Заміщені спіробензазепіни

1. Сполука Формули І: OH C2 2 (19) 1 3 82236 4 (R)-4-(2-хлор-5-метилбензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метилбензоїл-3-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метилбензоїл-4-амінобензоїл)-4аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'ену; (R)-4-(2-хлор-5-метилбензоїл-3-аміно-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метилбензоїл-3-хлор-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метоксибензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метоксибензоїл-3-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метоксибензоїл-4-амінобензоїл)-4аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метоксибензоїл-3-аміно-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2-хлор-5-метоксибензоїл-3-хлор-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2,5-дихлорбензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2,5-дихлорбензоїл-3-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2,5-дихлорбензоїл-4-амінобензоїл)-4-аза-3'(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'-ену; (R)-4-(2,5-дихлорбензоїл-3-аміно-4-амінобензоїл)4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец2'-ену та (R)-4-(2,5-дихлорбензоїл-3-хлор-4-амінобензоїл)4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'ену. 13. Сполука за пунктом 1, вибрана зі сполуки 6 та сполуки 7. 14. Сполука за пунктом 1, яка має формулу сполуки 7. 15. Сполука за пунктом 1, яка має формулу сполуки 6. 16. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за пунктом 1 та фармацевтично прийнятний носій. 17. Фармацевтична композиція за пунктом 16, в якій зазначена сполука вибрана з пунктів 5, 8, 9,10, 13, 14 або 15. 18. Спосіб лікування суб'єкта, який страждає від стану, пов'язаного з активністю рецепторів вазопресину, в якому суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки формули І, яку визначено у пункті 1. 19. Спосіб інгібування у суб'єкта початку або розвитку стану, пов'язаного з активністю рецепторів вазопресину, в якому суб'єкту вводять профілактично ефективну дозу сполуки Формули І, яку визначено у пункті 1. 20. Спосіб за пунктом 18 або 19, в якому зазначений стан вибраний з розладів внутрішнь ого вуха, гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності, коронароспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, спазму судин нирки, ниркової недостатності, діабетичної нефропатії, гіпонатріємії, набряку мозку, ішемії головного мозку, інсуль ту, тромбозу, затримки води, агресії, обсесивно-компульсивних розладів, менструаль ного болю, нефтиричного синдрому, тривоги та травм центральної нервової системи. 21. Спосіб за пунктом 20, в якому зазначений стан являє собою застійну серцеву недостатність або серцеву недостатність. 22. Спосіб за пунктом 20, в якому зазначений стан являє собою гіпонатріємію. 23. Спосіб за пунктом 20, в якому зазначений стан являє собою гіпертензію. 24. Спосіб за пунктом 20, в якому зазначена сполука вибрана з пункту 5, 8, 9, 10, 13, 14 або 15. 25. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, в якому будь-яку зі сполук за пунктом 1 змішують з фармацевтично прийнятним носієм. Цей винахід відноситься до нових непептидних заміщених спіробензазепінів, корисних як, наприклад, антагоністи рецепторів вазопресину. Вазопресин являє собою нонапептидний гормон, який виділяється в основному з нейрогіпофізу. Гормон впливає на його діяльність через підтипи судинного V-1 та ниркового V-2 рецепторів. Функції вазопресину включають скорочення матки, сечового міхура та гладкого м'язу; стимулювання розщеплення глікогену в печінці; індукцію агрегації тромбоцитів; вивільнення кортикотропіну з передньої долі гіпофізу та стимулювання реабсорбції води в нирках. Як нейротрансмітер в межах центральної нервової системи (CNS) вазопресин може впливати на агресивну поведінку, сексуальну поведінку, реакцію на стрес, соціальну поведінку та пам'ять. V-la рецептор опосередковує дії центральної нервової системи, скорочення гладкого м'язу та печінкові глікогенолітичні дії вазопресину, тоді як V-lb рецептор опосередковує дії вазопресину на передню долю гіпофізу. V-2 рецептор, можливо знайдений тільки в нирці, впливає на антидіуретичні дії вазопресину через стимулювання аденілатциклази [Liebsch, G et al Neurosci. 1996, 217, 101]. Підвищені рівні вазопресину в плазмі з'являються, щоб відігравати роль в патогенезі застійної серцевої недостатності [P. A. Van 5 Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49]. Як прогрес у напрямку лікування застійної серцевої недостатності непептидні антагоністи V-2 рецепторів вазопресину стимулювали акварезиз низького осмотичного тиску та знижували периферійну резистентність у свідомих собак із застійною серцевою недостатністю [Η. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547]. При певних патологічних станах рівні вазопресину у плазмі можуть бути недоцільно підвищені для наданого осмотичного тиску, таким чином призводячи до затримки води в нирках та гіпонатриємії. Гіпонатриємія, пов'язана зі станами набряку (цироз, застійна серцева недостатність, ниркова недостатність), може супроводжуватися синдромом невідповідної секреції антидіуретичного гормону (SIADH). Лікування щурів, які мають SIADH, антагоністом V-2 вазопресину виправляло їх існуючу гіпонатриємію [G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19]. Відносно скорочувальних дій вазопресину в його V-1 рецепторі в судинній сітці антагоністи V-1 вазопресину знижували кров'яний тиск, також як потенційне лікування гіпертензії. Відомі антагоністи рецепторів вазопресину включали YM087 (Yamanouchi); VPA-985, WAY-140288 та CL385004 (American Home Products); SR-121463 (Sanofi-Synthelabo); та ОРС 31260, OPC 41061 і ОРС 21268 (Otsuka). Таким чином, антагоністи рецепторів вазопресину корисні як терапевтичні засоби при станах гіпертензії, гіпонатриємії, застійної серцевої недостатності/серцевої недостатності, коронароспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, спазму судин нирки, ниркової недостатності, діабетичної нефропатії, набряку мозку та ішемії, інсульту, тромбозу та затримки води. Додаткові стани можуть включати нефтиричний синдром, травми центральної нервової системи, менструальний біль, агресію, тривогу та обсесивно-компульсивні розлади. Короткий опис суті винаходу Даний винахід направлений на сполуки, представлені наступною Формулою І: в якій один з R1 та R2 являє собою Н та інший являє собою Н, NR5R6, C1-6 алкокси, гідрокси або 82236 6 галоген; де кожний з R5 та R6 незалежно являє собою Η або С1-3 алкіл; R3 являє собою хлор; R4 являє собою хлор, фтор, метокси або метил; або їх фармацевтично прийнятний С 1-6ефір, C1-6амід або ді(С1-6 алкіл)амід або сіль. Сполуки за даним винаходом є антагоністами рецепторів вазопресину, які корисні, взагалі, при хворобливих станах розладів внутрішнього вуха, гіпертензії, застійної серцевої недостатності, гіпонатриємії, коронароспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, спазму судин нирки, ниркової недостатності, діабетичної нефропатії, набряку мозку та ішемії, інсульту, тромбозу, затримки води, агресії, обсесивно-компульсивних розладах, менструальному болю, нефтиричному синдромі та травмах центральної нервової системи. Переважно, хворобливі стани вибрані з гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності та гіпонатриємії. Винахід також розкриває фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій та будь-яку зі сполук Формули