніх жирних кислот" призначений для включення ефірів та змішаних ефірів гліцерину, пропіленгліколю та інших поліолів з відкритим ланцюгом, таких як поліетиленгліколь, що реагують з середніми жирними кислотами, напр., в яких кислота має довжину ланцюга від 6 до 12 атомів вуглецю. У деяких випадках поліолові ефіри середніх жирних кислот є тригліцеридами та дигліцеридами жирних кислот C 8-C10, напр., які можуть бути промислово отримані фракціюванням кокосової олії. Продажні продукти цього типу доступні під торговими назвами "Miglyol" та "Captex 300", котрі за описом мають типовий склад близько 68 % тригліцериду жирної кислоти C8 (каприлової) та близько 28 % тригліцериду жирної кислоти C10 (капринової) з невеликою кількістю тригліцеридів жирних кислот C 6 та C14. У деяких варіантах олійний компонент становить 10 % або менше від ваги композиції. У деяких випадках кількість олії в проемульсійній композиції знаходиться в межах від 0,05 до 10 % за масою, наприклад, 0,1-10 % або 0,1-8 % за масою, включаючи 0,5-5 % або 5-10 % за масою. У деяких випадках кількість олії за масою така ж, як і кількість таксану за масою. У деяких варіантах проемульсійних композицій згідно винаходу присутній також поверхневоактивний компонент, який може включати одну або більше поверхнево-активних речовин. Поверхнево-активні речовини, що становлять інтерес, включають будь-який тип поверхневоактивної речовини, що може використовуватись для фармацевтичних композицій. Неіонні поверхнево-активні речовини, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: жирнокислотні ефіри поліоксиалкіленового кополімеру та сорбітану. У деяких варіантах жирнокислотний ефір сорбітану являє собою жирнокислотний ефір поліоксиетиленсорбітану (напр., поліоксиетиленсорбітан тристеарат (Tween 65); поліоксоетиленсорбітан триолеат (Tween 85); поліетиленгліколь-400 моностеарат; полісорбат 60 (Tween 60); поліоксиетилен моностеарат (Myrj 49); полісорбат 80 (Tween 80); полісорбат 40 (Tween 40) та полісорбат 20 (Tween 20)) або жирнокислотні ефіри сорбітану (напр., сорбітан триолеат (Span 85); сорбітан тристеарат (Span 65); сорбітан сесквіолеат (Arlacel 83); гліцерил моностеарат; сорбітан моноолеат (Span 80); сорбітан моностеарат (Span 60); сорбітан монопальмітат (Span 40); сорбітан монолаурат (Span 20)). Кількість поверхнево-активної речовини в проемульсійній композиції може варіювати. У деяких випадках кількість поверхнево-активної речовини в проемульсійній композиції становить 10 % за масою або більше, наприклад, 20 % за масою або більше, 30 % за масою або більше, 40 % за масою або більше, або 45 % за масою або більше. У деяких випадках кількість поверхнево-активної речовини в проемульсійній композиції знаходиться в межах від 10 до 98 % за масою, наприклад, 20-98 % за масою, включаючи 3098 % за масою, напр., 45-98 % за масою. У деяких випадках кількість поверхнево-активної речовини в проемульсійній композиції знаходиться в межах від 30 до 70 % за масою, наприклад, 30-60 % за масою, напр., 35-55 % за масою, включаючи 30-50 % за масою, напр., 3040 % за масою. Вагове співвідношення олії та поверхнево-активної речовини в проемульсійних композиціях згідно винаходу може змінюватись, будучи в деяких випадках у межах від 1/1000 до 1/5, наприклад, 1/100-1/8, 1/80-1/10, 1/50-1/16, 1/40-1/16 або 1/35-1/20. У деяких випадках проемульсійні композиції згідно винаходу включають також неводний компонент, який може включати один або більше неводних розчинників. Неводні розчинники, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: пропіленгліколь, поліпропіленгліколь, поліетиленгліколь (такий як ПЕГ-300, 400, 600, 800, 1000 тощо, де у деяких варіантах поліетиленгліколі, якщо застосовуються, мають середню молекулярну масу 1000 або менше), гліцерин, етанол, триацетин, диметилізосорбід, глікофурол, пропіленкарбонат, диметилацетамід або їх суміш. Неводний розчинник, якщо присутній, може бути присутній у різноманітних кількостях, і в деяких випадках знаходиться в межах від 0,1 до 90 % за масою, наприклад, 10-70 % за масою, включаючи 20-65 % за масою, напр., 30-60 %, 35-55 % або 4050 % за масою. У деяких випадках неводний розчинник, якщо присутній, може бути присутній у 9 UA 109275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості за масою 70 % або менше, напр., 60 % або менше, 50 % або менше, 40 % або менше, 30 % або менше або 20 % або менше. Вагове співвідношення олії та