Фармацевтичний склад таксану, тверда композиція таксану, спосіб отримання твердої композиції таксану, композиція для солюбілізації вказаної твердої композиції таксану і комплект елементів (набір) для складу так

1. Фармацевтичний склад таксану для введення ссавцям, переважно людям, що включає дві композиції, які об'єднують перед введенням з утворенням прозорого розчину, що не містить осаду, який відрізняється тим, що: а) перша із вказаних композицій являє собою тверду композицію ліофілізованого таксану, що не містить поверхнево-активні речовини і одержується ліофілізацією в розчині, що включає органічний розчинник для ліофілізації і таксан, б) друга із вказаних композицій є солюбілізуючою композицією для вказаної твердої композиції ліофілізованого таксану, яка включає щонайменше одну поверхнево-активну речовину. 2. Склад за п. 1, який відрізняється тим, що вказана тверда композиція не містить поверхневоактивних речовин, масел, полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів. 3. Склад за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що вказана тверда композиція має уявну щільність менше 0,1 г/мл. 4. Склад за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що вказана тверда композиція має залиш 2 (19) 1 3 94085 4 13. Склад за п. 12, який відрізняється тим, що вказана поверхнево-активна речовина є Solutol®HS 15. 14. Склад за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що вказана солюбілізуюча композиція включає Solutol HS 15 від 10 % до 50 % і від 50 % до 90 % води (мас. %). 15. Склад за будь-яким із пп. 1-14, який відрізняється тим, що не містить полісорбат 80. 16. Склад за будь-яким із пп. 1-15, який відрізняється тим, що не містить поліоксіетилованої касторової олії. 17. Тверда композиція таксану, придатна для отримання фармацевтичних складів для ссавців, зокрема людей, яка відрізняється тим, що вказана тверда композиція включає вказаний ліофілізований таксан, що не містить поверхнево-активних речовин, олій, полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів. 18. Тверда композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що її уявна щільність, складає від 0,001 до 0,1 г/мл. 19. Тверда композиція за п. 17 або 18, яка відрізняється тим, що вона має залишкову концентрацію ліофілізаційного органічного розчинника менше 8 %. 20. Тверда композиція за будь-яким з пп. 17-19, яка відрізняється тим, що органічний розчинник для ліофілізації вибраний з групи, що складається з діоксану, оцтової кислоти, диметилсульфоксиду або їхньої суміші. 21. Тверда композиція за будь-яким з пп. 17-20, яка відрізняється тим, що вказаний таксан вибраний з групи, що складається з похідних бакатину III, похідних 10-деацетилбакатину III та їхніх кон'югатів, солей, гідратів і сольватів. 22. Тверда композиція за будь-яким з пп. 17-21, яка відрізняється тим, що вказаний таксан являє собою доцетаксел або паклітаксел, його солі, його гідрати або сольвати. 23. Спосіб отримання твердої композиції таксану, придатної для отримання фармацевтичних складів для ссавців, головним чином людей, що включає наступні стадії: а) розчинення вказаного таксану в органічному розчиннику для ліофілізації у відсутності поверхнево-активних речовин, олій, полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів; б) ліофілізацію; в) можливо, сушіння. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що він також включає стадію стерилізації. 25. Спосіб за п. 22 або 23, який відрізняється тим, що вказаний таксан вибраний з групи, що складається з похідних бакатину III, похідних 10 деацетилбакатину III, їхніх кон'югатів, солей, гідратів і сольватів. 26. Спосіб за будь-яким з пп. 23-25, який відрізняється тим, що вказаний таксан являє собою доцетаксел або паклітаксел, його солі, його гідрати і сольвати. 27. Солюбілізуюча композиція для твердих композицій таксанів, придатна для отримання фармацевтичних складів для ін'єкцій для парентерального введення ссавцям, головним чином людям, що включає щонайменше одну поверхнево-активну речовину без органічного розчинника. 28. Солюбілізуюча композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що вказана солюбілізуюча композиція включає полімерну неіоногенну поверхневоактивну речовину в концентрації від 0,1 до 50 %. 29. Солюбілізуюча композиція за п. 27 або 28, яка відрізняється тим, що вказана поверхневоактивна речовина є Solutol® HS 15. 30. Фармацевтичний розчин для перфузії, що містить менше 1 мг/мл таксану в ізотонічному розчині хлориду натрію або розчині декстрози, що включає також Solutol®, що по суті не містить органічного розчинника, інших поверхнево-активних речовин, олій, інших полімерів, речовин, що підсилюють розчинність, консервантів і наповнювачів. 31. Фармацевтичний розчин для перфузії за п. 30, який відрізняється тим, що вказаний таксан є доцетакселом. 32. Набір для складу таксана для ін'єкцій, що включає перший контейнер, що містить тверду композицію ліофілізованого таксану, зазначену у будь-якому з пп. 17-22; другий контейнер, що містить солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції таксану, і шприц. 33. Набір за п. 32, який відрізняється тим, що вказаний шприц є заздалегідь заповненим і включає вказаний перший контейнер і вказаний другий контейнер. 34. Набір для отримання складу таксану для ін'єкцій, придатний для отримання розчинів для парентерального введення для ссавців, переважно людей, що включає тверду композицію вказаного ліофілізованого таксану за будь-яким із пп. 17-22; солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції вказаного таксану; шприц для змішування вказаної солюбілізуючої композиції з вказаною твердою композицією вказаного таксану і отримання, таким чином, прозорого і стабільного розчину таксану з концентрацією щонайменше 4 мг/мл, який призначений для ін'єкцій в мішок для парентерального введення і не утворює осад впродовж щонайменше 2 годин. Область техніки Даний винахід відноситься до області складів погано розчинних у воді лікарських засобів. Зокрема, він відноситься до складів онкологічних препаратів, де вказані препарати відносяться до групи таксану. Конкретніше, винахід відноситься до складів, призначених для процесів парентерального введення, типових для онкологічної хіміотерапії за допомогою доцетакселу і паклітакселу. Попередній рівень техніки 5 Фармакологічні склади лікарських препаратів, які є погано розчинними у водних середовищах, широко вивчали в останні десятиліття. Були розроблені численні стратегії ін'єкцій цих препаратів ссавцям, що мають на меті поліпшення їхніх фармакотехнічних властивостей і зменшення їхніх побічних ефектів. Відносно складів, які придатні для отримання розчинів для парентерального введення, що триває протягом тривалого періоду часу, і зокрема для хіміотерапевтичного лікування в онкології, наявні технічні проблеми, а саме, проблеми утримання цих препаратів у водному розчині для парентерального введення в продовж щонайменше 4 годин для звичайних процедур інфузії, і щонайменше протягом 72 годин для введення за допомогою тривалого застосування інфузійного насосу. Інша описана проблема полягає в утворенні гелю in situ, що відбувається під час ін'єкції розчину препарату у присутності високих концентрацій поверхнево-активних речовин в контейнер для парентерального введення. Це явище описується як необоротне, оскільки поверхнево-активні речовини утворюють гель, який не розчиняється в парентеральному розчині. Особливий інтерес для даного винаходу представляють сполуки сімейства таксанів, продукти, екстраговані з листя і кори дерева, широко відомого як європейський тис (Taxus Baccata та інші різновиди сімейства Taxus), такі як паклітаксил, а також напівсинтетичні продукти, одержані з бакатину III або з 10-деацетилбакатину III, які також екстрагують з тиса, як і доцетаксел. Ці таксани, одержані з використанням біотехнологічних способів, також представляють інтерес для даного