І, описаної вище, та фармацевтичну композицію, одержану за допомогою змішування однієї або більше сполук Формули І та фармацевтично прийнятного носія. Винахід також розкриває спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування будь-якої зі сполук, описаних вище, та фармацевтично прийнятного носія. Винахід, крім того, забезпечує способи використання сполуки або композиції за винаходом. Наприклад, одне втілення винаходу являє собою спосіб лікування стану, пов'язаного з активністю рецепторів вазопресину, як наприклад стан, опосередкований антагонізмом вазопресину, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої з розкритих сполук або розкритих фармацевтичних композицій. Інше втілення винаходу являє собою спосіб інгібування початку або розвитку стану, пов'язаного з активністю рецепторів вазопресину, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту профілактично ефективної дози фармацевтичної композиції сполуки Формули І. Додатковою ілюстрацією винаходу є спосіб лікування стану, вибраного з гіпертензії, застійної серцевої недостатності, серцевої недостатності, гіпонатриємії, коронароспазму, серцевої ішемії, цирозу печінки, спазму судин нирки, ниркової недостатності, діабетичної нефропатії, набряку мозку, ішемії головного мозку, інсульту, тромбозу та затримки води, у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості будь-якої зі сполук або фармацевтичних композицій, описаних вище. Переважно, терапевтично ефективна кількість сполуки, яку вводять для лікування будь-якого з цих станів, складає приблизно від 0,05 до 1г на день. Інші втілення та особливості винаходу розкриті в наступному детальному описі, прикладах та доданій формулі винаходу. 7 Детальний опис винаходу Даний винахід забезпечує непептидні заміщені сполуки спіробензазепіну, які корисні як антагоністи рецепторів вазопресину. Особливо, ці заміщені сполуки спіробензазепіну інгібують зв'язування вазопресину з V-la, V-lb та/або V-2 рецепторами, та переважно з V-la та V-2 рецепторами. Сполуки за даним винаходом також демонструють свою функціональну активність за допомогою їх здатності інгібувати внутрішньоклітинну мобілізації кальцію та сАМР акумуляцію, індуковані аргінін вазопресином (AVP) в трансфекованих клітинах НЕК-293, що експресують людські V-la та V-2 рецептори відповідно. Непептидні заміщені сполуки спіробензазепіну за даним винаходом являють собою антагоністи рецепторів вазопресину. В переважному втіленні сполуки є перорально активними. В іншому переважному втіленні сполуки мають здатність блокувати зв'язування вазопресину з V-1 та V-2 в більшій мірі, ніж з V-1 b. Як продемонстровано за допомогою результатів фармакологічних досліджень, описаних далі, сполуки демонструють здатність блокувати зв'язування вазопресину з рекомбінантними V-1 та/або V-2 та, таким чином, корисні, як терапевтичні засоби, в або, як профілактичні засоби, проти станів, таких як агресія, обсесивно-компульсивні розлади, гіпертензія, менструальний біль, гіпонатриємія, застійна серцева недостатність/серцева недостатність, коронароспазм, серцева ішемія, цироз печінки, спазм судин нирки, ниркова недостатність, набряк, ішемія, інсульт, тромбоз, затримка води, нефтиричний синдром, тривога та травми центральної нервової системи. А. Терміни Наступні терміни визначено нижче та при їх використанні в цьому описі. "Алкіл" включає необов'язково заміщені вуглеводні з прямим або розгалуженим ланцюгом або циклічні вуглеводні, в яких видалений, принаймні, один атом водню для утворення радикальної групи. Алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, 1-метилпропіл, пентил, ізопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил та так далі. Алкіл включає циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, та циклогексил. Наприклад, С3алкіл включає н-пропіл, ізопропіл та циклопропіл; С4алкіл включає н-бутил, ізобутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропілметил та метилциклопропіл. "Алкокси" включає необов'язково заміщені алкільні групи з прямим або розгалуженим ланцюгом або циклічні алкільні групи з кінцевим киснем, який зв'язує алкільну групу із залишком молекули. Алкокси включає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси та так далі. Терміни "аміноалкіл", "тіоалкіл" та "сульфонілалкіл" аналогічні алкокси, замінюючи кінцевий атом кисню алкокси на, відповідно, NH (або NR), S, SO та SO2. "Гало" або "галоген" включає фтор, хлор, бром та йод, і переважно фтор або хлор. Як замісник на 82236 8 алкільній групі з одним або більше атомами галогену, галоген може забезпечувати моно-, дита три-заміщені групи, такі як трифторметил, трифторметокси, трифторметилтіо, дифторметокси або фторметилтіо. "Фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди" включають карбоксилатні солі, адитивні солі амінокислот, ефіри та аміди, які знаходяться в межах розумного співвідношення користь /ризик, фармакологічно ефективні та прийнятні для контакту з тканинами хворих без надмірної токсичності, подразнення або алергічної реакції. Ці солі, ефіри та аміди можуть бути, наприклад, солями, ефірами та амідами C1-8 алкілу, С3-8 циклоалкілу, арилу, С2-10гетероарилу або С2-10 неароматичного гетероциклілу. Характерні фармацевтично прийнятні ефіри за винаходом включають С1-7алкільні, С5-7 циклоалкільні, фенільні та феніл(С 1-6)алкільні ефіри. Переважні ефіри включають метильні та етильні ефіри. Інші приклади включають С1-6 алкільні, С1-5алкільні, С14алкільні або С1-3алкільні ефіри або аміди. Щодо діалкільних амідів, кожна алкільна група вибрана незалежно. Характерні солі включають гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, перхлорат, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, боронат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат, метансульфонат, памоат, саліцилат, сіль сахарину та лаурилсульфонат. Вони можуть включати катіони лужних металів та лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій та магній, цинк, а також і нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, такі як тетраметил амоній, метиламін, триметиламін та етиламін. [Див. приклад, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19; "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use" P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth -Eds., Wiley-VCH Publishers, Zurich, Switzerland, які включені в дану заявку за допомогою посилання]. Характерні фармацевтично прийнятні аміди за винаходом включають аміди, одержані з аміаку, первинних С1-6алкільних амінів та вторинних ді(С16алкіл)амінів. Діалкіламіди містять дві алкільні групи, які можуть бути вибрані незалежно (наприклад, метилпропіламід). Вторинні аміни включають 5- або 6-членні гетероциклічні або гетероароматичні кільцеві компоненти, такі як морфолініл, які містять, принаймні, один атом азоту та необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатоми. Переважними амідами є аміди, одержані з аміаку, С1-3алкільних первинних амінів та ді(С1-6алкіл)амінів. "Пацієнт" або "суб'єкт" включає ссавців, таких як люди та тварини (собаки, коти, коні, щури, кролики, миші, нелюдиноподібні примати), які потребують нагляду, експерименту, лікування або попередження у зв'язку зі спорідненою хворобою або станом. Переважно, пацієнтом або суб'єктом є людина. 