неводного розчинника в проемульсійних композиціях згідно винаходу може змінюватись, і в деяких випадках становить 1/1000 або більше, наприклад, 1/200 або більше. У деяких випадках вагове співвідношення олії та неводного розчинника знаходиться в межах від 1/200 до 1/2, наприклад, 1/100-1/2, 1/100-1/6, 1/100-1/20, 1/80-1/30 або 1/60-1/40. У деяких випадках проемульсійна композиція може включати органічний кислотний компонент. Органічний кислотний компонент може включати органічну кислоту та/або її спряжену основу (або її сіль), де у деяких випадках органічний кислотний компонент може включати органічну кислоту та сіль її спряженої основи. Органічні кислоти, що становлять інтерес, на яких може базуватись органічний кислотний компонент, включають молочну кислоту, оцтову кислоту, лимонну кислоту тощо. У деяких випадках органічним кислотним компонентом є молочна кислота/лактат натрію, такий компонент, що включає як молочну кислоту, так і лактат натрію. У деяких випадках молочна кислота/лактат натрію наявний у кількості в межах від близько 0,3 до 3 % за масою. Способи приготування проемульсійних композицій таксану Проемульсійні композиції можуть бути приготовані згідно будь-якої придатної методики. По суті, компоненти бажаної проемульсії можуть бути змішані в умовах, достатніх для утворення бажаної проемульсії. Відповідно, кількість одного або більше таксанів, однієї або більше олій, однієї або більше поверхнево-активних речовин та одного або більше неводних розчинників можуть бути змішані в умовах, достатніх для утворення проемульсії. Компоненти можуть бути змішані в будь-якому зручному порядку. Компоненти можуть бути змішані при будь-якій зручній температурі, напр., при кімнатній температурі або підвищених температурах, таких як температури в межах від 30 до 95 °C, напр., 50-60 °C. Деякі з компонентів можуть бути змішані один з одним, а потім змішані з водним середовищем, або всі компоненти можуть бути змішані здебільшого водночас. Змішування може включати різні способи перемішування, напр., помішування, ультразвук тощо, для того щоб отримати бажану емульсію-попередник. Залежно від конкретного методу приготування, водний розчинник, напр., вода тощо, може або не може застосовуватись під час приготування проемульсійних композицій. В одному варіанті проемульсія готується без водного розчинника. У цих варіантах компоненти проемульсії, напр., таксан, олія, поверхнево-активна речовина та неводний розчинник, змішуються, напр., як описано вище. Якщо бажано, для полегшення змішування може застосовуватись нагрівання. Отримана проемульсія прозора, напр., як описано вище. Як зазначалось вище, у деяких випадках методика приготування проемульсії включає використання водного розчинника, напр., чистої води. У цих випадках готується початкова емульсійна композиція, що включає таксан, олійний компонент, поверхнево-активний компонент, неводний розчинник та водний розчинник, напр., воду тощо. У деяких варіантах початкова емульсійна композиція прозора. Прозорість означає, що емульсія напівпрозора, якщо не прозора, тобто, рідина просвічується. Тобто, початковий препарат не каламутний, напр., як може виглядати суспензія. Подальші подробиці щодо проемульсій, що можуть бути приготовані з початкових композицій-попередників таксану, представлені нижче. У деяких випадках розмір частинок початкової композиції знаходиться в межах від 3 до 70 нм, наприклад, 5-50 нм, включаючи 7-30 нм, напр., 8-15 нм. У деяких варіантах становлять інтерес початкові композиції, що є прозорими (напр., як описано вище) та мають розмір частинок 70 нм або менше, наприклад, 50 нм або менше, включаючи 30 нм або менше, включаючи 25 нм або менше, 20 нм або менше та 15 нм або менше. У цих варіантах на кінцевій стадії вода може видалятися з початкової емульсійної композиції, утворюючи кінцеву неводну проемульсію. Видалення води може здійснюватись за допомогою будь-якої зручної методики, напр., через поєднання змін тиску та/або температури, таке як нагрівання. Процедури приготування можуть проводитись при кімнатній температурі або при температурі, нижчій за кімнатну температуру. Конкретні приклади методик приготування проемульсій наводяться в експериментальній частині, нижче. Якщо бажано, певна кількість проемульсії може бути розфасована в контейнер індивідуального дозування, напр., флакон, котрий містить проемульсію та зберігає її стерильною при транспортуванні, зберіганні