винаходу. Застосування таксанів в медицині різні; серед іншого можна згадати їхні протипухлинні ефекти. Деякі приклади раку, які можна лікувати доцетаксилом: місцевий рак на пізній стадії або метастатичний рак, рак молочної залози, обширний рак легені, несприйнятливий до гормонів рак простати, а також рак яєчника і рак шлунку. Патент US4814470 авторів Michel Colin та ін. з компанії Rhône-Poulenc Sante (Courbevoie, Франція) відноситься до фармацевтичної композиції таксанів, з яких одержують похідні 10деацетилбакатину III, зокрема, доцетаксил. У цьому документі описаний синтез, який закінчується кристалізацією і складанням рецептури, що включає розчинення кристалів, одержаних в суміші рівних частин неіоногенних поверхнево-активних речовин і спирту. Цей склад утворює гель при ін'єкції в мішок для парентерального введення. Серія патентів від компанії Rhône-Poulenc Sante (Courbevoie, Франція) захищає існуючий склад доцетаксилу (US5438072, US5698582, US5714512 і US5750561). За цією технологією проблеми утворення осаду і гелю in situ вирішують за допомогою складу, що містить два розчини, один - таксану в полісорбіті 80 і спирті (який може бути присутнім в дуже низьких концентраціях), а інший - води і етанолу. Ці документи описують спосіб отримання, який полягає в змішуванні обох розчинів без інтенсивного перемішування з отри 94085 6 манням розчину Таксотера (Taxotere) з концентрацією 10 мг/мл (стійкий від 2 до 25°С протягом 4 годин), що вирішує проблему утворення гелю in situ шляхом розбавлення такого розчину водним 5%-м розчином декстрози або ізотонічним розчином хлориду натрію з концентрацією 0,9%, з отриманням розчину для інфузій з концентрацією від 0,3 до 0,74 мг/мл (стійкий протягом 8 годин при температурі від 2 до 25°С). Цей рідкий склад доцетаксилу в полісорбіті 80 (у присутності або відсутності спирту) породжує проблему стабільності з часом; для його збереження рекомендується кімнатна температура від 2 до 25°С. Крім того, присутність полісорбіту 80 викликає відомі негативні побічні ефекти унаслідок попадання вказаної поверхнево-активної речовини у високих концентраціях, які необхідні для утримання препарату в розчині, в потік крові. Те ж саме відбувається у разі складу паклітаксилу, доступного на ринку, який вимагає високих концентрацій Кремофору (Cremophor). Негативні побічні ефекти, що викликаються цими поверхнево-активними речовинами, які в даний час присутні в доступних складах таксанів, особливо доцетаксилу і паклітаксилу, вимагають попереднього лікування стероїдами або антигістамінними препаратами перед онкологічною хіміотерапією, як описано в наступній літературі: 'Ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A. Pharmacological Effects of Formulation Vehicles: Implications for Cancer Chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 665685'; 'Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V et al. Clinical toxicities encountered with paclitaxel (Taxol). Semin Oncol 1993, 20: 1-15'; 'Bernstein B. Docetaxel as an Alternative to Paclitaxel after Acute Hypersensitivity Reactions. Ann Pharmacother 2000; 34:1332-1335'; 'Novel Formulations of Taxanes: A review. Old Wine in a New Bottle? K.L. Hennenfentl & R. Govindan Annals of Oncology 17: 735-749, 2006 doi: 10.1093/annonc/mjd 100 Published on line 19 December, 2005'. Аналогічно, склад доцетаксилу, в даний час доступний на ринку, для свого застосування вимагає спосіб, який включає декілька стадій і має на увазі певний ризик для лікарів і медсестер, що беруть участь в його введенні. Ці стадії, направлені на забезпечення належного введення цього лікарського засобу, припускають: витягання розчинника з ампули і введення його у флакон, що містить розчин доцетаксилу; легке перемішування для гомогенізації розчину, який на деякий час залишають у спокої для зникнення піни; витягання цієї суміші і введення її в мішок або склянку для перфузії, заповнені ізотонічним розчином хлориду натрію або розчином декстрози, гомогенізацію і, нарешті, його огляд на предмет можливого утворення осаду перед його введенням пацієнту (якщо з'являється осад, розчин слід викинути, що приводить до негативного економічного ефекту). Весь спосіб слід здійснювати в асептичних умовах. Загроза забруднення висока, і для цієї операції потрібні навчений персонал і значний час. При роботі з цитотоксичним розчином для працівників охорони здоров'я також є загрозою забруднення унаслідок аерозолізації препарату. 7 В даний час є необхідність в спрощенні такого способу введення, скороченні часу отримання складу для перфузії і зменшенні передбачуваних ризиків. Відомі токсичні ефекти поверхнево-активних речовин, вживаних в складах доцетаксилу і паклітаксилу, наприклад, поліоксиетилованої касторової олії (Emulphor® або Cremophor®) або полісорбату 80 (Tween 80®). Фармакологічні і біологічні ефекти, викликані цими поверхнево-активними речовинами, описуються як гострі реакції гіперчутливості, периферійна невропатія, синдром кумулятивної затримки рідини і т.д. Через побічні ефекти таких поверхнево-активних речовин багато пацієнтів не можуть піддаватися лікуванню, наприклад, пацієнти, що проявляють гіперчутливість, пацієнти з порушеннями функціонування нирок, немолоді пацієнти, пацієнти, страждаючі на захворювання серця і т.д. Ці поверхнево-активні речовини також впливають на доступність препаратів, які розчиняють і вводять внутрішньовенно. Це є причиною, наслідком якої в даній області техніки були зроблені значні зусилля для того, щоб знайти склади, які дозволяють уникнути або скоротити застосування вказаних поверхневоактивних речовин. Серед стратегій, описаних на попередньому рівні техніки, можна згадати розробку наночасток альбуміну, поліглутаматів, аналогів таксану, проліків, емульсій, ліпосомів і т.д. Щоб дати детальний опис останніх розробок і клінічних випробувань, представлені посилання на літературу: 'Novel formulations of taxanes: A Review. Old Wine in a New Bottle?' K.L. Hennenfentl & R.. Govidan 2 1st Louis college Pharmacy. Ortho Biotech Clinical Affairs, LLC, St Louis MO; 2 Alvin J Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA accepted 7 November, 2005. Другие работы, вносящие вклад в решение зтих проблем: 'Castro CA et al. Pharmacol Biochem Behav, 1995 Apr; 50(4):521-6; Sanzgiri UY et al., Fundam Appl Toxicol, 1997 Mar; 36(1):54-61; ten Tije AJ et al., Clin Pharmacokinet. 2003; 42(7):65-85':' Constantine JW et al., Experientia. 1979 Mar 15;35(3):338-9':' Van Zuylen L et al., Invest New Drags 2001 may; 19(2): 125-41':' Bergh M et al., Contact Dermatitis. 1997 Jul; 37(1):9-18)'. За оцінкою Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я (ВООЗ) максимальна денна доза полісорбату 80 складає 25 мг/кг маси тіла (FAO WHO. Tech. Rep. Ser. Wld. Hlth. Org. 1974, №539). Тому людині з масою 75 кг можна призначати 1,875 г полісорбату 80 в день; тобто, у разі лікарської форми 75 мг Taxotere® на м2, звичайно вживаної при раку легені або простати людині, зростом 1,75 м, масою 75 кг і поверхнею тіла 1,90 м2, слід призначати 143 мг доцетаксилу разом з приблизно 3,6 г полісорбату 80 (40 міліграм доцетакселу на 1 мл Tween 80®), тобто майже 2-кратну максимальну денну дозу полісорбату 80 відносно рекомендованої ВООЗ. З іншого боку, ліофілізовані склади певних лікарських засобів для ін'єкцій мають деяку перевагу в порівнянні з рідкими складами для ін'єкцій, особливо в тих випадках, коли ліофілізований розчин має вищу хімічну і фізичну стабільність, тобто, він 94085 8 має більший термін придатності і є стійкішим до підвищених температур, як, наприклад, в теплому кліматі областей, що відносяться до зони 4 згідно Міжнародної Конференції з Гармонізації (ІСН International Conference on Harmonization). Зокрема, спосіб ліофілізації препаратів, які є погано розчинними у воді, головним чином таксанів, представляє значні труднощі, тому що стандартні способи ліофілізації полягають