9 "Композиція" включає продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який виникає з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. "Терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" (або "профілактично ефективна кількість") означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, яку повинен шукати дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення (або попередження, або затримку, або інгібування початку) симптомів стану або розладу, що лікують. "Профілактично ефективна кількість" означає таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агенту, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, яку повинен шукати дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає попередження або затримку, або інгібування початку, симптомів стану або розладу, що лікують. Зроблено три загальних примітки відносно різних радикалів в цьому описі та у формулі винаходу. Перша примітка відноситься до валентності. Як у випадку всіх вуглеводневих радикалів, чи насичених, ненасичених або ароматичних, та чи циклічних, з прямим або розгалуженим ланцюгом, а також так само у випадку всіх гетероциклічних радикалів, кожний радикал включає заміщені радикали такого класу та моновалентні, бівалентні та багатовалентні радикали, як вказано в контексті формули винаходу. В контексті буде вказано, що замісник являє собою алкілен або вуглеводневий радикал, в якому видалено, принаймні, два атоми водню (двовалентний) або видалено більше атомів водню (багатовалентний). По-друге, слід розуміти, що радикали або структурні фрагменти, як визначено в даній заявці, включають заміщені радикали або структурні фрагменти. Гідрокарбіли включають моновалентні радикали, які містять вуглець та водень, такі як алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл та циклоалкеніл (або ароматичний, або ненасичений), в також і відповідні дивалентні (або багатовалентні) радикали, такі як алкілен, алкенілен, фенілен і так далі. Гетерокарбіли включають моновалентні та бівалентні (або багатовалентні) радикали, які містять вуглець, необов'язково водень та, принаймні, один гетероатом. Приклади моновалентних гетерокарбілів включають ацил, ацилокси, алкоксіацил, гетероцикліл, гетероарил, ароїл, бензоїл, діалкіламіно, гідроксіалкіл і так далі. Використовуючи "алкіл" як приклад, слід розуміти, що "алкіл" включає заміщений алкіл, який має один або більше замісників, як наприклад від 1 до 5, від 1 до 3 або від 2 до 4 замісників. Замісники можуть бути однаковими (дигідрокси, диметил), подібними (хлорфтор) або різними (хлорбензил- або амінометил-заміщені). Приклади заміщеного алкілу включають галоалкіл (такі як фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-брометил, трифторметил та 3 82236 10 йодоциклопентил), гідроксіалкіл (такі як гідроксиметил, гідроксіетил, 2-гідроксипропіл), аміноалкіл (такі як амінометил, 2-аміноетил, 3амінопропіл та 2-амінопропіл), нітроалкіл, алкілалкіл і так далі. Ді(С1-6алкіл)аміно група включає незалежно вибрані алкільні групи, щоб утворити, наприклад, метилпропіламіно та ізопропілметиламіно, крім того діалкіламіно групи, які містять дві однакові алкільні групи, такі як диметиламіно або діетиламінo. Відповідно до одного втілення, атоми водню в кільцях у формулі І, які не відмічені (наприклад, не є R1, R2, R3 або R4), є не заміщеними. По-третє, маються на увазі лише стійкі сполуки. В. Сполуки Даний винахід розкриває заміщені бензазепіни Формули І в Короткому описі суті винаходу, які мають фармацевтичну активність, таку як подвійні антагоністи V1a/V2. Приклади сполук включають сполуки, в яких: (a) R2 являє собою аміно; (b) R1 або R2 (або переважно R2) являє собою С16алкокси або С1-5алкокси, або С 1-4алкокси, або С 1-3 алкокси; (с) R1 або, переважно, R2 являє собою метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, циклопропокси, бутокси, ізобутокси, циклобутокси, циклопропілметокси або трет-бутокси; (d) R2 являє собою метокси або етокси; (е) R4 являє собою фтор, хлор або метил; (f) R4 являє собою фтор або хлор; (g) R4 являє собою фтор; (h) R2 являє собою метокси, етокси, або ізопропокси, та R4 являє собою фтор, хлор або метил; (і) R2 являє собою метокси або етокси, та R4 являє собою фтор, хлор або метил; (j) R2 являє собою метокси або етокси, та R4 являє собою фтор або хлор; (k) R2 являє собою метокси або етокси, та R4 являє собою фтор або метил; (1) R2 являє собою метокси або етокси, та R4 являє собою фтор; (m) сполука являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або ефір; (n) сполука являє собою сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль; (о) сполуки формули І є додатково не заміщеними; (р) будь-яка алкільна або алкіленова група сполуки може бути заміщена галогеном, метилом, метокси, гідрокси, аміно або ціано; (q) R являє собою Н, гідрокси, аміно, С11 4алкокси або галоген; (r) R являє собою Н; (s) в яких застосовують (q) та (r); (і) в яких замісники знаходяться тільки на карбоксилі; (u) тільки на R2 та R4; (ν) тільки на 5-членному спіро кільці; (х) в яких застосовують (і) та (u); (у) в яких застосовують (t), (u) та (ν); (z) R1 або R2 (або переважно R2) являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, н-пропіл аміно, циклопропіламіно або ізопропіламіно; (аа) R1 або, переважно, R2 являє собою диметил аміно, метил етиламіно, метил (набо ізопропіл)аміно, діетиламіно, етил (ізо- або нпропіл)аміно або дипропіл аміно, (bb) R2 являє собою метиламіно, діметиламіно або етиламіно; (сс) або комбінації двох, трьох або чотирьох з будь-якого зазначеного вище (а) - (bb). Сполуки за винаходом можуть, крім того, включати ті сполуки, в яких R4 може також бути Н, або в яких R3 може також бути фтором, бромом, метилом, аміно, метиламіно, діметиламіно, 11 галометилом, гідрокси, метилтіо (CH3S-), циклопропілом або метокси. Приклади переважних сполук включають: (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-етокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-ізопропокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-4-амінобензоїл)4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'ен (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-аміно-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-eн (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-хлор-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-2-хлор-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-eн (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-2-аміно-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-eн (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-2-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-eн (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-2-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-метилбензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-метилбензоїл-3-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-метилбензоїл-4-амінобензоїл)4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'ен (R)-4-(2-Хлор-5-метилбензоїл-3-аміно-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-метилбензоїл-3-хлор-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-метоксибензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-eн (R)-4-(2-Хлор-5-метоксибензоїл-3-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-метоксибензоїл-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2-Хлор-5-метоксибензоїл-3-аміно-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-eн 82236 12 (R)-4-(2-Хлор-5-метоксибензоїл-3-хлор-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2,5-Діхлорбензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2,5-Діхлорбензоїл-3-гідрокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-eн (R)-4-(2,5-Діхлорбензоїл-4-амінобензоїл)-4аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'-eн та (R)-4-(2,5-Діхлорбензоїл-3-аміно-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (R)-4-(2,5-Діхлорбензоїл-3-хлор-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен Більш переважно, винахід розкриває сполуку, вибрану із цільових сполук Прикладу 6 та Прикладу 7; або сполука являє собою цільову сполуку Прикладу 7; або, більш переважно, сполука за винаходом являє собою цільову сполуку Прикладу 6. Винахід розкриває відкриття того, що кінцевий 2-хлорфеніл з додатковим заміщенням в 5 положенні буде особливо сприятливим для подвійної активності V-1a/V-2, порівняно з, наприклад, монозаміщеним 2-хлорфенілом або 2метил, 5-фтор-заміщеним фенілом. Переважно сполука є селективною, з доброю біодоступністю та низькою гепатобіліарною токсичністю. Винахід також розкриває відкриття того, що спіро-кільце переважно має (R) конфігурацію, як вимагається Формулою І. Сполуки відповідно до винаходу містять, принаймні, один стереогенний центр, відповідно вони можуть існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки містять два або більше стереогенних центри, вони можуть додатково існувати у вигляді діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші включені в межі даного винаходу. Проте, Формула І точно визначає геометрію спіро вуглецю (R) та тільки (R) розглядається для переважного втілення винаходу. Споріднені сполуки Винахід забезпечує розкриті сполуки та близько споріднені, фармацевтично прийнятні форми розкритих сполук, такі як їх солі, ефіри, аміди, кислоти, гідрати або сольватні форми; замасковані або захищені форми; та рацемічні суміші або енантіомерно чи оптично чисті форми. Споріднені сполуки також включають сполуки за винаходом, які були модифіковані для виявлення, наприклад, ізотопічно мічені 18F для використання, як проби в позитронній емісійній томографії (PET) або одно-фотонній емісійній комп'ютерній томографії (SPECT). Винахід також включає розкриті сполуки, що містять одну або більше функціональних груп (наприклад, гідроксил, аміно або карбоксил), замаскованих захисною групою. [Див., наприклад, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY]. Деякі з цих замаскованих або захищених сполук є 13 фармацевтично прийнятними; інші будуть корисними, як проміжні сполуки. Синтезовані проміжні сполуки та способи, розкриті в даній заявці, та їх незначні модифікації, також включені в межі винаходу. Гідроксил захисні групи Захист для гідроксильних груп включає метилові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензильні ефіри та силільні ефіри. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають метилоксиметил, метилтіометил, третбутилтіометил, бензилоксиметил, рметоксибензилоксиметил, (4метоксифенокси)метил, трет-бутоксиметил. Заміщені етилові ефіри Приклади заміщених етилових ефірів включають 1-етоксіетил, 1-метил-1-метоксіетил, 1метил-1-бензилоксіетил, 2,2,2-трихлоретил, третбутил, аліл, р-хлорфеніл, р-метоксифеніл та бензил. Заміщені бензильні ефіри Приклади заміщених бензильних ефірів включають р-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, р-галобензил, 2,6дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, дифенілметил. Складні ефіри На додаток до простих ефірів гідроксильна група може бути захищена як складний ефір. Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, феноксіацетат, рхлорфеноксіацетат, бензоат. Сульфонати Приклади сульфонатів включають сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та тозилат. Аміно захисні групи Захист для аміно групи включає карбамати, аміди та спеціальні -NH захисні групи. Приклади карбаматів включають метил та етил карбамати, заміщені етил карбамати, карбамати допоміжного розщеплення, карбамати фотолітичного розщеплення, похідні сечовиного типу та змішані карбамати. Карбамати Приклади метил та етил карбаматів включають метил та етил, 9-флуоренілметил та 4метоксифенацил. Заміщений етил Приклади заміщених етил карбаматів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-фенілетил, третбутил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, бензил, рметоксибензил, р-нітробензил, р-бромбензил, рхлорбензил, 2,4-дихлорбензил та дифенілметил. Фотолітичне розщеплення Приклади фотолітичного розщеплення включають m-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, онітробензил, 3,4-диметокси-6-нітробензил та феніл(о-нітрофеніл)метил. Аміди Приклади амідів включають N-форміл, Nацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N 82236 14 фенілацетил, N-3-фенілпропіоніл, N-піколіноїл, N3-піридилкарбоксамід, N-бензоїл, N-pфенілбензоїл та фталоїл. Захист для карбонільних груп Циклічні ацеталі та кеталі Приклади циклічних ацеталів та кеталів включають 1,3-діоксани, 5-метилен-1,3-діоксан. Захист для карбоксильних груп Ефіри Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил, метоксіетоксиметил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, р-бромфенацил, a-метилфенацил та рметоксифенацил. Приклади ефірів також включають алкільні ефіри з лінійним або розгалуженим ланцюгом, такі як трет-бутил, етил, пропіл, ізопропіл та бутил. Заміщені бензильні ефіри Приклади заміщених бензильних ефірів включають трифенілметил, дифенілметил, 9антрилметил, 2,4,6-триметилбензил, рбромбензил, о-нітробензил, р-нітробензил, рметоксибензил, 2,6-диметоксибензил, піпероніл, 4піколіл та р-Р-бензил. Силільні ефіри Приклади силільних ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, третбутилдиметилсиліл, ізо-пропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл та ди-трет-бутилметилсиліл. С. Способи синтезу Винахід забезпечує способи одержання розкритих сполук відповідно до традиційних способів органічного синтезу, а також матриці або способів комбінаторного синтезу. Схеми 1-3 описують запропоновані шляхи синтезу. Використовуючи ці Схеми, наведені нижче, та приклади, фахівець в даній галузі техніки може розробити аналогічні або подібні способи одержання сполук, що включені в межі винаходу. Загальні вказівки щодо синтезу забезпечені в наступному розділі; характерні приклади з детальними експериментальними протоколами забезпечені в Розділі Ε Приклади. Додаткова інформація також може бути знайдена в WO 02/02531 А1, опублікованій 10 січня 2002 та включеній в дану заявку за допомогою посилання. Фахівець в даній галузі техніки визнає, що синтез сполук за даним винаходом може бути полегшений за допомогою придбання проміжних сполук або захищених проміжних сполук, описаних в будь-якій зі схем, розкритих в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки, крім того, визнає, що протягом будь-якого зі способів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як описано в "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Ці захісні групи можуть бути видалені на придатній стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. Приклади описаних шляхів синтезу включають Приклади синтезу 1-16. 15 Сполуки, аналогічні цільовим сполукам цих прикладів, можуть бути та, в багатьох випадках, були одержані відповідно до подібних шляхів. Розкриті сполуки корисні в базовому дослідженні та як фармацевтичні агенти, як описано в наступному розділі. Одержання сполуки 7 базується на хімії, яка пояснена в WO 02/02531 А1 та стисло описана нижче. 