та поводженні. Перед або під час стадії фасування проемульсія може пропускатись крізь субмікронний стерилізуючий фільтр (напр., 0,2 мкм гідрофільний фільтр), котрий має достатньо малий розмір пор для видалення будь-яких бактерій або вірусів. Вживаний тут термін "флакон" стосується будь-якої посудини з жорсткими стінками, яка використовується для зберігання проемульсійної композиції. Майже всі фармацевтичні флакони виготовлені з прозорого скла, що надає декілька переваг, включаючи 10 UA 109275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 візуальний огляд вміщених ліків (щоб упевнитися, що вони залишаються в чистій, некарамелізованій, неколапсованій формі, коли вони готові до вживання) та самої посудини (щоб упевнитись, що вона не має волосовидної тріщини в одній зі стінок, котра може загрожувати або порушити стерильність вміщених ліків). Відомі різноманітні типи фармацевтичних флаконів. Однокамерні флакони можуть бути запечатані гумовими або пластиковими пробками, що дозволяють проштовхнути підшкірну голку крізь гумову прокладку. Інакше, однокамерний флакон може бути виготовлений з крихкого та матеріалу, що легко розбивається, всередині запечатаного пакета, що може містити водний розчин (такий як фізіологічний розчин або розчин глюкози в пакеті для внутрішньовенної інфузії); якщо цей тип флакона розбивається, він вивільняє свій вміст до все ще запечатаного пакета для змішування. У ще одних варіантах можуть використовуватись двокамерні флакони структур, аналогічних описаним, напр., в патентній заявці США № та в патенті США № 4,781,354. Готові емульсійні композиції таксану та способи їх використання Після приготування проемульсійної композиції, напр., як описано вище, під час бажаного введення до суб'єкта, дозована кількість проемульсії може бути змішана з водним середовищем для приготування готової емульсійної композиції, придатної до вживання. Дозована кількість проемульсійної композиції може бути змішана з будь-яким придатним водним середовищем, де водні середовища, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: деіонізовану воду, воду для ін'єкцій (ВДІ) згідно USP, сольові розчини, трансфузійні розчини, фізіологічні розчини тощо. Співвідношення рідини до проемульсії (високов'язкої рідини), що використовується під час приготування готової емульсії, може змінюватись, і в деяких варіантах знаходиться в межах від 0,5 до 300, наприклад, 1-100, 2-50 або 2-20, включаючи 2-10. У деяких випадках дозована кількість проемульсійної композиції, що змішується з водним середовищем, знаходиться в межах від 100 до 1200 г, наприклад, 300-600 г, а кількість водного середовища, що змішується з дозованою кількістю, знаходиться в межах від 100 до 1200 мл, наприклад, 250-600 мл. Емульсії, отримані з проемульсійних композицій, є рідкими препаратами, що являють собою суспензію дрібних частинок (тобто, глобул) однієї рідини в другій рідині, з якою перша рідина не змішується. У деяких варіантах готові емульсії, отримані з проемульсійних композиції згідно винаходу, є емульсіями з олії та води. Так як композиції є емульсіями, вони є сумішами двох рідин, що не змішуються, де одна рідина (напр., олія чи вода) (дисперсна фаза) розпорошена в іншій рідині (напр., інший компонент з олії чи води) (неперервній фазі). Вода, присутня в емульсіях, може бути будь-якою придатною водою, включаючи деіонізовану воду, воду для ін'єкцій (ВДІ) згідно USP тощо. Готові емульсії включають таксан, олійний компонент, поверхнево-активний компонент, неводний розчинник та воду. У деяких варіантах готова емульсія прозора. Прозорість означає, що емульсія напівпрозора, якщо не прозора, тобто, рідина просвічується. Тобто, емульсія не каламутна, напр., як може виглядати суспензія. Подальші подробиці щодо готових емульсій, що можуть бути приготовані з проемульсій-попередників таксану, представлені нижче. У деяких випадках розмір частинок кінцевої емульсії знаходиться в межах від 3 до 70 нм, наприклад, 5-50 нм, включаючи 7-30 нм, напр., 8-15 нм. У деяких варіантах становлять інтерес кінцеві композиції, що є прозорими (напр., як описано вище) та мають розмір частинок 70 нм або менше, наприклад, 50 нм або менше, включаючи 30 нм або менше, включаючи 25 нм або менше, 20 нм або менше та 15 нм або менше. У деяких випадках будь-яка різниця в розмірі частинок між проемульсією та готовою емульсією мінімальна, так що розміри частинок у проемульсії та