в заморожуванні водних розчинів і їх вакуумній обробці для досягнення сублімації. Окрім води, є мало розчинників, які допускають проведення цього способу в межах прийнятних фармакотехнічних умов. Для того, щоб його можна було ліофілізувати, відповідний склад не повинен створювати проблем "пузиріння", тобто, при заморожуванні він не повинен давати пластичну тверду речовину, яка пузириться при сублімації. Крім того, він повинен бути хорошим провідником тепла, і розчинник повинен давати ліофілізовану масу з відповідними фармакотехнічними характеристиками. Крім того, структура речовини повинна відповідати умові наявності вільного місця для дифузії газу, що виходить при сублімації розчинника, через залишок. Крім цього, ця маса повинна бути достатньо твердою, щоб підтримувати свою власну структуру, зокрема у випадку, якщо до неї при відповідній необхідності доданий ексціпіент. У попередньому рівні техніки робилося багато спроб рішення проблеми токсичності неіоногенних поверхнево-активних речовин шляхом розробки ліофілізованих складів таксану. Наприклад, в патентному документі WO 99/24073 J. Geczy (Thissen Laboratories S.A.) пропонується ліофілізувати доцетаксил і паклітаксил, використовуючи як початкову речовину водно-спиртовий розчин цих препаратів і циклодекстринів. Цей розчин дозволяє одержувати ліофілізат, що містить таксан в комплексі з ліофілізованим порошком циклодекстрину (у ньому застосовується 2-циклодекстрин для доцетаксилу в масовому відношенні "активна речовина : циклодрекстрин " приблизно 1 : 100). Цей ліофілізат можна розбавити до водного розчину, готового для перфузії, з концентрацією аж до 1 мг/мл. Таким чином виключається застосування неіоногенних поверхнево-активних речовин, проте з даним складом в потік крові потрапляє комплекс таксану і циклодекстрину, що не тільки збільшує стабільність відносно осадження пересиченого водного розчину таксану, але може також змінити істотні фармакодинамічні властивості таксану. Тому потрібні токсикологічні і клінічні дослідження для того, щоб схвалити застосування цього нового комплексу таксану і циклодекстрину. Крім того, вони включають процеси комплексної розробки. У попередньому рівні техніки представлені інші спроби отримання ліофілізатів таксану, наприклад, в заявці на патент US20030099674 Andrew Chen, де запропоновано отримання ліофілізованого таксану з водно-масляної емульсії з використанням лецитину в якості поверхнево-активної речовини і сахарози в якості антиадгезів. Серед поверхнево-активних речовин в описі згадуються солі жовчних кислот. Таксан розчиняють в етанолі і воді, і розчинники потім видаляють ліофілізацією 9 з отриманням при відновленні водою ліпосоми таксану. Крім того, в заявці на патент US20030099675 Seo Young Jeong пропонується рідкий склад, що містить органічний розчинник, емульгатор і моногліцерид. У ній також пропонується одержувати емульсію у воді з рідкого складу і ліофілізувати її. У цьому документі згадано застосування активних препаратів, наприклад, паклітакселу. У цих двох останніх заявках одержують ліофілізат таксану з хорошою розчинністю у воді. Проте вказаний ліофілізат таксану має проблеми, подібні згаданим раніше, відносно застосування емульсій таксану, які можуть змінити його фармакодинаміку. Природно, емульсії і мікроемульсії, такі як ліпосоми, при внутрішньовенному введенні викликають аутоіммунні відповіді і піддаються нападу макрофагів, що робить значну частину дози недоступною для бажаної дії, не говорячи вже про загальну вимогу попереднього лікування стероїдами або антигістамінними препаратами. У інших технологічних розробках, як наприклад описані в заявці US20030187062 авторів Zenoni Mauricio та ін. від компанії ACS DOBFAR S.A., пропонується одержувати мікро- або наночастки шляхом ліофілізації паклітакселу і альбуміну. Є обширна література, що описує ліпосоми таксану, як, наприклад, патент ЕР1332755, у якому ліофілізат паклітакселу одержують з використанням сполуки, такої як лецитин або холестерин, у вигляді розчину в ізопропіловому спирті або етанолі з подальшим отриманням ліпосомів, які завжди ліофілізуються з водних розчинів. Одним з недоліків цих розробок є те, що вони змінюють фармакодинаміку таксану, оскільки вони мають короткий термін придатності і вимагають холодильний ланцюг при зберіганні, не говорячи вже про те, що вони викликають імунну відповідь і спровоковану їм атаку макрофагів, що значно зменшує ефект препарату. У літературі є багато патентів, в яких заявлені полімерні міцели, наприклад, патенти US5543158 і US6322805. Зокрема, патент US6322805 відноситься до отримання біорозкладаних полімерних міцел, здібних до солюбілізації гідрофобних препаратів, що включають амфіфільні співполімери блоку, які мають в своєму складі гідрофільний поліалкілоксид і біорозкладаний гідрофобний полімер, вибраний з групи, що складається з полімолочної кислоти, полігліколевої кислоти, співполімеру молочної і гліколевої кислот, похідних полі (епсілон-капролактон) і їхніх сумішей. У ньому описано, як гідрофобний препарат утримується в міцелі за відсутності ковалентного скріплення. Ці міцели утворюють розчин у воді, діючи як солюбілізуючий агент. Цей розчин можна ліофілізувати, зберігати і відновлювати за допомогою води або ізотонічного розчину. Цей патент не вирішує проблему збільшення розчинності таксану як таку, але він пропонує складний спосіб синтезу специфічного співполімеру для отримання міцел таксану. Не дивлячись на те, що вже проведені багатообіцяючі випробування щодо характеристик стабільності, до цього лікарського засобу додають інші компоненти, що радикально змінює не тільки 94085 10 біодоступність, але також і кінетику початкового таксану. У цьому патенті не описаний спосіб отримання стерильного розчину для відновлення. У патенті US6780324 описаний спосіб, при якому утворюється розчин біологічно активного гідрофобного агента в комбінації з диспергуючим агентом і органічним розчинником, або навіть суміш, яка може містити воду. Цю суміш можна ліофілізувати і повторно розчиняти з отриманням нанодисперсії або розчину міцел. При цьому способі не відбувається втрати лікарського засобу; його можна стерилізувати фільтруванням. Прозорий розчин одержують відновленням, але ліофілізат містить інші компоненти крім лікарського засобу, що створює ризики не тільки відносно його хімічної стабільності, але також і його біодоступності. З іншого боку, запропонований спосіб вимагає операцій, наприклад, обробки ультразвуком, інтенсивного перемішування і нагрівання з отриманням розчину для ліофілізації, що може руйнувати міцели або викликати розкладання таксану. У патенті US6610317 В2 Julie Straub та ін. описана пориста матриця паклітакселу, що одержується зміщенням таксану, розчиненого в органічному розчиннику, зокрема, в етанолі, з полісорбатом 80, іншими поверхнево-активними речовинами і наповнювачами, такими як маніт, з подальшим випаровуванням розчинника шляхом розпорошувальної сушки. Цей склад надає розчинну тверду речовину, що має в своєму складі компоненти, які можуть викликати побічні ефекти, такі як ті, що викликаються полісорбатом 80. Крім того, для сушки препарату пропонується його нагрівання, стадія, яка приводить до продуктів розкладання, відомих з рівня техніки. З іншого боку, розчин паклітакселу, який може бути одержаний згідно вказаному патенту, містить 80% етанолу, який би зробив неможливим застосування способу ліофілізації з отриманням запропонованого твердого складу. У заявці на патент US 2004/0247624 А1 Evan Charles Unger та ін. описаний інший спосіб складання рецептури лікарського засобу, погано розчинного у воді. У ній пропонується одержувати тверду композицію шляхом ліофілізації фільтрованого розчину органічного розчинника, погано розчинного лікарського засобу і щонайменше стабілізує агент, який не має ковалентного зв'язку з лікарським засобом. У єдиному прикладі з паклітакселом (Приклад №3) описаний складний спосіб обробки ультразвуком і нагрівання суміші двох полімерів з високою концентрацією, трет-бутанолу і лікарського засобу до тих пір, поки не буде досягнута солюбілізація. Для отримання порошку запропонована подальша ліофілізація. Нарешті, в заявці описано повторне розчинення такого порошку за допомогою іншого розчину поверхневоактивної речовини, який не може остаточно розчинити всю тверду речовину, оскільки в заявці стверджується, що присутні видимі частинки. Крім того, нагрівання розчину препарату до 60°С викликає розкладання паклітакселу. У заявці US 2005/0152979 Marc Besman та ін. заявлена ліофілізована композиція лікарського засобу, погано розчинного у воді, яка містить вказаний лікарський 11 засіб, полімер і агент для поліпшення відновлення. Не дивлячись на те, що паклітаксел і доцетаксел заявлені як лікарські засоби, відповідні для застосування відповідно до винаходу, в заявці вказано, що випробування виконані з кон'югатом паклітакселу, названим СТ 2103, який є ефірним кон'югатом альфа-полі-(L)глютамінової кислоти і паклітакселу з набагато вищою розчинністю у водних розчинах, ніж сам паклітаксел. Ні паклітаксел, ні доцетаксел не розчиняються у водних розчинах фосфату натрію з наповнювачами і поверхневоактивними речовинами, описаними в цьому документі. У заявці на патент US 2003/0099674 А1 Andrew Chen описана композиція таксану, яка солюбілізується у воді, вдосконалена шляхом ліофілізації емульсії препарату в олії, що також містить агент, попереджаючий адгезію. У цьому патенті описується значний ступінь розкладання таксанів в олії при дії на них температури 60°С протягом місяця. Ця технологія викликає проблеми, описані вище, відносно стабільності і реакцій макрофагів на присутність емульсій, які ін'єктують в тіло ссавців. Інші технології, такі як ті, які застосовуються в кон'югатах таксану, описані в таких документах, як заявка на патент US2003/0147807 Chun Li та ін., в якій охарактеризована композиція таксану, розчинна у воді. Проте вона відноситься до кон'югатів паклітакселу і доцетакселу, пов'язаних з розчинними полімерами, наприклад, поліглутаміновою кислотою, поліаспарагіновою кислотою і т.д. Іншими патентними документами, що відносяться до попереднього рівня техніки даного винаходу, є публікації: US2005/0191323, WO9814174, US6630121, US6607784, WO2005/044225, US2006/0127420, US2006/0078619, US2004/ 0091541, US2003/0215496, US2001/0018072, US5922754 і WO2005025499. Поточний стан рівня техніки пропонує велику кількість розчинів для отримання складів лікарських засобів з низькою розчинністю у воді. Проте не було можливості одержати у вказаних розчинах тверду композицію ліофілізованого таксану, що не містить інших сполук, головним чином тих, які змінюють його фармакодинаміку і хімічну стабільність при зберіганні. Для досягнення солюбілізації цих лікарських засобів з поганою розчинністю у водних середовищах в попередньому рівні техніки була запропонована велика кількість методів, наприклад, інтенсивне перемішування, нагрівання, обробка ультразвуком, випаровування розчинника, діаліз, розпорошувальна сушка, емульгування/випаровування, мікронізація і т.д. Пропозиції, що включають ліофілізацію як частину процесу, які вже були описані у загальних рисах, як правило, розглядають як початкову речовину суміш, що разом з іншими компонентами містить органічні розчинники, воду, полімери, наповнювачі, поверхнево-активні речовини, ліпіди і ліпопротеїни. Ці суміші звичайно вимагають складних способів емульгування або розбавлення, які, крім інших процедур, часто вимагають нагрівання, обробки 94085 12 ультразвуком, інтенсивного перемішування і застосування спеціально розроблених полімерів. У даному винаході запропонований фармацевтичний склад з двох компонентів, один з яких є твердою композицією таксану, зокрема, ліофілізований доцетаксел і паклітаксел, а інший компонент є рідкою солюбілізуючою композицією. Крім того, в даному винаході запропонована вказана тверда композиція таксану, зокрема, доцетакселу і паклітакселу, що володіє винятковими властивостями розчинення в порівнянні з фармацевтичними активними речовинами, безводними або полігідратованими, доступними на ринку. Вказана тверда композиція не містить наповнювачів, полімерів або поверхнево-активних речовин, і не містить будь-яких інших компонентів. Ця тверда композиція не містить поліоксиетилованої касторової олії або полісорбату 80. Крім того, її можна одержувати простим способом, який не вимагає нагрівання, обробки ультразвуком або інтенсивного перемішування, її легко відтворити, і вона включає тільки два компоненти: фармацевтично активну речовину і органічний розчинник для ліофілізації. Тверда композиція за даним винаходом повністю розчиняється у водному розчині поверхнево-активної речовини менше ніж через хвилину і не містить добавок органічного розчинника. Даний винахід пропонує новаторський спосіб, який дозволяє здійснювати ліофілізацію з розчину таксану в органічному розчиннику, де вказаний розчин одержують без необхідності зовнішніх, механічних або теплових дій для досягнення швидкого і повного розчинення. Вказаний розчин піддають ліофілізації, в результаті якої одержують ліофілізаційний залишок, тільки вказаний, що містить, таксан і сліди розчинника для ліофілізації. Таким чином, шляхом дуже простої процедури одержують фармацевтичну активну речовину з великою питомою площею і дуже сильно покращеною розчинністю. У попередньому рівні техніки є багато способів солюбілізації таксанів, але у всіх випадках фармацевтично активний інгредієнт (ФАІ) розчиняють в органічному розчиннику, звичайно етанолі, і послідовно додають інші компоненти, а саме, поверхнево-активні речовини, воду, наповнювачі і т.д. Не було знайдено ніяких літературних джерел, які дозволили б зробити висновок про те, що паклітаксел і доцетаксел солюбілізуются у водному розчині без додавання органічного розчинника. Крім того, було доведено, що додавання органічних розчинників, наприклад, етанолу, збільшує розчинність таксанів, але впливає на їхню стійкість, сприяючи очікуваному випаданню лікарського засобу в осад при складанні рецептури у водному розчині для перфузії. У даному винаході також запропонований набір, який дозволяє безпечно застосовувати склад, оскільки він зменшує ризики забруднення препарату і його контакту з медичним персоналом, який працює з ним, причому він також полегшує введення препарату. Вказаний набір включає дві вищезазначені композиції, що містяться в стерильних відділеннях, ізольованих один від одного. Вказаний набір також включає шприц. 13 У переважному варіанті винаходу вказаний шприц є заздалегідь заповненим і включає вказані стерильні відділення. Це спрощує підготовку складу для перфузії, оскільки обидва відділення приводять в зіткнення один з одним і за допомогою легких рухів добиваються розчинення ліофілізованої твердої композиції таксану у вказаній солюбілізуючі композиції, яку, у результаті, вводять в мішок або склянку для перфузії, що містять ізотонічний розчин хлориду натрію або розчин декстрози. Цей заздалегідь заповнений шприц робить операцію приготування розчину для перфузії надзвичайно легкою, значно зменшує час виконання і в значній мірі виключає ризики забруднення, які мають місце при використанні доступних в даний час продуктів, як для продуктів, так і для операторів і пацієнтів. Склад за винаходом дозволяє виключити звичайне попереднє лікування антигістамінними препаратами. Це є слідством того, що даний склад не містить полісорбат 80 і поліоксиетилову касторову олію. Крім того, цей склад дозволяє вводити його за коротший час, ніж звичайні склади, показані для практичного застосування, оскільки довгі періоди перфузії необхідні унаслідок присутності полісорбату 80. Таким чином, при застосуванні складу за даним винаходом для введення таксанів будуть необхідні періоди менше ніж 30 хвилин. Як зменшення робочого часу для підготовки розчину для перфузії, так і зменшення часу перфузії при введення складу за винаходом забезпечують наступні переваги: збільшення числа пацієнтів, які одержують лікування в амбулаторних медичних установах в рамках онкологічної медичної служби наявної системи охорони здоров'я (як суспільної, так і приватної), зменшення діючих витрат у області фармакоекономіки унаслідок кращого використання ресурсів санітарів і встановлення пріоритетів безпеки медичного персоналу, задіяного у вказаному обігу (небезпека того, що основний розчин контактуватиме зі шкірою або слизовою оболонкою медичного персоналу, зменшується майже до 0). Оскільки полісорбату 80 приписується велике число негативних побічних ефектів, цей новий склад можна призначати пацієнтам, які не можуть одержувати його зараз, а саме, пацієнтам з хворобами нирок, захворюваннями серця, літнім людям, і пацієнтам з гіперчутливістю до полісорбату 80 і т.