3-Бензил-3-формілметилциклогексен (комерційно доступний або одержаний відповідно до Схеми 1 в Патенті US 5,753,715) окиснювали до відповідної кислоти. Внутрішньомолекулярною циклізацією кислоти одержували 3-оксо-[5,5]-спіро[4,5]-бензоундец-2'-ен. Перегрупуванням Бекмана кетону через оксим одержували регіоізомерні лактами, які розділяли за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 4-аза-3-оксо-[6,5]-спіро[5,6]-бензоундец-2'-ен. Лактам відновлювали, одержуючи аналогічний бензазепін. Бензазепін може бути захищений, як тозилат, використовуючи тозил хлорид та поглинач кислоти, такий як піридин або тріетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан. Озоноліз може забезпечити 3'-формілспіробензазепін. Після окиснення формільної групи до карбонової кислоти обробкою відомими окисниками, такими як біхромат піридинію, в діметилформаміді здійснюють видалення тозильної групи обробкою мінеральною кислотою, такою як соляна або бромистоводнева кислоти. Селективна кристалізація солі камфорсульфокислоти може забезпечити (R)-спіробензазепінкарбонову кислоту, яка потім може бути перетворена в Прикладі 1 у відповідний етиловий ефір за допомогою естерифікації Фішера. Сполуки за даним винаходом, в яких R1 або R2 являє собою Н, галоген або алкокси, можуть бути одержані за допомогою хімії, показаної на Схемі 1. Карбонова кислота загальної формули 1 може бути придбана або синтезована способами, описаними в літературі, потім захищена конверсією в ефір загальної формули 2 обробкою, наприклад, алкілувальним агентом, таким як диметилсульфат, та основою, такою як карбонат калію в розчиннику, такому як ацетон, при температурі в діапазоні від температури навколишнього середовища до температури кипіння зі зворотним холодильником. Альтернативно, ефір загальної формули 2 може бути синтезований з метанолу та мінеральної кислоти, такої як соляна або сірчана кислота, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Нітрогрупа в сполуці загальної формули 2 може бути відновлена при відповідних умовах до відповідного аміну загальної формули 3, при умовах, таких як каталітична гідрогенізація в розчиннику, такому як етил ацетат, метанол або етанол, з каталізатором, таким як паладій на деревному вугіллі та водень (газ) під тиском від 1 до 20 атмосфер, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Амін загальної формули 3 перетворюють у відповідний амід загальної формули 5 з відповідно заміщеним бензоїл 82236 16 хлоридом загальної формули 4 та органічною основою, такою як тріетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Бензоїл хлорид загальної формули 4 може бути придбаний або синтезований літературними способами як хлорид кислоти або як відповідна карбонова кислота, потім перетворена на хлорид кислоти обробкою реагентом, таким як тіоніл хлорид або оксаліл хлорид, або без домішок, або в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Ефір загальної формули 5 може бути перетворений на хлорид кислоти загальної формули 6 в дві стадії. Перша, ефір може бути омилений до карбонової кислоти основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у воді та співрозчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол або деяка комбінація розчинників при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 80°С. Друга, карбонову кислоту перетворюють в хлорид кислоти загальної формули 6 обробкою реагентом, таким як тіоніл хлорид або оксаліл хлорид, або без домішок, або в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Одержаний хлорид кислоти оброблюють сполукою 7 в слабкій органічній основі, такій як тріетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С, одержуючи сполуку загальної формули 8. Продукти загальної формули 9а одержують зі сполук загальної формули 8 омиленням основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у воді та відповідному співрозчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол або деяка комбінація розчинників, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 80°С. Водною обробкою мінеральною кислотою, такою як соляна кислота, одержують кінцевий продукт загальної формули 9а. 17 82236 1 2 Сполуки за даним винаходу, в яких R або R являє собою Н, галоген або алкокси, також можуть бути одержані за допомогою хімії, наведеної на Схемі 2. Карбонова кислота загальної формули 1 може бути придбана або синтезована за допомогою способів, описаних в літературі, потім перетворена на відповідний хлорид кислоти загальної формули 10 обробкою реагентом, таким як тіоніл хлорид або оксаліл хлорид, або без домішок, або в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Сполука загальної формули 10 може бути оброблена сполукою 7 та органічною основою, такою як тріетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С, одержуючи сполуку загальної формули 11. Нітрогрупа в сполуках загальної формули 11 може бути відновлена до аміну загальної формули 12 реагентами, такими як хлорид олова (II), в спиртовому розчиннику, такому як метанол, етанол, пропанол та подібні, із попередженням, що коли R2 являє собою алкоголят, продукт реакції може бути сумішшю вихідного алкоголяту та алкоголяту зі спиртового розчиннику. Сполука загальної формули 12 може бути перетворена в продукт загальної формули 9а в дві стадії. Перша, амін може бути перетворений у відповідний амід обробкою хлоридом кислоти загальної формули 4 (з опису Схеми 1) та органічною основою, такою як тріетиламін в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Одержана проміжна сполука може бути оброблена основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у воді та відповідному співрозчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол або деяка комбінація розчинників, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 80°С. Водною обробкою мінеральною кислотою, такою як соляна кислота, одержують кінцевий продукт загальної формули 9а. 18 Сполуки за даним винаходу, в яких R1 або R2 являє собою гідрокси, можуть бути одержані за допомогою хімії, наведеної на Схемі 3. Кислота загальної формули 13 може бути оброблена хлоридом кислоти загальної формули 4 (з опису Схеми 1) та органічною основою, такою як тріетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С, одержуючи сполуку загальної формули 14. Сполука загальної формули 15 може бути одержана обробкою реагентом, таким як тіоніл хлорид або оксаліл хлорид, або без домішок, або в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Сполука загальної формули 15 може бути оброблена сполукою 7 та органічною основою, такою як тріетиламін в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С, одержуючи сполуку загальної формули 16. Продукти загальної формули 9b можуть бути одержані зі сполук загальної формули 16 омиленням основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у воді та відповідному співрозчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол або деяка комбінація розчинників, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 80°С. Водною обробкою мінеральною кислотою, такою як соляна кислота, одержують кінцевий продукт загальної формули 9b. 19 Сполуки за винаходом, в яких R1 або R2 являють собою аміно або заміщений аміно, можуть бути одержані за допомогою хімії, наведеної на Схемі 4. Сполуки загальної формули 17 були описані в літературі та можуть бути перетворені на сполуки загальної формули 18 обробкою метанолом та каталітичною кількістю мінеральної кислоти, такої як сірчана кислота або соляна кислота, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С. Сполуки загальної формули 19 потім можуть бути отримані обробкою 50-100% водним гідразином при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 80°С. Потім сполуки загальної