готовій емульсії здебільшого однакові. У деяких випадках будь-яка різниця в розмірі частинок між проемульсією та готовою емульсією становить 30 нм або менше, наприклад, 20 нм або менше, 10 нм або менше, 5 нм або менше, 4 нм або менше, 3 нм або менше, 2 нм або менше, включаючи 1 нм або менше. Якщо бажано, проемульсійні композиції можуть зберігатись певний час перед змішуванням з водним середовищем. Цей час зберігання проемульсійної композиції може варіювати, і термін зберігання може бути 1 рік або більше, наприклад, 2 роки або більше, включаючи 3 роки або більше. У той час як умови зберігання можуть варіювати, у деяких випадках умови зберігання характеризуються температурою в межах від 5 до 60 °C, напр., 5 °C, такою як 8-40 °C, напр., 25 °C. Активність діючої речовини таксану зберігається протягом періоду зберігання, так що проемульсійні композиції стійкі при зберіганні. Тобто, активність діючої речовини таксану в відтвореній готовій емульсії після зберігання здебільшого така ж, як і в емульсії-попереднику перед висушуванням, де величина будь-якої різниці в активності між попередньою та кінцевою емульсіями може бути 15 % або менше, такою як 10 % або менше, включаючи 5 % або менше, напр., як виміряно згідно ВЕРХ, виконаній та наведеній у наступній таблиці. 60 11 UA 109275 C2 Довжина вимірювання хвилі UV=230 нм Колонка MERCK Lichrospher RP-18 5мкм 4,0 мм ø x 125 ммL (тип ODS) Температура колонки 40 °C Метанол/Вода 65/35 об. % Об'єм зразка 20 мкл Час вимірювання ПАК 13 хв. ДОЦ 20 хв. ПАК бутилбензоат 0,1 мг/мл Внутрішній стандарт ДОЦ ізопентилбензоат 0,1 мг/мл Рухома фаза 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Може варіювати процедура змішування, де перемішування може виконуватись, напр., мішалкою, збовтуванням мішка, що містить емульсію та водне середовище, тощо. Готові емульсійні композиції таксану, одержані при відтворенні проемульсійної композиції водним середовищем, можуть мати фізіологічно прийнятний pH. У деяких варіантах pH емульсійних композиції знаходиться в межах від 2,5 до 8, такий як від 3 до 7, включаючи від 3,5 до 6. Готові емульсійні композиції таксану є прозорими композиціями. Концентрація таксану в готовій емульсії може змінюватись, будучи в деяких випадках у межах від 0,05 до 10 мг/мл, таких як 0,2-3 мг/мл. Способи використання готових емульсійних композицій таксану включають введення ефективної кількості емульсійної композиції таксану до суб'єкта для того, щоб лікувати суб'єкта від цільового стану, що становить інтерес. "Лікування" або "терапія" означає принаймні пригнічення або полегшення симптомів, пов'язаних зі станом, від якого страждає суб'єкт, де пригнічення та полегшення використовується в широкому значенні для позначення принаймні зниження величини параметра, напр., симптому, пов'язаного зі станом, що лікується, такого як біль. По суті, терапія включає також ситуації, в яких стан повністю придушується, напр., запобігається виникненню, або зупиняється, напр., припиняється, так що суб'єкт більше не відчуває стану. Тобто, терапія включає як запобігання, так і лікування стану. На практиці емульсійні композиції, описані тут, можуть бути введені до суб'єкта парентерально. "Парентеральне введення" означає введення за процедурою, що доставляє кількість емульсійної композиції до суб'єкта, напр., пацієнта, що страждає від клітинного проліферативного захворювання, шляхом, відмінним від травного тракту. Приклади парентерального введення включають, але не обмежуються, внутрішньом'язову ін'єкцію, внутрішньовенну ін'єкцію, черезшкірну абсорбцію, інгаляцію і т.ін. У деяких варіантах парентеральне введення здійснюється ін'єкцією за допомогою пристрою ін'єкційної доставки. Кількість емульсійної композиції, що вводиться до суб'єкта, може змінюватись залежно від ряду факторів, таких як особливості пацієнта, природа стану, природа діючої речовини таксану тощо. У деяких варіантах об'єм емульсії, що вводиться до суб'єкта, може бути в межах від 100 до 1000 мл, такий як 200-600 мл. Період часу, протягом якого цей об'єм вводиться, може варіювати в межах від 0,5 до 6 год., наприклад, 1-3 год. Дози, введені до суб'єкта під час даної процедури, 2 також можуть варіювати, будучи в деяких випадках у межах від 20 до 500 мг/м , наприклад, від 2 50 до 300 мг/м . У деяких варіантах методи згідно винаходу включають стадію діагностики. Індивідууми можуть бути діагностовані як такі, що потребують методів