д. Його також можна призначати пацієнтам, страждаючим на рак нирки, оскільки він не містить полісорбату 80, який викликає синдром затримки рідини. Суть винаходу Перша мета даного винаходу полягає в рішенні проблем, описаних в попередньому рівні техніки, і створенні фармацевтичного складу таксану, що має покращену стійкість, що допускає зберігання при температурі навколишнього середовища в тропічному і субтропічному кліматі, який полегшує операції з підготовки до інфузії, не містить поверхнево-активних речовин і токсичних наповнювачів, зокрема, не містить поліоксиетилової касторової олії і полісорбату 80. Вказаний склад призначений для лікування пацієнтів з гіпер 94085 14 чутливістю до вказаних поверхнево-активних речовин, пацієнтів, страждаючих на хвороби нирок, наприклад, синдром утримання солі, немолодих пацієнтів і пацієнтів із захворюваннями серця і т.д. Цей склад включає тверду композицію вказаного ліофілізованого таксану і солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції. Зокрема винахід направлений на отримання складу таксану, наприклад, паклітакселу або доцетакселу, для ін'єкцій, який придатний для застосування в парентеральних розчинах для інфузій для ссавців, переважно, людей. Другою метою даного винаходу є створення вказаної твердої композиції таксану, придатної для отримання фармацевтичних складів, що володіють високою стабільністю навіть при високих температурах (60°С), оскільки вона знаходиться в твердому стані, що по суті не містить інших компонентів, із збільшеною розчинністю унаслідок її високої питомої площі і її низької вдаваної щільності, яка може бути солюбілізована за допомогою водного розчину поверхнево-активної речовини за відсутності органічного розчинника. Ця тверда композиція включає ліофілізат з розчину щонайменше вказаного таксану в органічному розчиннику. Третя мета даного винаходу полягає в створенні вказаної солюбілізуючої композиції для вказаної ліофілізованої твердої композиції таксану, придатної для ін'єкцій в парентеральні розчини для інфузій, що включає щонайменше полімерну поверхнево-активну речовину низької токсичності. Четвертою метою даного винаходу є спосіб виготовлення вказаної ліофілізованої твердої композиції таксану, що включає наступні стадії: а) розчинення вказаного таксану в органічному розчиннику для ліофілізації б) ліофілізацію в) можливо, сушку Цей спосіб в своєму переважному втіленні, також включає стадію стерилізації. Вказану стадію стерилізації переважно виконують шляхом стерилізації розчину, одержаного на стадії а), за допомогою фільтрування. П'ята мета даного винаходу, фармацевтичний розчин для перфузії, містить менш ніж 1 мг/мл таксану в ізотонічному розчині хлориду натрію або розчині декстрози, крім цього містить тільки Solutol®, і по суті не містить органічного розчинника, інших поверхнево-активних речовин, олій, інших полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів. Шостою метою даного винаходу є створення набору, що включає: перший контейнер, який містить вказану тверду композицію таксану, другий контейнер, який містить вказану солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції таксану, і шприц. Сьома мета даного винаходу є заздалегідь заповненим шприцом, що включає вказані контейнери. Короткий опис винаходу Основна мета даного винаходу - фармацевтичний склад таксану для введення ссавцям, головним чином людям, переважно, що не містить полі 15 сорбату 80 і поліетоксилованих сполук - включає дві композиції, які об'єднують до введення складу з утворенням прозорого розчину, що не містить осадів, де вказані композиції включають: тверду композицію ліофілізованого таксану, що переважно не містить поверхнево-активних речовин, олій, полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів; і солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції ліофілізованого таксану, що включає щонайменше одну поверхневоактивну речовину. Вказана тверда композиція має вдавану щільність менше ніж 0,1 г/мл, переважно від 0,004 г/мл до 0,05 г/мл, найпереважніше від 0,006 г/мл до 0,02 г/мл. Вказана тверда композиція розчиняється у водному розчині Solutol ® HS 15, даючи концентрацію 20% менше ніж через хвилину, без додавання органічного розчинника. Крім того, вказана тверда композиція хімічно стійка при 60°С протягом щонайменше 28 днів, причому розкладання складає менше 1%. Крім того, вказану тверду композицію згідно винаходу можна одержувати шляхом ліофілізації розчину, що включає органічний розчинник для ліофілізації, вибраний з групи, що включає діоксан, оцтову кислоту, диметилсульфоксид або їхню суміш, переважно діоксан або оцтову кислоту, і таксан з концентрацією від 0,1 до 50% переважно від 0,1 до 6%, переважно за відсутності поверхнево-активних речовин, олій, полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів. Вказана тверда композиція також має залишкову концентрацію органічного розчинника для ліофілізації менше 8%, переважно менше 3%. Вказаний таксан вибраний з групи, що складається з похідних бакатину III, 10-деацетилбакатину III і кон'югатів, їхніх солей, гідратів і сольватів, переважно доцетакселу і паклітакселу. Вказана солюбілізуюча композиція включає полімерну поверхнево-активну речовину в концентрації від 1% до 100%, переважно від 5% до 40%, і воду за відсутності органічних розчинників. Вказана поверхнево-активна речовина є полімерною і вибрано з групи, що складається з гідроксистеарату макрогола, наприклад Solutol®, полоксамеру, наприклад Lutrol® і полівінілпіролідону або їхньої суміші. Переважна солюбілізуюча композиція за винаходом включає від 10% до 50% Solutol®HS 15 і від 50% до 90% води (мас.%). Вказана солюбілізуюча композиція розчиняє вказану тверду композицію до концентрації щонайменше 4 мг/мл за відсутності осаду протягом щонайменше 2 годин. Спосіб отримання вказаної твердої композиції таксану, придатної для отримання фармацевтичних складів для ссавців, зокрема людей - інша мета винаходу - включає наступні стадії: а) розчинення вказаного таксану в органічному розчиннику за відсутності полімерів, поверхневоактивних речовин, олій або наповнювачів б) стерилізацію в) ліофілізацію г) можливо, сушку Фармацевтичний розчин для перфузії - інша мета даного винаходу - містить, щонайменше, 1 мг/мл таксану в ізотонічному розчині хлориду натрію або розчині декстрози, крім цього він міс 94085 16 тить тільки Solutol®, і по суті не містить органічних розчинників, інших поверхнево-активних речовин, олій, інших полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів. Набір елементів - наступна мета даного винаходу - включає перший контейнер, що містить вказану ліофілізовану тверду композицію таксану, другий контейнер, що містить вказану солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції таксану, і шприц. Переважно, вказаний шприц є заздалегідь заповненим і включає вказаний перший контейнер і вказаний другий контейнер. Набір для отримання складу таксану для ін'єкцій, придатний для