Аренсульфогідразиди n-(1,3,4-тіадіазоліл-2)-сукцинамінової кислоти, які проявляють цукрознижуючу активність

Изобретение относится к новым биологически активным веществам, конкретно к аренсульфогидрадизидам N-(1,3,4-тиадиазолил-2)-сукцинаминовой кислоты, проявляющим сахароснижащую активность, общей формулы І где R - CH 3, SO2 NH2. Данные соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве антидиабетических препаратов. Целью изобретения является повышение длительности сахароснижающего действия. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. n-Метилбензолсульфогидразид N-(1,3,4-тиадиазолил-2)-сукцинаминовой кислоты. К 1,86г (0,01 моль) n-метилбензолсульфогидразида в 5мл диметилформамида (ДМФА) приливают раствор 1,83г (0,01 моль) N-(1,3,4-тиадиазолил-2)-сукцинимида в 5мл ДМФА и нагревают 4 - 6 мин. Через некоторое время из гомогенного раствора выпадает осадок, который отфильтровывают и сушат. Вы ход 2,51г (68%). Кристаллизуют из водного ДМФА. Иглы. Т.пл. 186°C (разл). С13H16N5 O4S 2 Вычислено, %: N 18,95; S 8,68. Найдено, %: N 18,99; S 8,70. n aS nS Данные ИК-спектров: n CO - 1681см-1; dNH - 1569см -1; n NH - 3330 и 3223см-1; SO 2 1339 см -1; SO 2 - 1175см-1. Пример 2. n-Сульфамоил-бензолсульфогидразид N-2-(1,3,4-тиадиазолил)-сукцинаминовой кислоты (получают аналогично). Выход 3,26г (75%). Кристаллизуют из водного ДМФА. Иглы. Т.пл. 199°C (разл). С12H14N6 O6S 3 Найдено, %: N 19,36; S 22,16. Вычислено, %: N 19,34; S 22,14. n aS nS Данные ИК-спектра: nCO - 1686см -1; dNH - 1571см -1; n NH - 3363 и 3260 см-1; SO 2 - 1339см -1; SO 2 - 1156см-1. Синтезированные соединения общей формулы І - бесцветные кристаллические вещества, растворимые в водных растворах щелочей, кислотах, ДМФА и диметилсульфоксида (ДМСО). Пример 3. Изучение биологической активности и токсичности синтезированных соединений. Изучение сахароснижающего действия проводят на шести здоровых кроликах-самцах одного возраста массой 2 - 2,5кг породы Шиншилла. Рацион животных составляют сено, овес и вода. Контролем служат аналогичные кролики, не получившие исследуемых соединений. Кровь для анализа берут из ушной вены через 2, 4, 6, 8, 10 и 24 ч после однократного введения исследуемых соединений. Содержание сахара в крови у контрольной группы кроликов определяют через те же промежутки времени, что и у опытных животных. Для сравнения параллельно исследуют бутамид, широко применяемый в медицинской практике как наиболее безвредный препарат гипогликемического действия. Количество сахара в крови определяют ортотолуидиновым методом. Результаты исследований представлены в таблице, в которой также приведены (п.3) данные по сахароснижающему действию и токсичности ближайшего аналога по структуре формулы ІІ Синтезированные соединения общей формулы І проявляют выраженную сахароснижающую активность. Как свидетельствуют данные таблицы, уже через 2 ч после введения изучаемых соединений у кроликов развивается устойчивая гипогликемия, которая вскоре достигает максимума -38 - 59%, что на 8 - 20% больше, чем у бутамида. Характерно, что синтезированные соединения проявляют более длительное сахароснижающее действие. Так, бутамид через 24 ч снижает уровень сахара на 5%, т.е. становится практически неактивным, в то время как исследуемые вещества сохраняют активность на уровне 23 - 30%. Сопоставление действия синтезированных соединений и соединения аналога свидетельствует о том, что n-метилбензолсульфогидразид N-(1,3,4-тиадиазолил-2)-сукцинаминовой кислоты на протяжении всего опыта на 11 - 26% превосходит активность аналога. Его эффект характеризуется быстрым нарастанием (42% на втором часу опыта) и длительностью действия (30% через 24 опыта). n-Сульфамоилбензолсульфогидразид N-(1,3,4-тиадиазолил-2)-сукцинаминовой кислоты имеет приблизительно равную с аналогом активность, т.к. в течение первых 6 ч опыта на 2 - 7% уступает активности аналога, но за последующие 16 ч опыта превышает ее на 4 - 12% с учетом процента колебания уровня сахара в крови контрольных животных; 2%-ная разница показателей является статистически недостоверной. Остр ую токсичность синтезированных соединений изучают на белых мышах обоего пола массой 18 - 20г при пероральном введении. Результаты приведены в таблице. Изучение острой токсичности показало, что соединения общей формулы І являются менее токсичными, чем бутамид. n-Метилбензолсульфогидразид N-(1,3,4-тиадиазолил-2)-сукцинаминовой кислоты нескопько уступает по токсичности аналогу по структуре при значительно более высоком сахароснижающем действии. nСульфамоилбензолсульфогидразид N-(1,3,4-тиадиазолил-2)-сукцинаминовой кислоты имеет меньшую токсичность, чем аналог по структуре. Данные, подтверждающие выраженную сахароснижающую активность соединений общей формулы I, позволяют рекомендовать их для углубленных исследований с целью разработки гипогликемического препарата с высокой активностью и низкой токсичностью. Таблица Острая токсичность и динамика сахара в крови под влиянием аренсульфогидразидов N-2-(1,3,4тиадиазолил)-сукцинаминовой кислоты общей формулы №№ п/п 1 2 3 4 5 Значение в соединениях CH3 SO2NH2 H Бутамид Контроль % снижения сахара в крови по отношению к исходным данным через... часов LD50 для мышей, мг/кг 2 4 6 8 10 24 42 59 53 42 41 30 3200 10 31 38 32 31 23 4100 17 33 40 20 19 19 3500 22 25 30 23 22 5 1800 +0,1 +0,3 0 -0,5 О -1