згідно винаходу, за допомогою будьякої придатної методики. Крім того, може бути відомо, що індивідууми потребують методів згідно винаходу, напр., вони страждають від цільового хворобливого стану (напр., клітинного проліферативного захворювання), до застосування методів згідно винаходу. Діагноз або оцінка цільового стану може здійснюватись з використанням будь-якої придатної діагностичної процедури. Методи згідно винаходу можуть включати також оцінку ефективності терапевтичної методики, що включає введення емульсійної композиції таксану. Оцінка ефективності терапії може здійснюватись з використанням будь-якої придатної методики. Емульсійні композиції таксану можуть вводитись до різноманітних типів суб'єктів. Суб'єкти, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються: ссавців, як людей, так і не людей, включаючи порядки хижі (напр., собаки та коти), гризуни (напр., миші, морські свинки та 12 UA 109275 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пацюки), зайцеподібні (напр., кролі) та примати (напр., люди, шимпанзе та мавпи). У деяких варіантах суб'єкти, напр., пацієнти, є людьми. При визначенні, чи вводити емульсію до конкретного даного суб'єкта, слід бути обережними, щоб упевнитись, що композиція не протипоказана цьому суб'єкту. Тобто, симптоми суб'єкта можуть оцінюватися для забезпечення, що введення емульсії не буде мати побічних ефектів, що переважать будь-яку користь, яку може принести ця емульсія. Застосовність Емульсійні композиції та методи згідно винаходу знаходять використання в ряді застосувань, включаючи лікування суб'єктів, що страждають від станів клітинного проліферативного захворювання. Клітинні проліферативні захворювання, що можуть лікуватись композиціями згідно винаходу, включають, але не обмежуються: карциноми, мієломи, нейробластоми або саркоми мозку, грудей, легенів, прямої кишки, простати або яєчника, а також лейкемії або лімфоми. Конкретні хворобливі умови, що становлять інтерес, включають, але не обмежуються, людський рак яєчника, рак грудей, злоякісну лімфому, рак легенів, меланому та саркому Капоші. Набори Також представлені набори, що знаходять використання у провадженні методів згідно винаходу, як описано вище. Наприклад, набори для провадження методів згідно винаходу можуть включати певну кількість проемульсійної композиції, наявну в одиничних дозах, напр., флаконах, або в багатодозовому форматі. Тобто, у деяких варіантах набори можуть включати одну або більше одиничних доз (напр., флаконів) проемульсійної композиції. Термін "одинична доза", вживаний тут, стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людських та тваринних суб'єктів, де кожна одиниця містить визначену кількість проемульсійної композиції згідно винаходу, вирахувану в кількості, достатній для проявлення бажаного ефекту. Кількість одиничної дози емульсійної композиції згідно винаходу залежить від різноманітних факторів, таких як конкретна діюча речовина, що застосовується, ефект, що має досягатись, та фармакодинаміка, пов'язана з діючою речовиною в суб'єкті. У ще одних варіантах набори можуть включати одиничну багатодозову кількість емульсійної композиції. У деяких варіантах набори можуть включати також певну кількість водного середовища, придатного для використання у відтворенні готової емульсії таксану. Водне середовище може бути будь-яким придатним водним середовищем, таким як описано вище, наявним у будь-якому придатному контейнері, напр., у внутрішньовенному пакеті. Крім вищеназваних компонентів, набори згідно винаходу можуть включати також інструкції для провадження методів згідно винаходу. Ці інструкції можуть бути наявні в наборах згідно винаходу в різноманітних формах, одна або більше яких можуть бути наявні в наборі. Одна форма, в якій ці інструкції можуть бути наявні, являє собою друковану інформацію на певному носії чи субстраті, напр., один або більше аркушів паперу, на яких інформація надрукована, в упаковці набору, у вставці пакунка тощо. Інструкції можуть бути представлені на носії, що читається комп'ютером, напр., дискеті, CD, DVD тощо, на яких інформація була записана. Інструкції можуть бути представлені на веб-сайті, котрий може використовуватись через Інтернет для доступу до інформації у віддаленому місці. Інші придатні засоби можливі і можуть включатись до наборів. Наступні приклади надаються, щоб забезпечити фахівців з рівня техніки повним викладом та описом