виготовлення розчинів для парентерального введення ссавцям, переважно людям - інша мета даного винаходу - включає вказану ліофілізовану тверду композицію таксану; солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції вказаного таксану; шприц, який дозволяє змішувати вказану солюбілізуючу композицію з вказаною твердою композицією вказаного таксану і одержувати прозорий і стійкий розчин таксану, не створюючий осаду протягом щонайменше 2 годин, з концентрацією щонайменше 4 мг/мл для ін'єкції в мішок для парентерального введення. Докладний опис винаходу В результаті ретельного дослідження і великого числа лабораторних випробувань був розроблений новий склад, що містить лікарські засоби з поганою розчинністю у воді, зокрема, таксани. Згідно даному винаходу досягається збереження активних речовин протягом тривалих періодів часу, збереження його стійкості протягом його терміну придатності без необхідності зберігання в умовах холодильного ланцюга для кращого збереження, навіть в тропічних або субтропічних країнах. У цьому новому складі усунені загальні проблеми, характерні в даний час для деяких складів з попереднього рівня техніки, що відноситься до осадження і утворення гелю in situ, які відбуваються при ін'єкції в склянки або мішки для перфузії, що містять розчини хлориду натрію або декстрози. При хіміотерапевтичному лікуванні шляхом перфузії крові цей новий склад дозволяє вводити вказаний таксан в тіло ссавців, зокрема, людей, за відсутності компонентів, які змінюють його розчинність або біодоступність, чи ж утворюють комплекс або з'єднуються з препаратом ковалентні. Крім того, склад за винаходом є стерильним унаслідок процедури стерилізації фільтруванням. Цей новий фармацевтичний склад таксанів, який є основною метою даного винаходу, включає як тверду композицію вказаного таксану, ліофілізовану з розчину в органічних розчинниках для ліофілізації, так і солюбілізуючу композицію для вказаної твердої композиції. Істотна ознака даного винаходу полягає в тому, що вказану тверду композицію таксану одержують ліофілізацією розчину вказаного таксану в органічному розчиннику для ліофілізації. Вказані органічні розчинники для ліофілізації мають відносно високу температуру плавлення (вище -10°С), що робить можливим твердіння і подальшу ліофілізацію, але нижче за 25°С, що дозволяє їм поводитися як рідини при температурі навколишнього середовища. Як орга 17 нічні розчинники, придатні для ліофілізації, серед інших можна згадати оцтову кислоту, діоксан і диметилсульфоксид, які забезпечують легке і швидке розчинення таксану без необхідності нагрівання, обробки ультразвуком або енергійного перемішування. Таксани розчиняються в цих органічних розчинниках для ліофілізації в широкому діапазоні концентрацій до 50 мас.% без випадання осаду протягом тривалих проміжків часу, оскільки утворюють хімічно і фізично стійкий розчин. Для здійснення даного винаходу може застосовуватися суміш цих розчинників. Розчини таксанів в таких органічних розчинниках для ліофілізації при їхній подальшій обробці дозволяють проводити стерилізацію фільтруванням за допомогою 0,2 мкм фільтру. Вказане фільтрування виконують до ліофілізації з отриманням стерильного порошку, що є твердою композицією за винаходом. Солюбілізуючу композицію також стерилізують фільтруванням. Таким чином уникають стерилізації в твердому стані, яка включає складні і дорогі процедури і піддає лікарський засіб ризику. Крім того, ці розчини таксанів в органічних розчинниках для ліофілізації можна поміщати в рідкому вигляді в контейнер для ліофілізації, що дозволяє одержувати в контейнері від 5 до 200 мг розчину, готового для відновлення перед ін'єкцією. Ліофілізована тверда композиція, що виходить з цих розчинів таксану в органічному розчиннику для ліофілізації, є порошок з великою питомою площею поверхні, що дозволяє здійснюватися повному і дуже швидкому розчиненню в солюбілізуючі композиції. Таким чином, тверду композицію одержують у вигляді ліофілізованої маси або твердого залишку з хорошою стійкістю в часі при високих температурах, вище 25°С, причому вона залишається в належному стані без необхідності холодильного ланцюга. Проведені випробування стійкості, як показано в Прикладі 6, довели, що тверда композиція за винаходом витримує високі температури порядку 60°С протягом щонайменше місяця, причому розкладання складає менше 1%. Крім того, було доведено, що можна застосовувати наповнювачі для ліофілізації, звичайно використовувані в даній області техніки, наприклад, маніт, лактозу, жовчні кислоти, желатин і т.д. Наповнювач для ліофілізації можна додавати до розчину таксану в органічному розчиннику для ліофілізації у вигляді порошку або водного розчину. Ці розчини таксану в органічному розчиннику для ліофілізації стійкі до додавання води аж до концентрації 30%. Хоча можна додавати воду, наповнювачі для ліофілізації або кислоту (наприклад, лимонну, молочну, винну, аскорбінову, оцтову, соляну кислоту або їхню суміш), ніякі добавки не є необхідними для досягнення мети даного винаходу. Тому, в переважному втіленні даного винаходу ліофілізують тільки розчин таксану в органічному розчиннику для ліофілізації, без добавок якогонебудь типу. Це дозволяє одержувати тверду композицію таксану з великою питомою площею поверхні, з низькою вдаваною щільністю і таксан, 94085 18 який є вільним від будь-яких взаємодій з іншими компонентами. Ліофілізація у флаконах дозволяє одержувати ліофілізат, що відповідає вимогам, в органічному розчиннику для ліофілізації в концентрації від 6 мг/мл до 200 мг/мл. Вдавану щільність ліофілізату визначають як частку маси ліофілізованого залишку в грамах і його об'єму в мілілітрах. Цю змінну ретельно оцінювали, і після численних експериментів набували значення вдаваної щільності, при якому можливі технічні ефекти винаходу, наприклад, легке відновлення вказаної ліофілізованої композиції твердого таксану у водному розчині, що не містить органічного розчинника. Було доведено, що розчинність твердої композиції за винаходом поліпшується при зменшенні її щільності. Тому, чим нижче вдавана щільність ліофілізованого залишку тим швидше він розчиняється. Цей ефект можна спостерігати на результатах Прикладу 4. Також, якщо вдавана щільність є дуже низькою, розмір необхідного контейнера несумісний з санітарними маніпуляціями. Ці значення вдаваної щільності нижчі, ніж 0,1 г/мл, переважно від 0,004 до 0,05 г/мл, переважніше від 0,006 до 0,02 г/мл. Вміст залишкового розчинника в ліофілізаті звичайно нижчий, ніж 8%, переважно нижче 3%. При ліофілізації з додатковими стадіями сушки протягом 24 годин кількість залишкового розчинника складає не більше 8% для оцтової кислоти і 3% для діоксану. Ці значення можуть бути зменшені до 3 і 1% шляхом збільшення температури сушки до 50°С і збільшення часу сушки ще на 24/48 годин, без істотних проблем, пов'язаних з активним розкладанням лікарського засобу. Лабораторні випробування показали, що фармацевтично активні інгредієнти доступні на ринку, зокрема, тригідрат або безводний доцетаксел, не можуть розчинятися безпосередньо ні у водному розчині поверхнево-активних речовин, ні в чистому полісорбаті 80, тоді як тверда композиція за винаходом легко розчиняється у водному розчині Solutol ® SH15, а також в чистому полісорбаті 80. Крім того, було доведено, що вказана тверда композиція за винаходом швидко розчиняється в розчині полісорбату 80 (PS80) : ЕtOН : вода (25:9,75:65,25), на відміну від безводного доцетакселу (ФАІ), доступного на ринку. Перевага твердої композиції за винаходом полягає в істотному поліпшенні легкості розчинення в розчинниках групи поверхнево-активних речовин і полімерів. Таким чином, вказана ліофілізована тверда композиція може легко розчинятися в сумішах Lutrol® F68, Lutrol® E400, Solutol® HS15, без використання полісорбату 80. Серед цілей даного винаходу можна вказати виключення полісорбату 80, поліоксиетилованої