формули 19 можуть бути перетворені в сполуки загальної формули 20 реагентом, таким як (ВОС)2О при температурі навколишнього середовища. Відновлення до сполук загальної формули 21 може бути досягнуте за допомогою гідрогенізації з каталізатором, таким як паладій на деревному вугіллі та водень (газ) при тиску від 1 до 20 атмосфер в розчиннику, такому як метанол, етанол, етил ацетат та подібні, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 50°С. Сполуки загальної формули 21 можуть бути ацильовані сполуками загальної формули 4 (з опису Схеми 1) та органічною основою, такою як тріетиламін, в розчиннику, такому як дихлорметан або дихлоретан, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 60°С, одержуючи сполуку загальної формули 22. Омилення сполук загальної формули 23 може бути досягнуте основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у воді та відповідному співрозчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол або деяка комбінація розчинників, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 80°С. Сполучення сполук загальної формули 23 зі сполукою 7 з одержанням сполуки загальної формули 24 може бути здійснене з карбодіімідним сполучаючим реагентом, таким як DCC або EDC, в розчиннику, 82236 20 такому як дихлорметан, дихлоретан або бензол, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 40°С. Сполуки загальної формули 25, в яких R5 та R6 являє собою Н, можуть бути одержані зі сполук загальної формули 24 обробкою мінеральною кислотою, такою як соляна кислота або сірчана кислота, в розчиннику метанол, етанол, етил ацетат та подібні, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 40°С. Сполуки загальної формули 25, в яких R5 та R6 являють собою метил, етил або пропіл, можуть бути одержані обробкою сполук загальної формули 24, як зазначено вище, з наступним відновним амінуванням при умовах, які сприяють моноалкілуванню або діалкілуванню, з формальдегідом, ацетальдегідом або пропіональдегідом, потім відновником, таким як ціаноборгідрид натрію, в розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, діоксан та подібні, при температурах від 0°С до приблизно 40°С. Продукти загальної формули 9с можуть бути одержані зі сполук загальної формули 25 омиленням основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію або гідроксид калію, у воді та відповідному співрозчиннику, такому як тетрагідрофуран, діоксан, етанол або деяка комбінація розчинників, при температурах в діапазоні від температури навколишнього середовища до приблизно 80°С. Водною обробкою мінеральною кислотою, такою як соляна кислота, одержують кінцевий продукт загальної формули 9с. D. Використання та композиції Сполуки Формули І корисні при лікуванні станів, таких як гіпертензія, гіпонатриємія, застійна серцева недостатність/серцева недостатність, коронароспазм, серцева ішемія, цироз печінки, спазм судин нирки, ниркова недостатність, діабетична нефропатія, набряк мозку, ішемія головного мозку, інсульт, тромбоз та затримка води. Користь може бути досліджена відповідно до методик, які відомі з рівня техніки, такі як методики, описані в даній заявці, як Біологічні 21 Приклади 1-3, нижче. Даний винахід, таким чином, забезпечує спосіб лікування будь-якого з описаних вище станів у суб'єкта, що цього потребує, який включає введення сполуки Формули І в фармацевтично ефективній кількості. Сполука може бути введена пацієнту будь-яким традиційним шляхом введення, включаючи, але не обмежуючись, внутрішньовенне, пероральне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтрадермальне та парентеральне введення. Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, які містять одну або більше сполук, так дві, три або чотири, за даним винаходом в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом одну або більше сполук Формули І або, наприклад, їх сіль, як активний інгредієнт(и), ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до стандартних фармацевтичних способів змішування. Форма носія залежить від типу введення, наприклад, пероральне або парентеральне, таке як внутрішньом'язове. При одержанні композицій у формі перорального дозування, може бути використане будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ. Таким чином, для рідких пероральних препаратів, таких як суспензії, еліксири та розчини, прийнятні носії та допоміжні речовини включають воду, гліколі, масла, спирти, ароматизуючі речовини, консерванти, барвники та подібні; для твердих пероральних препаратів, таких як, наприклад, порошки, капсули, таблетки у вигляді капсули, гелеві капсули та таблетки, прийнятні носії та допоміжні речовини включають крохмалі, сахара, розріджувачі, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, агенти дезінтеграції та подібні. В зв'язку з легкістю введення таблетки та капсули представляють найбільш переважні пероральні форми одиничної дози, у випадку яких звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. Якщо бажано, таблетки можуть бути покриті цукровою оболонкою або кишковою оболонкою за допомогою стандартних способів. Для парентеральних препаратів носій звичайно буде містити стерильну воду, можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, з метою, таких як сприяння розчинності, або для зберігання. Також можуть бути приготовані суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можуть бути використані прийнятні рідкі носії, суспендувальні агенти та їм подібні. Фармацевтичні композиції в даній заявці будуть містити, на одиничну дозу, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, дозу в чайній ложці та подібні, кількість активного інгредієнта, необхідну для доставки ефективної дози, як описано вище. Фармацевтичні композиції в даній заявці будуть містити, на одиницю одиничної дози, наприклад, таблетку, капсулу, порошок, ін'єкцію, супозиторій, дозу в чайній ложці та подібні, від приблизно 0,1мг до 1г активного агенту(ів). Необмежуючі приклади включають 0,2мг, 0,5мг, 0,75мг, 1мг, 1,2мг, 1,5мг, 2мг, 3мг, 5мг, 7мг, 10мг, 25мг, 50мг, 100мг, 250мг та 500мг дозування. Проте дозування може 82236 22 змінюватися залежно від потреб пацієнтів, тяжкості стану, якій лікують, та сполуки, яку використовують. Може застосовуватися використання або щоденного введення або постперіодичного дозування. Переважно ці композиції знаходяться у формі одиничного дозування, такій як таблетки, пілюлі, капсули, порошки, гранули, стерильні парентеральні розчини або суспензії, дозований аерозоль або рідкі спреї, краплі, ампули, автоінжекторні пристрої або супозиторії; для перорального, парентерального, інтраназального, під'язикового або ректального введення, або для введення шляхом інгаляції або вдування. Альтернативно, композиція може бути представлена у формі, прийнятній для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинна сіль активної сполуки, така як сіль деканової кислоти, може бути пристосована, щоб забезпечити запасну підготовку для внутрішньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним носієм, наприклад традиційними таблетковими інгредієнтами, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, фосфат дикальцію або смоли, та іншими фармацевтичними розріджувачами, наприклад водою, щоб отримати тверду попередню композицію, яка містить однорідну суміш сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі. Посилання на ці попередні композиції як на однорідні, означає, що активний інгредієнт рівномірно розподілений в усій композиції для того, щоб композиція легко могла бути