того, як робити та використовувати даний винахід, і не мають на меті обмеження обсягу того, що винахідники розглядають як свій винахід, та не мають на меті представити, що нижченаведені експерименти є всіма або виключно проведеними експериментами. Були прикладені зусилля для забезпечення точності по відношенню до використаних чисел (напр., кількості, температура тощо), але деякі похибки та відхилення експерименту слід взяти до уваги. Якщо не зазначено інше, частини є частинами за масою, молекулярні маси є середніми молекулярними масами, температура в градусах Цельсія, а тиск атмосферний або близький до нього. Експериментальна частина I. Композиції паклітакселу А. Робочий приклад 1 (зразок 7) 200 мг паклітакселу, 200 мг соєвої олії, 16 г полісорбату 80 та 4 г пропіленгліколю помістили в 300 мл склянку. Склянку нагріли до 50 °C, і інгредієнти майже повністю розчинили на ультразвуковому диспергаторі. Потім склянку помістили в водяну баню з температурою, виставленою на 60 °C. Вміст перемішували швидкісною мішалкою (8000 об/хв x 5 хв), у той же час додаючи близько 50 мл теплої води при 60 °C. Вміст перемішували далі (10000 об/хв x 10 хв), отримуючи однорідний розчин. 13 UA 109275 C2 5 10 15 Потім 16 г пропіленгліколю додали до цієї емульсії. Емульсію обережно перемішали для більшої однорідності і додали достатньо чистої води, щоб зробити об'єм емульсії 200 мл. pH цього розчину довели до приблизно 4 1N соляною кислотою або 0,1 N соляною кислотою. Отриманий розчин розлили в 50 мл флакони в атмосфері азоту, і флакони закупорили. Потім застосували стерилізацію парою високого тиску (121 °C x 10 хв). У чистому приміщенні 50 мл цього розчину взяли з флакона і перелили в 200 мл колбу. Воду видалили випаровуванням при 60 °C, отримуючи неводну композицію. Потім 362 мг отриманої неводної композиції помістили в пробірку. Додали 2 мл чистої води, і пробірку струшували вручну протягом близько 10 секунд для отримання прозорого розчину. При вимірюванні розміру частинок через розподіл розміру частинок у методі вимірювання динамічного розсіювання світла, знайдено, що середній розмір становить 11,4 нм, що майже збігається з середнім розміром 11,7 нм у розчині перед переведенням у неводну форму. Регенерація неводної композиції завершена. Б. Додаткові робочі приклади: Додаткові композиції та вищенаведена композиція підсумовані нижче в Таблиці 1. Таблиця 1 Зразок Ліки [мг] Олія [мг] ПАР [мг] Неводний розчинник [мг] До φ [нм] Після φ [нм] Зразок Ліки [мг] Олія [мг] ПАР [мг] Неводний розчинник [мг] До φ [нм] Після φ [нм] 20 25 30 35 1 ПАК 1 Соєва олія 1 Полісорбат 80 ПГ 100 8,1 11,4 5 ПАК 1 Соєва олія 1 Полісорбат 80 ПГ 20 9,7 10,1 2 3 4 ПАК 1 ПАК 2 ПАК 1 Соєва олія 1 Полісорбат 80 Глі 122 9,3 16,0 Соєва олія 2 Полісорбат 100 ПГ 122 9,6 12,3 Соєва олія 1 Полісорбат 80 ПГ 80 9,7 10,9 6 ПАК 1 Соєва олія 1 Полісорбат 80 0 9,7 10,7 7 ПАК 1 Соєва олія 1 Полісорбат 80 ПГ 100 11,7 11,4 8 ПАК 1 ТСЖК 1 Полісорбат 80 ПГ 100 11,1 11,6 9 ПАК 1 ВE 1 Полісорбат 80 ПГ 100 11,6 11,6 В таблицях: ПАК означає паклітаксел Полісорбат означає "полісорбат 80" ТСЖК означає тригліцерид середніх жирних кислот В E означає вітамін E або токоферол ПГ означає пропіленгліколь Глі означає гліцерин φ означає розмір частинок В. Робочий приклад 2 (зразок 24) 400 мг паклітакселу, 200 мг ТСЖК, 3,2 г полісорбату 80, 2 г поліетиленгліколю-300 (середня молекулярна маса = 300) та 160 мг молочнокислої суміші (=128 мг молочної кислоти та 32 мг 70 % лактату натрію) помістили в 50 мл склянку. Склянку нагріли до 50 °C, і інгредієнти майже повністю розчинили на ультразвуковому диспергаторі. Отриманий розчин перелили у 5 мл флакон крізь 0,2 мкм фільтр в атмосфері азоту, і флакон закупорили. Потім отриманий розчин нагрівали до 95 °C протягом 30 хв, отримуючи неводну композицію. Потім 30 мг отриманої неводної композиції помістили в пробірку. Додали 4 мл чистої води, і пробірку струшували вручну протягом близько 20 секунд для отримання прозорого розчину. При 14 UA 109275 C2 вимірюванні розміру частинок через розподіл розміру частинок у методі вимірювання динамічного розсіювання світла, знайдено, що середній розмір становить 20,4 нм. Г. Додаткові робочі приклади: Додаткові композиції та вищенаведена композиція підсумовані нижче в Таблиці 2, нижче: 5 Таблиця 2 Зразок Ліки [мг] Олія [мг] ПАР [мг] Неводний розчинник [мг] Молочнокисла суміш [мг] Вода [мг] 10 15 20 25 30 21 ПАК 2 ТСЖК 10 