касторової олії і органічних розчинників, наприклад, етанолу, присутніх в складах доцетакселу і паклітакселу, що є на ринку. Тверда композиція за винаходом, яку одержують ліофілізацією таксанів в розчині органічних розчинників для ліофілізації, дозволяє швидко здійснювати солюбілізацію вказаних таксанів не 19 тільки у водних розчинах поверхнево-активних речовин, але також і в чистих поверхнево-активних речовинах, наприклад, в полісорбаті 80, без додавання органічних розчинників. Вона також дозволяє здійснювати солюбілізацію у водних розчинах полімерів, наприклад Solutol® HS15, Lutrol ® F68, повідон Lutrol® E400 і їхній суміші. Ці склади можуть абсолютно не містити етанолу, і також, головним чином, полісорбатів і поліоксиетилованої касторової олії. Згідно попередньому рівню техніки, звичайний спосіб прискорення процесу солюбілізації таксанів полягає в застосуванні органічних розчинників, наприклад, етанолу. В обширній літературі, що відноситься до цієї області технології, головним чином, застосовується дана альтернатива. На першій стадії таксан розчиняють в розчиннику, а на другій стадії додають амфіфільні полімери, сурфактант або поверхнево-активну речовину і їхню суміш. Недолік цієї альтернативи полягає в залишковій присутності вживаного розчинника і в меншій стабільності розчинів таксанів, особливо доцетакселу, у присутності етанолу. Крім того, необхідні тривалі періоди солюбілізації, обробки ультразвуком, інтенсивного перемішування, збільшення температури та інші операції, щоб добитися отримання стабільного розчину або дисперсії. Проте як компонент вказаної солюбілізуючої композиції може застосовуватися органічний розчинник, який не є необхідним для даного винаходу. Поверхнево-активні речовини, придатні для застосування в даному винаході для отримання вказаної солюбілізуючої композиції, серед іншого, можуть бути: поліетиленгліколь, полівінілпіролідон, полоксамер, гідроксипропілцелюлозу, поліметакрилати, полізин, полівініловий спирт, поліакрилову кислоту, етиленполіоксид, гіалуронову кислоту, декстрин сульфат і його похідні, стеарат кальцію, гліцерин моностеарат, цетостеариловий спирт, віск цетомакроголу, складні ефіри сорбітану, алкільний ефір етиленполіоксиду, складні ефіри емульгуючого макроголу, такі як цетомакрогол 1000, поліоксиетиловані похідні рицинової олії, полісорбати, полісорбат 80, складні ефіри жирної кислоти і поліоксиетиленсорбітану (TWEEN), ефірати поліоксиотилену, додецилсульфат натрію, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу фталат гідроксипропілметилцелюлози, некристалічну целюлозу, Тритон. Переважне втілення даного винаходу включає як поверхнево-активні речовини для вказаної солюбілізуючої композиції Solutol® HS 15 (поліетиленгліколь 15-гідроксистеарат), макрогол гідроксистеарат Lutrol® F68, полоксамер, що поставляється компанією BASF, полівінілпіролідон, або їхні суміші. Зокрема, переважними є Solutol® HS 15 Lutrol® F68, або їхні суміші. Solutol® HS 15 є гідроксистеарат макроголу. Він також відомий під наступними назвами: поліетиленгліколь-15-гідроксистеарат, поліетиленгліколь 660-12-гідростеарат, макрогол-15-гідроксистеарат, CAS No. 70142-34-6, і є полімерною поверхнево-активною речовиною, вживаною для ін'єкцій для солюбілізації гідрофобних активних 94085 20 компонентів і щоб уникнути випадання осаду і рекристалізації. Його низька токсичність і надзвичайна солюбілізуюча здатність дозволяють застосовувати його у високих концентраціях. Після його призначення ссавцям викид гістаміну виявився дуже незначним в порівнянні з полісорбатами (застосування Solutol® HS 15 см. у публікації A Potent Solubiliser with a Low Toxicity1 F. Ruchatz). Деякі дослідження дають можливість припустити, що цей солюбілізуючий агент може проявляти такий бажаний побічний ефект, як реверсія множинної стійкості деяких канцерогенних кліток, що відноситься до протиракових препаратів. (К.Н. Fromming et. al., Acta Pharm. Technol. 36(4). 1990, 214-220; J.S. Coon et. al., Cancer Res. 51 (3). 1991, 897-902; J.S. Coon, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 33,1992, 484; D. Hoover et. al., Fundam. Appl. Toxicol. 14 (1990), 589 pp. Спосіб отримання твердої композиції таксану за даним винаходом включає наступні стадії: а) розчинення вказаного таксану в органічному розчиннику для ліофілізації за відсутності полімерів, поверхнево-активних речовин, олій або наповнювачів. б) ліофілізацію в) можливо, сушку Цей спосіб в своєму переважному втіленні включає стерилізацію, яку переважно виконують шляхом стерилізації фільтруванням розчину, одержаного на стадії а). Вказану стерилізацію фільтруванням здійснюють за допомогою фільтруючих мембран з матеріалів, які є інертними до органічних розчинників для ліофілізації, вживаних в даному винаході. Серед фільтруючих мембран, придатних для застосування, - мембрани з Тефлону або нейлону, причому переважний розмір пор складає 0,22 мкм. Можуть застосовуватися й інші методи стерилізації, наприклад, гаммаопромінювання, ультрафіолетове опромінювання і т.д. Стадія а) способу за даним винаходом є дуже простою, оскільки вона не вимагає енергійного перемішування, обробки ультразвуком, нагрівання, додавання інших розчинників або інших прийомів, вживаних в рівні техніки для досягнення солюбілізації таксанів. Після отримання розчину таксану в органічному розчиннику для ліофілізації його поміщають у флакони для ліофілізації. Ця стадія також є простішою і швидшою, ніж стадії, вже відомі з рівня техніки, оскільки розчин в органічному розчиннику для ліофілізації є набагато менш в'язким (1,2 сПз) ніж звичайні розчини полісорбату (в'язкість: приблизно 400 сПз). Тому, при застосуванні способу за даним винаходом не тільки спрощується виробництво, але також скорочується і час виробництва. Параметри ліофілізації, наприклад, час, температура, тиск і т.д. можуть приймати широкий діапазон значень. Різні способи виконання цієї операції відомі з рівня техніки. Далі, тільки в описових цілях, приведений приклад можливого конкретного способу виконання цієї операції, так, як це було зроблено на практиці винахідниками. 21 Після розчинення порошку таксану в органічному розчиннику для ліофілізації розчин заморожують в контейнері, в якому повинна бути здійснена ліофілізація; заморожений продукт витримують, щоб поліпшити його властивості; ліофілізацію здійснюють при температурі піддону близької до температури плавлення замороженого продукту, яке звичайно відбувається при температурі від -20 до 20°С, температурі конденсації, яка дозволяє відбуватися сублімації пари в тверду речовину, звичайно при температурі від -40°С до -100°С, і тиску в холодильнику, який нижче, ніж тиск пари розчинника в камері ліофілізації. Вторинну сушку проводять при температурі піддону від 20 до 50°С, конкретніше, від 25 до 35°С і загальному тиску нижче ніж 1 мм ртутного стовпа, в продовж не менше 8 годин. У переважному втіленні даного винаходу вказаний склад одержують, використовуючи як початкові речовини тверду композицію ліофілізованого таксану в стерилізованому контейнері і солюбілізуючу композицію Solutol® HS 15 у воді, які після змішування один з одним ін'єктують в розчин для перфузії, наприклад, в ізотонічний розчин хлориду натрію або розчин декстрози з отриманням розчину таксану, стабільного протягом більше ніж 2 годин, який вводять шляхом інфузії пацієнтам, що піддаються онкологічному лікуванню. Даний винахід також включає фармацевтичний розчин для перфузії, 1 мг/мл таксану, що містить менше ніж, в ізотонічному розчині хлориду натрію або розчині декстрози, а також містить тільки Solutol®, що по суті не містить органічних розчинників, інших поверхнево-активних речовин, олій, інших полімерів, солюбілізуючих агентів, консервантів і наповнювачів. Цей розчин для перфузії є розчином, одержаним з фармацевтичного складу, що містить таксан, за даним винаходом. Що "по суті не містить органічних