розділена на однаково ефективні форми дозування, такі як таблетки, пілюлі та капсули. Потім цю тверду попередню композицію розділяють на види форм одиничної дози, які описані вище, що містять від 0,1 до приблизно 1000мг або більше активного інгредієнту за даним винаходом. Таблетки або пілюлі розкритих композицій можуть бути покриті або комбіновані іншим шляхом, щоб забезпечити форму дозування, віддаючи перевагу пролонгованій дії. Наприклад, таблетка або пілюля може містити внутрішнє дозування та зовнішній компонент дозування, останній буде у формі оболонки над першим. Два компоненти можуть бути відділені за допомогою кишкового прошарку, що підходить, щоб не піддаватися дезинтеграції в шлунку та дозволити внутрішньому компоненту пройти непошкодженим в дванадцятипалу кишку або бути затриманим при вивільненні. Для таких кишкових прошарків або покриттів можуть бути використані різноманітні речовини, такі речовини включають цілий ряд полімерних кислот з такими речовинами як шелак, ацетиловий спирт та ацетат целюлози. Рідкі форми, в яких нові композиції за даним винаходом можуть бути поєднані для введення перорально або за допомогою ін'єкції, включають водні розчини, прийнятні ароматизовані сиропи, водні або маслянисті суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими маслами, такими як 23 бавовняне масло, масло сезаму, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири та подібні фармацевтичні наповнювачі. Прийнятні диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, гуміарабік, альгінат, декстран, натрієва карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. Якщо способи одержання сполук за даним винаходом дають суміш стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені традиційними способами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані або за допомогою енантіоспецифічних чи енантіоселективних синтезів, або розділенням. Сполуки, наприклад, можуть бути розділені на їх складові енантіомери стандартними способами, такими як утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі. Сполуки також можуть бути розділені шляхом утворення діастереомерних ефірів або амідів, з наступним хроматографічним розділенням та видаленням хіральної допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені, використовуючи стереогенну колонку ВЕРХ. Переважно, сполуки за даним винаходом можуть бути введені в одиничній денній дозі, або кількість денного дозування може бути введена розділеними дозами два, три або чотири рази на день, один раз на тиждень, два рази на тиждень або один раз на місяць. До того ж, сполуки за даним винаходом можуть бути введені в інтраназальній формі за допомогою місцевого використання прийнятних інтраназальних засобів або за допомогою трансдермальних пластирів, які добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі техніки. При введенні у формі трансдермальної системи доставки дозування введення, звичайно, буде переважно безперервним, ніж переривчастим, протягом усього режиму дозування. Наприклад, для перорального введення у формі таблетки або капсули активний лікарський компонент може бути поєднаний з пероральним, нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерин, вода та їм подібні. Крім того, коли бажано або необхідно, прийнятні зв'язуючі речовини; змащуючі речовини, агенти дезинтеграції та барвники також можуть бути поєднані в суміш. Прийнятні зв'язуючі речовини включають, без обмеження, крохмаль, желатин, природні сахара, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувачі, природні та синтетичні смоли, такі як гуміарабік, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та їм подібні. Дезинтегратори включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу та їм подібні. Рідкі форми можуть знаходитися в прийнятно ароматизованих суспендувальних та диспергуючих агентах, таких як синтетичні та природні смоли, наприклад, трагакант, гуміарабік, 82236 24 метилцелюлоза та їм подібні. Для парентерального введення бажаними є стерильні суспензії та розчини. Ізотонічні препарати, які звичайно містять прийнятні консерванти, використовують, коли бажаним є внутрішньовенне введення. Сполука за даним винаходом може також бути введена у формі ліпосомних систем доставки, таких як малі одношарові везикули, великі одношарові везикули та багатошарові везикули. Ліпосоми можуть бути утворені з різноманітності фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфати дилхоліни. Сполуки за даним винаходом також можуть бути доставлені, використовуючи моноклональні антитіла, як індивідуальні носії, з якими зв'язані молекули сполук. Сполуки за даним винаходом також можуть бути приєднані до розчинних полімерів, як цільових лікарських носіїв. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, кополімер пірану, полігідроксипропілметакриламідофенол, полігідроксіетиласпартамідофенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений залишком палмітоїлу. До того ж, сполуки за даним винаходом можуть бути приєднані до класу біодеградуючих полімерів, що корисні при досягненні контрольованого вивільнення ліків, наприклад, полімолочна кислота, поліепсилон капролактон, полігідроксимасляна кислота, поліортоестери, поліацеталі, полідигідропірани, поліціаноакрілати та зшиті або амфіпатичні блок кополімери гідрогелів. Сполуки за даним винаходом можуть бути введені в будь-якій з вищезгаданих композицій та відповідно до режимів дозування, встановлених з рівня техніки, кожного разу, коли необхідне лікування розладів судинної резистентністі. Оптимальні дозування для введення можуть бути легко визначені кваліфікованими фахівцями в даній галузі техніки та будуть змінюватися в залежності від конкретної сполуки, що використовують, способу призначення, концентрації препарату, способу введення та розвитку хворобливого стану. Крім того, чинники, пов'язані з індивідуальним пацієнтом, якого лікують, включаючи вік пацієнта, вагу, режим харчування та час введення, призведуть до необхідності пристосувати дозування. Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу, але не обмежуючи його. Е. Приклади Приклад 1 (R)-3-Карбоетокси-4-аза-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (7) 25 До розчину (R)-спіробензазепінкарбонової кислоти (4г, 16,5ммоль) в етанолі (200мл) додавали концентровану сірчану кислоту (3,35г, 33ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок поміщали в дихлорметан (200мл), промивали насиченим бікарбонатом натрію (200мл), потім насиченим NaCl (200мл) та одержані дихлорметанові екстракти сушили над безводним сульфатом натрію та концентрувалися у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюент 25% етил ацетатгексани) одержували 4,25г 7 у вигляді прозорого масла (4,47г теоретично, вихід 95%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,0(m, 2Н), 6,8 (m, 1Н), 6,7 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 1,8 (m, 4H). MS (ES) m/z 272 (MH)+. Приклад 2 (R)-4-(3-Метокси-4-нітробензоїл)-4-аза-3'(карбоетокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'-ен (26) До розчину ефіру 7 (4,2г, 15ммоль) та тріетиламіну (6г, 60ммоль) в дихлорметані (200мл) при 0°С додавали 4-нітро-3-метоксибензоїл хлорид (6,6г, 30,7ммоль) та одержану суміш залишали перемішуватися протягом 2 годин з нагріванням до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали на охолоджений 1N гідроксид натрію та екстрагували дихлорметаном (2x200мл). Об'єднані дихлорметанові екстракти промивали NaCl, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержуючи 5,2г 26 у вигляді прозорого масла (6,7г теоретично, вихід 77%). MS (ES) m/z 451 (МН)+. Приклад 3 (R)-4-(3-Метокси-4-амінобензоїл)-4-аза-3'(карбоетокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'-ен (27а) та (R)-4-(3-етокси-4-амінобензоїл)-4-аза-3'(карбоетокси)-[6,4]-спіро-[5,6]-бензоундец-2'-ен (27b) 82236 26 До розчину 26 (5,2г, 11,5ммоль) в етанолі (200мл) додавали SnCl2 (7,7г, 38ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися при кипінні зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили насиченим бікарбонатом натрію (20мл) та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові екстракти сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюент 50% етил ацетатгексани) одержували 1,5г 27а у вигляді не зовсім білої твердої речовини [MS (ES) m/z 421 (МН)+] та 1г жовтої твердої речовини 27b. MS (ES) m/z 435 (MH)+. Приклад 4 (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбоетокси)-[6,4]-спіро[5,6]-бензоундец-2'-ен(28) До розчину 27а (4,16г, 9,9ммоль) та тріетиламіну (5,5мл, 39,6ммоль) в дихлорметані (400мл) при кімнатній температурі додавали 2хлор-5-фторбензоїл хлорид (2,85г, 14,85ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали на 1N NaOH (200мл) та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані дихлорметанові екстракти промивали насиченим NaCl та сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Хроматографією (SiO2, елюент 50% етил ацетат-гексани) одержували 2,26г 28 у вигляді білої піни (5,70г теоретично, вихід 40%). MS (ES) m/z 577 (МН)+. Приклад 5 (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-метокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбокси)-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-ен (29) 27 82236 28 (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-етокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-карбокси-[6,4]-спіро-[5,6]бензоундец-2'-єн (31) До суміші етилового ефіру 28 (2,26г, 3,92ммоль) в тетрагідрофурані (75мл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію (1,2г, 28,6ммоль) у воді (50мл) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 24 годин. Реакційну суміш виливали на 1N HCl (75мл) та екстрагували етил ацетатом (3x100мл). Об'єднані етил ацетатні екстракти промивали насиченим NaCl та сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержуючи 1,75г 29 у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2,15г теоретично, вихід 81%). 1 НЯМР (CDCl3) δ 8,7 (s, 1Н), 8,25 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 - 7,1 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,7 (m, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). MS (ES) m/z 549 (MH)+. Приклад 6 (R)-4-(2-Хлор-5-фторбензоїл-3-етокси-4амінобензоїл)-4-аза-3'-(карбоетокси)-[6,4]-спіро[5,6]-бензоундец-2'-єн (30) До розчину 27b (434мг, 1ммоль) та тріетиламіну (0,56мл, 4ммоль) в дихлорметані (50мл) при 0°С додавали 2-хлор-5-фторбензоїл хлорид (229мг, 1,5ммоль) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 24 годин з нагріванням до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали на 1N NaOH та екстрагували дихлорметаном (2x200мл). Об'єднані дихлорметанові екстракти промивали насиченим NaCl та сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержуючи 500мг 30 у вигляді білої твердої речовини (591мг теоретично, вихід 85%). MS (ES) m/z 591 (М)+. Приклад 7 До розчину етилового ефіру 30 (400мг, 0,68ммоль) в тетрагідрофурані (25мл) при кімнатній температурі додавали гідроксид літію (64,5мг, 2,7ммоль) у воді (25мл) та одержану реакційну суміш залишали перемішуватися протягом 16 годин. Реакційну суміш виливали на 1N HCl (10мл) та екстрагували етил ацетатом (3x50мл). Об'єднані етил ацетатні екстракти промивали насиченим NaCl та сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, одержуючи 300мг 31 у вигляді воскоподібної твердої речовини (381мг теоретично, вихід 79%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,95 (s, 1Н), 8,25 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 3,15 - 2,9 (m, 1H), 2,8 - 2,6 (m, 3H), 2,15 - 1,95 (m, 2H), 1,8 - 1,5 (m, 2H). MS (ES) m/z 563 (MH)+. Приклад 8 Метиловий ефір 3-метокси-4-нітро-бензойної кислоти (32) В 5-літрову три-горлу круглодонну колбу, постачену верхнею мішалкою та 250мл додавальною лійкою, завантажували 3-гідрокси-4нітробензойну кислоту (122г, 0,66моль), ацетон (тип реагенту, 1,5л) та порошкоподібний К2СО3 (185г). До цієї перемішаної суспензії по краплям додавали діметилсульфат (127мл). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин та відфільтровували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском до приблизно половини об'єму (приблизно 750мл), переносили до 3-л стакану та з перемішуванням додавали воду (1-л). Продукт, який випав в осад, збирали фільтруванням та сушили у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку 32 у вигляді білої кристалічної твердої речовини, тп 87-88°С. 1H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 7,77 (d, 1Η), 7,68 (d, 1Η), 7,63 29 (d, 1Η), 3,94 (s, 3Η), 3,90 (s, 3Η). MS (ES) m/z 212,1 (MH)+. Приклад 9 Метиловий ефір 4-аміно-3-метокси-бензойної кислоти (33) В 2-літрову колбу Пара високого тиску для гідрогенізації (скло витримує до 80фунт/дюйм2) завантажували Pd/C (10ваг% на вуглеці, 5г), етил ацетат (800мл) та 32 (120,5г, 0,57моль). Реакційну суміш наповнювали Н2 (30фунт/дюйм2) на апаратурі Пара. Наповнення Н2 обережно продовжували декілька разів, поки тиск залишався постійним. Це зайняло приблизно майже 3 години. Реакційну суміш струшували протягом додаткових 0,5 годин. Після гідрогенізації реакційну суміш розбавляли етил ацетатом, щоб розчинити частину осадженого продукту, та безпосередньо пропускали через коротку подушку целіту та промивали етил ацетатом. Розчинник упарювали, одержуючи метиловий ефір 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти 33 у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 7,55 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). MS (ES) m/z 182,1 (MH)+. Приклад 10 Метиловий ефір 4-(2-Хлор-5-фторбензоїламіно)-3-метокси-бензойної кислоти (34) В суху 3-літрову три-горлу кругл о донну колбу, постачену термометром та додавальною лійкою, завантажували розчин 33 (96г, 0,53моль, 1,0екв.) та Et3N (88мл, 0,64моль, 1,2екв.) в дихлорметані (1,2л). Розчин охолоджували до 0°С за допомогою крижаної бані та протягом 40 хвилин при 0°С по краплям додавали 2-хлор-5-фтор-бензоїл хлорид (110г, 0,57моль, 1,05екв.). Після додавання реакційну суміш перемішували при 0°С протягом наступних 1,5 години. Органічний шар тричі промивали сольовим розчином, сушили над MgSO4, відфільтровували та упарювали, одержуючи метиловий ефір 4-(2-хлор-5-фторбензоїламіно)-3-метокси-бензойної кислоти 34 у вигляді білої твердої речовини. 1 H ЯМР (400МГц, CDCl3) δ: 8,84 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 82236 30 7,60 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). MS (ES) m/z 338,0 (MH)+. Приклад 11 4-(2-Хлор-5-фтор-бензоїламіно)-3-метоксибензойна кислота (35) LiOH (14,1г, 0,59моль, 1,1екв.), розчинений в Н2О (200мл), по краплях додавали протягом 45 хвилин до розчину 34 (180г, 0,53моль, 1екв.) в тетрагідрофурані (1800мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник упарювали під зниженим тиском та залишок повторно розчиняли у воді (приблизно 3л). Нерозчинену тверду речовину відфільтровували. При сильному перемішуванні водний розчин фільтрату підкислювали концентрованим водним розчином НСl (37%) до рН