Полісорбат 80 ПГ 60 22 ПАК 2 ТСЖК 10 Полісорбат 80 ПГ 120 23 ПАК 2 ТСЖК 10 Полісорбат 80 ПЕГ-400 20 24 ПАК 2 ТСЖК 1 Полісорбат 16 ПЕГ-300 10 0,8 0,8 0,8 0,8 0 10 0 0 ПЕГ — поліетиленгліколь II. Композиції доцетакселу А. Робочий приклад 1 (зразок 16) 150 мг доцетакселу, 150 мг ТСЖК, 5 г полісорбату 80 та 3,5 г пропіленгліколю помістили в 200 мл склянку. Склянку нагріли до 50 °C, і інгредієнти майже повністю розчинили на ультразвуковому диспергаторі. Склянку помістили в водяну баню з температурою, виставленою на 60 °C. Вміст перемішували швидкісною мішалкою (7000 об/хв x 2 хв), у той же час додаючи близько 35 мл теплої води при 60 °C. Вміст перемішували далі (10000 об/хв x 5 хв), отримуючи однорідний розчин. 2,5 г пропіленгліколю додали до цього однорідного розчину. Потім розчин обережно перемішали для більшої однорідності і додали достатньо чистої води, щоб зробити об'єм 50 мл. pH цього розчину довели до 4 1N соляною кислотою або 0,1 N соляною кислотою. Цей розчин розлили в 50 мл флакони в атмосфері азоту, і флакони закупорили. Потім застосували стерилізацію парою високого тиску (121 °C x 10 хв). У чистому приміщенні 50 мл цього розчину взяли з флакона і перелили в 200 мл колбу. Воду видалили випаровуванням при 60 °C, отримуючи неводну композицію. 452 мг отриманої неводної композиції перенесли в пробірку. Потім додали 2 мл чистої води, і отриману композицію струшували вручну протягом близько 10 секунд для отримання прозорого розчину. При вимірюванні розміру частинок з використанням розподілу розміру частинок у методі вимірювання динамічного розсіювання світла, знайдено, що середній розмір становить 11,6 нм, що майже збігається з середнім розміром 11,8 нм у розчині перед переведенням у неводну форму. Регенерація неводної композиції завершена. Б. Додаткові робочі приклади Додаткові композиції та вищенаведена композиція підсумовані в Таблиці 3. Таблиця 3 Зразок Ліки [мг/мл] Олія [мг/мл] ПАР [мг/мл] Неводний розчинник [мг/мл] До φ [нм] Після φ [нм] 11 ДОЦ 1 ТСЖК 1 Полісорбат 100 ПГ 22 11,1 13,6 15 12 ДОЦ 1 ТСЖК 1 Полісорбат 80 ПГ 80 11,0 10,5 13 ДОЦ 3 ТСЖК 3 Полісорбат 100 ПГ 120 11,3 11,6 14 ДОЦ 3 Токоферол 3 Полісорбат 100 ПГ 120 14,0 12,5 UA 109275 C2 Зразок Ліки [мг/мл] Олія [мг/мл] ПАР [мг/мл] Неводний розчинник [мг/мл] До φ Після φ 5 10 15 15 ДОЦ 3 Соєва олія 3 Полісорбат 100 ПГ 120 12,6 11,9 16 ДОЦ 3 ТСЖК 3 Полісорбат 100 ПГ 120 11,8 11,6 17 ДОЦ 3 Токоферол ацетат 3 Полісорбат 100 ПГ 120 12,1 11,6 ДОЦ – доцетаксел В. Робочий приклад 2 (зразок 33) 400 мг доцетакселу тригідрату, 400 мг ТСЖК, 9,5 г полісорбату 80, 7 г поліетиленгліколю-300 (середня молекулярна маса = 300) та 100 мг молочнокислої суміші (=80 мг молочної кислоти та 20 мг 70 % лактату натрію) помістили в 50 мл склянку. Склянку нагріли до 50 °C, і інгредієнти майже повністю розчинили на ультразвуковому диспергаторі. Отриманий розчин перелили у 5 мл флакон крізь 0,2 мкм фільтр в атмосфері азоту, і флакон закупорили. Потім застосували стерилізацію парою високого тиску (95 °C x 30 хв). Потім 174 мг отриманої неводної композиції помістили в пробірку. Додали 25 мл 5 % розчину глюкози, і пробірку струшували вручну протягом близько 20 секунд для отримання прозорого розчину. При вимірюванні розміру частинок через розподіл розміру частинок у методі вимірювання динамічного розсіювання світла, знайдено, що середній розмір становить 19,4 нм. Г. Додаткові робочі приклади: Додаткові композиції та вищенаведена композиція підсумовані нижче в Таблиці 4: Таблиця 4 Зразок Ліки [мг] Олія [мг] ПАР [мг] Неводний розчинник [мг] Молочнокисла суміш [мг] Теплова обробка 20 25 30 31 ДОЦ 4 ТСЖК 4 Полісорбат 100 ПЕГ-300 40 ПЕГ-400 10 1 95 °C x 30 хв 32 ДОЦ-3В 4 ТСЖК 4 Полісорбат 95 33 ДОЦ-3В 4 ТСЖК 4 Полісорбат 95 34 ДОЦ-3В 4 ТСЖК 4 Полісорбат 95 ПЕГ-300 85 ПЕГ-300 70 ПЕГ-300 70 1 95 °C x 30 хв 1 95 °C x 30 хв 1 Без обробки ДОЦ-3В - доцетаксел тригідрат Хоча вищевказаний винахід був описаний у деяких подробицях за допомогою ілюстрацій та прикладів з метою ясності розуміння, легко зрозуміло фахівцям з рівня техніки в світлі положень даного винаходу, що певні зміни та модифікації можуть бути зроблені в ньому без відступу від духу або обсягу формули винаходу, що додається. Відповідно, вищенаведене просто ілюструє принципи винаходу. Слід розуміти, що фахівці з рівня техніки будуть здатні винайти різні видозміни, котрі, хоч і не описані або показані тут явно, втілюють принципи