розчинників" означає, що він не містить добавок органічних розчинників, наприклад, етанолу, для збільшення розчинності, і він може містити всього лише незначні концентрації органічних розчинників для ліофілізації, які можуть залишатися після здійснення способу отримання твердої композиції за даним винаходом. Крім того, вказаний фармацевтичний розчин для перфузії для введення таксану ссавцям, зокрема, людям для лікування раку має низьку токсичність, вимагає менше часу для здійснення перфузії (менше 30 хвилин), і не вимагає попереднього лікування стероїдами або антигістамінними препаратами, оскільки він не містить полісорбату 80, поліоксиетилованої касторової олії, емульсій або будь-яких інших компонентів. Інше переважне втілення даного винаходу включає набір, що складається з першого контейнера, що містить тверду композицію ліофілізованого таксану за винаходом; другого контейнера, що містить солюбілізуючу композицію за винаходом, і шприца. У іншому переважному втіленні даного винаходу вказаний шприц є заздалегідь заповненим і містить вказані контейнери, які є незалежними один від одного, разом із засобами для об'єднання 94085 22 вказаних контейнерів перед введенням і, можливо, з фільтром. Варто відзначити інші лікарські засоби, застосування яких у якості активної речовини може допускатися в складі за даним винаходом: альбутерол, адапален, доксазозін мезілат, мометазон фуроат, урсодіол, амфотерицин, еналаприл малеат, фелодіпін, нефазодон гідрохлорид, валрубіцин, альбендазол, коньюговані естрогени, медроксипрогестерон ацетат, нікардипін гідрохлорид, золпідем тартрат, амлодипін безилат, етиніл естрадіол, омепразол, рубітекан, амлодипін безилат/беназеприл гідрохлорид, етодолак, пароксетин гідрохлорид, атовакуон, фелодипін, подофілокс, парикальцитол, бетаметазон дипропіонат, фентаніл, праміпексол дигідрохлорид, вітамін D3 і споріднені аналоги, фінастерид, кветиапін фумарат, альпростаділ, кандесартан цилексетил, флуконазол, ритонавір, бусульфан, карбамазепін, флумазеніл, рисперідон, карбемазепін, карбідопа/леводопа, ганцикловір, сакінавір, ампренавір, карбоплатін, глібурид, сертралін гідрохлорид, рофекоксиб, карведилол, галобетазол пропіонат, сілденафіл цитрат, целекоксиб, хлорталідон, іміхімод, симвастатин, циталопрам, ципрофлоксацин, іринотекан гідрохлорид, спарфлоксацин, ефавіренз, цисаприд моногідрат, лансопразол, тамсулозін гідрохлорид, модафініл, азитроміцин, кларитроміцин, летрозол, тербінафін гідрохлорид росиглітазон малеат, диклофенак натрій, ломефлоксацин гідрохлорид, тирофібан гідрохлорид, телмісартан, діазепам, лоратадин, тореміфен цитрат, талідомід, дінопростон, мефлохін гідрохлорид, трандолаприл, доцетаксел, мітоксантрон гідрохлорид, третиноін, етодолак, триамцинолон ацетат, естрадіол, урсодиол, нелфінавір мезилат, індинавір, беклометазон діпропіонат, оксапрозин, флутамід, фамотидин, ніфедипін, преднизон, цефуроксим, лоразепам, дігоксин, ловастатін, гризеофульвін, напроксен, ібупрофен, ізотретіноін, тамоксифен цитрат, німодіпін, аміодарон, і алпразолам, амфотеріцин В, циклоспорін, етопозид, топотекан, мелфалан, ідарубіцин, доксорубіцин, вінорелбін, вінбластін, вінкрістін. Якщо не зроблене ніяке явне посилання на якій-небудь інший тип величин, то тут приводиться масова концентрація (мас/мас). Для кращого розуміння технічних і функціональних аспектів даного винаходу, і не маючи на увазі обмеження можливості цієї заявки на патент, далі слідує ряд прикладів заявки, що включає деякі з альтернатив, що містяться в даному винаході, і ряд порівняльних прикладів, щоб оцінити вказані відмінності, у світлі попереднього рівня техніки. ПРИКЛАДИ Матеріали: У експериментах застосовували скляні флакони типу І, з горловиною 20 мм, діаметром корпусу 22 мм, заввишки 27 мм і номінальною місткістю 7 мл компанії Nuova Ompi. Апірогенні кришки для ліофілізації діаметром 20 мм стерилізували за допомогою бутилброміду від фірми Helvoet Pharma. Вживані розчинники були наступної якості: оцтова кислота, Merck, номер за каталогом 1.000632511; діоксан, TEDIA, номер DR-0480; ета 23 94085 нол, Merck, номер 1.009832511. Дистильована вода була водою для ін'єкцій (WFI - water for injections) згідно специфікаціям Фармакопеї США і Європейської Фармакопеї. Solutol® HS 15, торгова марка BASF, номер 51633963; Lutrol® F68 (Poloxamer 188), BASF, номер 51633115; Lutrol® E400, BASF, номер 51632267. Дослідження з ліофілізації проводили в ліофілізаторі VIRTIS ADVANTAGE, керованому блоком MENTOR. Аналізи за допомогою ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії) проводили на приладі HPLC BECKMAN System Gold з модулем для розчинника моделі 118, діодним детектором моделі 116 і автоінжектором Wilson моделі 234, або на приладі HPLC Waters модель 1525 з подвійними насосами і детектором з діодною матрицею, модель 2996, термостатом з примусовою циркуляцією Alltech (термостат колонок Jetstream 2 Plus) і автоматичним дозатором Waters 717 Plus. Вміст розчинника аналізували за допомогою газохроматографічної системи AGILENT TECHNOLOGIES 6890N GC з інжектором серії AGILENT TECHNOLOGIES 7683 В з дозатором PERKIN ELMER Head Space Turbo Matrix 40 і масселективним детектором AGILENT TECHNOLOGIES 5973 Network Mass Selective Detector. Приклад 1 Доцетаксел в кількості 389 мг розчиняли в крижаній оцтовій кислоті (з попереднім додаванням 1% води і витримкою при 100°С протягом 1 години, щоб гідролізувати весь присутній оцтовий ангідрид), з отриманням 7,78 мл розчину (5% мас/об.). По 0,20 мл поміщали у флакони, одержуючи по 10 мг доцетаксела на флакон місткістю 7 мл; вміст витримували при -18°С протягом 10 годин і піддавали ліофілізації. Була одержана тверда композиція доцетакселу, утворена ліофілізо 24 ваним порошком у вигляді ліофілізаційного залишку. Приклад 2 Отримання ліофілізатів доцетакселу в оцтовій кислоті: розчини безводного доцетакселу одержували прямим розчиненням в оцтовій кислоті з отриманням розчину з концентрацією 50 мг/мл, 40 мг/мл, 20 мг/мл, 13,3 мг/мл і 10 мг/мл. Ці розчини поміщали у флакони з отриманням індивідуальних доз по 20 мг доцетакселу у кожному випадку. Таким чином, у флакон поміщали 0,4 мл, 0,5 мл, 1 мл, 1,5 мл і 2 мл, відповідно, розчину кожної концентрації і піддавали ліофілізації з отриманням 20 мг на флакон доцетакселу із вмістом оцтової кислоти менше 3% і щільністю, що здається: 0,05, 0,04, 0,02, 0,013 і 0,01, відповідно. Приклад 3 Отримання ліофілізатів доцетакселу в діоксані: Таким же чином одержували розчини доцетакселу з концентраціями 13,3 мг/мл і 10 мг/мл, і у флакон поміщали 1,5 мл і 2 мл, одержуючи по 20 мг доцетакселу в кожному флаконі, із вмістом діоксану менше 3% і вдаваною щільністю 0,013 і 0,01, відповідно. Приклад 4 Відновлення або випробування солюбілізації виконували з ліофілізованими твердими композиціями, одержаними в Прикладах 2 і 3. До флаконів, що містять по 20 мг доцетакселу кожен, одержаний у вказаних прикладах, додавали солюбілізуючу композицію, утворену сумішшю полісорбат 80 : етанол : вода (25 : 9,75 : 65,25), і в кожному випробуванні спостерігали за часом, який потрібен для повної солюбілізації твердої композиції і отримання прозорої рідини без осаду. Результати представлені в наступній таблиці: Таблиця I Ліофілізуючий органічний розчинник Оцтова кислота Оцтова кислота Оцтова кислота Діоксан Діоксан Насипна щільність маси 0,050 0,020 0,013 0,013 0,010 Такий же аналіз був виконаний з 20 міліграм комерційного (безводного) доцетакселу, і його було неможливо розчинити, навіть при інтенсивному перемішуванні, таким чином, він залишався в твердому стані. Приклад 5 Безводний доцетаксел (1,02 г) з чистотою 98,2%, поміщали в контейнер на 250 мл і розчиняли в діоксані з отриманням кінцевого об'єму 100 мл. Після розчинення по 2 мл цього розчину поміщали у флакони місткістю 7 мл, які були за Об'єм солюбілізуючої ком- Час розчинення при віднопозиції вленні 2 мл 12 хв. 2 мл 2 хв. 2 мл 1 хв. 2 мл 1 хв. 2 мл