винаходу і включаються до його духу та обсягу. Крім того, всі приклади та умовна термінологія, наведені тут, мають на меті головним чином допомогти читачеві зрозуміти принципи винаходу та концепції, привнесені винахідниками в розвиток техніки, та мають тлумачитись як такі, що не обмежуються такими конкретно наведеними прикладами та умовами. Більш того, всі твердження тут, що перераховують принципи, аспекти та варіанти винаходу, а також його конкретні приклади, вважаються такими, що охоплюють як структурні, так і функціональні їх еквіваленти. Додатково, вважається, що такі еквіваленти включають як відомі зараз еквіваленти, так і еквіваленти, розроблені в майбутньому, тобто, будь-які елементи, розроблені для виконання тієї самої функції, безвідносно структури. Обсяг даного 16 UA 109275 C2 винаходу, таким чином, не вважається обмеженим варіантами прикладів, показаних та описаних тут. Навпаки, обсяг та дух даного винаходу втілено у формулі, що додається. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу, що містить: безводний доцетаксел або його гідрат; олійний компонент; органічний кислотний компонент та поверхнево-активний компонент; причому зазначена рідка проемульсійна композиція доцетакселу придатна для парентерального введення, та при цьому кількості доцетакселу та олійного компонентів відрізняються на 50 % за масою або менше. 2. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за п. 1, у якій олійний компонент наявний у кількості в межах від 0,1 до 10 % за масою. 3. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за п. 2, в якій олія вибрана з групи, що включає синтетичні олії, рослинні олії, токофероли та їх комбінації. 4. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за будь-яким з пп. 1-3, в якій поверхнево-активний компонент наявний у кількості в межах від 10 до 98 % за масою. 5. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за п. 4, в якій поверхнево-активний компонент є неіонною поверхнево-активною речовиною, що являє собою полісорбат 80. 6. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за будь-яким з пп. 1-5, яка додатково включає неводний розчинник. 7. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за п. 6, у якій неводний розчинник наявний у кількості в межах від 0,1 до 75 % за масою. 8. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за п. 7, в якій неводний розчинник вибрано з групи, що включає пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколь та їх комбінації. 9. Спосіб введення доцетакселу суб'єкту, у якому: (а) комбінують неводну рідку проемульсійну композицію доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8 з водним середовищем для отримання емульсії доцетакселу; та (б) вводять емульсію доцетакселу зазначеному суб'єкту. 10. Емульсійна композиція доцетакселу, отримана комбінуванням неводної рідкої проемульсійної композиції доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8 з водним середовищем. 11. Набір, що включає: (а) неводну рідку проемульсійну композицію доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8 та (б) водне середовище. 12. Спосіб виготовлення проемульсійної композиції доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8, у якому змішують доцетаксел, олійний компонент, органічний кислотний компонент, поверхневоактивний компонент та, за необхідності, неводний розчинник у спосіб, достатній для отримання неводної рідкої проемульсійної композиції доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8. 13. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8, у якій органічний кислотний компонент вибраний з групи, що включає оцтову кислоту, молочну кислоту та лимонну кислоту. 14. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8, у якій органічний кислотний компонент являє собою лимонну кислоту. 15. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за будь-яким з пп. 1-8, у якій олійний компонент вибраний з групи, що включає соєву олію, оливкову олію, кунжутну олію, кукурудзяну олію, середньоланцюговий тригліцерид, токоферол або його похідні та їх комбінації. 16. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за п. 15, у якій олійний компонент вибраний з групи, що включає соєву олію та середньоланцюговий тригліцерид. 17. Неводна рідка проемульсійна композиція доцетакселу за п. 8, у якій неводний розчинник являє собою поліетиленгліколь. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 17